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Leucopenia e Leucocitose FERNANDO MONTEIRO COI – Hospital da Lagoa Definições • Leucopenia – diminuição do número de glóbulos brancos circulantes em função da diminuição da contagem absoluta de um dos seus subtipos • Leucocitose – aumento do número de glóbulos brancos circulantes por aumento da contagem absoluta de um dos seus subtipos A hierarquia hematopoiética. GMP, precursores granulócitos-monócitos; LT-HSC, células tronco de longo prazo; MEP, precursores eritrócito-megacariócito; NK, natural killer; ST-HSC, células tronco hematopoética de curto prazo. (Fonte: Leung AYH, Verfaillie CM: Stem cell model of hematopoiesis. In 4th Edition of Hematology: Basic Principles and Practice, p. 201, Fig. 17-1 Elsevier, Philadelphia.) ORIGEM E DESTINOS DAS CÉLULAS TRONCO HEMATOPOIÉTICAS (HSCs) Durante o desenvolvimento embriônico HSCs podem ser derivados de: 1) hemangioblastos (ie, precursores de HSCs e células endoteliais) ou 2) endotélio hemogênico (ie, células endoteliais que adquirem potencial de gerar hematopoiese). HSCs têm um de quatro destinos: 1) auto-renovação, 2) Diferenciação (para um progenitor linfóide comum ou mieloide comum), 3) migração ou 4) apoptose. (Adaptado de Zhu J, Emerson SG: Hematopoietic cytokines, transcription factors and lineage commitment. Oncogene 21:3295, 2002.) A HIERARQUIA HEMATOPOIÉTICA. (Adaptado de JA, Negrin RS, Weissman IL: Hematopoietic stem and progenitor cells: clinical and preclinical regeneration of the hematolymphoid system. Annu Rev Med 56:509, 2005.) O HEMOGRAMA • Exemplo 1: – Hem – 4,5/mm³ – Hb – 12,6 g/dl – Htc – 39% – VCM – 89 ³ – CHCM – 33% • Leuc – 6.500/mm³ – Bas – 0 % – Eos – 2 % – Mielócitos – 0 % – Metamielócitos – 0 % – – – – Bastões – 2 % Segmentados – 61 % Linfócitos – 27% Monócitos – 8 % • Plaquetas – 280.000/mm³ • • • Valores normais : Leuc - 4.000 a 11.000/mm³ Bas – 0-1% / Eos – 1-5% / Miel – 0% / MM – 0-1% Bast – 1-7%/Seg – 40-65% / Linf – 22-45% / Mon – 3-8% O HEMOGRAMA • Exemplo 2: – Hem – 4,3/mm³ – Hb – 12,2 g/dl – Htc – 38% – VCM – 87 ³ – CHCM – 32% • Leuc – 1.800/mm³ – – – – – – – – Bas – 1 % Eos – 1 % Mielócitos – 0 % Metamielócitos – 0 % Bastões – 1 % Segmentados – 21 % Linfócitos – 68% Monócitos – 8 % • Plaquetas – 130.000/mm³ • Valores normais : Leuc - 4.000 a 11.000/mm³ • Bas – 0-1% / Eos – 1-5% / Miel – 0% / MM – 0-1% • Bast – 1-7%/Seg – 40-65% / Linf – 22-45% / Mon – 3-8% O HEMOGRAMA • Exemplo 3: – Hem – 3,9/mm³ – Hb – 11,3 g/dl – Htc – 34% – VCM – 85 ³ – CHCM – 32% • Leuc – 16.800/mm³ – – – – – – – – Bas – 0 % Eos – 0 % Mielócitos – 0 % Metamielócitos – 0 % Bastões – 10 % Segmentados – 72 % Linfócitos – 15% Monócitos – 3 % • Plaquetas – 150.000/mm³ • Valores normais : Leuc - 4.000 a 11.000/mm³ • Bas – 0-1% / Eos – 1-5% / Miel – 0% / MM – 0-1% • Bast – 1-7%/Seg – 40-65% / Linf – 22-45% / Mon – 3-8% LEUCOPENIA E LEUCOCITOSE BASÓFILOS BASÓFILOS • Basófilos e mastócitos – têm características funcionais e bioquímicas semelhantes, mas não são idênticos • O menos comum dos três granulócitos (0-1%) – “life span” - dias • Circulam como células maduras e podem ser recrutados pelos tecidos (resposta inflamatória), mas NÃO moram nos tecidos • Mastócitos, ao contrário, são originários de precursores do sangue e completam sua maturação nos tecidos (vivem nos tecidos por longos períodos de tempo – vasos, nervos, tecido conjuntivo, pele, TGI , tratos urinário e respiratório) – “life span” – semanas a meses BASÓFILOS • Basófilos e mastócitos têm alta afinidade por IgE na superfície da célula • Ambas podem liberar mediadores potentes da inflamação como resposta à ativação pela IgE ligado a alérgenos • Células efetoras importantes na ASMA, FEBRE DO FENO e outras desordens alérgicas • Liberam histamina, proteases, mediadores lipídicos (prostaglandina D2 e leucotrieno C4) • Têm função protetora do hospedeiro associada à produção de IgE dirigida especialmente a parasitas e a certas infecções bacterianas • Expressam funções imunorregulatórias através da produção de citocinas Mastócito (M) e basófilo (B) na submucosa ileal de um paciente com doença de Crohn. Os mastócitos são células mononucleares maiores com uma superfície de membrana mais complexa e com grânulos citoplasmáticos menores e mais numerosos do que os do basófilos. Na figura o basófilo exibe um núcleo bilobado. Os grânulos dos basófilos exibem espirais de membranas (setas). DIMINUIÇÃO DOS BASÓFILOS BASOPENIA (OU