annexo i lista dos nomes, forma farmacêutica, dosagem, via de
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ANNEXO I LISTA DOS NOMES, FORMA FARMACÊUTICA, DOSAGEM, VIA DE ADMINISTRAÇÃO, TITULARES DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO, REQUERENTES, EMBALAGEM E DIMENSÃO DA EMBALAGEM NOS ESTADOS MEMBROS, ISLANDIA E NORUEGA 1 Estado Membro Titular da autorização Requerente de introdução no mercado Nome Dosagem Forma farmacêutica Via de Embalagem Dimensão da administração embalagem Áustria Grünenthal GmbH Bonoq 400 mg Zieglerstraße 6, Filmtabletten D-52078 Aachen, Alemanha 400 mg Comprimido revestido Oral por película Blister 1, 3, 5, 7, 10, 14, 20, 40, 50, 100 Áustria Grünenthal GmbH Crispin 400 mg Zieglerstraße 6, Filmtabletten D-52078 Aachen, Alemanha 400 mg Comprimido revestido Oral por película Blister 1, 5, 3, 7, 10, 14, 20, 40, 50, 100 Finlândia Grünenthal GmbH Zieglerstraße 6, D52078 Aachen, Alemanha Bonoq 400 mg Comprimido revestido Oral por película Blister 1, 3, 5, 7, 10, 14, 20, 40, 50, 100 Finlândia Grünenthal GmbH Zieglerstraße 6, D52078 Aachen, Alemanha Crispin 400 mg Comprimido revestido Oral por película Blister 1, 3, 5, 7, 10, 14, 20, 40, 50, 100 Alemanha Grünenthal GmbH., Zieglerstraße 6, D52078 Aachen, Alemanha Crispin 400 mg Filmtabletten 400 mg Comprimido revestido Oral por película Blister 1, 3, 5, 7, 10, 14, 20, 40, 50, 100 Alemanha Grünenthal GmbH., Zieglerstraße 6, D52078 Aachen, Alemanha Bonoq 400 mg Filmtabletten 400 mg Comprimido revestido Oral por película Blister 1, 3, 5, 7, 10, 14, 20, 40, 50, 100 Islândia Grünenthal GmbH Zieglerstraße 6, D52078 Aachen, Alemanha Bonoq 400 mg Comprimido revestido Oral por película Blister 1, 3, 5, 7, 10, 14, 20, 40, 50, 100 2 Estado Membro Titular da autorização de introdução no mercado Islândia Grünenthal GmbH Zieglerstraße 6, D52078 Aachen, Alemanha Requerente Nome Dosagem Crispin Forma farmacêutica Via de Embalagem Dimensão da administração embalagem 400 mg Comprimido revestido Oral por película Blister 1, 3, 5, 7, 10, 14, 20, 40, 50, 100 Itália Grünenthal GmbH Bonoq 400 mg Zieglerstraße 6, D-52078 Aachen, Alemanha 400 mg Comprimido revestido Oral por película Blister 1, 3, 5, 7, 10, 14, 20, 40, 50, 100 Itália Grünenthal GmbH Crispin 400 mg Zieglerstraße 6, D-52078 Aachen, Alemanha 400 mg Comprimido revestido Oral por película Blister 1, 3, 5, 7, 10, 14, 20, 40, 50, 100 Luxemburgo Grünenthal GmbH Bonoq 400 mg Zieglerstraße 6, D-52078 Aachen, Alemanha 400 mg Comprimido revestido Oral por película Blister 1, 3, 5, 7, 10, 14, 20, 40, 50, 100 Luxemburgo Grünenthal GmbH Crispin 400 mg Zieglerstraße 6, D-52078 Aachen, Alemanha 400 mg Comprimido revestido Oral por película Blister 1, 3, 5, 7, 10, 14, 20, 40, 50, 100 Países Baixos Grünenthal GmbH Zieglerstraße 6, D52078 Aachen, Alemanha Bonoq 400 mg 400 mg Comprimido revestido Oral por película Blister 1, 3, 5, 7, 10, 14, 20, 40, 50, 100 Países Baixos Grünenthal GmbH Zieglerstraße 6, D52078 Aachen, Alemanha Crispin 400 mg 400 mg Comprimido revestido Oral por película Blister 1, 3, 5, 7, 10, 14, 20, 40, 50, 100 3 Estado Membro Titular da autorização de introdução no mercado Requerente Nome Dosagem Forma farmacêutica Via de Embalagem Dimensão da administração embalagem Portugal Grünenthal GmbH Zieglerstraße 6, D52078 Aachen, Alemanha Bonoq 400 mg 400 mg Comprimido revestido Oral por película Blister 1, 3, 5, 7,10, 14, 20, 40, 50, 100 Portugal Grünenthal GmbH Zieglerstraße 6, D52078 Aachen, Alemanha Crispin 400 mg 400 mg Comprimido revestido Oral por película Blister 1, 3, 5, 7,10, 14, 20, 40, 50, 100 Espanha Grünenthal GmbH Bonoq 400 mg Zieglerstraße 6, D-52078 Aachen, Alemanha 400 mg Comprimido revestido Oral por película Blister 1, 3, 5, 7,10, 14, 20, 40, 50, 100 Espanha Grünenthal GmbH Crispin 400 mg Zieglerstraße 6, D-52078 Aachen, Alemanha 400 mg Comprimido revestido Oral por película Blister 1, 3, 5, 7, 10, 14, 20, 40, 50, 100 4 ANEXO II CONCLUSÕES CIENTÍFICAS E FUNDAMENTOS DA ALTERAÇÃO DO RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO APRESENTADOS PELA EMEA 5 CONCLUSÕES CIENTÍFICAS RESUMO GLOBAL DA AVALIAÇÃO CIENTÍFICA DOS MEDICAMENTOS CONTENDO GATIFLOXACINA (ver Anexo I) A gatifloxacina é uma nova 6-fluoro-quinolona com uma ampla actividade anti-bacteriana, incluindo agentes patogénicos gram-positivos (incluindo estirpes de S. pneumoniae sensíveis e resistentes à penicilina, mas excluindo Enterococcus faecalis e Enterococcus faecium), agentes patogénicos grampositivos (excluindo algumas estirpes de P. aeruginosa), bactérias atípicas e alguns anaeróbios. É bem absorvida, com uma biodisponibilidade de quase 100%. A semi-vida de eliminação no plasma permite uma dosagem diária única. A gatifloxacina actua em duas frentes, inibindo a ADN-girase bacteriana e a topoisomerase IV. A ADN-girase é considerada como o principal alvo da actividade da fluoroquinolona em muitas bactérias; contudo, estudos de resistência sugerem que a topoisomerase IV constitui o alvo principal das bactérias gram-positivas, como a S. pneumoniae e S. aureus. Foi concedida uma Autorização de Introdução no Mercado para medicamentos contendo gatifloxacina na Alemanha (com os nomes de fantasia Bonoq, Bonoq Uro, Crispin, Crispin Uro) em 22 de Outubro de 2001. Foi realizado um Procedimento de Reconhecimento Mútuo durante Março/Abril de 2002 para a gatifloxacina em que a Alemanha foi o Estado-Membro de referência e todos os outros 14 Estados-Membros da UE, bem como a Noruega e a Islândia, foram os Estados-Membros interessados. Durante o PRM, foram retirados os requerimentos apresentados pelo requerente na Bélgica, Dinamarca, França, Grécia, Irlanda, Noruega, Suécia e Reino Unido. O PRM terminou em 9 de Abril de 2002. Os RCM finais acordados através do PRM incluíram as seguintes indicações: Pneumonia contraída na comunidade, Exacerbação aguda da bronquite crónica, Sinusite bacteriana aguda (devidamente diagnosticada), Infecções complicadas do aparelho urinário (excluindo prostatite e epididimite), Infecções não complicadas do aparelho urinário, Gonorreia não complicada. A gatifloxacina deverá ser utilizada em doses diárias únicas de 200 a 400 mg. A duração do tratamento não deverá exceder os 14 dias. Os medicamentos contendo gatifloxacina estão sujeitos a receita médica e a Alemanha foi o primeiro país europeu a introduzir estes medicamentos no mercado, em Novembro de 2001. Até Junho de 2003, foram passadas 264 000 receitas de medicamentos contendo gatifloxacina na Alemanha. Entretanto, a Finlândia, a Islândia, os Países Baixos e Portugal emitiram Autorizações de Introdução no Mercado a nível nacional para medicamentos contendo gatifloxacina; contudo, estes medicamentos ainda não estão ainda a ser comercializados nestes países. Noutros EM da UE (Áustria, Itália, Luxemburgo e Espanha), as Autorizações de Introdução no Mercado ainda não foram emitidas. Os medicamentos contendo gatifloxacina foram lançados nos EUA em Janeiro de 2000, onde foram receitados até Fevereiro de 2003 a mais de 14 milhões de doentes. A gatifloxacina foi aprovada em mais 27 países fora da UE, incluindo a Austrália, Nova Zelândia e o Japão. Em 15 de Abril de 2002, a Bélgica apresentou um recurso junto da EMEA nos termos do artigo 31º da Directiva 2001/83/CE, com a última redacção que lhe foi dada. Por motivos relacionados com o risco