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www
w.dol.innf.br No
ovas armas
s para o trratamento
o da artrite
e reumató
óide
Lariss
sa Garcia Pinto
P
*
Jhim
mmy Talbot **
A artrite reumatóide
e (AR) é uma doenç
ça auto-imu
une crônica
a que
apres
senta manife
estações loca
ais e sistêm icas e atinge
e em torno de
d 1% da po
opulação mu
undial.
A doe
ença ocorre mais freqüe
entemente e
em pessoas com
c
idade entre 40 e 70
0 anos e aco
omete
aprox
ximadamentte 2,5 veze
es mais mu
ulheres do que homens. O Colég io American
no de
Reum
matologia (A
ACR) estabe
elece como
o princípios no manejo da artritte reumatóide a
preve
enção ou controle do da
ano articularr, a prevençã
ão da perda de função e a diminuiç
ção da
dor.
A dor é um
m dos princiipais sintomas dessa patologia, leva
ando o pacie
ente a
procu
urar o méd
dico, uma vez que ela dificulta
a a realiza
ação de attividades diiárias,
comp
prometendo a qualidade de vida do indivídu
uo. O infiltrrado celularr encontrado
o nas
articu
ulações doen
ntes contém várias citoccinas e quim
miocinas pró-inflamatória
as associadas com
os da
anos tecidua
ais e també
ém com a d
dor observa
ada na AR. Deste modo
o, a procurra por
fárma
acos que attuam inibind
do o efeito desses me
ediadores inflamatórios é extremam
mente
importante, pode
endo contribuir para uma
a melhor qualidade de vida
v
desses p
pacientes.
Historicam
mente, as opções de tratamento
o para a AR incluíam
m os
antiin
nflamatórios não-esteroidais, analgé
ésicos, corticosteróides e as drogass anti-reumáticas
modificadoras da
a doença (DMARD’s), m edicamentos
s de primeirra escolha p
para o contro
ole da
AR. A
As DMARD’s incluem dro
ogas como a sulfasalasiina, antimaláricos, peniccilinaminas, ouro,
meto
otrexato, aza
atioprina, lefflunomida e a ciclofosfa
amida. A atividade da d
doença é avaliada
periodicamente e o tratamen
nto é ajustad
do tendo com
mo base a re
esposta clíniica do paciente. A
maioria dos pac
cientes com artrite reu matóide res
sponde aos tratamento
os com DMA
ARD’s,
porém
m quase 30%
% dos pacie
entes mantê
êm o quadro inflamatório
o e precisam
m de mudan
nça no
regim
me terapêutic
co. Para este
es, uma nov
va categoria de drogas conhecidas co
omo biofárm
macos,
modificadores de
d
resposta
a biológicoss, imunobio
ológicos ou TIMs (Ta
argeted Im
mmune
Modu
ulators) vêm
m sendo desenvolvida e utilizada
a. As drogas desta cclasse bloqu
ueiam
seletiivamente alg
guns mediad
dores envolv
vidos na resp
posta imune inata (inflam
matória), ou
u seja,
atuam
m nos proce
essos relacio
onados na ssinalização celular
c
de citocinas, que
e são media
adores
interm
mediários na conversaç
ção entre ccélulas, ou na diferenciiação das ccélulas reativas à
respo
osta inflamattória.
upo de pesq uisa foi o primeiro a de
emonstrar a participaçã
ão das
Nosso gru
citociinas na gêne
ese da dor in
nflamatória. Em 1988, Ferreira e cols. demonstrraram que a IL-1β
(uma
a citocina co
om importan
nte papel na
a AR) induzia a produçã
ão de prosta
aglandina E2
2, um
dos m
mediadores envolvidos na sensibiliização dos nociceptores
s. Mais tard
de, Cunha e cols.
