IMUNOTERAPIA NO TRATAMENTO DO PACIENTE COM CÂNCER

IMUNOTERAPIA NO
TRATAMENTO DO PACIENTE
COM CÂNCER UROLÓGICO:
UMA NOVA FRONTEIRA
Luiz Flávio Coutinho
Tiradentes
13/08/2016
O “pai” da Imunoterapia no câncer
Dr. William B.
Coley
“In 1891, William B. Coley injected
streptococcal organisms into a patient with
inoperable cancer. He thought that the
infection he produced would have the side
effect of shrinking the malignant tumor. He
was successful, and this was one of the first
examples of immunotherapy.”
O que aprendemos sobre o papel do sistema
imune na oncologia?
Na teoria de
supervisão
imunológica de
Burnet e Thomas:²
o sistema
imunológico
supervisiona o
corpo para detectar
e eliminar as células
do tumor nascente
Coley relatou
casos de
regressão de
tumor após
inoculação com
infecção
bacteriana.1
Década
de 1890
1909
Paul Ehrlich sugere
um papel ao
sistema imune
contra o câncer.²
Final da
década de
1950
Reguladores
da atividade
de células T
foram
elucidados,
estimulando a
pesquisa
sobre o papel
dos
checkpoints
imunológicos
no câncer.6
Relatórios
Relatóriosdede
regressão de tumor
regressão
deaos
em
pacientes
quais foram
tumor
administrados
em
pacientes
aos
linfócitos
ativados
4
com
IL-2
quais
foram
administrados
linfócitos ativados
com IL-24
Década
de 1980
1985
No início da
década de 1980,
pacientes
imunossuprimido
s pelo HIV
demonstraram ter
mais risco de
serem acometidos
por certos tipos de
câncer.³
Década
de 1990
Descobriu-se
que os
tumores
expressam
antígenos que
podem
provocar uma
resposta
imunológica
mediada por
células T.5
1995
Citocina
IL-2
aprovad
a para
tratame
nto de
câncer7
Anos
2000
Aumento da
tumorigênese
observado
em
camundongo
s
imunodeficie
ntes8,9
Primeiro
inibidor
de
checkpoi
nt
aprovado
para
câncer
nos
EUA10
2010
A
resposta
imunológ
ica
permane
ce como
foco ativo
da
pesquisa
sobre o
câncer.11
Presente
4
What’s
immuno-oncology
(I-O)
Improved survival remains a challenge
in some advanced cancers. 5-year
survival remains poor for many
1
patients with metastatic solid tumors.
There is an ongoing need for new
treatments and therapeutic modalities
2
for patients with advanced cancers.
5-year survival (%)
1
Radiotherapy
Chemotherapy
Surgery
16
12,5
Pillars of Cancer
Therapies
12,3
Immunotherapy
I-O therapies are being investigated in an
attempt to utilize the body’s own immune
system to fight diseases.3-5
3,9
Lung
Colorectal Kidney and Melanoma
renal pelvis
Material destinado a profissionais de saúde
1. Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) Program. Retrieved May 6, 2014, from http://seer.cancer.gov | 2. Rosenberg SA. Sci Transl Med. 2012;4(127ps8):1-5 |
3. DeVita BT, Rosenberg SA. N Engl J Med. 2012;366:2207-2214 | 4. Kirkwood JM, et al. CA Cancer J Clin. 2012;62:309-335 | 5. Murphy JF. Oncology. 2010;4:67-80
Vigilância imunológica: O sistema imunológico
pode identificar e eliminar as células cancerosas
Células NK
Macrófagos
Células T
Célula tronco
hematopoiética
Células B
Imunidade inata
Imunidade adaptativa
Usando receptores
codificados em linha
germinal, células inatas
podem reconhecer
estruturas nativas de
patógenos e células
tumorais e eliminá-las
Usando os mais diversos
receptores de antígeno
(TCRs e BCRs), as
células imunológicas
adaptativas podem
reconhecer e destruir
patógenos e células
cancerosas
Células
dendríticas
BCRs = receptores de células B; NK = natural killer; TCRs = receptores de células T.
