Tumor irressecavel

Trabalho de Farmacologia IV
Daniel Zumerkorn Hassan – RGM 47367
3º ano – Faculdade de Medicina Universidade de Mogi das Cruzes 2009
Protocolo de tratamento para carcinoma de vesicula biliar
(fonte: Dr. Frederico Costa e Dr. Paulo M. Hoff)
Adaptado por Daniel Hassan
Definição:
Os tumores da arvore biliar podem originar-se da vesicula biliar e do ducto cístico
(carcinoma de vesicula biliar) ou dos ductos biliares (colangiocarcinomas) .
Estadiamento:
Tx
T0
Tis
T1a
T1b
T2
T3
T4
Nx
N1
Mx
M1
Estadio 0
Estadio IA
Estadio IB
Estadio IIA
Estadio IIB
Estadio III
Estadio IV
Tumor primario nao pode ser avaliado
Sem evidencia de tumor primario
Tumor in situ
Tumor invade lamina propria
Tumor invade camada muscular
Tumor invade tecido conjuntivo perimuscular sem extensao alem da serosa
Tumor perfura a serosa ou invade o figado e/ou um orgao ou estruturas adjacentes
Tumor invade veia porta principal ou arteria hepatica ou invade multiplos orgaos ou
extruturas extra hepaticas
Linfonodos regionais nao podem ser avaliados
Presenca de metastases em linfonodos regionais
Metastases a distancia nao podem ser avaliadas
Metastases a distancia
Tis N0M0
T1N0M0
T2N0M0
T3N0M0
T1-3N1M0
T4qqNM0
qqTqqNM1
Tratamento:
Lesão T1NXM0
Recomendação: Observar os pacientes com tumor diagnosticado incidentalmente após
colecistectomia para possível doença benigna. Colecistectomia simples nos paciente com suspeita
clínica de neoplasia. Pacientes com ducto cistico comprometido devem ter o ducto coleduco
removido, seguido de reconstrução da árvore biliar. Nao é indicado tratamento adjuvante.
Lesão T2-4N0M0
Recomendaçao: colecistectomia radical com disseccao linfonodal extensa e resseccao do leito vesical
hepatico, visando a resseccao completa sempre que possivel. Considerar tratamento adjuvante com
5-FU e radioterapia externa de 54 Gy para o leito tumoral e regiao linfonodal, particularmente nos
pacientes submetidos à resseccao radical curativa com linfonodos positivos e invasao de parenquima
hepatico.
Tumor irressecavel
Recomendacao : Considerar o tratamento combinado de quimioterapia e radioterapia.
Doença metastásica
Recomendaçao: quimioterapia com GEMOX ( gencitabina , 1.000 mg/m2 EV infundidos em 30 min
no D1 e oxaliplatina, 100 mg/m2 EV no D2) a cada 2 semanas (preferencial) ou gencitabina, 1.000
mg/m2 EV no D1 e D8 e cisplatina, 30mg/m2 EV no D1 e D8 a cada 21 dias. Outras opçoes
quimiterapicas baseados em gencitabina ou fluoropirimidinas podem ser consideradas. Nos
paciente com baixo indices de desempenho, pode se considerar somente observação.
1. Gencitabina:
A gencitabina é um análogo de nucleosídeo (2', 2'-difluorodesoxicitidina) com atividade
antineoplásica que exibe especificidade na fase celular, interferindo com a síntese de DNA (fase S) e
também bloqueando a progressão das células atráves da fase terminal G1/S. A ação citotóxica in
vitro da gencitabina é dependente de tempo e de concentração.
