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Monografia polimorfismo
Bioquímica
Universidade de São Paulo (USP)
16 pag.
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POLIMORFISMO DE FÁRMACOS
RESUMO
O polimorfismo é a capacidade uma molécula adquirir mais de uma forma ou estrutura
cristalina, essas variações causam alterações nas propriedades físico-químicas e provocam
diferenças entre os polimorfos como: forma, dureza, solubilidade, densidade, faixa de fusão,
entre outras conseqüências. Sua pesquisa se faz através de técnicas de detecção como:
análise térmica (termogravimetria; calorimetria), difração de raio-X, microscopia eletrônica
e tal detecção é extremamente necessária, pois os polimorfos podem possuir diferenças que
alterem a qualidade e eficácia terapêutica do medicamento, tendo um efeito antagônico e/ou
tóxico.
ABSTRACT
The polymorphism is a molecule able to acquire more than one form or crystal structure,
these variations cause changes in physical-chemical properties and cause differences
between polymorphous as: shape, hardness, solubility, density, melting range, among other
consequences. Your search is through the use of detection as: thermal analysis
(thermogravimetry, calorimetry), X-ray diffraction, electron microscopy and this detection is
extremely necessary, because the polymorphic differences may be affecting the quality and
effectiveness of drug therapy, having an antagonistic effect and / or toxic.
INTRODUÇÃO
A forma mais conveniente e segura de administração de medicamentos é a via oral, através
do uso de formulações sólidas. No entanto, a eficácia terapêutica dos fármacos está
diretamente relacionada às suas características estruturais cristalinas (polimorfismo), ao
hábito cristalino (morfologia) e ao tamanho de partícula.
O controle da forma ou da estrutura cristalina de sólidos é muito importante na indústria
farmacêutica. Há bem pouco tempo o polimorfismo era um mistério para os farmacêuticos,
embora com composições químicas idênticas, os polimorfos apresentam propriedades
físico-químicas distintas como solubilidade, taxas de dissolução, estabilidade química, cor
e ponto de fusão. A identificação, caracterização e controle eficiente das formas sólidas de
um fármaco é conhecimento estratégico para garantir a qualidade dos medicamentos e
proteger a propriedade intelectual.
Os métodos analíticos como a microscopia eletrônica, a difração de raio-X pelo método do
pó (RX), a ressonância magnética nuclear de alta resolução (RMN), a espectroscopia no
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infravermelho (IR) e a análise térmica, são os recursos técnicos empregados na
identificação e caracterização do polimorfismo e suas diferentes formas cristalinas e
amorfas.
A grande importância do controle do controle do polimorfismo no desenvolvimento de
compostos bioativos de utilidade terapêutica está principalmente relacionada às suas
diferenças de solubilidade, as quais podem afetar diretamente a biodistribuição e, portanto,
sua eficácia.
É necessário controlar o efeito dos diferentes que influem na aparição de um polimorfo, a
fim de conhecer a verdadeira atividade farmacológica, que em casos extremos pode chegar
a produzir efeitos farmacológicos tóxicos.
POLIMORFISMO
O termo polimorfismo, do grego poli (vários) e morfos (forma), indica a diversidade de um
fenômeno, ou objeto. O polimorfismo foi descoberto, em 1821, pelo químico alemão
Eilhard Mitscherlich e definido por McCrone como a capacidade de uma molécula
(fármaco) existir em mais de uma forma ou estrutura cristalina. Atualmente, o
polimorfismo cristalino é a capacidade que um composto tem para formar estruturas
diferentes e se denomina polimorfo cada forma que um composto é capaz de cristalizar.
A existência de polimorfismo pode influenciar na biodisponibilidade, estabilidade química
e física do fármaco e ter implicações no desenvolvimento e estabilidade da forma
farmacêutica, levando-se em consideração as alterações ocorridas nas características dos
cristais.
