ACT NOW - Torrent on-line

Artigo comentado
Estudo
ACT NOW
Dr. Saulo Cavalcanti da Silva
Presidente da Sociedade Brasileira de
Diabetes e do Departamento de
Diabetes da Sociedade Brasileira de
Endocrinologia e Metabologia (SBEM)
Distribuição exclusiva à classe médica.
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Artigo comentado
Estudo ACT NOW
Dr. Saulo Cavalcanti da Silva
Presidente da Sociedade Brasileira de Diabetes e do Departamento
de Diabetes da Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia (SBEM)
CRM-MG 6.129
Diabetes melito é uma doença crônica extremamente prevalente. De acordo com a Organização
Mundial da Saúde (OMS), atualmente aproximadamente 220 milhões de indivíduos são portadores de
diabetes tipo 2 (DM2)1. Em todo o globo, estima-se que 987 mil mortes ocorreram por conta do diabetes em 2002, representando 1,7% da mortalidade geral2. Esse quadro se tornará cada vez mais grave
em função da projeção do aumento pronunciado no número de acometidos. No tocante à perspectiva
de grande incremento no número de DM2, a suscetibilidade genética não pode justificar isoladamente
esse quadro, sendo fatores ambientais parte fundamental desse cenário.
Apesar da introdução de novos fármacos e da melhor compreensão dessa entidade clínica nos últimos
anos, o controle dessa doença permanece insatisfatório na maioria da população. Antes de tudo, reduzir o impacto do DM2 significa diminuir a incidência da doença, antecipando-se a seu aparecimento
com medidas preventivas, sobretudo em indivíduos de alto risco, como os portadores de tolerância
diminuída à glicose (TDG) e de glicemia de jejum alterada (GJA).
Ainda, evidências demonstram que mesmo indivíduos com GJA (glicemia de jejum entre 100 e/ou
125 mg/dL) ou TDG [glicemia entre 140 e 199 mg/dL, duas horas após 75 g de glicose anidra,
no teste oral de tolerância à glicose (TOTG)] já apresentam risco aumentado para doenças cardiovasculares e mesmo mortalidade, quando comparados a normoglicêmicos3,4.
A “American Diabetes Association” (ADA) recomenda que devem ser rastreados para DM2 todos os
indivíduos com mais de 45 anos de idade e aqueles mais jovens que se apresentem com índice de
massa corporal (IMC) igual ou superior a 25 kg/m² ou tenham um ou mais fatores de risco para essa
enfermidade (hipertensão, dislipidemias, diabetes gestacional, existência de parentes de primeiro
grau com diabetes etc.)5.
Intervenções comportamentais e farmacológicas têm sido estudadas e implementadas com o objetivo
de prevenir o desenvolvimento do DM2, sobretudo em pacientes de alto risco. Modificações no estilo
de vida, como mudança de hábitos alimentares e prática de exercícios físicos, bem como o uso de
alguns agentes orais, têm-se mostrado eficazes.
Estudos de intervenção em pré-diabéticos
Portadores de GJA e TDG têm sido denominados por alguns autores e sociedades como pré-diabéticos.
Há alguns anos, vêm sendo estudadas estratégias no intuito de se evitar ou retardar a progressão desses
pacientes para DM2. Os estudos de Malmo6, Da Quing7, Finnish8 e Diabetes Prevention Program (DPP)9
demonstraram que mudanças no padrão alimentar e na atividade física determinam redução no risco
relativo de progressão para diabetes em até 58%.
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Por outro lado, vários são os ensaios clínicos que investigam a eficácia na prevenção do DM2 utilizando estratégias farmacológicas. No grupo em uso da metformina, DPP evidenciou redução do risco
de diabetes de 31%9. No Study to Prevent Non Insulin Dependent Diabetes Mellitus (STOP-NIDDM)10,
o uso da acarbose reduziu esse risco em 32%. Outro grupo de fármacos para o tratamento do DM2
bastante estudado quanto à proteção contra o surgimento do DM2 é das glitazonas.
A troglitazona, primeira glitazona lançada no mercado, propiciou redução de risco de 56% no
estudo Troglitazone in Prevention of Diabetes (TRIPOD)11. Outro ensaio clínico conduzido em pré-diabéticos, o estudo Diabetes Reduction Assessment with Ramipril and Rosiglitazone Medication
(DREAM)12, em que pré-diabéticos fizeram uso de rosiglitazona versus placebo por aproximadamente
três anos, evidenciou significativa redução na evolução para DM2 naqueles em uso de glitazona na
ordem de 62%. Portanto, o uso desse grupo de medicamentos já mostrava inequívoco benefício no
que tange à prevenção do DM2.