(1991
volvimento das quimioc
cinas na dor inflamatórria. Desde então,
e
1) demonstraram o env
traba
alhos da lite
eratura cien
ntífica demo
onstraram que
q
há uma
a liberação em cascata
a das
citociinas, uma estimulando a liberação de outra e não uma so
opa de med
diadores, com
mo se
acred
ditava antes
s destes trrabalhos. Esssa cascata é um pouco diferen
nte para ratos e
camu
undongos, se
endo o TNF-α uma citociina chave, in
nduzindo a liberação de IL-6, IL-1β e IL-8
e posterior liberração de prrostaglandina
as e aminas simpáticas, mediadorres finais da dor
inflam
matória, que
e atuam sensibilizando n
nociceptores
s. Deste mod
do, a inibiçã
ão de uma destas
d
citociinas pode inibir a dor pre
esente nos p
pacientes com esta doen
nça.
O primeiro
o gatilho da resposta im
mune é a cito
ocina TNF- α
α, a qual pod
de ser
bloqu
ueada por im
munobiológic
cos como o in
nfliximab – o primeiro biofármaco a provado pelo FDA
em 1
1998 para o tratamen
nto de doen
nças reumá
áticas e pso
oríase. Desd
de então, outros
o
bloqu
ueadores de TNF surgirram: etanerccept (1998), anankira (2001), ada
alimumab (2
2002).
Apesa
ar dos bons resultados com o uso d
de bloqueadores de TNF
F na artrite rreumatóide, ainda
existe
e uma parce
ela significativa dos paccientes resis
stentes aos DMARD’s (q
quase um terço),
1 www
w.dol.innf.br que n
não respond
dem nem a este tratam
mento. Logo,, encontrar novos alvoss imunológic
cos de
terap
pia na artrite
e reumatóide
e ainda é um
m desafio.
Abaixo estão algumass das opçõe
es terapêutic
cas para os casos resisttentes
ao tra
atamento co
onvencional ou
o ao uso de
e bloqueadores de TNF- α.
 Tocilizum
mab: É um anticorpo mo
onoclonal hu
umanizado, o qual bloqu
ueia a ativaç
ção do
receptor da interleu
ucina-6 (IL-6
6). Este bio
ofármaco re
ecente atua interferindo
o nas
ações da
a IL-6, uma citocina pró
ó-inflamatórria encontrada em altoss níveis no fluido
sinovial e soro de pa
acientes com
m AR. A IL-6 é responsáv
vel pela ativ
vação de células T
auto-reattivas e pelo aparecimentto de auto-a
anticorpos, in
ncluindo fato
ores reumatóides.
Além diss
so, esta cito
ocina induz a diferenciaç
ção e a ativa
ação de oste
eoclastos – células
c
que estão envolvidas na destru
uição óssea característic
ca desta enffermidade. Dessa
d IL-6 pod
de ser uma alternativa de tratame
ento da AR
R para
forma, o bloqueio da
aqueles pacientes
p
qu
ue não respo
ondem aos anti-TNF-α
a
e a outros fá
ármacos clás
ssicos.
Resultado
os de vários
s estudos clíínicos tem apontado
a
o tocilizumab como um agente
a
biológico promissorr no trata
amento da AR. O avanço na
as pesquisa
as e,
conseqüe
entemente, uma
u
melhorr compreens
são da AR, le
evará ao dessenvolvimen
nto de
novos fármacos que
e podem atu
uar em processos espe
ecíficos do ssistema imu
une e,
talvez, diiminuir a freqüência dass remissões característica
c
as desta pattologia;
pt: Os linfócitos T são u
um grupo im
mportante de
e células efe
etoras do sis
stema
 Abatacep
imunológ
gico, exercen
ndo um pape
el crucial na manutenção
o do processso inflamató
ório. O
fracasso nas terapia
as de deple
eção direta das células
s T estimulo
ou a procura de
alternativ
vas que inte
erferissem na
a ativação destas.
