SEROTONINA E RECEPTORES SEROTONINÉRGICOS

RECEPTORES DE MEMBRANA COMO ALVOS TERAPÊUTICOS
SEROTONINA E RECEPTORES
SEROTONINÉRGICOS
NH2
HO
N
H
5- Hidroxitriptamina
Serotonina
Enteramina
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RECEPTORES DE MEMBRANA COMO ALVOS TERAPÊUTICOS
SEROTONINA E RECEPTORES
SEROTONINÉRGICOS
Sumário:
4.1 – Introdução
4.2 – Biossíntese e metabolismo da serotonina
4.3 – Sinapse e vias serotoninérgicas cerebrais
4.4 – Receptores da serotonina
4.5 – Inibidores não selectivos da recaptação da serotonina (antidepressivos triciclicos com anel
central de sete membros)
4.6 – Inibidores selectivos da recaptação da serotonina
4.7 – Agonistas 5-HT1A
4.8 – Agonistas 5 –HT1D
4.9 – Antagonistas 5-HT2A
4.10 –Antagonistas 5-HT3
4.11 – Fármacos anti-obesidade
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Serotonina e receptores serotoninérgicos
Bibliografia consultada:
Williams, David A. Foye's principles of medicinal chemistry / David A Williams,
William O. Foye, Thomas L. Lemke. - 5th ed. - Philadelphia : Lippincott Williams
& Wilkins, 2002.
Avendaño, M. – Introducción a la Química Farmacéutica, 2ª ed. Madrid:
McGraw-Hill, 2001.
Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th Edition, Volume 6:
Nervous Systems Agents, Edited by Donald J. Abraham New York: John Wiley &
Sons, INC., 2003.
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4.1 - introdução
NH2
HO
N
H
A serotonina é um neurotransmissor que está intimamente relacionado:
 com transtornos a nível do humor e da ansiedade,
 do sono,
 da actividade sexual,
 do apetite,
 do ritmo circadiano e funções neuroendócrinas,
 da temperatura corporal,
 da sensibilidade à dor e mesmo da actividade motora e funções cognitivas.
- Fora do SNC, a serotonina tem um papel importante em funções gastrointestinais e cardiovasculares.
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4.1 - introdução
Encontra-se em células neuronais e não neuronais. 90% da serotonina do
organismo encontra-se no tracto gastrointestinal especialmente nas células
enterocromafins. Há também serotonina nas plaquetas, na hipófise (onde serve de
percursor à melatonina) e nos neurónios do SNC.
O SNC contêm menos de 2% da serotonina total do organismo. Como é
sintetizada a partir do triptofano, o nível de 5-HT está, dependente da
disponibilidade deste aminoácido.
As acções farmacológicas da 5-HT tem sido atribuídas à cadeia lateral
alquilamina e às interacções do anel indólico com os diferentes receptores 5-HT.
A pH fisiológico o grupo amina encontra-se protonado. No entanto não é
absolutamente evidente que a interacção com o receptor seja na forma
protonada.
A injecção intravenosa de serotonina no homem provoca dor, tosse, naúseas,
dificuldades respiratórias, cãibras, comichão e formigueiro e outras sensações
desagradáveis.
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4.2 - Biossíntese
O triptofano entra dentro do
neurônio serotoninérgico através
da bomba de
recaptação do
triptofano. Em seguida, sofre a
acção
da
enzima
triptofano
hidroxilase (TRI-OH), para se
formar
o
metabólito
intermediário,
o
5-
hidroxitriptofano (5-HTP), que é
convertido em serotonina (5-HT),
pela
enzima
aminoácido
aromática
descarboxilase
(AAADC). A serotonina assim
formada é guardada em vesículas
sinápticas
para
posterior
libertação na fenda sináptica.
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4.2 - Metabolismo
MAO A
A degradação enzimática é
feita
selectivamente
pela
MAO A. A serotonina não é
substrato da COMT nem
tem boa afinidade para a
MAO B.
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4.2 – Biossíntese e metabolismo como alvos terapêuticos
Existem fármacos que interferem na síntese,
no armazenamento, transporte e metabolismo da
serotonina.
A síntese pode ser aumentada pela
administração de precursores: L-triptofano.
pode ser inibida pela 4 - clorofenilalanina, e
pelos inibidores da DOPA descarboxilase
(benzerazida e carbidopa).
