Utilização e selecção de Antiagregantes Plaquetários

Adaptações à norma
“Utilização e selecção de Antiagregantes Plaquetários”
SÍNTESE DE EVIDÊNCIA CIENTÍFICA E COMENTÁRIOS
Bruno Heleno (MD)*, Daniel Pinto (MD)*, Emilia Monteiro (MD, PhD)**, Isabel Santos (MD,
PhD)* e Pedro Caetano (PharmD, MPH, PhD)**
* Departamento de Medicina Geral e Familiar
** Departamento de Farmacologia
Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Nova de Lisboa
Adaptações à norma “Utilização e selecção de Antiagregantes Plaquetários”
Índice
Adaptação inicial ........................................................................................................................ 3
Comentários recebidos na audição pública ................................................................................ 5
Dr. João Morais ...................................................................................................................... 5
Dr. Paulo Costa ...................................................................................................................... 8
Resposta aos Drs. João Morais e Paulo Costa....................................................................... 9
TECNIFAR ............................................................................................................................19
Resposta à TECNIFAR .........................................................................................................24
APIFARMA ............................................................................................................................27
Resposta à APIFARMA .........................................................................................................30
Infarmed ................................................................................................................................34
Resposta ao INFARMED .......................................................................................................47
Dr. António Lourenço.............................................................................................................60
Resposta ao Dr. António Lourenço ........................................................................................68
Comentários recebidos após a audição pública ........................................................................77
Resposta à Ordem dos Médicos............................................................................................77
Modificação dos critérios de avaliação solicitada pela Direcção-Geral da Saúde ..................80
Comentários da Comissão Científica para as Boas Práticas Clínicas .......................................83
Comentários iniciais ..............................................................................................................83
Resposta aos comentários iniciais.........................................................................................85
Resposta após reunião de consenso .....................................................................................93
Declarações de interesses ......................................................................................................104
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Adaptações à norma “Utilização e selecção de Antiagregantes Plaquetários”
Adaptação inicial
A adaptação da norma “Utilização e selecção de Antiagregantes Plaquetários” para a DirecçãoGeral da Saúde foi feita a partir da documentação produzida pelo Independent Drug Information
Service da Alosa Foundation.1 Durante a adaptação foi necessário introduzir nova informação
ou actualizações que não são mencionadas no documento de evidência original. Este texto
serve de suporte a essas alterações.
Anti-agregação após acidente vascular cerebral (AVC) ou acidente isquémico transitório
(AIT)
Nos doentes com história de AVC ou AIT, o quadro resumo da norma original não especificava
a duração da anti-agregação com clopidogrel ou a associação ácido acetilsalicílico-dipiridamol
e quando mudar para o ácido acetilsalicílico. Este ponto foi discutido com o Independent Drug
Information Service, tendo-se considerado razoável recomendar a utilização de clopidogrel ou
da associação ácido acetilsalicílico-dipiridamol nos doentes com história de AVC há menos de
6 meses e o ácido acetilsalicílico isolado nos doentes com história mais antiga de AVC com
base nos estudos MATCH, CHARISMA, ESPS2, ESPRIT e PRoFESS.1 A duração do
tratamento com clopidogrel ou a associação ácido acetilsalicílico-dipiridamol foi escolhida em
função do período de seguimento médio dos estudos ESPRIT e PRoFESS, de 3,5 e 2,5 anos
respectivamente.
Introdução do cálculo de risco pelo instrumento SCORE
Para utilização do ácido acetilsalicílico em prevenção primária, a versão original das normas
fazia referência apenas ao cálculo de risco de doença cardiovascular utilizando as equações do
estudo Framingham.2,3 Contudo, a Direcção-Geral da Saúde, na sua norma nº: 06/DSPCS de
18/04/2007 determina que o risco cardiovascular seja calculado utilizando o instrumento
SCORE.4 Apesar do SCORE ter sido construído utilizando estudos realizados em populações
europeias, nenhum dos instrumentos está validado para a população portuguesa. A conversão
de risco das equações de Framingham para as equações do SCORE não é possível, uma vez
que os eventos considerados em cada um dos modelos são diferentes.