carcinogénico, toxicidade das células beta, prolongamento do intervalo QTc e hepatotoxicidade, prova insuficiente da eficácia na pneumonia contraída na comunidade, nas infecções complicadas do aparelho urinário e na gonorreia, insuficiência de provas e falta de eficácia na exacerbação aguda da bronquite crónica, na sinusite aguda, nas infecções não complicadas do aparelho urinário, nas infecções dermatológicas e dos tecidos moles, a Bélgica solicitou ao CPMP a realização de uma avaliação 6 completa do benefício/risco dos medicamentos e pedidos de Autorização de Introdução no Mercado de medicamentos contendo gatifloxacina e a emissão de um parecer sobre se as Autorizações de Introdução no Mercado para os medicamentos contendo gatifloxacina deveriam ser mantidas, alteradas, suspensas ou retiradas, assim como o seu parecer sobre os pedidos de Autorização de Introdução no Mercado em curso relativamente a medicamentos contendo gatifloxacina. O CPMP debruçou-se sobre os aspectos pré-clínicos e clínicos dos medicamentos contendo gatifloxacina com base nos relatórios de avaliação do relator / co-relator e nos dados apresentados pelo requerente / TAIM nas suas respostas escritas e nos esclarecimentos apresentados oralmente. QUESTÕES PRÉ-CLÍNICAS Foram quatro as questões suscitadas pelo CPMP que foram discutidas especificamente do ponto de vista pré-clínico, nomeadamente, um aumento ligeiro, mas importante em termos estatísticos, acima dos níveis de controlo históricos da leucemia GLG (grandes linfócitos granulares) em ratos F344 num estudo de 2 anos sobre carcinogenicidade, toxicidade pancreática, cardiotoxicidade e hepatotoxicidade. No que diz respeito ao estudo do micronúcleo in vivo e a questão da carcinogenicidade, não foram considerados necessários estudos adicionais. Apesar de não estarem disponíveis quaisquer dados relativamente à exposição, parece terem sido utilizadas as doses máximas toleradas. O peso da evidência sugere que é pouco provável que o resultado positivo no estudo com os ratos (um sexo, uma espécie) constitua causa de preocupação relativamente ao uso clínico seguro da gatifloxacina nas indicações visadas. No que diz respeito à toxicidade pancreática, os dados disponíveis até à data indicam que o potencial de interferência com a função pancreática não é exclusivo da gatifloxacina entre as fluoroquinolonas. Apesar de não ser possível considerar que os estudos sejam conclusivos, os mesmos indicam que a gatifloxacina poderia ter um maior potencial em termos de toxicidade pancreática que outras fluoroquinolonas. É possível concluir que a gatifloxacina poderá causar cardiotoxicidade e hepatotoxicidade. Os dados pré-clínicos não permitem uma classificação exacta destas toxicidades relativamente a outras quinolonas, mas não indicam qualquer vantagem particular da gatifloxacina nestes domínios quando comparada com outras fluoroquinolonas existentes no mercado. QUESTÕES CLÍNICAS Eficácia Clínica Na base da discussão do CPMP estiveram as indicações terapêuticas acordadas durante o PRM. Para além da avaliação dos dados apresentados pelo requerente / TAIM e das discussões havidas no CPMP, o requerente / TAIM retirou o pedido para indicação no tratamento da gonorreia e de infecções não complicadas do aparelho urinário (assim como os requerimentos / Autorizações de Introdução no Mercado relativamente aos comprimidos de 200 mg) e reviu a indicação no tratamento da pneumonia contraída na comunidade. Assim, o pedido revisto incluía as seguintes indicações terapêuticas: pneumonia contraída na comunidade (ligeira a moderada), exacerbação aguda da bronquite, sinusite bacteriana aguda e infecções complicadas do aparelho urinário (excluindo prostatite/epididimite). O nicho de actividade anti-microbiana mais importante para a gatifloxacina é a S. pneumoniae resistente à penicilina e à eritromicina, que não é invulgar na zona meridional da UE. Por isso, o tratamento das infecções do tracto respiratório, deverão ser consideradas como o principal alvo da gatifloxacina. 7 Pneumonia contraída na comunidade O documento relativo à eficácia poderá ser criticado por apresentar desvios relativamente às linhas de orientação em vigor (definição do parâmetro de avaliação primário e do ponto temporal principal de avaliação). Contudo, o CPMP concluiu que tinha sido documentada de uma forma convincente uma eficácia semelhante à dos comparadores aceites em doentes com pneumonia contraída na comunidade ligeira a moderada. Exacerbação aguda da bronquite A relevância clínica da documentação relativa à eficácia foi questionada devido às taxas de cura reduzidas apresentadas no ensaio pivô. O requerente / TAIM demonstrou, contudo, que uma série de ensaios publicados com uma gama de antibióticos vulgarmente utilizados obteve resultados de cura idênticos nesta indicação. O CPMP concluiu que a eficácia tinha sido documentada de uma forma aceitável. Sinusite bacteriana aguda As taxas de cura reduzidas põem em causa a relevância do tratamento com antibiótico. Contudo, de modo geral, os dados concluem por uma eficácia semelhante da gatifloxacina e dos comparadores, independentemente do historial alérgico, verificação bacteriológica e conclusões dos raios X aquando do internamento. Infecção complicada do aparelho urinário Em comparação com a maioria das quinolonas, o espectro anti-bacteriano da gatifloxacina é específico na sua extensão ao espectro G+, incluindo na actividade de combate à S. pneumoniae resistente à penicilina (SPRP), pelo que a sua utilidade é nula ou limitada em infecções do aparelho urinário e suscita a questão de saber se a utilização da gatifloxacina nesta indicação é compatível com as boas práticas clínicas. Contudo, considera-se aceite que a eficácia ficou adequadamente demonstrada num grupo relevante de doentes com infecção urinária complicada “verdadeira” / pielonefrite num estudo que foi devidamente conduzido. Segurança Clínica Para além de analisar a experiência em termos de segurança geral, o CPMP concentrou a sua atenção em domínios específicos que são referidos adiante em pormenor. Prolongamento do intervalo QT e risco de arritmia Os dados pré-clínicos e clínicos dão provas claras de que a gatifloxacina poderá prolongar o QT e provocar arritmia maligna, incluindo torsade des pointes. O RCM inclui as contra-indicações pertinentes e as advertências para reduzir este risco. Efeitos na função das células beta e homeostase da glucose Os dados pré-clínicos e clínicos documentam efeitos da gatifloxacina superiores aos descritos para outras quinolonas. Registaram-se casos de hipoglicemia e hiperglicemia graves num contexto de um reduzido número de casos comunicados relativamente à experiência pós-introdução no mercado, sobretudo em doentes com diabetes mellitus tipo 2. A reversibilidade dos efeitos após terapia de uma administração única é sugerida por um estudo em doentes com diabetes mellitus tipo 2 estabelecida, mas os efeitos potenciais de administrações repetidas deverão ser estabelecidos e há que esclarecer melhor os mecanismos através de estudos pré-clínicos adicionais. O TAIM apresentou algumas propostas com vista a esses estudos. A diabetes é uma das contra-indicações do uso da gatifloxacina e o RCM inclui advertências relativamente ao controlo da glucose. Hepatotoxicidade 8 O CPMP considerou que, tendo em conta tanto as conclusões pré-clínicas como as clínicas, não existe qualquer indicação firme de que a gatifloxacina tenha um potencial superior em termos de hepatotoxicidade a algumas das fluoroquinolonas mais recentes. 