O polimorfismo é o responsável pelas diferenças nas propriedades físico-químicas dos
polimorfos como, solubilidade, ponto de fusão, densidade, dureza, configuração do cristal,
propriedades ópticas e elétricas e pressão de vapor. Dessa forma, os fármacos no estado
sólido podem apresentar diferentes formas cristalinas com características distintas de
dissolução, ocasionando alterações na biodisponibilidade. Os fármacos pouco solúveis, a
velocidade de dissolução dos polimorfos é o fator limitante da sua absorção dos fármacos.
Como os polimorfos originam-se de diferentes arranjos das moléculas ou íons no retículo e
apresentam diferentes energias de interação no estado sólido e sob um dado conjunto de
condições, pode ocorrer a transição polimórfica, ou seja, a forma polimórfica de maior
energia tende a se transformar na forma de menor energia, forma mais estável.
A estabilidade de um polimorfo deve ser realizada durante os estudos de pré-formulação,
fase em que deve ser identificada e determinada as possíveis transições polimórficas que
podem ocorrer em função do tempo e da temperatura de armazenamento, do tipo de
processo de compressão e da redução do tamanho de partículas, que podem interferir na
eficácia e segurança do produto final. Um dos exemplos mais conhecidos dos problemas
causados pelo polimorfismo na industria farmacêutica é o do ritonavir(figura 2), um
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fármaco utilizado como inibidor da protease do Vírus da Imunodeficiência
Adquirida(SIDA). Lançado pela empresa Abbott, em 1996, sua formulação era composta
por apenas um polimorfo(figura 2 a). Em 1998, mesmo utilizando processo idêntico de
síntese, o ritonavir passou a apresentar graves problemas de solubilidade devido ao
aparecimento de um segundo polimorfo que impedia sua formulação original(Figura 2b). A
Abbott teve sérios prejuízos financeiros com este episódio, além de ferir sua imagem, pois
precisou retirar o medicamento do mercado até encontrar uma nova maneira de produzir
exclusivamente o primeiro polimorfo, deixando sem acesso ao tratamento os pacientes que
utilizavam este fármaco.
Figura 1: Formas polimórficas do ritonavir: a) Forma I, forma original; b) Forma II, que
começou a aparecer em 1998.
Processos que Envolvem o Aparecimento do Polimorfismo
No processo de síntese de fármacos, em geral, a sequência de eventos segue a seguinte
ordem: síntese, purificação, cristalização, secagem, cisalhamento e estocagem do fármaco.
Durante estes processos as características físico-químicas do fármaco serão determinadas,
bem como possíveis contaminantes e resíduos de solvente e de substâncias relacionadas a
síntese do fármaco. Dentre as etapas citadas, há a possibilidade de ocorrência de
transformações polimórficas durante a fase de cristalização, secagem e estocagem do
fármaco.
A cristalização é um processo extensamente utilizado pela indústria farmacêutica
química(IFQ) para a obtenção de fármacos e excipientes durante estágios iniciais ou finais
da purificação e separação dos compostos, e é este processo que define o grau de pureza
química e as propriedades físicas da substância que está sendo isolada, tais como tamanho
e forma da partícula, estrutura cristalina e grau de imperfeições na mesma. Existem
diversas estratégias que são aplicadas pela IFQ para que, durante a cristalização, se obtenha
uma determinada substância com o índice de pureza especificado, apresentando o máximo
de rendimento. Tais estratégias envolvem o uso de fenômenos e características físicas,
termodinâmicas e físico-químicas intrínsecas ao fármaco como a nucleação, estabilidade
termodinâmica, solubilidade e dissolução.
A nucleação pode ocorrer por dois mecanismos: o homogêneo e o heterogêneo. Na
nucleação homogênea, flutuações espontâneas na densidade do líquido permitem a
formação da forma sólida mais estável, enquanto a nucleação heterogênea é impulsionada
por impurezas ou pela superfície de contato com o líquido.