Assim, optámos por conservar a informação original referente ao risco calculado pelas
equações de Framingham, juntando informação adicional para o risco SCORE proveniente de
uma orientação clínica já produzida em Portugal pelo Agrupamento de Centros de Saúde do
Ribatejo.5
Interacções clopidogrel - inibidores da bomba de protões
O clopidogrel é frequentemente prescrito em combinação com inibidores da bomba de protões
(IBPs). Porém, desde 2009 têm sido publicados vários estudos (observacionais e ensaios
aleatorizados) acerca da possível redução da protecção cardiovascular conferida pelo
clopidogrel quando usado em combinação com IBPs. Os resultados dos estudos iniciais
levaram a Agência Europeia do Medicamento em 2009 a assumir uma posição cautelosa,
recomendando que o uso simultâneo de clopidogrel e IBPs aconteça apenas quando
absolutamente necessário.6
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Adaptações à norma “Utilização e selecção de Antiagregantes Plaquetários”
Mais recentemente, a American College of Cardiology Foundation, o American College of
Gastroenterology e a American Heart Association publicaram uma posição de consenso onde
fazem uma revisão crítica da literatura sobre este tema.7 O significado clínico da interacção e a
magnitude do efeito são ainda incertos. Os estudos observacionais apresentam resultados
contraditórios e o único ensaio aleatorizado não mostrou diferenças na incidência de eventos
cardiovasculares (mas os intervalos de confiança encontrados neste estudo não permitem
excluir a existência de uma interacção clinicamente significativa). O mecanismo pelo qual pode
ocorrer esta interacção ainda não é bem conhecido e para já não existe evidência segura de
que qualquer IBP seja mais seguro que os restantes. Assim, esta posição de consenso
recomenda que os IBPs sejam usados apenas quando existe um risco elevado de hemorragia
gastrointestinal (história de hemorragia gastrointestinal anterior, idade avançada, uso
concomitante de varfarina, corticóides ou anti-inflamatórios não esteróides ou infecção por H
pylori) e que nos doentes com risco mais baixo em que os médicos considerem necessário
utilizar protecção gastrointestinal, os antagonistas dos receptores H2 (excepto a cimetidina, por
ser metabolizada pelo mesmo citocromo que o clopidogrel) sejam considerados como
alternativa.
Referências:
1. Choudhry NK. Aggregating the Evidence for Antiplatelet Drugs: A review of recent clinical
trials. Independent Drug Information Service. Outubro 2009. Disponível em:
http://www.rxfacts.org/pdf/Antiplatelet%20evidence%20document%20FINAL%20120109%20(1)
.pdf [acedido em 2011-02-28].
2. Wilson PW, D'Agostino RB, Levy D, Belanger AM, Silbershatz H, Kannel WB. Prediction of
coronary heart disease using risk factor categories. Circulation. 1998 May 12;97(18):1837-47.
3. D'Agostino RB, Wolf PA, Belanger AJ, Kannel WB. Stroke risk profile: adjustment for
antihypertensive medication. The Framingham Study. Stroke. 1994 Jan;25(1):40-3.
4. Conroy RM, Pyörälä K, Fitzgerald AP, Sans S, Menotti A, De Backer G, et al; SCORE project
group. Estimation of ten-year risk of fatal cardiovascular disease in Europe: the SCORE project.
Eur Heart J. 2003 Jun;24(11):987-1003.
5. A. Lourenço, Circular Informativa nº 20 Prescrição de medicamentos anti-agregantes
plaquetares. ACES Ribatejo / ARSLVT, 6/9/2010.
6. European Medicines Agency. Public statement on possible interaction between clopidogrel
and proton pump inhibitors [Internet]. 29/05/2009. Disponível em:
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Public_statement/2009/11/WC500014
409.pdf [acedido a 06/02/2011].
7. Abraham NS, Hlatky MA, Antman EM, Bhatt DL, Bjorkman DJ, Clark CB, et al;
ACCF/ACG/AHA. ACCF/ACG/AHA 2010 Expert Consensus Document on the concomitant use
of proton pump inhibitors and thienopyridines: a focused update of the ACCF/ACG/AHA 2008
expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and
NSAID use: a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Expert
Consensus Documents. Circulation. 2010 Dec 14;122(24):2619-33.