Estudo ACT NOW
Diante do sucesso na prevenção do DM2 com o uso de outras glitazonas, além de benefícios adicionais
da pioglitazona em relação às outras glitazonas mencionadas, foi desenhado o estudo ACT NOW13,
cujo objetivo primário era avaliar o comportamento glicêmico em pacientes de alto risco para o desenvolvimento de DM2. Tratava-se de um estudo aleatório, duplo-cego e controlado por placebo para determinar se a pioglitazona poderia reduzir o risco para DM2 em adultos com intolerância à glicose. Um total
de 602 pacientes foi aleatoriamente designado para receber pioglitazona ou placebo. A mediana
do período de acompanhamento foi de 2,4 anos. A glicemia de jejum foi avaliada trimestralmente, e
TOTGs foram realizados anualmente.
A conversão para diabetes foi confirmada com base nos resultados dos testes de repetição. Como
resultado, as taxas de incidência anuais de DM2 foram de 2,1% no grupo da pioglitazona e 7,6%
no grupo placebo. Portanto, houve redução de 72% no risco para desenvolvimento de DM2 naqueles em uso dessa glitazona, quando comparada com placebo (intervalo de confiança de 95%;
0,16-0,49; p < 0,001) (Figura 1).
Hazard acumulativo
0,4
Placebo
0,3
0,2
Pioglitazona
0,1
0,0
No de risco
Placebo
Pioglitazona
Hazard ratio 0,28 (95% CI, 0,16-0,49)
p < 0,001
0
6
12
18
24
30
36
42
48
Meses desde a randomização
299
303
259
262
228
244
204
228
191
218
134
140
83
87
17
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Figura 1. Diagrama de Kaplan-Meier de razões de risco para o tempo
de desenvolvimento de diabetes
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Ainda, observou-se conversão para a tolerância normal à glicose em 48% dos pacientes no grupo da
pioglitazona e 28% daqueles no grupo placebo, mais uma vez com diferença significativa (p < 0,001).
O tratamento com pioglitazona em comparação com placebo se associou à significativa redução dos
níveis de glicemia de jejum (diminuição de 11,7 mg/dL versus 8,1 mg/dL; p < 0,001), glicemia pós-prandial (diminuição de 30,5 mg/dL versus 15,6 mg/dL; p < 0,001) e HbA1c (diminuição de 0,04%
versus aumento de 0,20%; p < 0,001) (Tabela 1).
Tabela 1. Redução do risco para diabetes tipo 2 e perfil glicêmico
Incidência anual de DM2
Pioglitazona (2,1%) versus placebo (7,6%): HR: 0,28 (p < 0,001)
Conversão para a tolerância normal à glicose
Pioglitazona (48%) versus placebo (28%) (p < 0,001)
Redução da glicemia de jejum
Pioglitazona (11,7 mg/dL) versus placebo (8,1 mg/dL) (p < 0,001)
Redução na glicemia pós-prandial
Pioglitazona (30,5 mg/dL) versus placebo (15,6 mg/dL) (p < 0,001)
Redução na HbA1c
Pioglitazona (-0,04%) versus placebo (+0,20%) (p < 0,001)
O tratamento com pioglitazona também se relacionou a diminuição na pressão arterial diastólica
(2,0 mmHg versus 0,0 mmHg; p = 0,03), taxa reduzida de espessamento da íntima-média carotídea
(31,5%; p = 0,047) e maior aumento no nível de HDL-c (7,35 mg/dL versus 4,5 mg/dL; p = 0,008).
Por outro lado, o ganho ponderal foi maior com pioglitazona do que com placebo (3,9 kg versus
0,77 kg; p < 0,001) e edema foi mais frequente (12,9% versus 6,4%; p = 0,007) (Tabela 2).
Tabela 2. Efeitos de pioglitazona comparada com placebo
Redução na pressão arterial diastólica
Pioglitazona (2,0 mmHg) versus placebo (0,0 mmHg) (p = 0,03)
Diferença no espessamento da íntima-média carotídea
Pioglitazona versus placebo (31,5%) (p=0,047)
Elevação do HDL-c
Pioglitazona (7,35 mg/dL) versus placebo (4,5 mg/dL) (p = 0,008)
Ganho ponderal
Pioglitazona (3,9 kg) versus placebo (0,77kg) (p < 0,001)
Edema
Pioglitazona (12,9 kg) versus placebo (6,4 kg) (p = 0,007)
Comentários finais
Esse é um interessante estudo em que se encontraram dados consistentes sinalizando para o potencial
benefício quando do uso da pioglitazona. Estudos anteriores demonstravam que as glitazonas diminuíam
o risco de desenvolvimento de DM2 em portadores de intolerância à glicose11,12. No estudo ACT NOW,
a pioglitazona reduziu a taxa de conversão para diabetes em 72%, resultado ainda melhor que o
observado com outras glitazonas (50% a 62%), bem como com modificação do estilo de vida (58%).