O fármaco é metabolizado intracelularmente pelas nucleosídeoquinases para dar origem aos
nucleosídeos ativos difosfato e trifosfato. Seu efeito citotóxico é atribuído à combinação de duas
ações dos nucleosídeos difosfato e trifosfato, os quais causam inibição da síntese de DNA:
a. Em primeiro lugar, a gencitabina difosfato inibe a ribonucleotídeo-redutase, a qual é
responsável pela catálise de reações que geram a desoxinucleosídeo trifosfato para a síntese
do DNA. Esta inibição causa redução das concentrações de desoxinucleotídeos, inclusive do
dCTP.
b. Em segundo lugar, a gencitabina trifosfato compete com a dCTP pela incorporação no DNA.
A redução da concenctração intracelular de dCTP (pela ação do difosfato) aumenta a
incorporação de gencitabina-trifosfato no DNA (autopotencialização). Depois de o
nucleotídeo gencitabina ter sido incorporado ao DNA, apenas mais um nucleotídeo é
adicionado à fita em crescimento do DNA, decorrendo daí a inibição da síntese posterior de
DNA. A DNA-polimerase épsilon é incapaz de remover o nucleotídeo, gencitabina e reparar a
cadeia em crescimento do DNA (terminação mascarada da cadeia).
A gencitabina (< 10%) e seu principal metabólito inativo (2'-desoxi-2',2'-difluorouridina) são
eliminados pela urina. A depuração é afetada em função da idade e do sexo do paciente, razão pela
qual existe uma diferença na meia-vida e nas concentrações plasmáticas deste fármaco, sendo mais
alta em mulheres e pacientes idosos.
2. Oxaliplatina:
A oxaliplatina pertence a uma nova classe de sais da platina, na qual o átomo central de platina é
envolvido por um oxalato e um 1,2- diaminociclohexano ('DACH') em posição trans. A oxaliplatina é
um estéreo-isômero. Assim como outros derivados da platina, a oxaliplatina atua sobre o DNA,
através da formação de ligações alquil que resultam no surgimento de pontes inter e
intrafilamentos. Desta forma ocorre a inibição da síntese e posterior formação de novas moléculas
nucléicas de DNA.
A cinética de ligação da oxaliplatina com o DNA ocorre no máximo em 15 minutos, enquanto que
com a cisplatina essa ligação é bifásica, com uma fase tardia após 4 a 8 horas. No homem, observouse presença dos complexos de inclusão nos leucócitos 1 hora após a administração.
A replicação e posterior separação do DNA são inibidas, da mesma forma que, secundariamente, é
inibida a síntese do RNA e das proteínas celulares. A oxaliplatina é eficaz sobre certas linhas de
tumores resistentes à cisplatina.
3. Cisplatina:
A cisplatina, que pertence a classe dos complexos de coordenação da platina, parece penetrar nas
células por difusão. Os átomos de cloreto podem ser deslocados diretamente por reação com
nucleófilos, como tióis, a substitução do cloreto por agua produz uma molecula de carga positiva,
sendo provavelmente responsavel pela formacao da especie ativada do farmaco, que reage entao
com acidos nucleicos e proteinas. A introducao da agua é favorecisa com baixas concentracoes de
cloreto. Os complexos de platina sao capazes de reagir com o DNA, formando ligacoes cruzadas
intrafillamentares e interfilamentares. O N da guanina é muito reativo e a platina forma ligacoes
cruzadas entre guaninas adjacentes no mesmo filamento de DNA ; verifica-se tambem a rápida
formacao de ligacoes cruzadas de guanina-adenina. Os produtos de adicao do DNA formados pelas
cisplatina inibem a replicacao e a transcriçao do DNA e resultam em quebras e erros de codificacao.
4. Fluoropirimidinas:
Esse fármaco pertence a classe de agentes análogos das pirimidinas , inibem a biossintese de
nucleotidios pirimidinicos ou imitam esses metabolitos naturais a ponto deles interferirem na
sintese ou na funcao dos acidos nucleicos.
Bibliografia consultadas
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http://www.misodor.com/FARMACON/GENCITABINA.html
Goodman – As Bases da farmacologia terapeutica
PDAMED – http://www.pdamed.com.br