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Adaptações à norma “Utilização e selecção de Antiagregantes Plaquetários”
Comentários recebidos na audição pública
Dr. João Morais
Documento da DGS a propósito da utilização de anti-agregantes plaquetares
(014/2011)
Apreciação crítica
JOAO MORAIS (*)
A leitura do presente documento suscita-me algumas considerações que passo a
expor.
Em primeiro lugar e numa apreciação genérica, parece-me tratar-se de um documento
pouco preciso, usando conceitos por vezes pouco objectivos e ignorando avanços
recentes da investigação neste domínio. De igual modo, o documento ignora outros
documentos de referência, como sejam as recomendações da European Society of
Cardiology (ESC) para doentes sujeitos a revascularização miocárdica publicadas em
2010.
Em termos de apreciação global destaco desde já os seguintes aspectos:
• o documento ignora completamente a investigação do novo fármaco ticagrelor,
primeiro antiplaquetar de efeito sobre os receptores P2Y12, reversível e o primeiro
fármaco desta família que não é uma pró-droga. Esta omissão é tanto mais importante
quanto o documento admite recomendações para o prasugrel, outro fármaco recente
dentro desta família.
Ambos os fármacos mereceram indicações claras nas
recomendações da ESC;
• O âmbito de aplicação do documento não está claro. Se o documento também se aplica
à fase aguda, como parece, foram ignorados os bloqueadores dos receptores das
glicoproteinas IIb/IIIa, em especial o seu lugar no âmbito da cardiologia de intervenção;
• O documento é omisso em relação às doses dos fármacos, incluindo o problema das
doses de carga dos agentes que actuam através dos receptores P2Y12;
• O documento ignora o fenómeno de resistência aos anti-plaquetares, bem como nada é
dito sobre aspectos de grande importância, como sejam as características
farmacogenómicas que regem estes fármacos. Vale a pena recordar a posição da FDA a
este propósito.
• Os conceitos em torno da Cardiologia de Intervenção ignoram as características das
próteses endo-coronárias (medicalizadas ou não) e a forma como influenciam a
terapêutica antiplaquetar;
5
Adaptações à norma “Utilização e selecção de Antiagregantes Plaquetários”
•
•
•
•
Nada é dito ou recomendado sobre a interrupção abrupta dos antiplaquetares e o risco
que este procedimento envolve. A suspensão para procedimentos invasivos é uma das
grandes preocupações que merece uma atenção especial;
O risco de hemorragia é abordado de uma forma muito vaga, sem qualquer
recomendação neste domínio, nem qualquer indicação para avaliação do risco
individual;
O documento esquece os doentes com fibrilhação auricular, nos quais os
antiplaquetares podem ter lugar, bem como podem justificar a associação de
antiplaquetares aos anticoagulantes;
O documento é omisso em relação a outros fármacos, em especial o triflusal, fármaco
com larga utilização em Portugal.
Uma apreciação em detalhe suscita-me os seguintes comentários:
Página 1
ponto 2 - o que significa doentes não idosos ?
ponto 3 - quais são os doentes de alto risco que justificam o uso de clopidogrel em vez
de AAS, após enfarte do miocárdio ?
ponto 5 - as recomendações internacionais distinguem os stents fármaco-revestidos
dos stents convencionais, nos doentes estáveis e a implicação que este facto tem
sobre a duração da dupla anti-agregação;
ponto 6 - porquê apenas seis meses ? Não há qualquer referência à forma galénica do
dipiridamol. Este aspecto é importante já que todo o beneficio daquela associação foi
obtido com dipiridamol de acção prolongada, em dose elevada;
ponto 7 - recomendação com base num subgrupo do CAPRIE ? É suficiente ?