BASÓFILOPENIA) • • • • • • • • • Ausência hereditária de basófilos (muito raro) Níveis elevados de glucorticóides Hipertireoidismo ou tratamento com hormônios da tireóide Ovulação Reações de hipersensibilidade Urticária Anafilaxia Reações induzidas por drogas Leucocitose (associada à infecção, estados inflamatórios, reações imunológicas, neoplasia or hemorragia) AUMENTO DOS BASÓFILOS - BASOFILIA • Alergia ou inflamação • Colite ulcerativa • Hipersensibilidade a inalantes, drogas ou alimentos • Eritroderma, urticária • Artrite reumatoide Juvenil • Endocrinopatia • Diabetes mellitus • Administração de estrogênio • Hipotiroidismo (mixedema) • Infecção • • • • • • • • • Varicela Influenza Varíola Tuberculose Deficiência de ferro Exposição à radiação ionizante Neoplasia Leucemia “basofílica” Doenças mieloproliferativas (LMC, PV, MF, TE) • Carcinoma AUMENTO DOS BASÓFILOS - BASOFILIA LEUCEMIAS ASSOCIADAS COM BASOFILIA LMC com basofilia “exagerada” Transformação blástica, incluindo transformação aguda basofílica, da LMC Leucemia mieloide Aguda com t(9;22), t(6;9), t(3;6) ou anormalidades do 12p e basofilia da medula óssea Leucemia Promielocítica Aguda com maturação basofílica Leucemia Basofílica Aguda LEUCOPENIA E LEUCOCITOSE EOSINÓFILOS EOSINÓFILOS • • • • • Célula muito estudada por seu papel na asma Tem efeito protetor contra infecções por helmintos Mas pode causar dano tecidual quando ativada de forma inapropriada Produção e função influenciadas pela interleucina-5 (IL-5) Eosinofilia – associada a doenças caracterizadas por respostas imunes mediadas por linfócitos T helper (Th2) – infecções por helminto e asma extrínseca • Mas, eosinofilia também com doenças não associadas à dominância do Th2 – asma intrínseca, síndrome hipereosinofílica e doença inflamatória intestinal • IL-5 e outros mediadores eosinofílicos – gerados em vários tipos de resposta inflamatória EOSINÓFILOS • Produzem mediadores pró-inflamatórios • Proteínas dos grânulos são tóxicas para diversos tipos de células, incluindo larvas de parasitas • Produzem leucotrienos e outros mediadores inflamatórios (fator de ativação plaquetário) • Associados a reações fibróticas como fibrose endomiocárdica (das síndromes hipereosinofílicas) e alveolite fibrosante • Acúmulo de eosinófilos nos tecidos: saída da MO, adesão ao endotélio, quimiotaxia seletiva e sobrevida prolongada nos tecidos – eventos controlados pelas IL-4, IL-5 e IL13 EOSINÓFILOS • Células que não se hematopoiéticos da MO dividem, se diferenciam de precursores • Migram para o sangue > circulam por 18 horas > entram nos tecidos • São células primariamente teciduais (principalmente intestino) - 100 céls. tecidos para cada 1 cél. circulando (proporções diferentes no estado saudável e em doenças) • MO normal tem 3% de eosinófilos, 1/3 maduros, 2/3 precursores Williams Hematology, 7th Ed. FUNÇÕES DOS EOSINÓFILOS FAGOCITOSE • Pode fagocitar partículas • Adere firmemente às formas larvais dos helmintos > liberação de grânulos, em alta concentração na superfície > proteínas dos grânulos são altamente tóxicas para as larvas (fagocitose frustrada) • Papel pró-inflamatório no epitélio brônquico > descamação epitelial > asma severa Williams Hematology, 7th Ed. FUNÇÕES DOS EOSINÓFILOS APRESENTAÇÃO DE ANTÍGENOS • Capacidade de apresentar antígenos a células T, mas com menos eficiência dos que as células dendríticas LIBERAÇÃO DE MEDIADORES E DE CITOCINAS Williams Hematology, 7th Ed. MEDIDA DOS EOSINÓFILOS NO SANGUE DIMINUIÇÃO DOS EOSINÓFILOS • Contagem normal – 40-550 células/mm³ • Contagem mais alta em neonatos • Varia com idade, período do dia, com exercício, estímulos ambientais (exposição a alérgenos) • Variação diurna, mais baixo de manhã, maior à noite (níveis de cortisol ?) • Populações de áreas endêmicas de parasitas > aumento de até 40 vezes • Sem diferenças entre grupos étnicos Williams Hematology, 7th Ed. MEDIDA DOS EOSINÓFILOS NO SANGUE DIMINUIÇÃO DOS EOSINÓFILOS (EOSINOPENIA) • Contagem mais baixa em pacientes hospitalizados • Pacientes em uso de glicocorticóides • Infecção aguda, ou que receberam adrenalina ( bloqueadores podem causar aumento de eosinófilos) • Casos isolados de ausência de eosinófilos no SP e na MO • A maioria tinha sintomas alérgicos, outros associada à agranulocitose induzida por drogas • Deficiência de Peroxidase eosinofílica – condição rara que leva à diminuição da contagem de eosinófilos, na maioria das vezes sem consequências clínicas Williams Hematology, 7th Ed. MEDIDA