1. Norvell A. In: Prendergast GC et al. Cancer Immunotherapy. 2nd ed. New York, NY: Elsevier; 2013:11–24. 2. Disis ML. J Clin Oncol. 2010;28(29):4531–
4538. 3 Murphy K. Janeway’s Immunobiology. 8th ed. New York, NY: Garland Science; 2012.
5
Imunoedição
CD4 = célula T auxiliar; IDO = indoleamina 2,3-dioxigenase; MICA/B = cadeia classe I relacionada a proteínas A e B do complexo principal de
histocompatibilidade; Mφ = macrófago; NK = clélula exterminadora (killer ) natural; NKT = célula T killer; sMICA/B = MICA/B solúvel; TRAIL = ligante indutor de
apoptose relacionado a TNF; Treg = célula T reguladora; ULBP = proteínas ligantes de UL16; yσ = célula T yσ
Dunn GP, Old LJ, Schreiber RD. The three Es of cancer immunoediting. Annu Rev Immunol. 2004
Material destinado à classe médica
Imunidade e Câncer
O câncer escapa do reconhecimento e da destruição pelas
células imunológicas através de diversos mecanismos chave
A
A presença
presença reduzida
reduzida de
de
antígenos
antígenos do
do tumor
tumor
para
para o
o sistema
sistema
imunológico
imunológico
reduz
reduz
da expressão MHC
da expressão MHC
Célula tumoral
Célula
tumoral
B Liberação de fatores
imunossupressores
Fatores/enzimas que
suprimem direta ou
indiretamente a
resposta imunológica
a supressão
supressão
da APC
da APC
APC
D Modulação do checkpoint
imunológico de células T
APC
Moléculas
coestimulatória
s
C Recrutamento de células
imunossupressoras
Microambiente do tumor
Tregs
Moléculas
coinibitória
s
Célula
T
MDSCs
Imagens adaptadas de Davies M.² e reproduzidas de Mellman I et al. Nature¹.
APC = célula apresentadora de antígeno; BTLA = atenuador dos linfócitos B e T; CD = aglomerado de diferenciação; CTLA-4 = antígeno-4 associado ao linfócito T citotóxico; GITR
= proteína relacionada ao fator de necrose tumoral induzida por glucocorticoide; HVEM = mediador de entrada do herpes-vírus; LAG-3 = gene 3 de ativação de linfócito; MDSC =
células supressoras de origem mieloide; MHC = complexo principal de histocompatibilidade; PD-1 = proteína de morte celular programada 1; TIM-3 = domínio de mucina e
imunoglobulina de células T 3; Tregs = células T reguladoras; VISTA = domínio V supressor de imunoglobulina da ativação de células T.
1. Mellman I et al. Nature. 2011;480(7378):480-489. 2. Davies M. Cancer Manag Res. 2014;6:63-75. 3. Spranger S et al. J Immunother Cancer. 2013;1:16. 4. Töpfer K et al. J
Biomed Biotechnol. 2011;918471:1–19. 6 Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;12(4):252–264. 5. Ma Y et al. J Cancer. 2013;4(1):36–44.
7
Sinapse imunológica
Moléculas regulatórias (Checkpoints) da resposta imune
Controle da ativação imune e tolerância
Driessens G et al. Immunol Rev. 2009
APC = célula apresentadora de antígeno; CTLA-4 = antígeno associado ao linfócito T citotóxico
TNFR = receptor do fator de necrose tumoral; PD = morte programada;
GITR = proteína relacionada ao TNRF induzida por glicocorticoide
MHC = complexo principal de histocompatibilidade;
PD-L = ligante do receptor de PD; TCR = receptor da célula T.
9
Padrões de Resposta
Hodi FS et al. N Engl J Med. 2010;363:711-723.