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No controle do processo de cristalização, os principais pontos são as taxas de nucleação e
de crescimento do cristal. Deve-se levar em consideração a importância do papel de cada
solvente e impureza presente no processo de cristalização, pois estes tem influência direta
na possível formação de polimorfos durante a purificação do material. Dependendo do
sistema de solventes a ser utilizado, a diferença de estabilidade termodinâmica de um
composto em relação aos outros permite que esses sejam separados, onde a forma mais
solúvel e menos estável se cristaliza antes.
Devido às diferentes propriedades termodinâmicas entre os polimorfos, de um sistema
dimórfico, por exemplo, pode-se controlar a obtenção de uma das formas pela ação da
temperatura. O resfriamento do sistema pode levar a à formação da forma I, sendo a II
solúvel neste sistema. A separação pode ser realizada por filtração ou por um maior
abaixamento da temperatura, o que aumentaria a nucleação do polimorfo I.
Como a razão da solubilidade de uma forma polimórfica em dado solvente, ou sistema de
solventes, é constante, e que a solubilidade entre diferentes formas polimórficas nos
mesmos solventes pode variar, a seleção de solventes para cristalização de polimorfos é
freqüentemente explorada como meio de obtenção do polimorfo desejado ou para a
otimização da velocidade do processo. Uma previsão da obtenção de polimorfos não pode
ser feita até que as curvas de solubilidade e meta-solubilidade sejam estabelecidas, uma vez
que, o comportamento polimórfico do sistema pode não ter surgido. Também não há meio
de se prever se um determinado sistema tem um comportamento bi-mórfico, tri-mórfico ou
polimórfico, uma vez que este comportamento poderá ser revelado pela variação das
concentrações utilizadas no sistema de solventes.
Alguns sistemas levam à obtenção de um sólido que se apresenta como a mistura de forma
cristalina e forma amorfa. Nestes casos a quantificação da forma cristalina da mistura,
medição esta chamada de grau de cristalinidade, é um fator importante a ser controlado,
especialmente pela possibilidade de ocorrência de polimorfismo e pseudo-polimorfismo em
um mesmo sistema. O grau de cristalinidade de um fármaco pode ser estabelecido por
métodos como a difratometria de raio-X, e a calorimetria diferencial exploratória. Estes
métodos são capazes de detectar alterações nas formas cristalinas, apontando a presença de
formas polimórficas metaestáveis ou parcelas amorfas do fármaco.
TÉCNICAS DE DETECÇÃO DO POLIMORFISMO
Os polimorfos podem ser caracterizados e diferenciados pelas suas propriedades físicoquímicas empregando métodos analíticos como a difração de raios-X pelo método do pó,
a espectroscopia no infravermelho, métodos termoanalíticos(análise térmica) e ressonância
magnética nuclear de alta resolução e, em alguns casos a combinação de várias técnicas em
único método. Há outras técnicas como a microscopia óptica e a determinação do ponto de
fusão, mas não apresentam a resolução necessária para diferenciar polimórficos de diversos
fármacos.
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PONTOS DE FUSÃO
O ponto de fusão e uma propriedade física da substância que auxilia na sua identificação,
análise de pureza e estabilidade. A determinação do ponto de fusão é um dos métodos de
identificação mais antigos utilizados para as substâncias orgânicas, sendo que o ponto de
fusão das substâncias é dependente da sua pureza, dado essencial para ser utilizado na
determinação da qualidade das substâncias. O método clássico para a determinação do
ponto de fusão é o método do tubo capilar aberto.
O Captopril que exibe polimorfismo possui na sua especificação técnica conforme
descrição no Merck Index (2001) que a forma mais estável tem um ponto de fusão a 106 0C,
enquanto que a forma instável tem o ponto de fusão a 860C. Deste modo, conhecendo o
ponto de fusão é possível caracterizar a forma polimórfica mais estável.
MICROSCOPIA
O exame microscópico da matéria-prima farmacêutica é uma etapa importante no trabalho
de pré-formulação. O tamanho das partículas e sua variação tanto da matéria-prima quanto
da estrutura cristalina são caracterizados, e fornecem informações importantes de possíveis
problemas no processo de formulação devido a mudanças nas características das partículas
ou cristais do fármaco.