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O uso da pioglitazona ainda se associou a redução da pressão arterial diastólica, elevação do HDL-c e
redução na taxa de espessamento da íntima-média carotídea, quando comparado a placebo. Tais resultados sugerem que essa glitazona pode fornecer alguma proteção contra o desenvolvimento de doenças
cardiovasculares ateroscleróticas, em consonância com os dados encontrados no estudo PROactive14.
Estudos posteriores de longa duração podem ajudar a esclarecer se esses efeitos podem ser traduzidos
em redução de desfechos cardiovasculares.
Referências bibliográficas
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O conteúdo desta obra é de inteira responsabilidade de seu(s) autor(es). Produzido por Segmento Farma Editores Ltda., sob encomenda de Torrent,
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30 comprimidos; PIOGLIT 30 mg: cada comprimido contém 30 mg de pioglitazona base; embalagem com 15 ou 30 comprimidos. PIOGLIT 45 mg: cada comprimido contém 45 mg de pioglitazona base; embalagem
com 30 comprimidos. Indicações: coadjuvante de dieta e exercícios em pacientes com diabetes tipo 2. Indicado em monoterapia ou em combinação com sulfoniluréia, metformina ou insulina. Contraindicações: em
pacientes com antecedentes de hipersensibilidade à pioglitazona ou a qualquer dos
componentes da fórmula. Contraindicado o início de PIOGLIT em pacientes com insuficiência cardíaca estabelecidos nas Classes
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III ou IV (NYHA). Precauções e advertências: não é recomendado em pacientes com sintomas de insuficiência cardíaca. Deve ser descontinuado se ocorrer qualquer disfunção cardíaca. Não utilizar em pacientes
com diabetes tipo 1 ou para tratar cetoacidose diabética. Em pacientes na pré-menopausa pode resultar em reinício da ovulação. Pode causar diminuição da hemoglobina e do hematócrito. Deve-se ter cautela em
pacientes com edema. Quando usado em combinação com insulina em pacientes com antecedentes de doença cardíaca, pode ocasionar ICC. Foi observado ganho de peso. Recomenda-se monitorações periódicas das
enzimas hepáticas. Gravidez: só deverá ser usada na gravidez se os potenciais benefícios justificarem o risco potencial para o feto. Lactação: a pioglitazona não deve ser usada durante a amamentação. Pediatria: a
segurança e eficácia nesta faixa etária não foram estabelecidas. Idosos: não foi observada nenhuma diferença na eficácia e segurança entre estes pacientes e outros mais jovens. Interações medicamentosas: reduz
as concentrações plasmáticas de contraceptivos orais. In vitro o cetoconazol parece inibir significativamente o metabolismo da pioglitazona. Reações adversas/colaterais: as mais comuns foram: cefaléia, sinusite,
mialgia, distúrbios dentários, faringite. Outros: edema, ganho de peso, hipoglicemia (quando associada à sulfoniluréia ou insulina), anemia, ICC, redução de hemoglobina e hematócrito, elevação de ALAT e elevações
esporádicas de CPK. Posologia: deve ser utilizado 1 vez ao dia, independente da alimentação. Monoterapia: iniciar com 15 ou 30 mg/dia, podendo ser aumentada para 45 mg/dia para aqueles pacientes que não
responderem adequadamente. Associado com sulfoniluréia: iniciar com 15 ou 30 mg/dia; se o paciente tiver hipoglicemia, a dose da sulfoniluréia deverá ser reduzida. Associado com metformina: iniciar com 15 ou
30 mg/dia. A dose da metformina usada pode ser continuada. Associado com insulina: iniciar com 15 ou 30 mg/dia. A dose da insulina usada pode ser continuada. Caso o paciente apresente hipoglicemia ou se as
concentrações de glicose plasmática reduzirem para valores inferiores a 100 mg/dL em jejum, a dose de insulina pode ser reduzida em aproximadamente 10 a 25%. Dose máxima recomendada: não deve exceder
45 mg/dia. O tratamento não deve ser iniciado se o paciente tiver evidências de doença hepática ativa ou aumento de ALAT ≥ 2,5 vezes o limite da normalidade. Crianças: não é recomendado seu uso em pacientes
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Referências Bibliográficas: 1. Derosa G., et al. “Metabolic Effects of Pioglitazone and Rosiglitazone in Patients with Diabetes and Metabolic Syndrome Treated with Metformin”. Internal Medicine Journal 2007; 37 (2): 79-86. 2. Miyazaki y et
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