L- triptofano
4-clorofenilalanina
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4.2 – Biossíntese e metabolismo como alvos terapêuticos
O armazenamento vesicular pode
ser diminuído pela reserpina (que
também inibe o armazenamento
das catecolaminas) e selectivamente
pela tetrabenazina.
Os inibidores da recaptação da
serotonina podem ser selectivos
(fluoxetina,
fluvoxamina,
tetrabenazina
tianeptina
paroxetina,
sertralina,
citalopram, e tianeptina) ou não
selectivos ou mistos (cocaína e
imipramina)
Clorgilina fármaco
padrão dos inibidores
selectivos da MAO A
A metabolização pode
ser
reduzida administrando inibidores
da MAO A (clorgilina)
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4.3 – Sinapse e vias serotoninérgicas cerebrais
Os principais centros produtores de serotonina são o núcleo caudal e rostral da rafe.
Daqui os axónios partem para o cerebrelo, hipocampo, cortex cerebral, gânglios
basais, tálamo, sistema límbico, lobo temporal e medula espinal
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4.4 – Receptores da serotonina
Actualmente conhecem-se 7 tipos distintos de
receptores serotoninérgicos e que se podem classificar
de acordo com o sistema efector a que estão ligados em:
-Receptores acoplados a proteínas G:
-5-HT1 (5 subtipos; os 5-HT1A e 5-HT1D são os
mais importantes; interferem na ansiedade, humor e
comportamento)
-5-HT2 (3 subtipos; os 5-HT2A encontram-se
no
músculo
liso,
plaquetas
e
neurónios;
broncoconstrição,
vasoconstrição
e
agregação
plaquetária)
-5-HT4 (2 subtipos)
-5-HT5 (2 subtipos)
-5-HT6
-5-HT7
-Receptores associados a um canal iónico (Na+/K +)
-5-HT3 (existem
controla o vómito)
na área postrema que
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4.4 – Localização cerebral dos receptores da serotonina
5-HT1A
5-HT2
Cortex
hipocampo
5-HT4
5-HT3
Cortex
Área postrema
5-HT5A
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5-HT6
5-HT7
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4.4 – Receptores da serotonina
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4.5 – Anti-depressivos tri-cíclicos com anel central de sete membros
(inibidores não selectivos da recaptação da serotonina)
Anti-depressivos são fármacos que aumentam o tônus psíquico (afectivo e emotivo),
melhorando o humor e modificando favoravelmente os estados de depressão.
Estão estruturalmente relacionados com os neurolépticos tri-cíclicos, mas actuam
inibindo a recaptação da serotonina, da noradrenalina ou ambas.
N
N
N
R'
N
R
OH
R'
N
R'
N
CH3
R = CH3; R’ = H
R = CH3; R’ = Cl
R = CH3; R’ = CN
R = R’ = H
opipramol
imipramina
clorimipramina
cianopramina
desipramina
O
NH2
carbamazepina
A presença de uma dupla ligação origina
compostos como o opipramol com actividade
neuroléptica e antidepressiva.
Efeitos secundários:
- boca seca, diminuição do peristaltismo e retenção urinária
- hipotensão e hipotermia
- sedação, sonolência e potenciação dos depressores do SNC
- aumento de peso
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4.5 – Anti-depressivos tri-cíclicos com anel central de sete membros
(inibidores não selectivos da recaptação da serotonina)
Triptilinas
São o resultado da substituição bioisóstera do grupo N-CH2 por CH=CH
ou CH2-CH2.