As substâncias transparentes quando examinadas ao microscópio de luz polarizada são
classificadas como isotrópicas ou anisotrópicas. As substâncias amorfas, como compostos
orgânicos não cristalinos ou substâncias cristalinas com estruturas cúbicas (NaCl), são
substâncias isotrópicas que apresentam um único índice de refração. Com filtros
polarizadores cruzados, estas substâncias isotrópicas não transmitem luz, aparecendo negro.
Substâncias contendo mais de um índice de refração são classificados como anisotrópicas,
aparecendo claro com cores brilhantes contra um fundo negro polarizado.
DIFRATOMETRIA DE PÓS POR RAIO-X
A difratometria de pós por raio X baseia-se na propriedade intrínseca de cada cristal em
desviar, em um ângulo específico, a direção dos raios X emitidos sobre ele. O ângulo de
desvio da radiação é único para cada forma do cristal permitindo assim caracterizá-lo. A
denotação matemática deste desvio é descrita pela lei de Bragg.
A técnica consiste na incidência da radiação em uma amostra e na detecção dos fótons
difratados, que constituem o feixe difratado. Em um material onde os átomos estejam
arranjados periodicamente no espaço, característica das estruturas cristalinas, o fenômeno
da difração de raio-X ocorre nas direções de espalhamento que satisfazem a lei de
Bragg(equação 1). Admitindo que um feixe monocromático de determinado comprimento
de onda(λ) incide sobre um cristal a um ângulo θ, chamado de ângulo de Bragg tem-se:
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n λ=2 d sen θ(1)
onde, θ corresponde ao ângulo medido entre o feixe incidente e determinados planos do
cristal, “d” é a distância entre os planos de átomos e “n” a ordem de difração.
As dimensões das unidades e os ângulos determinados permitem caracterizar com precisão
a estrutura do cristal, proporcionando diferenças específicas entre as formas cristalinas de
um determinado composto.
É uma técnica também importante na verificação da reprodutibilidade entre de lotes de uma
forma cristalina. A orientação aleatória da estrutura do cristal numa amostra em pó, leva aos
desvio dos picos do raios X de uma forma reprodutível em ângulos diferentes em relação
ao feixe incidente. Cada tipo de difração é característica de uma estrutura cristalina
específica para um dado composto. Uma forma amorfa não conduz à produção de um
determinado desvio. Misturas de formas cristalinas diferentes podem ser analisadas usandose intensidades normalizadas com ângulos específicos, os quais são únicos para a forma
cristalina.
Uma das grandes vantagens da difratometria de pós por raio-X está na possibilidade de uma
relação linear entre a intensidade dos picos de identificação da forma cristalina e sua
concentração, permitindo a quantificação de diferentes polimorfos em misturas com várias
formas ou o acompanhamento das transformações polimórficas ou em formas amorfas
(hidratadas ou não). Esta propriedade permite sua utilização na avaliação da estabilidade de
fármacos, podendo estabelecer seu grau de cristalinidade no decorrer do tempo e em função
do estresse aplicado ao mesmo.
ESPECTROSCOPIA DE INFRAVERMELHO
A espectroscopia em infravermelho baseia-se na exposição do analito a uma radiação
eletromagnética de comprimento de onda na região do infravermelho, mensurando a
absorção desta radiação pela molécula em análise. Esta absorção resulta de modificações na
energia vibracional da molécula em um determinado momento dipolar, o que permite
identificar o tipo de ligação presente. A transformada de Fourrier (FT-IR) utiliza-se do
mesmo princípio da espectroscopia em infravermelho, ou seja, diferindo apenas no domínio
onde o espectro é mensurado.