9 CONCLUSÕES SOBRE OS RISCOS / BENEFÍCIOS Na sequência da avaliação dos dados apresentados pelo requerente / TAIM e das discussões no âmbito do CPMP, o requerente / TAIM retirou o pedido da indicação no tratamento na gonorreia e de infecções não complicadas do aparelho urinário (assim como os requerimentos / Autorizações de Introdução no Mercado relativos aos comprimidos de 200 mg) e reviu a indicação relativamente à pneumonia contraída na comunidade. Assim, na avaliação do benefício/risco, foram consideradas as seguintes indicações terapêuticas: pneumonia adquirida na comunidade (ligeira a moderada), exacerbação aguda da bronquite, sinusite bacteriana aguda e infecções complicadas do aparelho urinário (excluindo prostatite / epididimite). A documentação relativa à eficácia que foi apresentada é considerada aceitável para apoiar formalmente as indicações referidas, isto é, pneumonia adquirida na comunidade (ligeira a moderada), exacerbação aguda da bronquite, sinusite bacteriana aguda e infecções complicadas do aparelho urinário (excluindo prostatite / epididimite). O espectro anti-bacteriano da gatifloxacina sugere um potencial benefício em termos de eficácia em infecções com risco documentado ou elevado de P. pneumoniae e nomeadamente S. pneumoniae resistente à penicilina/ S. pneumoniae de resistência intermédia à penicilina (SPRP/SPIP) como organismo causador, isto é, pneumonia contraída na comunidade e, possivelmente, exacerbação aguda da bronquite e sinusite bacteriana aguda em zonas com uma prevalência elevada de SPRP/SPIP. A documentação existente sobre a eficácia nas infecções das vias respiratórias devido a SPRP/SPIP é limitada. A utilidade da gatifloxacina em infecções complicadas do aparelho urinário não é totalmente apoiada pelo espectro anti-microbiano (falta de eficácia nas infecções Ps.aeruginosa). Contudo, é aceite que a eficácia foi devidamente demonstrada num grupo relevante de doentes com infecção complicada do aparelho urinário “verdadeira” / pielonefrite num estudo devidamente conduzido. O perfil de segurança da gatifloxacina suscita preocupações especificamente em relação aos efeitos na função das células beta e na homeostase da glucose. A gatifloxacina tem potencial para induzir perturbações na função das células beta do pâncreas e na homeostase da glucose mais acentuadas que as que foram constatadas relativamente a outras substâncias desta categoria. Continua a haver alguma preocupação relativamente à reversibilidade total destes efeitos, e sobre se os mesmos poderão também reflectir-se num aumento do risco de toxicidade pancreática geral. Actualmente não existem quaisquer indícios sólidos de que a utilização nas indicações referidas poderá estar associada ao risco de alterações irreversíveis. Contudo, deverão ser apresentados dados adicionais sobre os efeitos da exposição repetida à gatifloxacina depois da introdução no mercado. A gatifloxacina está associada ao risco de efeitos cardíacos adversos graves como resultado do prolongamento do QT. Continuam a ser publicados relatos sobre hepatotoxicidade possivelmente relacionada com a gatifloxacina, mas a base de dados global não indica um risco aumentado com a gatifloxacina relativamente a medicamentos autorizados desta categoria. Dada a utilização de curta duração prevista para o composto, o potencial carcinogénico não é considerado um problema principal. A conclusão não foi considerada como constituindo um problema para a utilização clínica segura do medicamento. O TAIM sugeriu um Plano de Gestão de Riscos e um Programa Educacional para promover a utilização segura da gatifloxacina e comprometeu-se a realizar estudos pré-clínicos e clínicos adicionais. De modo geral, esta ideia foi apoiada. Os protocolos relativos ao estudo serão aprovados pelo CPMP. Com base nos dados apresentados pelo requerente / TAIM, nas contra-indicações e advertências descritas no RCM, os compromissos relativamente ao programa de gestão de riscos e estudos 10 adicionais e no perfil de segurança de medicamentos autorizados desta categoria, o CPMP concluiu que foi demonstrada uma relação benefício/risco positiva na pneumonia contraída na comunidade (ligeira a moderada) e nas infecções complicadas do aparelho urinário (excluindo prostatite / epididimite). Para as indicações menos graves das vias respiratórias de exacerbação aguda da bronquite e de sinusite bacteriana aguda, deverá ser dada mais importância às preocupações em matéria de segurança, nomeadamente no que diz respeito a um risco potencialmente acrescido em administrações repetidas. Uma vez que a reversibilidade funcional da toxicidade pancreática da gatifloxacina ainda não está totalmente demonstrada e enquanto se aguardam os resultados dos estudos de segurança em curso / previstos, a utilização da gatifloxacina deverá ser excluída em indicações que exijam mais frequentemente várias administrações repetidas de terapêutica, isto é, sinusite bacteriana aguda e exacerbação aguda da bronquite. Assim, o CPMP concluiu que o benefício potencial do tratamento de doentes com sinusite bacteriana aguda ou exacerbação aguda da bronquite com gatifloxacina não deverá ser mais valorizado do que o risco potencial de provocar diabetes nesses doentes. Esta opinião é, além disso, justificada pelo facto de nestas infecções não graves existirem opções de tratamento alternativo com um perfil de segurança menos negativo. As indicações de utilização na sinusite bacteriana aguda e de exacerbação aguda da bronquite só poderão ser autorizadas quando estiverem disponíveis dados tranquilizadores sobre o efeito da reversibilidade da toxicidade nas células beta / pancreáticas e o efeito do tratamento repetido com gatifloxacina para caracterizar de forma mais aprofundada a segurança deste medicamento. FUNDAMENTOS PARA A ALTERAÇÃO DO RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO Considerando que: - O Comité considerou o recurso apresentado nos termos do artigo 31º da Directiva 2001/83/CE do Conselho, com a última redacção que lhe foi dada, relativamente aos medicamentos contendo gatifloxacina; - O Comité considerou que os medicamentos contendo gatifloxacina são eficazes nas indicações pretendidas, isto é, pneumonia contraída na comunidade (ligeira a moderada), exacerbação aguda da bronquite, sinusite bacteriana aguda e infecções complicadas do aparelho urinário; - O Comité considerou que o perfil de segurança da gatifloxacina suscita preocupações, especificamente no que diz respeito aos efeitos na função das células beta e na homeostase da glucose; - O Comité considerou que a gatifloxacina está associada ao risco de efeitos cardíacos adversos graves resultantes do prolongamento da QT; - O Comité considerou que os dados disponíveis não indicam que a gatifloxacina esteja associada a um risco aumentado de hepatotoxicidade; - O Comité considerou que o potencial de carcinogenicidade não é considerado como sendo uma preocupação para a utilização segura do medicamento; - O Comité considerou que, uma vez que a reversibilidade funcional da toxicidade pancreática da gatifloxacina ainda não está totalmente demonstrada, os medicamentos contendo gatifloxacina deverão ser excluídos da utilização em indicações que exijam mais frequentemente administrações repetidas de terapêutica, isto é, sinusite bacteriana e exacerbação aguda da bronquite. O benefício potencial de tratar doentes com sinusite ou exacerbação aguda da bronquite com gatifloxacina não deverá ser mais valorizado do que o risco potencial de provocar diabetes nesses doentes; 11 - O Comité considerou que o equilíbrio entre os benefícios e riscos dos medicamentos contendo gatifloxacina é favorável na pneumonia adquirida na comunidade (ligeira a moderada) e nas infecções complicadas do aparelho urinário (excluindo prostatite e epididimite), CPMP recomendou a concessão ou a manutenção, consoante o caso, dos requerimentos / Autorizações de Introdução no Mercado para medicamentos contendo gatifloxacina referidos no Anexo I em conformidade com o Resumo das Características do Medicamento incluído no Anexo III e nas condições indicadas no Anexo IV do parecer. 