DOS EOSINÓFILOS NO SANGUE EOSINOFILIA • Eosinofilia leve < 1.500 céls./mm³ • Eosinofilia moderada – 1.500 a 5.000 cél./mm³ • Eosinofilia elevada 5.000 cél./mm³ • Causa mais comum no mundo – parasitoses intestinais • Em países industrializados – doenças alérgicas (rinite perene ou sazonal, dermatite atópica e asma) > aumento apenas leve • Aumento de moderado a elevado – possibilidade de síndrome de ChurgStrauss ou aspergilose broncopulmonar (estrongiloidíase, esquistosomose) Williams Hematology, 7th Ed. EOSINOFILIA CAUSAS DE EOSINOFILIA Doença Frequência da causa Grau da Eosinofilia Comentários D. Parasitária Comum Moderada a alta Bacteriana Rara Geralmente eosinopenia Micobacteriana Rara Mais comum pelas drogas Fúngica Rara Mais comum coccidiodomicose Ricketsia Rara Criptococos – eosinofilia LCR Leveduras Rara Viral Rara INFECÇÕES Williams Hematology, 7th Ed. Herpes e HIV EOSINOFILIA CAUSAS DE EOSINOFILIA Doença Frequência da causa Grau da Eosinofilia Comentários Rinite Alérgica Comum Leve Dermatite Atópica Comum crianças Leve Urticária / angioedema Comum Variável Eosinófilos na pele Asma Comum Leve Síndrome da asma intrínseca, pólipo nasal e intolerância à aspirina associada à eosinofilia DOENÇAS ALÉRGICAS Williams Hematology, 7th Ed. EOSINOFILIA CAUSAS DE EOSINOFILIA Doença Frequência da causa Grau da Eosinofilia Comentários Incomum Leve a alta Contagem volta ao normal após suspensão da droga REAÇÕES À DROGAS Muitas drogas Williams Hematology, 7th Ed. EOSINOFILIA CAUSAS DE EOSINOFILIA Doença Frequência da causa Grau da Eosinofilia Comentários Leuc. Eosinof Aguda Rara Alta LMC Incomum Moderada à alta Eosinofilia ocasional Leuc. Eosinof Crônica Rara Alta Antes um subtipo da SHE Linf T ou L Hodgkin Incomum Moderada Eosinofilia tecidual intensa com eosinofilia sanguínea moderada; mais comum no LH Histiocitose Células de Langerhans Rara Leve Eosinofilia tecidual intensa com eosinofilia sanguínea infrequente Tumores sólidos Incomum Leve a alta Vários tipos de tumores NEOPLASIAS Williams Hematology, 7th Ed. EOSINOFILIA CAUSAS DE EOSINOFILIA Doença Frequência da causa Grau da Eosinofilia Comentários Artrite reumatoide Rara Leve a alta Ocasional Fasciite Rara Alta Gastroenterite eosinofílica Rara Leve a moderada Eosinofilia tecidual intensa com eosinofilia sanguínea moderada Doença celíaca Incomum Normal Eosinofilia tecidual MUSCULOESQUELÉTICA GASTROINTESTINAL D. Inflam. Intestinal Gastroenterite alérgica Vários tipos de tumores Rara Williams Hematology, 7th Ed. Leve a alta EOSINOFILIA CAUSAS DE EOSINOFILIA Doença Frequência da causa Grau da Eosinofilia Comentários TRATO RESPIRATÓRIO Churg-Strauss Rara Moderada a alta Vasculite eosinofílica e asma Eosinofilia pulmonar Incomum Leve à alta Eosinofilia + pneumonia; causa desconhecida Bronquiectasia, fibrose cística Incomum Leve Associada à asma e aspergilose Incomum Moderada DOENÇAS DA PELE Penfigóide bolhoso Williams Hematology, 7th Ed. EOSINOFILIA CAUSAS DE EOSINOFILIA Doença Frequência da causa Grau da Eosinofilia Comentários Terapia com IL-2 Rara Moderada à alta P/a carcinoma renal SHE Rara Alta Fibrose endomiocárdica Rara Alta Síndrome Hiper IgE Rara Moderada à alta Eosinofilia-mialgia e síndrome do óleo tóxico Rara Alta MISCELÂNEA Williams Hematology, 7th Ed. Secundária qq causa de eosinofilia Envenenamento por óleo de cozinha (Espanha) e um lote de triptofano LEUCEMIAS EOSINOFÍLICAS CLASSIFICAÇÃO DA OMS (2008) DAS NEOPLASIAS MIELOIDES E DAS LEUCEMIAS AGUDAS • Neoplasias Mieloproliferativas (NMP) – – – – – – – – • Leucemia mieloide Crônica, BCR-ABL1–positiva Leucemia Neutrofílica Crônica Policitemia vera Mielofibrose Primária Trombocitemia Essencial Leucemia Eosinofílica Crônica, não especificada (not otherwise specified – NOS) Mastocitose Neoplasias Mieloproliferativas, inclassificáveis Neoplasias mieloides e Linfóides associadas com eosinofilia e anormalidades dos genes que codificam os receptores PDGFRA, PDGFRB, ou FGFR1 (receptor do fator de crescimento derivado de plaquetas A e B e receptor do fator de crescimento de fibroblasto 1) – Neoplasias mieloides e Linfóides associadas com rearranjo no PDGFRA – Neoplasias mieloide associada com rearranjo no PDGFRB – Neoplasias mieloides e Linfóides associadas com rearranjo no FGFR1 BLOOD, 30 JULY 2009 VOLUME 114, NUMBER 5 LEUCEMIAS EOSINOFÍLICAS CLASSIFICAÇÃO DA OMS (2008) DAS NEOPLASIAS MIELOIDES E DAS LEUCEMIAS AGUDAS • Casos diagnosticados como Leucemia Eosinofílica Crônica (LEC) ou “Síndrome Hipereosinofílica” > anormalidades dos genes que codificam PDGFR • Rearranjo do PDGFRB no cromossomo 5q33 – inicialmente visto na LMMC + eosinofilia ou na LEC • Rearranjo do PDGFRA, no cromossomo 4q12 – visto nas LEC ou nas síndromes hipereosinofílicas idiopáticas • Rearranjo do FGFR1, no cromossomo 8p11.2 – Neoplasias mieloproliferativas + eosinofilia • Pacientes com rearranjo do FGFR1, no entanto, podem ter inicialmente leucemia/linfoma T ou B linfoblástico + eosinofilia que podem evoluir para uma neoplasia mieloide + eosinofilia BLOOD, 30 JULY 2009 VOLUME 114, NUMBER 5 LEUCEMIAS EOSINOFÍLICAS CLASSIFICAÇÃO DA OMS (2008) DAS NEOPLASIAS MIELOIDES E DAS LEUCEMIAS AGUDAS • Casos raros associados a rearranjo do PDGFRA – também apresenta neoplasia linfóide inicialmente • Em resumo: PDGFRB como LMMC, PDGFRA e FGFR1 como neoplasia linfóide > diagnóstico genérico de Leucemia Eosinofílica Crônica é impreciso • Além disso > implicações terapêuticas: rearranjos PDGFRA e PDGFRB são SENSÍVEIS ao imatinib (Glivec ) > criado novo subgrupo Neoplasias mieloides/Linfóides com eosinofilia associadas a rearranjos do PDGFRA, PDGFRB, or FGFR1 BLOOD, 30 JULY 2009 VOLUME 114, NUMBER 5 LEUCEMIAS EOSINOFÍLICAS • CLASSIFICAÇÃO DA OMS (2008) DAS NEOPLASIAS MIELOIDES E DAS LEUCEMIAS AGUDAS Leucemia Eosinofílica Crônica (NOS) – critérios diagnósticos: – – – – – – – • Neoplasia com eosinofilia sem os rearranjos descritos Eosinófilos > 1.500/mm³ Blastos < 20% no SP e na MO BCR-ABL negativo inv(16) ou t(16;16) negativos Nenhuma evidência de outra NMP ou SMD/NMP + clonalidade citogenética ou molecular Blastos > 2% no SP ou 5% na MO Síndrome Hipereosinofílica Idiopática – – – – – – Impossibilidade de provar a clonalidade Não há aumento de blastos Eosinofilia > 1.500/mm³ por mais de 6 meses Nenhuma outra causa subjacente de eosinofilia Envolvimento e disfunção orgânica (liberação de IL-2, IL-3 e IL-5) DIAGNÓSTICO DE EXCLUSÃO BLOOD, 30 JULY 2009 VOLUME 114, NUMBER 5 LEUCOPENIA E LEUCOCITOSE NEUTRÓFILOS NEUTRÓFILOS • • • Neutropenia – contagem absoluta de neutrófilos < 2 desvios padrões abaixo da média normal da população Pode ser herdada ou adquirida Causas: – – – • • • • Diminuição da produção pela MO Desvio dos neutrófilos circulantes para o pool marginal Destruição acelerada no SP ou saída para os tecidos Pode ocorrer com anemia e/ou com trombocitopenia (bicitopenia ou pancitopenia) Quando é a única anormalidade ou a dominante > neutropenia seletiva ou isolada (neutropenia crônica idiopática ou induzida por drogas) Pode ser o indicador de doença sistêmica subjacente, como def. B12 Neutropenia severa (< 500 neutrófilos/mm³) aumenta susceptibilidade a infecções bacterianas e fúngicas Williams Hematology, 7th Ed. NEUTRÓFILOS • Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) < 1500 células/mm³. • CAN = leucometria x (% bastões + % segmentados) x 0,01 Williams Hematology, 7th Ed. SIGNIFICADO CLÍNICO DA CAN Williams Hematology, 7th Ed. NEUTROPENIA COM DIMINUIÇÃO DA RESERVA MEDULAR In: Hoffman R, Benz, Jr EJ, Shattil SJ, et al. Hematology: Basic Principles and Practice. 5th ed. Philadelphia, Pensilvania: Elsevier, 2009. Cap. 50, p. 707. NEUTROPENIA COM DIMINUIÇÃO DA RESERVA MEDULAR Doença Secundária Herança/ Mecanismo Frequência Características Clínicas Diagnóstico Tratamento Desordem linfoproliferativ a de linfócitos granulares Aumento da Incomum apoptose devido a ligante FAS ciruculante Infecção recurrente, febre, úlcera de boca, esplenomegalia, artrite. Adultos. Proliferação clonal Ciclosporina ou de linfócitos methotrexate . +/− granulares. CD3 Tratar sepsis. Uso + + e CD8 , ou CD16 cuidadoso de Gou CD56+ ou CD57+ CSF Quimioterapia Toxicidade Comum direta dos precursores dos neutrófilos Severidade = intensidade do tratamento e dos ag. citotóxicos; reserva MO pobre = altor risco de infecção História clínica apropriada; mielograma neutropenia for anormalmente prolongada ou severa Induzida por droga (nãoimune) Supressão direta da mielopoiese Não incomum Medicações - 72% de todos os casos; mortalidade - 12% – 25% (cloranfenicol, etc.) História clínica; Parar medicações descontinuação desnecesárias; G-CSF empírica das drogas pode ser usado > diagnóstico Nutricional Mielopoiese ineficaz Incomum Desnutrição História clínica; proteico-calórica; mielograma def. folato, B12, cobre. Causa incomum de neutropenia isolada Neutropenia pode ser de leve a severa HIV—aspergillose; piomyosite Infecção Viral Efeito direto; Incomum (varicela, EBV, imunosarampo, CMV, mediada hepatite, HIV) In: Hoffman R, Benz, Jr EJ, Shattil SJ, et al. Hematology: Basic Principles and Practice. 