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Representação esquemática de um espectrômetro simples
Esta técnica tem uma vasta aplicabilidade, podendo ser utilizada nas mais diversas áreas da
química analítica. Dentro do campo das ciências farmacêuticas, o ponto de maior aplicação
desta é ligado ao controle de qualidade de fármacos, já que esta metodologia permite
identificar moléculas com uma boa margem de segurança, uma vez que o resultado é único
para cada substância existente, a exceção dos isômeros ópticos, que apresentam os mesmos
espectros.
ANÁLISE TÉRMICA
O termo análise térmica refere-se a um grupo de técnicas na qual uma propriedade física
de uma substância e/ou de uma reação é medida em função do tempo ou da temperatura
enquanto a substância é submetida a um programa controlado de temperatura. A
termogravimetria/termogravimetria derivada (TG/DTG),a análise térmica diferencial
(DTA) e a calorimetria exploratória diferencial (DSC) são as técnicas termoanalíticas mais
difundidas e empregadas nos estudos de pré-formulação,
sendo especificamente, a análises através de DSC utilizadas para estudar as possíveis
interações intermoleculares entre fármacos e adjuvantes.
As análises são realizadas comparando as curvas termoanalíticas das substâncias puras com
aquelas obtidas da mistura física na proporção 1:1, em massa, onde, em caso de não
ocorrência de incompatibilidade, a curva da mistura mostra-se como um somatório das
curvas relativas aos componentes puros. As alterações nos perfis termoanalíticos das
espécies, como deslocamentos, redução significativa ou desaparecimento de picos na curva
DSC, quando comparados aos perfis dos compostos individualmente, podem caracterizar
incompatibilidade fármaco/excipiente ou fármaco/fármaco. O mesmo deve acontecer para
os registros por TG/DTG, em que a diminuição da estabilidade térmica das substâncias
quando em misturas, representadas por deslocamentos de eventos de perda de massa,
podem ocorrer quando há diferenças nestas curvas.
ANÁLISE TÉRMICA DIFERNCIAL
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A análise térmica diferencial é a técnica na qual a diferença de temperatura (∆T) entre a
substância e o material de referência (termicamente inerte) é medida em função da
temperatura, enquanto a substância e o material de referência são submetidos a uma
programação controlada de temperatura.
CALORIMETRIA EM SOLUÇÃO
A calorimetria em solução permite investigar processos que envolvem modificações de
entalpia através de microcalorímetros, que permitem uma determinação precisa do calor da
solução.
Duas formas cristalinas da mesma substância apresentam energias latentes diferentes. Tal
diferença de energia pode ser mensurada se tais formas forem aquecidas na presença de um
sistema de solventes qualquer, o que será refletido em diferentes perfis de aquecimento
para cada forma cristalina. A diferença no aquecimento da solução será igual à diferença da
energia latente entre os sólidos, desde que estes sejam comprovadamente a mesma
substância.
Esta metodologia aplica-se a investigação de polimorfismo, pseudo-polimorfismo e
determinação do grau de cristalinidade da substância. Trata-se de uma técnica
complementar ao DSC, podendo detectar fenômenos de energia muito baixa, imensuráveis
no DSC.
TERMOGRAVIMETRIA
A termogravimetria é a técnica de análise térmica em que a variação da massa da amostra
(perda ou ganho) é determinada em função da temperatura e/ou tempo, enquanto a amostra
é submetida a uma programação controlada de temperatura. É importante observar que as
técnicas termoanalíticas são complementares entre
si no que diz respeito à avaliação do comportamento térmico dos materiais. Dentre os
fenômenos físicos detectados por esta técnica podem-se destacar: desidratação,
vaporização, sublimação, adsorção, dessorção e absorção. Em relação aos fenômenos
químicos pode-se
destacar:
quimiossorção,
dessolvatação,
decomposição,
degradação oxidativa e redutiva e reações em estado sólido.
Aplicação da análise térmica na área farmacêutica
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As técnicas de termoanálise incluindo a calorimetria exploratória diferencial (DSC),
termogravimetria (TG) / termogravimetria derivada (DTG) tem grande aplicação nos
estudos de pré-formulação, incluindo a determinação do grau de pureza, polimorfismo,
solvatação, degradação e compatibilidade com excipientes. Para a caracterização das
formas cristalinas, o calor de fusão, (∆Hf) pode ser obtido a partir da área sob a curva do
DSC da endotérmica de fusão. O caráter inter e multidisplicinar têm despertado o interesse
dos pesquisadores e tecnólogos das mais diversas áreas da ciência aplicada. No campo das
ciências farmacêuticas, as técnicas termoanalíticas vêm sendo utilizadas nos últimos 30
anos e o crescente interesse é evidenciado pela publicação do livro Pharmaceutical
Thermal Analysis em 1989, pelo volume 248 de 1995 do periódico Thermochimica Acta
com artigos dedicados, exclusivamente, a aplicações farmacêuticas, tem grande atenção
dedicada pela indústria farmacêutica para a aplicação das técnicas de análise térmica.
RESSONÂNCIA MAGNÉTICA NUCLEAR DE ALTA RESOLUÇÃO
A espectroscopia de ressonância magnética nuclear (RMN) é definida como a medição da
absorção de radiação eletromagnética na região de radiofrequência entre 4 e 750 MHz,
limites correspondentes a 75 e 0,4 m. O uso da ressonância magnética nuclear (RMN) no
estado sólido para a investigação de polimorfismo é facilmente entendido baseado no
seguinte modelo: se um composto apresenta dois polimorfos, α e β, suas formas cristalinas
são conformacionalmente diferentes. Isto significa que um determinado carbono presente
na forma α pode possuir geometria molecular ligeiramente diferente quando comparada
com o mesmo carbono na forma β, o que pode originar ambientes locais distintos apesar de
possuírem os mesmos átomos ligados entre si. A diferença no ambiente local pode acarretar
diferentes interações de deslocamento químico para o mesmo átomo de carbono nas duas
diferentes formas polimórficas. Se for possível obter um material puro (isto é, uma das
formas), a análise e o assinalamento do espectro de RMN no estado sólido das duas formas,
em conjunto com outras técnicas tais como a análise térmica, microscopia óptica,
espectrometria na região do infravermelho e cristalografia de raios-X de pó ou monocristal,
pode levar à origem da diferença de conformação dos dois polimorfos.
Umas das principais vantagens da RMN é a possibilidade de utilização desta técnica no
produto acabado, ou seja, no fármaco formulado, pois o deslocamento químico do
polimorfo é sensível ao ambiente químico e à conformação molecular, o que permite
investigar a conversão nos vários polimorfos durante o processamento. Foram analisadas as
cefazolinas hidratadas por RMN de alta resolução, todos os sinais dos carbonos presentes
na forma penta-hidratada e tanto nos espectros obtidos em solução quanto no estado sólido.
No espectro da forma sesquihidratada, os sinais correspondentes aos carbonos insaturados
não foram bem resolvidos, fornecendo apenas um sinal desdobrado na região entre 180 a
200 ppm, enquanto a forma amorfa apresentou apenas um sinal alargado nesta mesma
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região, o que possibilitou a diferenciação desses polimorfos.
RELAÇÃO
DE
POLIMORFISMO
FÁRMACOS
QUE
EXIBEM
Uma substância orgânica pode existir no estado sólido sob forma cristalina ou amorfa,
sendo estimado que um terço dos compostos orgânicos apresentam duas ou mais formas
cristalina. Dentre os fármacos que exibem polimorfismo pode-se destacar os antibióticos,
antiparasitários e antifúngicos (Tabela 1), antiinflamatórios (Tabela 2); anti-hipertensivos,
cardiotônico e diuréticos(Tabela 3);ansiolíticos antidepressivos e anticonvulsivantes
(Tabela 4); antiúlceros (Tabela 5) e entre outros como: baclofen, bezafibrato, cafeina,
cisaprida, clorpropamida, menadiona, nimodipina,teofilina, testosterona, tetracaína.