O
S
N
S
R
CH3
R = CH3 amitriptilina
R = H nortriptilina
N
N
CH3
CH3
Ciproheptadina
antihistamínico H1
e antiserotonínico
N
CH3
Pizotifeno
antiserotonínico
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cetotifeno
antiasmático
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4.5 – Anti-depressivos tri-cíclicos com anel central de sete membros
(inibidores não selectivos da recaptação da serotonina)
Síntese da amitriptilina e da ciproheptadina
1) (CH3 ) 2N(CH2 ) 3MgCl
O
HCl
desi dr at ação
+
2) H3O
HO
(CH3 ) 3N(CH3 ) 2
N
CH3
CH3
dibenzosuberona
ami t r i pi l i na
H3C N
O
2) H3O +
MgCl
HCl
desi dr at ação
HO
N
CH3
N
CH3
ci pr ohept adi na
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4.5 – Anti-depressivos tri-cíclicos com anel central de sete membros
(inibidores não selectivos da recaptação da serotonina)
1) BrMg
H+
-H2O
HO
2) H3O+
O
+
rearranjo
Síntese da nortriptilina
HBr
CH3NH2
CHCH2CH2NHCH3
CHCH2CH2Br
nor t r i pt i l i na
(CH3 ) 2NH
ami t r i pt i l i na
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4.5 – Anti-depressivos tri-cíclicos com anel central de sete membros
(inibidores não selectivos da recaptação da serotonina)
Síntese da protriptilina
1) KNH2
H2O ,
OH -
H
despr ot ecção
2)
CH3
Cl
H
N
O
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H3C
N
H
O
H
NHCH3
pr ot r i pt i l i na
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4.5 – Anti-depressivos tri-cíclicos com anel central de sete membros
(inibidores não selectivos da recaptação da serotonina)
Síntese da doxepina
O
O
O
1) (CH3)2N(CH2)3MgBr
ácido polifosfórico
2) H3O+
HO2C
HO
O
(CH2)3N(CH3)2
H3O+

È administrada a mistura dos dois isómeros (85:15 E:Z)
O isómero Z inibe a recaptação da serotonina e o isómero
E da Noradrenalina.
O
CH(CH2)2N(CH3)2
doxepina
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4.6 – Inibidores selectivos da recaptação da serotonina
Usados no tratamento da depressão. Foram introduzidos na terapêutica nos anos
80. Tem uma maior margem de segurança e menos efeitos 2ários do que os antidepressivos tricíclicos)
Tem estrutura geral de fenilalquilamina quiral em que o grupo amina pode
pertencer a um ciclo
F
CF3
Cl
O
O
N
H
*
CH3
O
fluoxetina
(Prozac)
O
paroxetina
OMe
*
*
N
H
Cl
*
*
NHCH3
sertralina
NC
F
HO
*
N CH3
CH3
venlafaxina
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O *
N(CH3)2
citalopram
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4.6 – Inibidores selectivos da recaptação da serotonina
CF3
CF3
N
H
O *
CF3
CH3
N
H
O
fluoxetina
(Prozac)
CH3
O
R - fluoxetina
(antidepressivo)
NC
N
H
CH3
S - fluoxetina
(enxaqueca)
NC
F
F
*
N(CH3)2
O
O
N(CH3)2
O
OMe
N
H
S - citalopram
(antidepressivo)
citalopram
Reboxetina
A 3ª geração de anti-depressivos incluem os inibidores selectivos da recaptação da
noradrenalina (reboxetina) ou os novos inibidores duplos da serotonina e noradrenalina.
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4.6 – Inibidores selectivos da recaptação da serotonina
Síntese da paroxetina
F
F
F
TsCl
OH
O
NaH
Et3N
O
OTs
N
N
CH3
CH3
O
HO
O
O
N
CH3
H2C CH
O
Cl
O
F
F
O
O
HCl
O
O
N
H
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O
O
N
O
O
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4.7 – Agonistas 5-HT1A
Os receptores 5-HT1A são muito abundantes em certas áreas do cérebro como o
hipocampo e parecem estar implicados na origem e aparecimento da ansiedade.