5th ed. Philadelphia, Pensilvania: Elsevier, 2009. Cap. 50, p. 707. Suporte; TMP/SMX profiláctico 5 mg/kg 2x/dia em 3 dias consecutivos; G-CSF em casos selecionados Cuidados de suporte; corrigir a deficiência nutricional. G-CSF algumas vezes usadas na neutropenia severa com infecção NEUTROPENIA COM RESERVA MEDULAR NORMAL In: Hoffman R, Benz, Jr EJ, Shattil SJ, et al. Hematology: Basic Principles and Practice. 5th ed. Philadelphia, Pensilvania: Elsevier, 2009. Cap. 50, p. 707. NEUTROPENIA COM RESERVA MEDULAR NORMAL Neutropenia Mecanismo Herança / Frequência História Clínica Diagnóstico Tratamento Neutropenia alo-imune Alo-imunização Não incomum materna Neutropenia moderada Resolve por volta G-CSF em caso de à severa em recémdos 3 a 4 meses sepsis; suporte nascidos; pode haver aumento de infecções de idade cutâneas Neutropenia induzida por drogas Mediada por anticorpo ou complemento 3.4/milhão Febre, inflamação da garganta, sepsis, estomatite, pneumonia; 12%–25% mortalidade; 80% recuperação Neutropenia relacionada à infecção Anticorpo induzido por vírus Comum História clínica específica de Infecção. No caso de sepsis bacteriana pode haver diminuição da reserva medular. Não incomum Neutropenia frequentemente leve; associada à: infecção (malária, TB), neoplasia, doenças do colágeno, anemia hemolítica Hipersplenismo Sequestro; possível destruição de PMN História de medicação; Mielograma mostra parada maturativa tardia Exames para Parvovirus B19 and HIV Parar medicações desnecessárias; apenas observar se a celularidade da MO for normal e CAN >500/mm3 Exame clínico; esfregaço do SP com esferócitos Tratamento da desordem subjacente; esplenectomia em raros casos (frequentemente para anemia ou trombocitopenia) Nenhum necessário para aumenta CAN a não ser em caso de parada maturativa precoce In: Hoffman R, Benz, Jr EJ, Shattil SJ, et al. Hematology: Basic Principles and Practice. 5th ed. Philadelphia, Pensilvania: Elsevier, 2009. Cap. 50, p. 707. MEDICAMENTOS RELACIONADOS À AGRANULOCITOSE / NEUTROPENIA • • • • • • • • • • • • • • • • • Dipirona Mianserine Sulfalazina Cotrimoxazole Agentes antiarrítmicos Penicilina Tiouracil Fenilbutazona Cimetidina Penicilamina Diclofenaco Carbamazepina Inibidores da ECA Hct com diuréticos poupadores de potássio Indometacina Cefalosporina Oxifenilbutazona • • • • • • • • • • • • • • • • • • Nitrofurantoina AAS Clozapina Carbimazole Derivados da sulfoniluréia Metil-dopa Metimazol Nucleosídeos Aminoglutetimida Ibuprofeno Pentazocina Levamizol Prometazina Cloranfenicol Paracetamol Perazina Ranitidina Imipramina In: Hoffman R, Benz, Jr EJ, Shattil SJ, et al. Hematology: Basic Principles and Practice. 5th ed. Philadelphia, Pensilvania: Elsevier, 2009. Cap. 50, p. 710. Systematic Review: Agranulocytosis Induced by Nonchemotherapy Drugs. Anderson F. et al. Ann Inter Med 2007; 146:657-665 ALGORITMO PARA AVALIAÇÃO DE NEUTROPENIA In: Hoffman R, Benz, Jr EJ, Shattil SJ, et al. Hematology: Basic Principles and Practice. 5th ed. Philadelphia, Pensilvania: Elsevier, 2009. Cap. 50, p. 706 NEUTROFILIA • Aumento na contagem absoluta de neutrófilos mais do que 2 desvios padrões da média populacional normal • Para crianças de 1 mês ou mais velhas e adultos – 7.500/mm³ (bastões + segmentados) • Ao nascimento – média 12.000/mm³ (até 26.000/mm³ considerado normal) • Outros termos – leucocitose neutrofílica, leucocitose polimorfonuclear e granulocitose Williams Hematology, 7th Ed. NEUTROFILIA • Leucocitose é usado porque o aumento de neutrófilos é a causa mais frequente do aumento de leucócitos totais • Granulocitose é menos específico: granulócitos incluem basófilos, eosinófilos e neutrófilos • Neutrofilia extrema – reação leucemóide (sugere leucemia); pode ser o resultado do aumento de segmentados ou de bastões, metamielóticos e mielócitos em menor proporção • Em indivíduos normais: aumento no fim da tarde • Aumentos também: – Após alimentação – Postura ereta – Estímulos emocionais Williams Hematology, 7th Ed. MECANISMOS DA NEUTROFILIA • Aumento da produção celular – Alguns dias • Liberação acelerada da MO para o SP – Algumas horas • Desvio do pool marginal para o pool circulante – Alguns minutos • Redução da migração de neutrófilos do sangue para os tecidos • Combinação desses mecanismos Williams Hematology, 7th Ed. CAUSAS DE NEUTROFILIA - AGUDAS • Estímulo Físico – Frio, calor, exercício, convulsões, dor, parto, anestesia, cirurgia • Estímulo Emocional – Pânico, raiva, estresse grave, depressão • Infecções – Bacterianas agudas, localizadas e sistêmicas, micóticas, ricketsia, espiroquetas, e algumas virais • Inflamação ou Necrose Tecidual – Queimaduras, choque elétrico, trauma, infarto, gota, vasculites, complexos ag-ac, ativação do complemento • Drogas, hormônios e toxinas – G-CSF, epinefrina, endotoxinas, glicocorticóides, tabaco, vacinas, venenos Williams Hematology, 7th Ed. CAUSAS DE NEUTROFILIA – CRÔNICAS • Infecções – Persistências das infecções que causam neutrofilia aguda • Inflamação – A maioria das reações inflamatórias agudas, como colites, dermatites, reações de hipersensibilidade a drogas, gota, hepatite, miosite, nefrite, pancreatite, periodontite, febre reumática, artrite reumatoide, vasculites, tiroidites, síndrome de Sweet • Tumores – Gástricos, broncogênicos, mama, renal, hepático, pancreático, uterino, cânceres de células escamosas; raramente Linfoma Hodgkin, LNH, tumores cerebrais, melanoma e Mieloma Múltiplo Williams Hematology, 7th Ed. CAUSAS DE NEUTROFILIA – CRÔNICAS • Drogas, Hormônios e Toxinas – Exposição continuada às substâncias que causam neutrofilia aguda, lítio, raramente outras drogas • Desordens Metabólicas e Endócrinas – Elâmpsia, “tempestade” tireoidea, superprodução de hormônio adrenocorticotrópico • Desordens Hematológicas – Rebote das agranulocitoses, tratamento da anemia megaloblástica, hemólise crônica ou hemorragia, asplenismo, desordens mieloproliferativas, leucocitose crônica idiopática • Desordens Hereditárias e Congênitas – Síndrome de Down, desordens congênitas (Tetralogia de Fallot, dextrocardia e ausência dos rádios, etc) Williams Hematology, 7th Ed. CONDUTA NAS NEUTROFILIAS • Considerar erro do laboratório • Se achados clínicos não explicam a neutrofilia > repetir o exame antes de outros exames mais específicos • Leucocitose factícia – problemas na coleta, anticoagulação inadequada da amostra > grumos plaquetários contados como leucócitos (leuc raramente > 10% do normal + trombocitopenia) • Crioglobulinemia – aumento dependente da temperatura nos leucócitos e nas plaquetas quando em 30°C: leuc até 50.000/mm3 + dobro no. plaquetas Williams Hematology, 7th Ed. CONDUTA NAS NEUTROFILIAS • Conduta depende do grau da neutrofilia e dos achados clínicos associados • Processos inflamatórios agudos ou crônicos são os mais comuns > diagnóstico e tratamento ditados pela natureza da doença primária • HDA e/ou EF inconclusivos – VHS, PCR • VHS elevado – doenças do colágeno • Exame da MO ajuda pouco • Reação leucemóide ou quadro leucoeritroblástico – invasão MO ou SMD > Bx MO, citogenética, imunofenotipagem, imunohistoquímica, pesquisa de fungos, BK e doença do colágeno (vasculite) • Bx MO pode mostrar granulomas, fungos, tumor metastático que pode não aparecer no aspirado Williams Hematology, 7th Ed. Neutrofilia Encerrar avaliação Normal Repetir Contagem Persistente Esfregaço SP: Leucoeritroblástico? Sim Exame MO Morfologia, Genética, Cultura Não Febre, sinais de infecção? Sim Avaliar e tratar Não Tumor D. Granulomatosa Mutação JAK2 Ph1 ou Bcr-Abl LMC Cecil Medicine, 24th Ed. NMP não-LMC (P. Vera, MF) Pesquisa doenças Autoimunes SP para Bcr-Abl, JAK2 Drogas potencias (Lítio, corticóide) Fumante ? D. Autoimune, Mieloproliferativa, Induzido por droga, Fumo, Idiopática LEUCEMIAS MIELOIDES AGUDAS E NEOPLASIAS RELACIONADAS – OMS 2008 LMA com normalidades genéticas recorrentes LMA não especificada (not otherwise specified) • • • • • • • • • • • • • • • LMA com t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1 LMA com inv(16)(p13.1q22) ou t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11 LPA com t(15;17)(q22;q12); PML-RARA LMA com t(9;11)(p22;q23); MLLT3-MLL LMA com t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214 LMA com inv(3)(q21q26.2) ou t(3;3)(q21;q26.2); RPN1-EVI1 LMA (megacarioblástica) com t(1;22)(p13;q13); RBM15-MKL1 Entidade provisória: LMA com NPM1 mutado Entidade provisória: LMA com CEBPA mutado LMA com alterações relacionadas à mielodisplasia • Neoplasias mieloides relacionadas à terapia LMA com diferenciação mínima LMA sem maturação LMA com maturação Leucemia Mielomonocítica Aguda Leucemmia monoblástica/monocítica aguda Leucemia eritróide aguda – – • • • Leucemia eritróide pura Eritroleucemia, eritróide/mieloide Leucemia megacarioblástica aguda Leucemia