Tabela 1 – Antibióticos, antiparasitários e anti-fúngicos que exibem polimorfismo
ANTIBIÓTICOS
Ampicilina
Cloranfenicol palmitato
Eritromicina
Novobiocina
Mupirocina
Roxitromicina
ANTI-FÚNGICOS
Miconazol
Terbinafina
ANTIPARASITÁRIO
Mebendazol
Tabela 2 – Antiinflamatórios que exibem polimorfismo
ESTEROIDAIS
Betametasona
NÃO ESTEROIDAIS
Ácido mefenâmico
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Betametasona 17-valerato
Betametasona 21-acetato
Cortisona e cortisona acetato
Dexametasona acetato
Fludrocortisona acetato
Metilprednisolona
Prednisolona e prednisolona acetato
Prednisona
Triancinolona
Indometacina
Nimesulide
Piroxicam
Tenoxicam
Tabela 3 – Anti-hipertensivos, cardiotônicos e diuréticos que exibem polimorfismo
BETABLOQUEADORES
Carvedilol
Metoprolol
CARDIOTÔNICO INIBIDORES
DA ECA
Digoxina
Captopril
Enalapril
Lisinopril
DIURÉTICOS
Clortalidona
Espironolactona
Manitol
Tabela 4 – Ansiolíticos, antidepressivos e anticonvulsivantes que exibem
Polimorfismo
ANSIOLÍTICOS
Alprazolam
ANTIDEPRESSIVOS
Maprotilina
ANTICONVULSIVANTES
Carbamazepina
Clordiazep
ANTIULCEROSOS
ANTAGONISTAS H1
Cimetidina
Ranitidina
Tabela 5 – Antiulcerosos que exibem polimorfismo
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QUALIDADE DO MEDICAMENTO E IMPLICAÇÕES
FARMACÊUTICAS DO POLIMORFISMO
Como anteriormente mencionado, o polimorfismo pode ter um impacto direto sobre
diversas características do fármaco e, consequentemente do medicamento. Vale ressaltar
que o estado cristalino do fármaco irá determinar sua velocidade de dissolução, refletindo
diretamente em sua absorção e biodisponibilidade, além da estabilidade da molécula. Estas
alterações podem refletir-se na intensidade do efeito esperado do medicamento, devido à
alteração da extensão e velocidade de absorção do fármaco, podendo resultar em falhas
terapêuticas, aumento na toxicidade e no surgimento eventos adverso.
Na Tabela 6 encontra-se um resumo dos possíveis problemas advindos da ocorrência de
polimorfismo no fármaco. Destacam-se, como mais importantes, as alterações que podem
impactar na atividade e na toxicidade do fármaco.
Tabela 6- Conseqüências do polimorfismo e do pseudo-polimorfismo para a indústria
Fármaco
PROPRIEDADE
Estabilidade química
CONSEQÜÊNCIA
Alteração do perfil de degradação
química
Purificação
Rendimento do processo
Processabilidade do
medicamento
Modificações de características
físicas
Alterações na variabilidade do processo
Homogeneidade do fármaco
Higroscopicidade
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Alterações físicas
durante armazenagem
Estabilidade de fármacos e
excipientes
Medicamento Solubilidade e perfil de Atividade; toxicidade;
dissolução
solubilidade
Estabilidade química
Alteração do perfil de degradação
Robustez do processo
de produção
Higroscopicidade
química
Alterações na variabilidade do
processo
Alterações na estabilidade do
medicamento
Alterações físicas
durante armazenagem
Estabilidade do medicamento
A manutenção da qualidade do medicamento significa a garantia de que o mesmo
apresentar-se-á sempre seguro e eficaz, em consonância com as evidências constantes da
literatura e dos dados apresentados às autoridades quando de seu registro. Um desvio de
qualidade pode significar uma perda de eficácia ou de segurança, expondo o paciente a um
risco desnecessário. Tendo em vista as implicações que o polimorfismo apresenta, faz-se
importante seu controle para garantir que o medicamento terá suas características repetidas
de maneira uniforme a cada lote de produção.