OH
1
N
N
8-OH DPAT
4
NH
1-fenilpiperazina
Tem
uma
afinidade
moderada para o
receptor
8-hidroxi-2-(di-N-propilamino)tetralina
O
N
N
N
O
N
N
O
N
N
N
buspirona
N
N
N
N
ipsapirona
O
Apenas as arilpiperazinas de
S
O
N
gepirona
O
N
N
O
cadeia
longa
e
com
substituintes complexos em N4
tem actividade
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4.7 – Agonistas 5-HT1A
Aplicações:
- ansiolíticos, anti-depressivos, anti-eméticos e neuroprotectores
- o agonista mais selectivo é a 8-hidroxi-2-(di-N-propilamino)tetralina (8-OH DPAT), o
que significa que não é necessário um núcleo indólico intacto para o composto ter
actividade
- arilpiperazinas simples não são selectivas e manifestam baixa afinidade
- arilpiperazinas com uma cadeia longa e substituintes N4 elaborados constituem a
maior classe de ligandos 5-HT1A
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4.7 – Agonistas 5-HT1A
Relações estrutura-actividade:
-a porção arilo pode ser um
grupo
fenilo,
um
fenilo
substituído ou um grupo
hetero-arilo como por ex. o 2pirimidilo
-o spacer entre o
anel piperazínico
e o N terminal
deve ter entre 2 e
5 carbonos
O
N
N
N
N
N
O
o azoto terminal pode ser
uma amina (alquílica,
arilica ou heteroarilica),
ou uma imina
-o anel piperazina
deve permanecer
sem substituintes
para uma boa
ligação
ao
receptor
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4.7 – Agonistas 5-HT1A
Síntese da buspirona
ClCH2(CH2)2CN
N
N
N
N
NH
K2CO3
N
N
(CH2)3CN
N
H2
Ni Raney
O
O
N
N
N
N
N
(CH2)4 N
N
(CH2)4NH2
N
N
buspirona
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O
O
O
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4.8 – Agonistas 5-HT1D
Os agonistas 5-HT1D são genericamente conhecidos como Triptanos, são derivados do
indol (indolalquilaminas ou triptaminas) e foram desenvolvidos na década de 90.
Mecanismo de acção: actuam estimulando o receptor 5-HT1D presente no músculo liso
dos vasos, o que produz vasoconstrição com a consequente reversão da vasodilatação
que se manifesta na enxaqueca.
Os agonistas 5-HT1D usam-se no tratamento das enxaquecas. As enxaquecas são
fundamentalmente uma inflamação dos vasos sanguíneos do crânio e que são
consequência de alterações neurovasculares. Manifestam-se por dores intensas
acompanhadas de vómitos, náuseas e fotofobia.
(CH3)NH
O
H
N
N(CH3)2
S
N(CH3)2
O
O
O
N
H
Sumatriptano
N
H
zolmitriptano
N
O
N(CH3)2
S
O
N
H
almotriptano
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4.8 – Agonistas 5-HT1D
O sumatriptano manifesta uma alta afinidade para o receptor mas uma baixa
selectividade
novos agentes manifestam maior selectividade sobretudo na relação 1D/1B
NH2
N
CH3
O
(CH3)NH
N
H
NOT
S
O
O
N
H
naratriptano
H3C
N
CH3
O
N
N
N
rizatriptano
NH
N
H
HN
Alniditano
derivado benzopirano
N
HN
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4.8 – Agonistas 5-HT1D
NH2
HO
NH2
H2NOC
N
H
N
H
5-HT
5-CT (não selectivo)
Produzia hipotensão
através da interação
com outros receptores
5-HT
H3C
H O
N
S
O
NH2
biososterismo
H3C
H
N
NH2
O
N
H
Selectivo (rápida desaminação oxidativa)
N
H
selectivo (não oral)
Eliminação do grupo hidroxilo faz com que a afinidade
para o 5-HT3 desapareça.
(CH3)NH
O
N(CH3)2
S
O
N
H
sumatriptano
 as posições 1, 2 e b não podem ser substituídas
Substituição
do
grupo
carbamoílo
por
Nmetilcarbamoilmetilo
 substituição deste grupo por biosósteros do tipo
sulfamoilo
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4.8 – Agonistas 5-HT1D
Síntese do sumatriptano
R
R'
A conversão de aril-hidrazonas a indóis
requer temperaturas elevadas e a adição de
ácidos de Lewis ou de Brønsted
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N
H
ZnCl2 
R
NH
R'
N
H
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4.9 – Antagonistas 5-HT2A
Ainda não se sabe muito bem qual o papel destes receptores no SNC pensa-se que poderão
estar envolvidos nas psicoses e na depressão
Uma das maiores classes de antagonistas são as N-alquilpiperidinas. São das mais selectivas.