basofílica aguda Panmielose aguda com milofibrose Sarcoma mieloide Proliferações mieloides relacionadas à síndrome de Down • • Mielopoiese anormal transitória Leucemia mieloide associada à síndrome de Down Neoplasia de células dendríticas, plamablásticas BLOOD, 30 JULY 2009 VOLUME 114, NUMBER 5 LEUCEMIAS MIELOIDES AGUDAS E NEOPLASIAS RELACIONADAS – OMS 2008 Leucemias Agudas de linhagem ambígua Leucemia aguda indiferenciada Leucemia aguda com fenótipo misto com t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL1 Leucemia aguda com fenótipo misto com t(v;11q23); rearranjo de MLL Leucemia aguda com fenótipo misto Bmieloide, NOS Leucemia aguda com fenótipo misto, Tmieloide, NOS Entidade provisória: Linfoma/leucemia linfoblástica de células natural killer (NK) BLOOD, 30 JULY 2009 VOLUME 114, NUMBER 5 LEUCOPENIA E LEUCOCITOSE LINFÓCITOS LINFÓCITOS - DEFINIÇÕES • Linfocitose – contagem absoluta de linfócitos > 4.000/mm³ – Policlonal ou monoclonal – Linfocitose monoclonal – doença linfoproliferativa subjacente – Linfocitose policlonal – reacional a fatores extrínsecos (infecção e/ou inflamação) • Linfocitopenia – contagem absoluta de linfócitos < 1.000/mm³ – Depleção principalmente de células T, as mais abundantes no sangue – Causa mais comum é infecção viral (HIV p. ex) Williams Hematology, 7th Ed. DESENVOLVIMENTO DAS CÉLULAS B Williams Hematology, 7th Ed. DESENVOLVIMENTO DAS CÉLULAS T Williams Hematology, 7th Ed. LINFOCITOPENIA • 80% dos linfócitos adultos são células T • Quase 2/3 – células CD4+ (helper) • Maioria dos pacientes com linfocitopenia – redução número absoluto de linfócitos T CD4+ • Aproximadamente 1/3 – células T CD8+ Williams Hematology, 7th Ed. LINFOCITOPENIA I – Causas herdadas A. D. imunodeficiências congênitas 1. Imunodeficiência severa combinada a. Aplasia de cél. tronco linfopoiéticas b. Deficiência de Adenosine deaminase c. Ausência de antígenos de histocompatibilidade d. Ausência de células helper CD4+ e. Alinfoplasia tímica com aleucocitose (disgenesia reticular) Williams Hematology, 7th Ed. 2. Deficiência imune comum variável 3. Ataxia-telangiectasia 4. Síndrome de Wiskott-Aldrich 5. Imunodeficiência com nanismo de membro curto 6. Imunodeficiência com timoma 7. Deficiência de fosforilase purina nucleosídeo 8. Imunodeficiência com doença venoclusiva do fígado B. Linfopenia resultante de poliformismo genético LINFOCITOPENIA II. Causas adquiridas A. Anemia Aplástica B. Doenças Infecciosas 1. Doenças Virais a. HIV b. SARS c. Encefalite do Oeste do Nilo d. Hepatite e. Influenza f. Herpes simplex virus g. Herpes virus tipo 6 (HHV-6) h. Herpes virus tipo 8 (HHV-8) i. Sarampo j. Outros Williams Hematology, 7th Ed. 2. Doenças Bacterianas a. Tuberculose b. Febre tifóide c. Pneumonia d. Rickettsiose e. Erliquiose f. Sepse 3. Doenças Parasíticas a. Fase aguda da infecção por malária LINFOCITOPENIA C. Iatrogênica 1. Agentes Imunossupressores 6. Radiação a. ATG b. Alemtuzumabe c. Glicocorticóides 7. Cirurgia grande porte 2. Tto com PUVA alta dose 3. Síndrome Stevens-Johnson 4. Quimioterapia 5. Aférese de plaquetas ou células tronco Williams Hematology, 7th Ed. 8. Circulação extracorpórea 9. Transplante Renal ou de MO 10. Drenagem do duto torácico 11. Hemodiálise LINFOCITOPENIA D. Associada à doenças sistêmicas 1. Doenças autoimunes a. Artrite b. LES c. Sjögren d. Miastenia gravis e. Vasculite sistêmica f. Síndrome de Behçet-like g. Dermatomiosite h. Granulomatos de Wegener Williams Hematology, 7th Ed. 2. LH 3. Carcinoma 4. MF idiopática 5. Enteropatia perdedora ptn 6. Falência Renal 7. Sarcoidose 8. Injúria térmica 9. Pancreatite severa aguda 10. Exercício extenuante 11. Silicose 12. Doença Celíaca LINFOCITOPENIA E. Nutricional e dietética 1. Abuso de etanol 2. Deficiência de zinco III. Idiopática A. Linfocitopenia Idiopática de CD4+ T helper Williams Hematology, 7th Ed. LINFOCITOSE I. Linfocitose primária A. Neoplasias linfóides 1. LLA 2. LLC e desordens relacionadas 3. Leucemia prolinfocítica 4. Tricoleucemia 5. Leucemia de células T do adulto 6. Linfoma linfoblástico Williams Hematology, 7th Ed. 7. Leucemia Linfocítica granular grande a. Leucemia de células NK b. CD8+ T cell c. CD4+ T cell d. / T cell B. Linfocitose monoclonal de células B C. Linfocitose policlonal persistente de células B LINFOCITOSE II. Linfocitose reacional A. Sínd. Mononucleose 1. EBV 2. CMV 3. HIV 4. Herpes simplex virus tipo II 5. Rubéola 6. Toxoplasma gondii Williams Hematology, 7th Ed. 7. Adenovirus 8. Hepatite 9. Dengue 10. Vírus da herpes humano tipo 6 (HHV-6) 11. Vírus da herpes humano tipo 8 (HHV-8) 12. Varicela zoster LINFOCITOSE B. Bordetella pertussis C. Linfocitose de células NK D. Linfocitose por estresse (aguda) 1. Colapso Cardiovascular a. Falência cardíaca aguda b. Infarto do miocárdio 2. Síndrome do choque tóxico por Estáfilococos 3. Induzida por droga 4. Cirurgia de grande porte 5. Crise falcêmica 6. Status epilepticus 7. Trauma Williams Hematology, 7th Ed. LINFOCITOSE E. Reações Hipersensibilidade 1. Picadas de insetos 2. Drogas 4. Infecção crônica a. Leishimaniose b. Hanseníase F. Linfocitose Persistente (subaguda ou crônica) 1. Câncer 2. Fumo 3. Hiposplenismo Williams Hematology, 7th Ed. c. Estrongiloidíase 5. Timoma LEUCEMIAS LINFOBLÁSTICAS – OMS 2008 • Leucemia/linfoma linfoblástico B – Leucemia/linfoma linfoblástico B NOS – Leucemia/linfoma linfoblástico B com anormalidades genéticas recorrentes • • • • • • • Leucemia/linfoma linfoblástico B com (9;22)(q34;q11.2);BCR-ABL 1 Leucemia/linfoma linfoblástico B com t(v;11q23); rearranjo de MLL Leucemia/linfoma linfoblástico B com t(12;21)(p13;q22) TEL-AML1 (ETV6-RUNX1) Leucemia/linfoma linfoblástico B com hiperdiploidia Leucemia/linfoma linfoblástico B com hipodiploidia Leucemia/linfoma linfoblástico B com t(5;14)(q31;q32) IL3-IGH Leucemia/linfoma linfoblástico B com t(1;19)(q23;p13.3);TCF3-PBX1 • Leucemia/linfoma linfoblástico T LEUCOPENIA E LEUCOCITOSE MONÓCITOS MONÓCITOS - DEFINIÇÕES • O monócito transita entre a medula e os tecidos > macrófago • Nos tecidos, assume funções e nomes específicos: – Células de Kupffer no fígado – Micróglia no cérebro – Osteoclastos na medula óssea • Participa em virtualmente todas as reações inflamatórias e imunes • Sua concentração aumenta em: – – – – Doenças autoimunes Desordens gastrointestinais Sarcoidose Várias infecções virais e bacterianas Williams Hematology, 7th Ed. MONÓCITOS - DEFINIÇÕES • Monocitose – aumento da contagem absoluta > 800 céls/mm³ – – – – – – Câncer Pós-esplenectomia Doença inflamatória intestinal endocardite Tuberculose Brucelose • Concentração e contagem é imprevisível – – – – Pequeno pool sangúineo da célula Grande pool tecidual Sobrevida longa nos tecidos Efetores e citocinas que influenciam na resposta e na expansão do número de células por mitose local nos tecidos Williams Hematology, 7th Ed. MONÓCITOS - DEFINIÇÕES • Aumento mais marcante – neoplasias hematológicas – SMD com monocitose clonal – Leucemia Monocítica ou Mielomonocítica • • • • • Depressão IAM Parto Injúrias térmicas Maratonas • Monocitopenia – achado isolado, raro • Comum na Anemia Aplástica e Tricoleucemia • Contribui significativamente para a predisposição à infecção (HIV e neoplasias) Williams Hematology, 7th Ed. MONOCITOPENIA • Qualquer desordem das células tronco associada à pancitopenia (LMA, p. ex.) • Mais marcado e constante na Anemia Aplástica • Achado importante na Tricoleucemia (auxilia no diagnóstico) • Pequena proporção de pacientes com LLC - > frequência de infecções, especialmente por vírus. • Neutropenia cíclica acompanhada de monocitopenia • Injúria térmica grave • Monocitopenia transitória por hemodiálise (retornam ao normal após algumas horas) • Frequente na Artrite reumatoide, LES e HIV • Glicocorticóides – monocitopenia transitória 6 horas após administração • Interferon, fator de necrose tumoral alfa e radioterapia Williams Hematology, 7th Ed. MONOCITOSE DESORDENS HEMATOLÓGICAS • Desordens das células tronco hematopoiéticas • SMD • LMA • Monocítica • • • • • Neoplasias Linfóides • LNH • LH • MACROGLOBULINEMIA • MIELOMA MÚLTIPLO Mielomonocítica LMC LMMC POLICITEMIA VERA Williams Hematology, 7th Ed. • • • • AHAI PTI Neutropenias crônicas Pós-esplenectomia MONOCITOSE DESORDENS IMUNES E INFLAMATÓRIAS Doenças do tecido conjuntivo • Desordens Gastrointestinais Artrite Reumatoide • Doenças alcoólica hepática LES • D. Inflamatória intestinal Arterite Temporal • Sprue Miosite • Poliarterite nodosa Williams Hematology, 7th Ed. Sarcoidose MONOCITOSE Infecções CMV Varicella-zoster virus Infecções por micobactérias Endocardite bacteriana subaguda Sífilis Williams Hematology, 7th Ed. NEOPLASIAS NÃO-HEMATOLÓGICAS MISCELÂNEA Envenenamento por tetrahidrocloreto Glicocorticóide Parto Relacionada à droga Depressão IAM Cirurgia cardíaca com bypass Injúria Térmica Maratona Administração exógena de citocinas OBRIGADO Fernando Monteiro Correia Pinto [email protected] [email protected]