Cinética dos irEAS:
Surgimento e Resolução
Primeiro os cutâneos, seguido por colite, hipofisite e
finalmente hepatite
Grau da toxicidade
Erupção, prurido
Hepatotoxicidade
Diarreia, colite
Hipofisite
0
2
4
6
8
10
12
14
Tempo (semanas)
Weber JS, et al. J Clin Oncol 2012;30:2691–2697
Overview e perspectivas futuras
da imunoterapia em GU
Anti-PD1 em Cancer de Bexiga
BACKBROUND
- Câncer de bexiga não acompanhou as mudanças da oncologia dos últimos anos.
Nenhuma droga alvo em seu arsenal...
CICLO DE
DISCUSSÕES
CIENTÍFICAS
ONCOCLÍNICA
2016
ATEZOLIZUMABE – FASE 2
(IMVIGOR 210)
Locally advanced or metastatic
transitional cell carcinoma of the
urothelium
ECOG PS 0–1
FFPE tissue specimen available
N~400
Cohort 1: 1L patients
No prior chemotherapy and ineligible for cisplatinbased chemotherapy
Atezolizumab 1,200mg i.v. q3w until PD
Cohort 2: 2L patients
Disease progression during or following treatment
with >1 platinum-containing regimen*
Atezolizumab 1,200mg i.v. q3w for duration of
clinical benefit
Co-primary endpoints
•ORR (IRF-assessed by RECIST v1.1
and investigator-assessed by modified
RECIST§)
Focus of
abstract
Key secondary endpoints
• PFS
• DoR
• OS
• Safety
*Patients in Cohort 2 can receive atezolizumab for the duration of clinical benefit as assessed by the investigator (i.e. in the
absence of unacceptable toxicity or symptomatic deterioration attributed to disease progression); patients in Cohort 1 can
receive atezolizumab until PD
§Response assessed by RECIST v1.1 and modified RECIST; modified RECIST criteria account for possible appearance of
new lesions and allow radiological progression to be confirmed at a subsequent assessment
DoR = duration of response; ECOG PS = Eastern Cooperative Oncology Group performance status
FFPE = formalin-fixed paraffin embedded; IRF = independent review facility; ORR = overall response rate
OS = overall survival; PD = progressive disease; PFS = progression free survival; q3w = every 3 weeks
RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumors
Rosenberg, et al. ECC 2015
Systemic Therapy for Bladder Cancer Pre 2016
Presented By Elizabeth Plimack at 2016 ASCO Annual Meeting
Systemic Therapy for Bladder Cancer Now
Presented By Elizabeth Plimack at 2016 ASCO Annual Meeting
PDL1 Low (IC 0/1) Patients <br />Still Respond to Atezolizumab
Presented By Elizabeth Plimack at 2016 ASCO Annual Meeting
Novel Biomarkers: Beyond PD1
Presented By Elizabeth Plimack at 2016 ASCO Annual Meeting
Future development of PD1 inhibitors in UC
Presented By Elizabeth Plimack at 2016 ASCO Annual Meeting
CARCINOMA DE CÉLULAS
RENAIS
CheckMate 025 – Desenho do Estudo
Pacientes
• Cancer de Rim
avançado de
celulas claras
previamente
tratados
• 1 ou 2
tratamentos
anteriores
(antiangiogenico)
Randomizados 1:1
Estudo fase III, randomizado, comparando nivolumabe versus
everolimus em pacientes com Câncer Renal Avançado
previamente tratados (NCT01668784)
Nivolumab
(N = 410)
3 mg/kg a cada 2
semanas IV
Everolimus
(N = 411)
10 mg/dia
Via oral
•
Tratamento até progressão
ou intolerabilidade
•
Tratamento após
progressão permitido se boa
tolerância e benefício
clínico.
