BIOLOGIA As bases genéticas do cancro Oncogenes e Genes supressores tumorais 12ºano “O cancro é uma doença genética” A célula normal passa para célula tumoral, por alteração genética: Mutações. Agentes mutagénicos que provocam mutações em genes envolvidos no controlo da divisão celular – aparecimento do cancro: agentes carcinogénicos. Doença genética ≠ doença hereditária Apenas cerce de 5% dos cancros são hereditários Genética CANCRO CAUSAS DO CANCRO: Tabaco Obesidade/Dietas alimentares Fatores hormonais Agentes infeciosos (ex: vírus) Carcinogénios ambientais Fatores genéticos Ambiente Proliferação CANCRO Diferenciação não controlada ONCOGENES Qualquer gene que codifica uma proteína capaz de transformar células ou induzir tumores “in vivo”. “The seeds of cancer are within us” - Bishop Os oncogenes resultam da mutação de genes normais: proto-oncogenes – genes envolvidos na síntese de proteínas que estimulam o crescimento e a divisão celular. Proto-oncogene / Oncogene Causas da alteração de proto-oncogene para oncogene Movimentação do DNA, no genoma. (ex: translocação) Amplificação do proto-oncogene. Mutação pontual do proto-oncogene (ex: substituição) Inserção retroviral. Cromossoma de Philadelphia A Leucemia Mielóide Crónica (LMC) A mutação que causa esta patologia é uma mutação cromossómica estrutural por translocação recíproca, entre os cromossomas 9 e 22, na qual o cromossoma 22 fica mais curto. Este cromossoma designa-se cromossoma Filadélfia (Ph1), e da união do gene bcr e abl surge a patologia. A mutação pode estar relacionada com a exposição a radiação ionizante Cromossoma de Philadelphia BCR-ABL Esta proteína quimérica tem uma atividade cinase não controlada, causando, assim, uma proliferação excessiva e uma apoptose reduzida das células da LMC. Infeção retroviral Alguns vírus são capazes de inserir porções do seu genoma no DNA da célula hospedeira, contendo genes promotores. Se estes genes promotores forem inseridos junto a um proto-oncogene, podem conduzir à sua excessiva expressão, promovendo o cancro. Por outro lado, o vírus pode conter oncogenes, promovendo o aparecimento do cancro, pela sua expressão. Infeção retroviral Vírus Descrição Vírus do Sarcoma de Rous Provoca sarcomas em galinhas Vírus do Sarcoma dos símios Provoca sarcomas em macacos Vírus da Hepatite B (HVB) Provoca cancro do fígado Vírus do Papiloma humano (HPV) Cancro no colo do útero Vírus Epstein-Barr Linfoma de Burkitt (associado a indivíduos imunodeprimidos, por ex: doentes com SIDA) Genes supressores tumorais Qualquer gene que codifica uma proteína, cuja perda de função aumenta o risco de transformação de uma célula normal em célula tumoral. NOTA: a maior parte dos cancros hereditários são provocados por genes supressores tumorais. Controlo do ciclo celular Gene p53 (encontra-se no braço curto do cromossoma 17, nos seres humanos) produz a proteína p53 que induz a apoptose, em G1 se forem detetadas anomalias no DNA. Apoptose Morte celular programada Regulada por sinais intra e extracelular. Produção de caspases Não há resposta inflamatória Contribui para a defesa do organismo – células infetadas por microrganismos podem sofrer apoptose para não disseminar. Mutação no gene p53 Para que o gene p53 perca a sua funcionalidade é necessário que ambas as cópias do gene presente em cada célula sejam afetadas. Se for afetado apenas um dos alelos, a quantidade de proteína produzida é suficiente para proceder ao controlo do ciclo celular. “Realmente, o gene p53, considerado como o “guardião do genoma”, dentre todos aqueles reconhecidamente envolvidos nos processos de carcinogénese, é o de maior importância” In “A importância do gene p53 na carcinogênese humana”, artigo; Agnes C. Fett-Conte 2 Andréa B. C. F. Salles 2 ONCOGENES – ganho de função GENE SUPRESSOR TUMORAL – perda de função CANCRO Por norma, o aparecimento do cancro resulta de várias mutações. Exemplo do cancro cólon-retal:
