ANEXO I RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO PRODUTO

ANEXO I
RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO PRODUTO
1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
EVOTOPIN
2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada frasco-ampola contém cloridrato de topotecan equivalente a 4 mg de topotecan.
3. FORMA FARMACÊUTICA
Pó para solução para perfusão.
4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1. Indicações terapêuticas
Topotecan está indicado no tratamento de doentes com carcinoma metastático do ovário após
insucesso de terapêutica de primeira linha ou subsequente.
4.2. Posologia e modo de administração
A utilização de topotecan deve ser confinada a unidades especializadas na administração de
quimioterapia citotóxica e apenas administrada sob a supervisão de um médico experiente em
quimioterapia.
Dose Inicial
A dose recomendada para topotecan é de 1,5 mg/m2/dia administrada por perfusão intravenosa durante
30 minutos diariamente, durante 5 dias consecutivos, com um intervalo de 3 semanas entre o início de
cada ciclo terapêutico. Recomenda-se um mínimo de 4 ciclos dado que o tempo médio de resposta nos
ensaios clínicos foi de 7,6 a 11,6 semanas.
Antes da administração do primeiro ciclo terapêutico com topotecan, os doentes devem ter, como
valores base uma contagem de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/l, e uma contagem plaquetária ≥ 100 x 109/l.
Com topotecan não é necessária pré-medicação de rotina para efeitos adversos não hematológicos.
Topotecan deve ser reconstituído e posteriormente diluído antes de administrado
(consulte 6.6 - Instruções de utilização, manuseamento e eliminação).
Doses Subsequentes
Topotecan não deverá ser novamente administrado a não ser que a contagem de neutrófilos seja ≥ 1 x
109/l , a contagem plaquetária ≥ 100 x 109/l e o nível de hemoglobina seja ≥ 9 g/dl (se necessário após
transfusão).
Os doentes que apresentarem neutropenia grave (contagem de neutrófilos < 0,5 x 109/l) durante 7 ou
mais dias, ou neutropenia grave associada a febre ou infecção, ou que receberam tratamento atrasado
devido a neutropenia, deverão ser tratados da maneira seguinte:
ou
ser-lhes administrada uma dose reduzida, isto é, de 1,25 mg/m2/dia (ou reduzida posteriormente para
1,0 mg/m2/dia, se necessário),
ou
ser-lhes administrado G-CSF profilaticamente em ciclos terapêuticos subsequentes, para manter a
intensidade da dose, a partir do dia 6 do ciclo terapêutico (o dia após ter sido concluída a
administração de topotecan). Se a neutropenia não for convenientemente tratada com a administração
de G-CSF, as doses deverão ser reduzidas.
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As doses deverão ser igualmente reduzidas se a contagem plaquetária descer abaixo de 25 x 109/l. Em
ensaios clínicos, o topotecan era suspenso se a dose tivesse sido reduzida para 1,0 mg/m2 e se fosse
necessária uma redução adicional da dose para controlar efeitos adversos.
Posologia em Doentes com Insuficiência Renal
Os dados existentes são insuficientes para se poder recomendar uma dose em doentes com depuração
da creatinina < 20 ml/min. Dados limitados indicam que a dose deve ser reduzida em doentes
insuficiência renal moderada. A dose recomendada em doentes com depuração da creatinina entre 20
e 39 ml/min é de 0,75mg/m2/dia.
4.3. Contra-indicações
Topotecan está contra-indicado em doentes que:
−
têm história clínica de reacções graves de hipersensibilidade ao topotecan e/ou aos seus
excipientes
−
estão grávidas ou a amamentar
−
já têm depressão grave da medula óssea antes do início do primeiro ciclo de tratamento,
evidenciada por valores-base da contagem de neutrófilos < 1,5 x 109/l e/ou uma contagem
plaquetária ≤ 100 x 109/l.
4.4. Advertências e precauções especiais de utilização
A toxicidade hematológica está relacionada com a dose e a contagem completa de células sanguíneas,
incluindo plaquetas, deverá ser monitorizada com regularidade.
Como previsto, doentes com baixo grau de actividade têm uma menor taxa de resposta e uma maior
incidência de complicações tais como febre e infecção como consequência da neutropenia.
Não há experiência com topotecan em doentes com compromisso grave da função renal (depuração da
creatinina < 20ml/min) ou com compromisso grave da função hepática (bilirrubina sérica = 10 mg/dl)
devida a cirrose. Não se recomenda a utilização de Topotecan neste grupo de doentes.
Um pequeno número de doentes com insuficiência hepática (bilirrubina sérica = 1.5 = 10 mg/dl), foi
capaz de tolerar 1,5 mg/m2 durante cinco dias de três em três semanas, embora se tivesse observado
uma pequena redução na depuração de topotecan. Os dados disponíveis são insuficientes para
recomendar a dose neste grupo de doentes.
4.5. Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Não foram efectuados estudos de interacção farmacocinética in vivo no ser humano. Topotecan não
inibe as enzimas P450 humanas (consulte o Capítulo 5.2). Em estudos populacionais, a administração
conjunta de granisetron, ondansetron, morfina ou corticosteróides não pareceu ter um efeito
significativo sobre a farmacocinética do topotecan total (forma activa e inactiva).
4.6. Utilização durante a gravidez e o aleitamento
Gravidez:
O topotecan está contra-indicado durante a gravidez. Demonstrou-se, em estudos pré-clínicos, que
topotecan provocava letalidade embriofetal e malformações.
Lactação:
Topotecan está contra-indicado durante a lactação. Embora não se saiba se o topotecan é excretado
pelo leite materno humano, a amamentação deve ser interrompida no início da terapêutica.
4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Deverá ter-se máximo cuidado durante a condução ou utilização de máquinas se ocorrer fadiga ou
astenia persistentes.
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4.8. Efeitos indesejáveis
Efeitos Hematológicos
Nos estudos sobre dosagem, verificou-se que a toxicidade dose-limitante era de natureza hematológica
A toxicidade hematológica foi previsível e reversível. Não se observou nenhuma evidência de
toxicidade cumulativa.
Neutropenia: Grave, (contagem de neutrófilos < a 0,5 x 109/l) observada durante o 1º ciclo em 60%
dos doentes, com duração = 7 dias em 20% e globalmente em 79% dos doentes (42% dos ciclos);
neutropenia grave associada a febre ou infecção ocorreu em 16% dos doentes durante o 1º ciclo e
globalmente em 21 % dos doentes (7% dos ciclos); o tempo médio até ao início da neutropenia grave
foi de 9 dias e a duração média foi de 7 dias; a neutropenia grave persistiu para além de 7 dias em 13%
dos ciclos.
De entre todos os doentes tratados nos estudos clínicos (incluindo quer os com neutropenia grave quer
aqueles que não desenvolveram uma neutropenia grave), 13% (5% dos ciclos) desenvolveram febre e
27% (10% dos ciclos) desenvolveram infecção. Além disso, 5% de todos os doentes tratados (1% dos
ciclos) desenvolveram septicemia.
Trombocitopenia: Grave, (contagem plaquetária inferior a 25 x 109/l) em 23% dos doentes (9% dos
ciclos): moderada (contagem plaquetária entre 25,0 a 49,9 x 109/l) em 20% dos doentes (13% dos
ciclos).
O tempo médio para aparecimento de trombocitopenia grave foi no Dia 14 e a duração média foi de 5
dias. Foram administradas transfusões de plaquetas em 4% dos ciclos. Sequelas significativas
associadas a trombocitopenia foram raras.
Anemia: Moderada a grave (Hb ≤ 7,9 g/dl) em 36% dos doentes (15% dos ciclos). Foram
administradas transfusões de eritrócitos em 54% dos doentes (23% dos ciclos).
Efeitos Não Hematológicos
Em estudos clínicos envolvendo 445 doentes com cancro do ovário, os efeitos não hematológicos
relatados com maior frequência foram de natureza gastrintestinal tais como náuseas (68%), vómitos
(44%) e diarreia (26%), obstipação (14%) e estomatite (20%). A incidência de náuseas, vómitos,
diarreia e estomatite graves (graus 3 ou 4) foi de 6, 4, 3, e 2%, respectivamente.
Foram também relatadas dores abdominais ligeiras em 8% dos doentes.
Durante a administração de topotecan observou-se fadiga em aproximadamente um terço e astenia em
cerca de um quinto dos doentes a fazerem topotecan. A incidência de fadiga e astenia graves (graus 3
ou 4) foi de 4 e de 2%, respectivamente.
Observou-se alopecia total ou marcada em 42% dos doentes e alopecia parcial em 17% dos doentes.
Outros efeitos graves que ocorreram em ≥ 1% dos doentes, registados como relacionados ou
possivelmente relacionados com o tratamento com topotecan, foram anorexia (1%), mal estar (1%) e
hiperbilirrubinémia (1%).
Casos de extravasão têm sido raramente relatados. As reacções têm sido ligeiras e, de modo geral, não
necessitaram de terapêutica específica.
Com topotecan não foram observados sinais de cardiotoxicidade, neurotoxicidade ou toxicidade de
órgãos importantes significativos.
4.9. Sobredosagem
Não existe nenhum antídoto conhecido para a sobredosagem com topotecan. As principais
complicações de uma sobredosagem são, previsivelmente, supressão da medula óssea e mucosite.
5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1. Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Agente antineoplásico e imunomodulador. Código ATC L0IX XI7.
A actividade antitumoral de topotecan envolve a inibição da topoisomerase-I, uma enzima que está
intimamente implicada na replicação do ADN porque alivia a tensão de torsão introduzida à frente do
garfo de replicação em movimento. Topotecan inibe a topoisomerase-I estabilizando o complexo
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covalente da enzima com a cadeia clivada do ADN que é um intermediário do mecanismo catalítico.
A consequência celular da inibição da topoisomerase-I por topotecan é a indução de proteínas
associadas a quebras em cadeia simples do ADN.
Num estudo comparativo de topotecan e paclitaxel, efectuado em doentes com cancro do ovário
previamente tratadas com quimioterapia à base de platinium (n=112 e 114, respectivamente), a taxa de
resposta (IC 95%) foi de 20,5% (13,28) versus 14% (8,20) e o tempo médio de progressão foi de 19
semanas versus 15 semanas (taxa de risco 0,7 [0,6, 1,0]), para o topotecan e paclitaxel,
respectivamente. A sobrevivência global média foi de 62 semanas para o topotecan e de 53 semanas
para o paclitaxel (taxa de risco 0,9 [0,6, 1,3]).
A taxa de resposta num Programa do Carcinoma do Ovário, considerado na globalidade, (n=392
doentes, todas previamente tratadas com cisplatina ou cisplatina e paclitaxel) foi de 16%. Nos casos
refractários ou que recidivaram no período de três meses após terapêutica com cisplatina (n= 186), a
taxa de resposta foi de 10%.
Estes dados devem ser avaliados no contexto do perfil de segurança global do fármaco,
particularmente no que diz respeito à toxicidade hamatológica importante (ver secção 4.8 - Efeitos
adversos).
5.2. Propriedades farmacocinéticas
Após administração intravenosa de topotecan em doses de 0,5 a 1,5 mg/m2 numa perfusão diária de 30
minutos durante 5 dias, topotecan demonstrou ter uma depuração elevada de 62 l/h (SD 22),
correspondendo a aproximadamente dois terços do fluxo sanguíneo hepático. Topotecan também teve
um volume de distribuição elevado, de cerca de 132 l, (SD 57) e um tempo de semi-vida relativamente
curto de 2 a 3 horas. A comparação dos parâmetros farmacocinéticos não sugeriu nenhuma alteração
na farmacocinética durante os 5 dias de administração. A área sob a curva aumentou
aproximadamente em proporção com o aumento da dose. A ligação de topotecan às proteínas
plasmáticas foi baixa (35%) e a distribuição entre as células sanguíneas e o plasma foi bastante
homogénea.
Num estudo populacional, vários factores incluindo a idade, peso e ascite não tiveram efeito
significativo sobre a depuração do topotecan total (formas activa e inactiva).
A eliminação do Topotecan foi apenas parcialmente investigada no homen.A via principal de
depuração de topotecan foi por hidrólise do anel da lactona para formar o ácido hidróxi com o anel
aberto. Os dados in vitro utilizando microssomas hepáticos humanos indicaram a formação de
pequenas quantidades de topotecan desmetilado. No homem, como nas espécies animais, uma
proporção significativa da dose (geralmente 20 a 60%) foi excretada na urina como topotecan ou na
forma do anel aberto. In vitro, topotecan não inibiu as enzimas P450 humanas CYP1A2, CYP2A6,
CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A ou CYP4A, nem inibiu as enzimas citosólicas
humanas dihidropirimidina ou xantina-oxidase.