Exames de Seguimento
• A cada 8 semanas da randomização até 12 meses
• A partir dai, a cada 12 semanas até progressão ou discontinuação
Objetivo Primário
• Sobrevida Global
21
CheckMate 025 – Sobrevida Global
Sobrevida Global, meses (95% CI)
1.0
0.9
Nivolumab (N = 410)
25.0 (21.8–NE)
Everolimus (N = 411)
19.6 (17.6–23.1)
HR (98.5% CI),
0.73 (0.57–0.93)
P = 0.0018
0.8
Sobrevida Global
0.7
0.6
0.5
Nivolumab
0.4
Everolimus
0.3
0.2
0.1
0.0
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
33
Meses
•
•
Risco de Morte foi reduzido em 27% para os pacientes no braço com
nivolumabe.
Estudo foi interrompido na análise interina (398 mortes), já que o comite
independente identificou que o objetivo primário foi atingido (sobrevida global).
22
Nivolumabe – longo prazo
DESENHO
- Os estudos variavam dose e intervalo de aplicação do nivolumabe.
CICLO DE
DISCUSSÕES
CIENTÍFICAS
ONCOCLÍNICA
2016
Nivolumabe – longo prazo
RESULTADOS
CICLO DE
DISCUSSÕES
CIENTÍFICAS
ONCOCLÍNICA
2016
Nivolumabe + ipilimumabe
RCC 1a linha
checkmate 214 (fase 3 em andamento)
Advanced/mRCC
patients
•
•
•
•
•
Clear cell histology
•
Measurable disease
•
No prior systemic
therapy
R
A
N
D
O
M
I
S
E
Estimated enrolment: 1070
Estimated completion date: January 2018
Primary endpoints: PFS, OS
Secondary endpoints: ORR, safety
Nivolumab 3 mg/kg + ipilimumab
1 mg/kg IV Q3W (4 doses),
followed by nivolumab
3 mg/kg IV Q2W
Sunitinib 50 mg PO QD 4/2
Atezolizumabe + bevacizumabe vs.
atezolizumabe vs. sunitinibe
rcc 1a linha
(fase 2 em andamento)
mRCC patients
• ≥ • Clear cell
and/or
sarcomatoid
histology
• No prior
systemic
therapy
• ≥ •
•
•
•
R
A
N
D
O
M
I
S
E
MPDL3280A
+ bevacizumab
MPDL3280A
Estimated enrolment: 300
Estimated completion date: January 2016
Primary endpoint: PFS (per central review)
Secondary endpoints: OS, ORR, DOR, safety
Sunitinib
Optional
crossover
Treat until
disease
progression
MPDL3280A
+ bevacizumab
MPDL3280A
+ bevacizumab
ADENOCARCINOMA DE
PRÓSTATA
IMUNOTERAPIA
SIPULEUCEL-T
SIPULEUCEL-T
SOBREVIDA GLOBAL
25.8m
21.7m
HR 0.78 (95% CI: 0.61-0.98; p=0.03)
Kantoff PW, N Engl J Med 2010:411.
mCRPC pós docetaxel
Ipilimumabe Vs. Placebo (Fase 3)
(n=399)
mCRPC pós
falha a
Docetaxel
(n=799)
RT 8Gy
(osso)
RT 8Gy
(osso)
Ipilimumabe
10mg/Kg
3/3 sem., 4 ciclos
Ipilimumabe
10mg/kg
12/12 sem. (manutenção)
Placebo
Placebo
12/12 sem. (manutenção)
(n=400)
191 centros em 26 países
Kwon ED, et al. Lancet Oncol 15:700, 2014.
mCRPC pós docetaxel
Ipilimumabe Vs. Placebo (Fase 3)
Sobrevida Livre de
Progressão (ITT)
Sobrevida Global (ITT)
HR 0,85 (95%CI 0,72-1,00), p=0,053
HR 0,70 (95%CI 0,61-0,82), p<0,0001
Kwon ED, et al. Lancet Oncol 15:700, 2014.
PARA ONDE VAMOS
“Afirmam os médicos que certas moléstias são
incuráveis.
Sabeis o que é uma doença incurável?
É aquela da qual os doutores nada sabem.
A doença não faz absolutamente nenhuma objeção
à cura”.
Charles Kettering – Sec. XIX
EU ACREDITO!