Página 3
linha 9 - não é correcto dizer-se que o AAS é o antiplaquetar mais estudado;
linha 12 - ignora-se a introdução em 2009 do ticagrelor;
linha 26 - a evidência científica no enfarte com supra, para o uso do clopidogrel reside
no estudo CLARITY, em doentes após terapêutica fibrinolítica e com menos de 75
anos. A generalização do uso do clopidogrel no enfarte com supra de ST baseia-se na
sua eficácia como adjuvante da intervenção percutânea e implantação de stents;
linha 30 - não tem base científica dizer-se que a associação AAS+clopi não aumenta o
risco de hemorragia a curto prazo;
Página 4
linha 6 - o aumento de hemorragia grave com prasugrel estende-se às hemorragias
que podem por em risco a vida do doente;
linha 10 - a taxa de hemorragia nos idosos, indivíduos de baixa superfície corporal e
com passado de AVC/AIT (não só AVC), sobrepõe-se ao benefício e como tal o
prasugrel não está indicado nestes doente;
6
Adaptações à norma “Utilização e selecção de Antiagregantes Plaquetários”
linha 13 - nos doentes electivos é licito considerar anti-agregação plaquetar de curta
duração (1 mês) para os doentes sem stent ou nos doentes com stent não
medicalizado;
Página 5
linha 3 - o valor da dupla AA não é menos clara nos doentes estáveis. O que é correcto
dizer-se é que não há evidência para o seu uso;
linha 5 - deve-se referir qual o conceito de doença sintomática que está presente no
CHARISMA;
linha 1 após figura - o estudo CAPRIE não pode ser sumarizado de forma tão simplista.
O que é uma diferença mínima ? Como são definidos os subgrupos ? são análises prédefinidas ou post-hoc ?
Página 6
O uso da combinação AAS+clopidogrel só foi testada de forma prospectiva no estudo
MATCH, com a particularidade de o comparador ter sido o clopidogrel e não o AAS
como acontece nos estudos da doença coronária. Neste estudo a combinação
terapêutica não foi superior ao clopidogrel isolado, o que motivou a eliminação desta
combinação no estudo PROFESS. Não é cientificamente correcto dizer-se que no AVC
a combinação AAS+clopi +e superior ao AAS.
Página 8
linha 2 ( depois do quadro) - importante referir que a falta de eficácia do AAS em
prevenção primária se deve, fundamentalmente, ao facto de os doentes, nos estudos
clínicos, se encontrarem sob o efeito protector de outros fármacos, designadamente
estatinas e IECAs. Nos doentes sem estes fármacos a eficácia é superior.
NOTA FINAL
Este documento de apreciação será enviado às seguintes entidades:
Dr Francisco George, Director Geral de Saúde
Prof Mário Lopes, Presidente da Sociedade Portuguesa de Cardiologia
Dr Rui Ferreira, Coordenador Nacional para as doenças cardiovasculares
Leiria, 18 de Julho de 2011
7
Adaptações à norma “Utilização e selecção de Antiagregantes Plaquetários”
(*) João Morais
• Director do Serviço de Cardiologia do Hospital de Santo André, Leiria
• Secretário do Working Group on Thrombosis of the European Society of Cardiology (ESC)
• Chairman do EUROTHROMBOSIS Summit 2011
• Membro da Task Force on Antiplatelets of the ESC
• Membro da Task Force on Anticoagulants of the ESC
• Membro do Steering Committee de estudo clínicos relacionados com o tema: CURE,
CHARISMA, ACTIVE W, ACTIVE A, PLATO, ACCOAST e investigador nos estudos CAPRIE e
TRILOGY
CONTACTOS
[informação removida do documento público]
Dr. Paulo Costa
Assunto: Comentários à Norma da DGS 14/2011 - "Utilização e selecção dos Antiagregantes
Plaquetários"
Ex.º(ª) Sr.(ª)
Relativamente à Norma da DGS número 14/2011, sobre "Utilização e selecção dos
Antiagregantes Plaquetários", tenho alguns comentários a fazer:
A substância "ácido acetilsalicílico" referida ao longo do documento poderia ser abreviada
para "AAS". Tornaria o texto menos denso e de leitura mais fácil.
A norma não se refere à posologia recomendada para o ácido acetilsalicílico. A evidência
publicada refere-se a dosagens compreendidas entre 75 e 325 mg por dia, sendo o perfil de
eficácia e de segurança distintos.
A norma não prevê a indicação dos antiagregantes na fibrilhação auricular, quando os
anticoagulantes orais não estejam indicados.
No ponto I.6 e no Quadro I anexo não se distingue o acidente vascular cerebral de tipo
isquémico e de tipo hemorrágico. Muito embora este último seja menos comum, importa
salientar que não haverá indicação para antiagregação com AAS no último caso.