CONSEQUÊNCIAS DO POLIMORFISMO NA INDÚSTRIA
FARMACÊUTICA
A conseqüência mais importante do polimorfismo é a possível diferença na
biodisponibilidade das diferentes formas polimórficas de um fármaco, particularmente
quando a substância é pouco solúvel. A velocidade de absorção de um fármaco depende,
em geral, da sua velocidade de dissociação.Usualmente tanto o polimorfo mais estável é o
menos solúvel, quanto é o que apresenta menor velocidade de dissociação. Felizmente, a
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diferença na biodisponibilidade dos diferentes polimorfos é, geralmente, insignificante. Foi
proposto que quando as diferenças de energia livre entre os polimorfos são pequenas
não
deve existir muita diferença em seu comportamento biofarmacêutico, conforme
medido pelos níveis sangüíneos que elas atingem.
As características tecnológicas dos fármacos que apresentam maior interesse para produção
de medicamentos são o perfil de solubilidade (perfil de dissolução intrínseca e solubilidade
no equilíbrio), estabilidade química e físico-química, morfologia do cristal, comportamento
calorimétrico e perfil de higroscopicidade. Do ponto de vista produtivo, é imperativo que se
desenvolvam métodos analíticos de controle de qualidade que levem à garantia da
reprodutibilidade inter e intra-lote avaliando estas características.
A possibilidade de ocorrer transformações morfológicas do cristal do fármaco formando
outras formas estáveis, metaestáveis, pseudo-polimórficas, amorfas, entre outras, deve ser
levada em consideração e estudada pelo fabricante do medicamento. É importante notar
que esta transformação pode ser de velocidade variável, ou seja, pode levar de horas a anos
para se concretizar no medicamento acabado e, conseqüentemente, prejudicar a qualidade
do medicamento a ser dispensado, mesmo dentro de seu prazo de validade comprovado. A
existência de formas polimórficas do fármaco pode afetar a performance da forma
farmacêutica através da alteração da sua biodisponibilidade ou estabilidade. Além disso,
este fenômeno pode afetar a reprodutibilidade dos lotes industriais, tanto na produção do
fármaco quanto do medicamento.
CONCLUSÃO
O polimorfismo pode ser definido como uma alteração que ocorre na estrutura cristalina do
fármaco convertendo-se na sua forma mais estável, porém, podendo ser
farmacologicamente inativa. É importante identificar e caracterizar o polimorfismo durante
o estudo de pré-formulação, visto que a eficácia e segurança do produto acabado esta
relacionada diretamente as diferenças das propriedades físico-químicas e estabilidade da
forma cristalina. Para as farmácias com manipulação, a pesquisa em base de dados
científica e a consulta em referências como Martindale e Merck Index, auxiliam
respectivamente na identificação de fármacos polimórficos e caracterização da forma
polimórfica mais estável a partir do seu ponto de fusão.
As principais técnicas analíticas empregadas na detecção e caracterização do polimorfismo
são a difração de raio-X pelo método do pó, a ressonância magnética nuclear e a
termoanálise. Entretanto o método de ponto de fusão é uma técnica acessível e
economicamente viável para as farmácias na caracterização da forma polimórfica mais
estável e não sendo viável na indústria.
É necessário controlar os efeitos dos diferentes fatores que influenciam na aparição de um
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polimorfo, a fim de conhecer a verdadeira atividade farmacológica, que em casos extremos
pode chegar a produzir efeitos farmacológicos antagônicos e/ou tóxicos.
Com o objetivo de proteger as patentes, a indústria farmacêutica deve identificar e
caracterizar todos os possíveis polimorfos em que o fármaco pode cristalizar. As técnicas de
detecção, como a difração de raio-X e programas de informática que fazem uma previsão
teórica de polimorfos, fornecem uma ajuda inestimável nesse sentido.
BIBLIOGRAFIA
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