A depuração plasmática em doentes com insuficiência hepática (bilirrubina sérica = 1,5 = 10 mg/dl)
diminuiu para cerca de 67% quando comparada com um grupo controlo de doentes. A semi-vida de
topotecan aumentou em cerca de 30%, mas não se observou nenhuma alteração nítida no volume de
distribuição. A depuração plasmática do topotecan total (formas activa e inactiva) em doentes com
insuficiência hepática diminuiu apenas em cerca de 10% quando comparada com o grupo controlo de
doentes.
A depuração plasmática em doentes com insuficiência renal (depuração da creatinina de 41 a 60
ml/min) diminuiu para cerca de 67% em comparação com um grupo controlo de doentes. O volume
de distribuição diminuiu ligeiramente e, em consequência, a semi-vida aumentou apenas 14%. Em
doentes com insuficiência renal moderada, verificou-se a redução da depuração plasmática do
topotecan para 34% do valor observado em doentes controlo. A semi-vida média aumentou de 1,9
horas para 4,9 horas.
5.3. Dados pré-clinicos de segurança
Resultante do seu mecanismo de acção, o topotecan é genotóxico para as células de mamíferos (células
do linfoma do ratinho e linfocitos humanos) in vitro e para a células da medula óssea in vivo. O
topotecan também mostrou provocar letalidade embriofetal quando administrado a ratos e coelhos.
Não foi determinado o potencial carcinogénico do topotecan.
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6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1. Lista dos excipientes
Ácido tartárico, manitol, ácido clorídrico, hidróxido de sódio.
6.2. Incompatibilidades
Nenhumas conhecidas.
6.3. Prazo de validade
Frascos-ampola
3 anos.
Soluções reconstituídas e diluídas
O produto deve ser usado imediatamente depois da reconstituição, porque não contém nenhum
conservante antibacteriano. Se a reconstituição e a diluição forem efectuadas sob condicões rigorosas
de assépsia (ex. Câmara de Fluxo Laminar) o produto deve ser utilizado (perfusão deve ser finalizada)
dentro de 12 horas à temperatura ambiente ou em 24 horas se conservado entre 2ºC e 8ºC após a
primeira abertura do frasco-ampola.
6.4. Precauções especiais de conservação
Antes da reconstituição, o produto deve ser protegido da luz durante armazenamento prolongado,
conservando-o dentro da embalagem.
6.5. Natureza e conteúdo do recipiente
Frascos-ampola de vidro de chumbo tipo I de 5 ml com tampas cinzentas de borracha butílica e
tampões de alumínio de 20 mm com cápsulas de plástico com patilha de abertura.
EVOTOPIN está disponível em embalagens com 1 frasco-ampola, 5 frascos-ampola e 5 x 5 frascosampola.
6.6. Instruções de utilização, manuseamento e eliminação (se adequado)
Os frascos-ampola de 4 mg de topotecan devem ser reconstituídos com 4 ml de Água Estéril para
Injectáveis. É necessária uma diluição adicional do volume apropriado da solução reconstituída com
uma Solução para Perfusão Intravenosa de Cloreto de Sódio a 0,9% ou com uma Solução para
Perfusão Intravenosa de Dextrose a 5% para que se obtenha uma concentração final entre 25 e 50
microgramas/ml.
Deverão ser adoptados os procedimentos normais de manipulação e eliminação correctas de fármacos
anticancerosos, nomeadamente:
−
pessoal deve ser treinado na técnica de reconstituição do fármaco.
−
As mulheres grávidas, pertencentes ao pessoal, devem ser impedidas de trabalhar com este
fármaco.
−
O pessoal que manipula este fármaco deve usar vestuário de protecção incluindo máscara,
óculos de protecção e luvas.
−
Todos os artigos utilizados na administração ou limpeza, incluindo luvas, deverão ser colocados
em sacos de desperdícios de alto risco para incineração a altas temperaturas. Os desperdícios
líquidos deverão ser lavados com grandes quantidades de água.
−
O contacto acidental com a pele ou os olhos deverá ser imediatamente tratado, lavando
abundantemente com água.
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7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Beecham Group plc, Great West Road, Brentford, Middlesex, Inglaterra TW8 9BD
8. NÚMERO(S) NO REGISTO COMUNITÁRIO DE MEDICAMENTOS
EU/1/96/028/001-003
9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO
9 de Dezembro de 1996
10. DATA DE REVISÃO DO TEXTO
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