12 ANEXO III RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO 13 1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO [Tradename] 400 mg comprimidos revestidos por película 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Cada comprimido revestido por película contém 400 mg de gatifloxacina (como gatifloxacina sesquihidratada). Excipientes, ver 6.1. 3. FORMA FARMACÊUTICA Comprimidos revestidos por película Comprimidos revestidos por película, oblongos, ranhurados, de cor branca a amarelada com o logotipo do fabricante e 'L1' gravados num dos lados. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas [Tradename] 400 mg comprimidos revestidos está indicado no tratamento das seguintes infecções desde que tenham sido causadas por agentes patogénicos sensíveis à gatifloxacina: • pneumonia adquirida na comunidade (ligeira a moderada), • infecções do tracto urinário complicadas (excluindo prostatite e epididimite) Devem ter-se em conta as recomendações nacionais e/ou locais sobre o uso apropriado dos antibióticos. 4.2 Posologia e modo de administração Dosagem Neste quadro encontra-se informação detalhada sobre a dosagem recomendada para cada indicação. Infecção Pneumonia adquirida na comunidade Infecções do tracto urinário complicadas mg de gatifloxacina por dose única (= dose diária) 400 mg Duração do tratamento (dias) 7 – 14 400 mg 7 – 14 Devido à falta de experiência clínica a duração do tratamento não deve ultrapassar os 14 dias. Doentes idosos Há necessidade de ajustar a dosagem nos doentes idosos caso existam alterações da função renal. As mulheres idosas inspiram precauções especiais (ver secções 4.4 e 5.2). Crianças A gatifloxacina está contra-indicada nas crianças e adolescentes em crescimento (ver secção 4.3.). 14 Doentes com insuficiência renal Em doentes com insuficiência renal a eliminação de gatifloxacina está reduzida (ver secções 4.4 e 5.2). Recomendam-se as seguintes reduções da dose: Depuração da creatinina 30-50 ml/min < 30 ml/min, hemodiálise ou diálise peritoneal e DPCA (diálise peritoneal contínua ambulatória)* Dose inicial 400 mg 400 mg Dose de manutenção 200 mg uma vez ao dia (1/2 comprimido de 400 mg) 200 mg em dias alternados (1/2 comprimido de 400 mg) *) Cerca de 14% e 11% da dose administrada é removida em 4 horas de hemodiálise ou de diálise peritoneal, respectivamente. Os doentes devem tomar a dose prescrita após a diálise. Doentes com insuficiência hepática Não é necessário ajustar a dose em doentes com insuficiência hepática ligeira ou moderada (ChildPugh A e B) (ver secção 5.2). Em doentes com insuficiência hepática severa (Child-Pugh C) o uso de gatifloxacina está contra-indicado devido à ausência de dados (ver secção 4.3). Modo de administração [Tradename] 400 mg comprimidos revestidos por película pode ser tomado com alimentos. Os comprimidos não devem ser mastigados e devem ser engolidos com uma quantidade suficiente de líquido. Os doentes não devem estar em jejum nem reduzir a ingestão de alimentos quando tomam [Tradename] (ver secção 4.4). Posologia [Tradename] 400 mg comprimidos revestidos por película deve ser tomado, numa dose única, de 24 em 24 horas. 4.3 Contra-indicações No âmbito de investigações pré-clínicas e em estudos com seres humanos, foram observadas alterações na electrofisiologia cardíaca sob a forma de prolongamento do intervalo QT e de arritmia cardíaca, após a administração de gatifloxacina. Por razões de segurança, a gatifloxacina está contraindicada em: • doentes com prolongamento do intervalo QT congénito ou adquirido; • doentes com desequilíbrio electrolítico, em particular com hipocaliemia não corrigida • doentes com bradicardia clinicamente significativa • doentes com bloqueio cardíaco de 2º ou 3º grau • doentes com insuficiência cardíaca clinicamente relevante, com redução da fracção de ejecção do ventrículo esquerdo; • doentes com antecedentes de arritmia cardíaca sintomática; • tratamento concomitante com agentes anti-arrítmicos das classes IA ou III ou outros medicamentos que possam prolongar o intervalo QT (ver também secção 4.5); A gatifloxacina está também contra-indicada em: • doentes com hipersensibilidade conhecida à gatifloxacina, a algum dos excipientes ou a outras quinolonas; • doentes com antecedentes de lesão de tendão/tendinite após a utilização de quinolonas • doentes com Diabetes mellitus (ver também ponto 4.4) • crianças e adolescentes em crescimento • gravidez e aleitamento (ver também ponto 4.6) • doentes com alterações severas da função hepática (Child-Pugh C) 15 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização Como acontece com outras quinolonas, [Tradename] 400 mg comprimidos revestidos por película, deve ser usado com precaução em doentes com perturbações do SNC, conhecidas ou suspeitas, susceptíveis de causar convulsões ou diminuição do limiar convulsivo. Podem ocorrer tendinites e rupturas de tendão durante o tratamento com quinolonas, inclusivé com a gatifloxacina, especialmente nos idosos e nos doentes em tratamento concomitante com corticosteróides. Os doentes devem interromper o tratamento com [Tradename] 400 mg comprimidos revestidos por película ao primeiro sinal de dor ou inflamação e imobilizar o membro afectado. Foram descritas colites pseudomembranosas durante o uso de antibióticos de largo espectro. Assim, é necessário ter em conta este diagnóstico em doentes que desenvolvam diarreia grave durante ou após a administração de [Tradename] 400 mg comprimidos revestidos por película. Os medicamentos que inibem o peristaltismo estão contra-indicados nesta situação. Foram descritas, durante o tratamento com a gatifloxacina, hipoglicémia (observada essencialmente nos três primeiros dias de tratamento) e hiperglicémia (geralmente após três dias de tratamento). Recomendam-se o esclarecimento apropriado do doente e uma cuidadosa monitorização dos sinais e sintomas compatíveis com alterações da glicémia. O tratamento com [Tradename] deve ser interrompido se houver alteração da glicémia. É importante informar os doentes que não devem estar em jejum ou reduzir a ingestão de alimentos quando tomam gatifloxacina. Antes de se instituir o tratamento há que excluir a antecedentes de Diabetes mellitus. Não foram ainda estabelecidos os efeitos de tratamentos repetidos com a gatifloxacina na homeostase da glucose. Não