Antipsicóticos e anti-depressivos
O
O
N
N
H
N O
O
N
N
N
N
F
O
N
F
CH3
Cetanserina
risperidona
F
O
H
N
N
N
O
S
F
N
Irindalone
N
N
N
F
CH3
ritanserina (ansiolítico)
Antagonistas 5-HT2A para o tratamento dos sintomas negativos
Antagonistas D2 para o tratamento dos sintomas positivos da esquizofrenia
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4.9 – Antagonistas 5-HT2A
Antipsicóticos e antidepressivos
H
N
H
N
N
CH3
S
N
N
N
N CH
3
N CH
3
Clozapina
olanzepina
Antagonistas mais selectivos:
F
F
O
N
O
espiperona
N
F
O
NH
O
NH
N
N
AMI-193
O
NH
N
N
O
CH3
KML-010
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4.10 – Antagonistas 5-HT3
Algumas benzamidas como a metoclopramida são antieméticos não só por serem
antagonistas D2, mas também por bloquearem os receptores 5-HT3. Esta descoberta
motivou a busca de antagonistas 5-HT3 puros. Desde 1970 que se conhecia a
actividade antagonista 5-HT3 da cocaína.
NCH3
NCH3
Cl
H3CO2C
O
O
Cl
O
O
Bemesetrom
Cocaína
O
N
N
H
O
NCH3
NCH3
O
N
N
H
CH3
granisetrom
tropisetrom
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4.10 – Antagonistas 5-HT3
Utilizam-se frequentemente como antieméticos no tratamento de náuseas e vómitos induzidos
pelos quimioterápicos.
O
O
N
N
O
N
H
dolasetrom
H3C
NCH3
N
O
itasetrom
ricasetrom
O
NCH3
zatosetrom
OMe O
NCH3
CH3
O
N
H
O
N
H
CH3
Cl
O
N
H3C
O
O
N
H
topisetrom
N
NCH3
N
H
H2N
Cl
renzapride
•Mantêm o núcleo do tropano
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4.10 – Antagonistas 5-HT3
Antagonistas tendo como amina terminal um anel imidazol ou outro heterociclo
relacionado
O
CH3
N
O
O
N
N
N
CH3
CH3
ondasetrom
N
N
N
H
N
H
N
H
N
CH3
alosetrom
ramosetrom
•Contêm o núcleo do imidazol
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4.11 – Fármacos anti-obesidade
Obesidade
– doença caracterizada por um aumento da reserva natural de gordura e elevados
IMC(=Kg/m2)
Pode ter origens muito diversificadas: endócrinas, metabólicas e psiquiátricas
Tratamento destas doenças envolve tratamento farmacológico , psicológico, mudança do
estilo de vida, etc.
O tratamento farmacológico pode fazer-se com: supressores do apetite (sibutramina),
inibidores da absorção das gorduras (orlistat) e agentes lipolíticos (cafeína).
Supressores do apetite: a maioria são da família da 2-feniletilamina
NH2
R= CH3 anfetamina
CH3
R
N
Cl
fentermina
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H3C
CH
CH3 3
sibutramina
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4.11 – Fármacos anti-obesidade
sistema
fármaco
mecanismo
Estimula a libertação de
NA
NH2
CH3
anfetamina
H3C
NH2
adrenérgico
OH
Agonista a1
Fenilpropanolamina
N
N
HO
Cl
mazindol
Bloqueia a recaptação da
NA
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4.11 – Fármacos anti-obesidade
sistema
fármaco
mecanismo
CH3
CF3
Estimula a libertação de
5-HT
NHC2H5
dexflenfluramina
O
serotoninérgico
NHCH3
CF3
Inibe a recaptação de 5HT
fluoxetina
CH3
N
Cl
H3C
Inibe a recaptação de NA
e 5-HT
CH
CH3 3
sibutramina
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4.11 – Fármacos anti-obesidade
Inibidor da absorção das gorduras
lipolítico
cafeína
orlistat
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4.11 – Fármacos anti-obesidade
Agonistas do receptor b 3
É um receptor que se encontra sobretudo no tecido adiposo. Os seus agonistas
aumentam a lipólise. Os receptores b 2 e b 3 centrais reduzem a ingestão de alimento.
Os agonistas b 3 tem a vantagem de não apresentarem efeitos secundários
cardiovasculares.
Estrutura geral: ariletanolamina ou ariloxipropanolamina.
Responsável pela selectividade para o b 3
ariletanolamina
ariloxipropanolamina
OH
Cl
O
O
H
N
OH
"ác acético"
CH3
OH
OH
O
O
H
N
O
O
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