d
Os im
munossupresssores abata
acept,
alefaceptt e efalizuma
ab vieram co
om a prome
essa de interferir neste processo, porém,
até agora
a, em ensaio
os clínicos, ssomente o ab
batacept dem
monstrou-se
e efetivo na AR. O
abatacep
pt (CTLA4-Ig) é uma proteína composta
c
pela
p
fusão de uma porção
p
extracelu
ular do ligantte de CD80 ((CTLA-4), lig
gado a uma porção Fc m
modificada de
e uma
Imunoglo
obulina G1. Este fármacco se liga ao CD80 ou ao CD86, d
duas proteínas de
diferencia
ação (Cluste
er of Differen
ntiation ou CD)
C
que identificam célullas T. Esta ligação
interfere na ativação
o das célula
as T no proc
cesso de ap
presentação de antígeno
o, por
bloquear a via co-estimulat
c
tória do CD80/86-CD
C
D28, resulttando em uma
hiporresp
ponsividade das células T
T. Vários ensaios clínico
os confirmara
am a segura
ança e
efetividad
de desta dro
oga no trata
amento da artrite
a
reuma
atóide em co
ombinação com
c
o
metotrex
xato, incluind
do pacientess que são reffratários ao bloqueio
b
do TNF;
nticorpo mo
onoclonal qu
uimérico (hu
umano-camu
undongo), que se
 Rituximab: É um an
liga à pro
oteína de diferenciação C
CD20 expres
ssa na memb
brana de linffócitos B ma
aduros
e pré-B. Isso leva à depleção e
específica de
e células B, as quais po
ossuem um papel
importante na patog
gênese da A
AR, pois age
em como células portad
doras de anttígeno
e células T e produtoras de citocinas (incluind o TNF-α) e auto(APC), attivadoras de
anticorpo
os. Assim como
c
o aba
atacept, o rituximab demonstrou
d
ser efetivo em
pacientes
s tratados com
c
metotre
exato que não responde
eram de forrma adequada ao
tratamen
nto com bloq
queadores d
de TNF- α. Recentemen
R
te, o rituxim
mab foi apro
ovado
nos EUA e na Europa
a para uso n
nestes pacie
entes e, tam
mbém, foi lan
nçado o anticorpo
completa
amente huma
anizado.
Apesar dos efeitos pro
omissores do
o abatacept e do rituxim
mab demonsttrados
nos e
ensaios clínic
cos, é neces
ssária uma m
maior quantidade de dad
dos de ensa
aios a longo prazo
sobre
e os efeitos
s destes imu
unobiológico
os e da com
mbinação de
estes com o
outros grupos de
DMAR
RD’s. Outro aspecto que deve se
er lembrado é que esttas drogas têm como efeito
colate
eral importa
ante o bloqueio das resp
postas imuno
ológicas de defesa.
d
Dem
monstrou-se que o
rituxiimab, bem como a co
ombinação de abatace
ept com eta
anercept, p
pode aumen
ntar a
freqü
üência de inffecções seve
eras quando
o comparado
o ao placebo
o. Porém, co
omo o uso clínico
c
2 www
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es agentes biológicos
b
em
m pacientes com AR é recente, exis
stem poucoss dados a respeito
deste
e efeito do trratamento.
Suge
estões de le
eitura
 Emery, P.,
P et al., Abatacept
A
iin the treattment of rh
heumatoid a
arthritis. Arrthritis
Research
h & Therapy (2008);
 Plushner,, SL. Tocilizzumab: an iinterleukin-6
6 receptor in
nhibitor for the treatme
ent of
rheumato
oid arthritis. Ann Pharma
acother 11: 1660-8 (200
08);
 Smolen, JS., et al. New
N
therapie
es for treatm
ment of rheum
matoid arthrritis. Lancet.. 370:
1861–74 (2007).
* Farrmacêutica, Mestranda do
d Departam
mento de Farmacologia da FMRP-USP
P
** Ba
acharel em Ciências
C
Biom
médicas, Me
estrando do Departamen
nto de Farma
acologia da FMRPF
USP
3