se recomenda o uso repetido de gatifloxacina. Em alguns doentes, a gatifloxacina pode prolongar o intervalo QT no electrocardiograma. O prolongamento do intervalo QT aumenta o risco de arritmia cardíaca ventricular, incluindo "torsades de pointes". A probabilidade de prolongamento do intervalo QT pode aumentar com concentrações crescentes do fármaco. Por isso, não deve ser excedida a dose recomendada. Observa-se aumento dos níveis plasmáticos de gatifloxacina em indivíduos com diminuição da função renal, por exemplo, no idoso. As mulheres idosas devem ser tratadas com especial precaução devido à ocorrência observada de concentrações plasmáticas elevadas. Em doentes com insuficiência renal, há necessidade de reduzir a dose em função da diminuição na depuração da creatinina (ver secção 4.2). As alterações dos electrólitos séricos secundárias a insuficiência renal podem aumentar o potencial de prolongamento do intervalo QT durante a administração de gatifloxacina. Os medicamentos que diminuem a concentração de potássio sérico (por exemplo, os diuréticos) devem ser utilizados com cuidado em doentes tratados com a gatifloxacina (ver, também, secção 4.5). Devido à limitada experiência clínica, a gatifloxacina deve ser utilizada com precaução em doentes com predisposição para arritmia cardíaca ventricular, tal como isquemia aguda do miocárdio. Em doentes com risco acrescido de desenvolverem arritmia deve ponderar-se a realização de um ECG antes do tratamento com gatifloxacina e, uma vez iniciado o tratamento, devem ser repetidos os exames electrocardiográficos. A administração de gatifloxacina deve ser interrompida nos doentes que apresentem prolongamento, clínicamente significativo, do intervalo QT ou que desenvolvam sinais de arritmia cardíaca durante a terapêutica com gatifloxacina (ver, também, secção 4.5). Os benefícios do tratamento com a gatifloxacina, em especial no caso de infecções com baixo grau de gravidade, devem ser ponderados tendo em conta as advertências e precauções acima mencionadas, que especificam os efeitos de gatifloxacina no metabolismo da glucose e no intervalo QT. Doentes com deficiência diagnosticada em glucose-6-fosfato-desidrogenase ou com antecedentes familiares de deficiência em glucose-6-fosfato-desidrogenase, possuem um risco acrescido de 16 desenvolver hemólise quando tratados com quinolonas. Assim, a gatifloxacina deve ser usada com precaução nestes doentes. Foi demonstrado que as quinolonas podem provocar reacções de fotossensibilidade. Os doentes devem ser alertados a evitar a exposição à radiação UV e a exposição ao sol forte ou prolongada durante o tratamento com [Tradename]. Na pneumonia adquirida na comunidade foi demonstrada eficácia terapêutica num número restrito de doentes com pneumonia grave e/ou bacteriemia pneumocócica. É limitada a experiência no tratamento de infecções causadas por S. pneumoniae e por L. pneumophila resistentes à penicilina / eritromicina. É igualmente limitada a experiência clínica em doentes com pielonefrite complicada, em doentes com bacteriemia que padecem de infecções do tracto urinário complicadas e em doentes que são portadores de microrganismos multiresistentes. 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção Interacções farmacodinâmicas Não se pode excluir um efeito aditivo da gatifloxacina e dos fármacos a seguir indicados no prolongamento do intervalo QT. Assim, a utilização da gatifloxacina está contra-indicada em doentes tratados com qualquer um dos seguintes fármacos(ver, também, secção 4.3): • Anti-arrítmicos da classe IA (por exemplo, quinidina, hidroquinidina, disopiramida) ou da classe III (por exemplo, amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida), • Neurolépticos (por exemplo, fenotiazinas, pimozida, sertindole, haloperidol, droperidol, sultopride) • Certos agentes anti-microbianos (moxifloxacina, sparfloxacina, eritromicina i.v., e outros macrólidos com efeito sobre o prolongamento do intervalo QT, pentamidina, antimaláricos (em particular halofantrina) • Certos anti-histamínicos (terfenadina, astemizol, mizolastina) • Outras substâncias (cisaprida, vincamina i.v., bepridil, difemanil). Estes fármacos podem aumentar o risco de arritmia ventricular, em particular "torsades de pointes". Num grande número de doentes em tratamento com antibióticos, especialmente fluoroquinolonas, macrólidos, tetraciclinas, cotrimoxazol e algumas cefalosporinas, foram descritos efeitos sobre o tempo de protrombina. O estado de infecção e inflamação, idade e estado geral do doente parecem ser factores de risco. Como medida de precaução recomenda-se a monitorização frequente do valor do INR (International normalised ratio) nos doentes sob tratamento simultâneo de anticoagulantes orais. Se necessário, deve ajustar-se apropriadamente a dosagem do anticoagulante oral. Interacções farmacocinéticas Quando a gatifloxacina (dose única de 400 mg) foi administrada duas horas antes ou após um antiácido contendo alumínio e magnésio, a 12 voluntários sãos, ocorreu uma diminuição de 17 e 40% da AUC média da gatifloxacina, respectivamente. Anti-ácidos contendo alumínio ou magnésio, sucralfato, catiões metálicos como o ferro, preparações com zinco, por exemplo, preparações multivitamínicas, ou didanosina em comprimidos mastigáveis/tamponados ou em pó para solução oral pediátrica, devem ser administrados pelo menos 4 horas antes ou depois da administração de gatifloxacina. Fármacos eliminados por secreção tubular (por exemplo, probenecide, cimetidina, ranitidina) podem interagir com a eliminação de gatifloxacina. O mecanismo é provavelmente devido à interacção com proteínas de transporte, tal como a P-glicoproteína. A administração concomitante de probenecide reduziu a eliminação de gatifloxacina em cerca de 30%. Num estudo com 11 voluntários sãos, a administração concomitante de gatifloxacina e digoxina aumentou transitoriamente os níveis de digoxina em três deles (66 a 104% na Cmax e AUC). Por isso, recomenda-se a monitorização dos sinais clínicos de intoxicação pela digoxina. 17 4.6 Gravidez e aleitamento Não existem dados suficientes sobre o uso de gatifloxacina em mulheres grávidas. Foi demonstrado que as quinolonas causam alterações degenerativas da cartilagem nas articulações de animais jovens. A ocorrência deste efeito não foi descrita durante o desenvolvimento fetal. Os resultados obtidos no âmbito de estudos de toxicidade reprodutiva em animais evidenciaram um efeito tóxico nos embriões/fetos (ver também secção 5.3). O risco potencial para o ser humano não é conhecido. A administração de gatifloxacina está contra-indicada durante a gravidez. A gatifloxacina passa para o leite materno nos ratos. Não existe informação disponível quanto à passagem da gatifloxacina para o leite materno em seres humanos. A administração de gatifloxacina a mães que amamentam está contra-indicada. 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas As fluoroquinolonas podem diminuir a capacidade de conduzir e utilizar máquinas, devido a reacções hipoglicémicas, sobretudo durante os três primeiros dias do tratamento (ver secção 4.4), e a efeitos sobre o SNC. Os doentes devem observar a sua reacção à gatifloxacina antes de conduzirem ou utilizarem máquinas. 4.8 Efeitos indesejáveis Os efeitos adversos mais comuns observados no âmbito de ensaios clínicos foram náuseas e diarreia, que ocorreram em aproximadamente 7% e 3% dos doentes, respectivamente. Sistema orgânico Organismo em geral - Experiência adquirida em ensaios clínicos Raros Muito raros Frequentes Pouco (>1/100, < (>1/10.000, >1/10.000) frequentes (>1/1.000, 1/10) <1/1.000) <1/100) Edema facial, Astenia sudação Alterações gerais Hipertensão Alterações no sistema cardiovascular Experiências póscomercialização Reacções alérgicas agudas (incluindo reacção anafiláctica, edema angioneurótico, dispneia/ broncospasmo, hipotensão/choque , exantema, urticária) Angina de peito, síncope (ver secções 4.3 e 4.4) Alterações do sistema nervoso central e periférico Doenças gastrointestinais Tonturas, cefaleias Parestesia, tremuras Dor abdominal, diarreia, dispepsia, Obstipação, secura da boca, enterite, flatulência, Convulsões Espasmos abdominais, gengivite, esofagite 18 Enterocolite Pancreatite pseudomembranos a náuseas, vómitos Alterações de ritmo e de frequência cardíaca (ver pontos 4.3 e 4.4) gastrite, glossite, pirose, fezes moles, estomatite Palpitações, taquicardia Aumento da Alterações do actividade sistema hepático e das enzimas biliar hepáticas (por exemplo, AST, ALT, gama-GT) Alterações metabólicas e nutricionais (ver secções 4.3 e 4.4) Alterações do sistema músculoesquelético Aumento da bilirrubina Hiperglicemia Hipoglicemia, hiperuricemia Espasmos Artralgia, mialgia Prolongamento do intervalo QT, taquiarritmia, torsades de pointes, taquicardia ventricular Hepatite Hiperglicemia grave (incluindo coma hiperglicémico hiperosmolar nãocetósico), hipoglicemia grave Tendinite, ruptura de tendão (ver secções 4.3 e 4.4) Alterações das plaquetas, hemorragia e coagulação Equimoses, trombocitopeni a Perturbações do foro psíquico Anorexia, ansiedade, confusão, sonolência, alucinações, insónia, nervosismo, pesadelos Alterações dos eritrócitos Alterações do aparelho reprodutor feminino Alterações dos mecanismos de defesa Alterações da Agitação, depressão Aumento do International Normalised Ratio (INR) / tempo de protrombina Reacções psicóticas Anemia Vaginite Candidíase Pele seca, Reacções de 19 Síndroma de pele e anexos Alterações dos restantes órgãos dos sentidos Alterações visuais prurido, exantema Alteração do paladar, Alterações dos leucócitos e do sistema reticuloendotelial (RES) Alterações do tracto urogenital fotossensibilidade, urticária Perturbações do olfacto Perturbações da Conjuntivite visão Eosinofilia, Linfadenopatia leucopenia, neutropenia Perturbações da função renal (incluindo insuficiência renal aguda) Zumbidos Alterações auditivas e vestibulares 4.9 Steven-Johnson, síndroma de Lyell Sobredosagem Apenas foram descritos casos isolados de sobredosagem com gatifloxacina. À luz da experiência préclínica adquirida é lícito afirmar-se que os principais sintomas associados a uma sobredosagem aguda ocorrem ao nível do sistema nervoso central (por exemplo, confusão, tonturas e convulsões) e do aparelho digestivo (por exemplo, náuseas e vómitos). A elevação dos níveis séricos de gatifloxacina pode aumentar o risco de prolongamento do intervalo QT (ver secção 4.4). Deve ser adoptado um tratamento geral sintomático e, caso os sintomas sejam graves, deve considerarse lavagem gástrica. Medidas de hemodiálise, diálise peritoneal e DPCA não eliminam eficazmente a gatifloxacina administrada (14% em 4 horas). Não existe antídoto específico. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo fármaco-terapêutico: Quinolonas com acção antibacteriana, fluoroquinolonas (código ATC: J01MA16). Mecanismo de acção Para uso clínico, a gatifloxacina é utilizada como mistura racémica, com actividade antibacteriana dos R- e S-enantiómeros virtualmente idêntica. O mecanismo de acção resulta da interferência da gatifloxacina com as enzimas bacterianas ADNgirase (topoisomerase II) e topoisomerase IV. Estas enzimas são essenciais para a replicação normal do ADN bacteriano. A gatifloxacina é bactericida. A concentração bactericida mínima (CBM) da gatifloxacina é geralmente igual à concentração inibitória mínima (CIM). Actividade antimicrobiana São definidas as seguintes CIMs, distinguindo entre organismos sensíveis e resistentes: sensíveis ≤ 1 mg/l, resistentes > 2 mg/l. A prevalência da resistência adquirida pode variar geograficamente e ao longo do tempo para espécies seleccionadas e deve ser obtida informação local sobre a resistência, particularmente no tratamento de infecções graves. Esta informação fornece apenas uma orientação sobre a probabilidade dos microrganismos serem susceptíveis ou não à gatifloxacina. É também referido, em seguida, quais as espécies conhecidas que apresentam resistência variável na Comunidade Europeia. 20 Nível europeu de resistência adquirida Sensíveis: Bactérias gram-positivas Staphylococcus aureus, sensíveis à meticilina Grupo de Streptococcus milleri Staphylococcus saprophyticus,sensíveis à meticilina Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae* Streptococcus pyogenes Bactérias gram-negativas Acinetobacter baumanii Citrobacter diversus* Citrobacter freundii Enterobacter spp. Enterobacter cloacae Escherichia coli* Haemophilus influenzae* Klebsiella oxytoca* Klebsiella pneumoniae* Branhamella (Moraxella) catarrhalis* Morganella morganii Proteus mirabilis* Proteus vulgaris Providentia stuartii Serratia marcescens Anaeróbios Bacteroides fragilis Peptostreptococcus spp. Outros Chlamydia pneumoniae* Legionella pneumophila Mycoplasma hominis Mycoplasma pneumoniae* Ureaplasma urealyticum Resistentes Bactérias gram-positivas Enterococcus faecalis Enterococcus faecium Enterococcus gallinarum Staphylococcus aureus, resistentes à meticilina Staphylococcus saprophyticus, resistentes à meticilina Bactérias gram-negativas Burkholderia cepacia Providentia rettgeri Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas fluorescens Anaeróbios Clostridium difficile 6-93% 0-26% 0-13% 0-10% 0-10% 2-13% 0-10% 10-65% 0-21% 6-10% * (Foi demonstrada em estudos clínicos a eficácia da gatifloxacina sobre os agentes patogénicos marcados com asterisco). 21 Resistência A resistência à gatifloxacina deve-se, geralmente, a mutações que ocorrem nos genes que codificam uma ou ambas as enzimas bacterianas ADN-girase e topoisomerase IV, ou a mecanismos de efluxo. Mutações individuais podem não provocar resistência clínica. Mutações por etapas múltiplas em locais críticos podem originar resistência elevada das bactérias e, normalmente, resultam em resistências-cruzadas a todas as substâncias activas que pertencem à classe das fluoroquinonas. Tem-se descrito, muito raramente, um gene transferível que codifica uma proteína que parece proteger a ADN-girase bacteriana da inibição pelas fluoroquinolonas. Estafilococos resistentes à meticilina apresentam uma taxa muito elevada de co-resistência às fluoroquinolonas. Por isso, os estafilococos resistentes à meticilina estão mencionados na lista anterior juntamente com os organismos que são geralmente considerados resistentes à gatifloxacina. Após a administração de 400 mg de gatifloxacina, durante um período de 10 dias, em voluntários saudáveis, as alterações na flora fecal mantiveram-se por 20 dias no caso das bactérias aeróbias e se prolongaram por 40 dias no caso das bactérias anaeróbias. 5.2 Propriedades farmacocinéticas Absorção Após administração oral, a gatifloxacina é bem absorvida pelo tracto gastrointestinal. A biodisponibilidade absoluta é de 96%. A absorção não é afectada pelos alimentos. As concentrações plasmáticas aumentam proporcionalmente à dose. A gatifloxacina não demonstrou interacções com os alimentos e com o chá verde. A ingestão de leite reduziu em 15% a exposição à gatifloxacina, o que não se considera uma taxa clínicamente significativa. A concentração plasmática máxima (Cmax) da gatifloxacina é de cerca de 4 mg/l, sendo alcançada cerca de uma hora (valor mediano) após a administração oral de 400 mg de gatifloxacina. As concentrações em estado estacionário são alcançadas ao quarto dia. São observadas diferenças pequenas na AUC e Cmax relacionadas com o sexo (em mulheres idosas a AUC e Cmax aumentam no máximo 20% e 11%, respectivamente). Concentrações plasmáticas após a administração oral de comprimidos revestidos de gatifloxacina: Dose (mg) Via de administração 400 Oral Concentração máxima(dose única) µg/ml Média (desvio-padrão), n=202 3,79 (0,98) Concentração máxima (dose múltipla) µg/ml Média (desvio-padrão), n=18 Concentração vale(dose múltipla) µg/ml Média (desvio-padrão), n=18 4,23 (1,28) 0,38 (0,10) Distribuição A ligação às proteinas plasmáticas é de 20%. A gatifloxacina é largamente distribuída pelo organismo. O volume de distribuição alcança os 110-130 l. A razão da concentração (tecido, fluido corporal/plasma) geralmente excede 1, com excepção do líquido cefalorraquidiano e saliva. A acumulação nos macrófagos bronco-alveolares produz concentrações cerca de 20 vezes superiores às observadas no plasma. Metabolismo São encontrados na urina dois metabolitos que correspondem a menos de 0.1% da dose administrada. A gatifloxacina não é substrato não induz nem inibe as isoenzimas do citocromo P450. Assim, são improváveis as interacções ao nível das enzimas hepáticas. 22 Eliminação A semi-vida média de eliminação terminal é de 7-8 horas. Após administração de doses múltiplas, 7192% da dose é excretada sob a forma inalterada por filtração glomerular e secreção tubular. Apenas 56% é excretada pelas fezes. No idoso, as pequenas alterações farmacocinéticas são atribuídas à deterioração da função renal. Farmacocinética dos enantiómeros da gatifloxacina Não se observam diferenças nas propriedades farmacocinéticas dos enantiómeros de gatifloxacina. Não há inter-conversão dos enantiómeros. Populações especiais Insuficiência renal: Num estudo em 48 voluntários com insuficiência renal de vários graus, incluindo doentes em hemodiálise e diálise peritoneal contínua ambulatória, a administração de uma dose única de 400 mg de gatifloxacina, aumentou a exposição sistémica à gatifloxacina (AUC) proporcionalmente à diminuição da depuração da creatinina (ver tabela). Assim, um ajuste de dose é justificável (ver secção 4.2.). Depuração da creatinina (ml/min) Aumento (%) da AUC 50 – 90 30 – 50 < 30 Hemodiálise; gatifloxacina, 3 h antes da hemodiálise Hemodiálise; gatifloxacina, no final da hemodiálise Diálise peritoneal contínua ambulatória 49 133 365 371 461 606 Insuficiência hepática: Visto que a gatifloxacina é eliminada principalmente por via renal, não se prevê que a alteração da função hepática venha a alterar de forma significativa a exposição ao fármaco. Doentes idosos: Após a administração oral de uma dose única de 400 mg de gatifloxacina, em homens e mulheres, observaram-se apenas diferenças pequenas no perfil farmacocinético da gatifloxacina, e que se limitavam sobretudo ao grau de exposição nas mulheres idosas. Depois de corrigir os valores para a depuração da creatinina e peso corporal, notava-se um aumento de 11% da Cmax e um aumento de 20% da AUC em comparação com homens idosos. Não se sabe se estas diferenças são clínicamente relevantes (ver as secções 4.2 e 4.4). Contudo, a idade por si só não é razão suficiente para um ajuste posológico. Relação farmacocinética/farmacodinâmica Estudos realizados em indivíduos saudáveis mostraram haver uma relação linear entre a exposição à gatifloxacina e o prolongamento do intervalo QT. Foi observado um atraso de 2 - 6 horas entre a concentração plasmática máxima e o efeito máximo no intervalo QT, o que pode ser atribuído às variações da distribuição pelos diferentes órgãos. 5.3 Dados de segurança pré-clínica A gatifloxacina apresentou resultado positivo na estirpe TA 102 de Salmonella, no ensaio citogénico in vitro em células CHL/TU do hamster da China e no ensaio de mutação génica em células V79 do hámster da China. A gatifloxacina teve resultado negativo em outros ensaios in vitro e em quatro ensaios in vivo. Resultados semelhantes foram obtidos com outras quinolonas e podem ser atribuídos a efeitos inibitórios sobre a ADN-topoisomerase II de eucariotas. A gatifloxacina não induziu qualquer aumento na incidência de tumores, em ratinhos, que receberam o composto juntamente com a ração alimentar em doses que resultaram numa exposição sistémica <0,2 x a exposição máxima em seres humanos. Num estudo de carcinogenicidade com 2 anos de duração, levado a efeito em ratos F344, foi descrito um aumento, estatísticamente significativo, que também excedia ligeiramente os controlos históricos, da incidência de leucemia de linfócitos granulares 23 grandes (LGL), em ratos machos tratados com doses de 100 mg/kg/dia, o que corresponde a uma exposição sistémica <1 x a exposição prevista em seres humanos. Os resultados obtidos nos machos tratados com doses elevadas não devem ter qualquer impacto na segurança do uso de gatifloxacina em seres humanos para as indicações terapêuticas actuais. Tal como sucede com outras quinolonas, a gatifloxacina evidencia um potencial efeito na repolarização cardíaca e no prolongamento do intervalo QT, conforme mostram os dados obtidos em estudos in vitro (por exemplo, canais do potássio humanos, hERG) e in vivo (efeitos no ECG em cães e macacos). Em estudos de toxicidade com administração repetida, em ratos, a gatifloxacina causou lesões morfológicas das células-beta dos ilhéus pancreáticos, que se caracterizavam por vacuolização citoplasmática devida a dilatação do retículo endoplasmático rugoso. Estas alterações foram também observadas, num grau menor, em cães e macacos. Observaram-se alterações funcionais, em ratos (diminuição dos níveis de insulina, aumento dos níveis da glicémia), após um tratamento de 4 semanas de duração, com as doses máximas toleradas. Em cães e macacos, os níveis de insulina e da glicémia não foram alterados após a administração de doses até 60 mg/kg/dia (níveis plasmáticos de cerca de 23 µg/ml). As alterações morfológicas e funcionais observadas em animais regrediram após a interrupção do tratamento; no entanto, a sua reversibilidade completa e o significado destes achados para seres humanos não foram documentados totalmente. No fígado, não foram detectadas lesões degenerativas, irreversíveis em termos histiopatológicos; no entanto, observou-se nalguns animais um aumento das gotículas de gordura hepatocelulares e uma ligeira elevação dos níveis das enzimas hepáticas. Como outros inibidores da girase, a gatifloxacina pode induzir lesões nas grandes articulações de suporte em animais jovens durante a fase de crescimento. Os efeitos adversos observados no âmbito de estudos de toxicidade reprodutiva em ratos, incluíam alterações do padrão de ossificação nas costelas, ossos longos e omoplatas e menor peso corporal dos fetos, após a administração de doses comparáveis à dose humana, com base na exposição sistémica. Não se observaram estas alterações em coelhos. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1. Lista dos excipientes Celulose microcristalina hidroxipropilcelulose de baixa substituição hidroxipropilcelulose estearato de magnésio hipromelose (6 mPas) dióxido de titânio (E171) macrogol 6000 6.2 Incompatibilidades Não aplicável 6.3 Prazo de validade 3 anos 6.4 Precauções especiais de conservação Não são necessárias precauções especiais de conservação. 24 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente Blister de alumínio/PVC/PVDC ou de alumínio/PP. Os comprimidos revestidos por película encontram-se em embalagens de 5, 7, 10, 14, 20, 40 (5x8), 50 e 100 comprimidos. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações. 6.6 Instruções de utilização e manipulação Não existem requisitos especiais. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Grünenthal GmbH, Zieglerstrasse 6, D-52078 Aachen, Alemanha 8. NÚMERO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO 25 ANEXO IV CONDIÇÕES DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 26 Condições da Autorização de Introdução no Mercado Pré-clínicas: 1. O requerente/TAIM deverá apresentar o relatório final do estudo sobre a “análise dos efeitos da gatifloxacina, moxifloxacina, ciprofloxacina e levofloxacina na concentração de Ca2+ no citosol em células beta isoladas” ao CPMP no primeiro trimestre de 2004. 2. O requerente/TAIM deverá estudar a reversibilidade do efeito agudo (após 1 h) da gatifloxacina e de outras fluoroquinolonas na excreção da insulina em ilhéus pancreáticos isolados. O protocolo relativo ao estudo deverá ser apresentado pelo requerente/TAIM ao CPMP para aprovação no primeiro trimestre de 2004. 3. O requerente/TAIM deverá estudar os efeitos da exposição prolongada (24 - 48 h) de ilhéus pancreáticos isolados à gatifloxacina e comparadores. O protocolo relativo ao estudo deverá ser apresentado pelo requerente/TAIM ao CPMP para aprovação no primeiro trimestre de 2004. 4. O requerente/TAIM deverá estudar os efeitos da gatifloxacina e comparadores nos canais de potássio-ATP e o potencial de membrana das células beta. O protocolo relativo ao estudo deverá ser apresentado pelo requerente/TAIM ao CPMP para aprovação no primeiro trimestre de 2004. 5. O requerente/TAIM deverá estudar os efeitos agudos da gatifloxacina e comparadores no metabolismo energético das células beta pancreáticas. O protocolo relativo ao estudo deverá ser apresentado pelo requerente/TAIM ao CPMP para aprovação no primeiro trimestre de 2004. 6. O requerente/TAIM deverá realizar estudos em ilhéus pancreáticos isolados com doses repetidas. O protocolo relativo ao estudo deverá ser apresentado pelo requerente/TAIM ao CPMP para aprovação no primeiro trimestre de 2004. 7. O requerente/TAIM deverá estudar o efeito in vivo das diferentes fases de tratamento separadas por períodos sem tratamento nos níveis de glucose e de insulina. O protocolo relativo ao estudo deverá ser apresentado pelo requerente/TAIM ao CPMP para aprovação no primeiro trimestre de 2004. 8. O requerente/TAIM deverá estudar a penetração e a localização no tecido pancreático utilizando fluoroquinolonas marcadas radioactivamente (investigações micro-autoradiográficas sobre a distribuição no tecido pancreático). O protocolo relativo ao estudo deverá ser apresentado pelo requerente/TAIM ao CPMP para aprovação no primeiro trimestre de 2004. 27 Segurança clínica: 1. O requerente/TAIM deverá fornecer dados clínicos sobre os efeitos de uma exposição repetida à gatifloxacina no risco de diabetes, utilizando o estudo permanente PROVE-IT (um “estudo factorial 2 x 2 sobre os efeitos da pravastatina vs. atorvastatina, e da gatifloxacina durante 10 dias por mês durante um mínimo de 18 meses vs. placebo, na prevenção a longo prazo de episódios coronários agudos após enfarte agudo do miocárdio). A abordagem relativamente às medidas resultantes e à análise dos dados deverá ser apresentada pelo requerente/TAIM ao CPMP para aprovação no segundo trimestre de 2004. 2. O requerente/TAIM deverá apresentar o relatório do estudo final no primeiro trimestre de 2004 sobre o ensaio PMS recentemente concluído na Alemanha em 19 000 doentes. O objectivo do estudo era registar dados sobre a frequência de efeitos adversos, nomeadamente os relacionados com o prolongamento do QT, homeostase da glucose e efeitos hepáticos. 3. O requerente/TAIM deverá realizar um ensaio PMS europeu adicional em 10 000 doentes, recolhendo dados sobre a eficácia e tolerância à gatifloxacina nas indicações aprovadas na UE para a pneumonia e infecções complicadas do aparelho urinário. O formulário de notificação de episódios adversos deverá solicitar explicitamente informações sobre a homeostase da glucose e episódios cardiovasculares. O ensaio PMS deverá incluir um sub-estudo com ECG em 1 000 doentes. O protocolo relativo ao estudo será apresentado ao CPMP pelo requerente/TAIM para aprovação no primeiro trimestre de 2004. 4. O requerente/TAIM deverá apresentar Relatórios Periódicos de Actualização da Segurança semestrais às Autoridades Nacionais através do PRM para análise. Esses relatórios deverão incluir uma panorâmica específica sobre os efeitos na homeostase da glucose, efeitos cardiovasculares e reacções hepáticas, e analisar todos os ADR correspondentes de uma forma pormenorizada. 5. O requerente/TAIM deverá enviar uma ‘Circular aos Médicos’ a todos os médicos que sejam susceptíveis de receitar a gatifloxacina, chamando a atenção dos mesmos para os efeitos da gatifloxacina no intervalo QT e na homeostase da glucose. Essa carta deverá circular na Alemanha após aprovada a Decisão da CE relativamente a este recurso ao abrigo do artigo 31º e aquando do lançamento do medicamento em cada um dos países da Europa. Os médicos de clínica geral, assim como os pneumologistas e urologistas são considerados como o principal grupo de médicos que irão receitar a gatifloxacina. O requerente/TAIM deverá apresentar uma minuta da ‘Circular aos Médicos’ ao CPMP para aprovação durante o quarto trimestre de 2003. As traduções deverão ficar concluídas pelo requerente/TAIM ao nível nacional de forma a coincidirem com a aplicação da Decisão da Comissão a este recurso. 6. O requerente/TAIM deverá disponibilizar uma brochura com informação científica que resuma os dados relativamente ao prolongamento do QT e os efeitos na homeostase da glucose para os médicos que solicitarem informação adicional. Esta brochura deverá ser apresentada pelo requerente/TAIM ao CPMP para aprovação durante o quarto trimestre de 2003. 7. O requerente/TAIM deverá a apresentar ao CPMP para aprovação elementos de informação aos doentes relativamente à cardiotoxicidade e aos efeitos na homeostase da glucose, a incluir na Bula e no Cartão de Alerta para o Doente. 28 As versões nacionais finais serão acordadas pelas autoridades nacionais. 8. O requerente/TAIM está actualmente a proceder à implementação da MedDRA e prevê a transcrição dos episódios / reacções clínicos adversos nos próximos dois anos. O requerente/TAIM procederá à correspondente revisão do RCM e à alteração do mesmo no quadro do procedimento de RM no primeiro trimestre de 2005. 29