Pode ler-se na Circular Normativa da DGS n.º 2/DGCG, de 31/03/04, sobre Diagnóstico,
Tratamento e Controlo da Hipertensão Arterial o seguinte: "a administração de antiagregantes
plaquetários, como a aspirina, só deverá ser
empreendida em doentes com controlo adequado da Tensão Arterial, face ao risco
aumentado de hemorragia cerebral em doentes com Hipertensão Arterial não controlada." Este
aspecto não é referido na norma agora em análise.
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Adaptações à norma “Utilização e selecção de Antiagregantes Plaquetários”
Subentende-se na Tabela 3 que não existirá evidência e portanto não existirão
recomendações que apoiem a utilização do AAS em prevenção primária em indivíduos com
mais de 80 anos. Como tal não é enunciado na Norma, dá azo a dúvida.
A referência bibliográfica assinalada com o número 20 não está actualizada e isso
condiciona o sentido da Norma no que diz respeito às interacções entre o clopidogrel e os IBP.
Leia-se a propósito a Circular Informativa do Infarmed N.º 054/CD20100392133 de 19/03/2010
(em anexo)
Continuação de bom trabalho.
Paulo Costa
Médico, USF Serra da Lousã
Resposta aos Drs. João Morais e Paulo Costa
Exmo. Sr. Dr. Francisco George
Director-Geral da Saúde
Assunto: Comentários à norma 014/2011 «Utilização e selecção de Antiagregantes
Plaquetários»
Recebemos da Direcção-Geral da Saúde as apreciações críticas dos Drs. João Morais e Paulo Costa, à
norma «Utilização e selecção de Antiagregantes Plaquetários», aos quais respondemos separadamente.
No entanto previamente, julgamos importante clarificar a missão da equipa da FCM que traduziu e
adaptou as normas e sugerir o método a seguir na recepção de críticas extensas:
O objectivo principal das normas adaptadas de autores de Harvard é serem uma ferramenta de decisão
terapêutica prática, exequível e resumida para os médicos.
-
As fontes de prova científica que sustentam estas normas são essencialmente ensaios clínicos
aleatorizados e controlados. No entanto, os ensaios clínicos não são condição suficiente para a emissão
de uma recomendação. As recomendações sustentam-se também em estudos farmacoepidemiológicos
que procuram avaliar a efectividade e o perfil de segurança do fármaco na prática clínica “real”.
-
Um dos focos principais destas normas é a segurança dos doentes. Deste modo as normas são
deliberadamente cautelosas na recomendação de fármacos recém-introduzidos no mercado.
-
Admite-se, naturalmente, a existência de casos específicos e/ou mais graves que requeiram fármacos
recentemente aprovados ou mesmo ainda em fase de desenvolvimento clínico. Muitas dessas situações
serão encontradas por especialistas hospitalares a prestar cuidados terciários. Por esse motivo, a norma
salvaguarda que podem (e devem) existir excepções à norma, documentando-se os motivos no processo
clínico do doente. A análise destas excepções por parte da DGS será uma fonte de informação a ser
integrada nas próximas revisões da norma.
-
A responsabilidade científica do conteúdo das normas é da equipa académica e independente liderada
pelo Professor Jerry Avorn da Harvard Medical School, editor do New England Journal of Medicine, a
revista de medicina com maior factor de impacto do mundo. Por isso críticas sérias e exaustivas das
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Adaptações à norma “Utilização e selecção de Antiagregantes Plaquetários”
normas devem idealmente ser feitas em Inglês para serem transmitidas á equipa do Prof. Avorn. Essas
críticas devem ter em conta o documento de suporte de evidência extenso e em Inglês que cada norma
tem como fonte de suporte.
-
Como é prática comum nos EUA, quer as criticas para o Prof. Avorn em Inglês quer as criticas para a
equipa da FCM em Português, devem vir em nome dos autores que as fizeram (e não apenas de
sociedades portuguesas) e os autores devem, sobre compromisso de honra, divulgar todo e qualquer
possível e potencial conflito de interesse que tenham
-
Os profissionais que integram o grupo da FCM, responsável pela adaptação das normas em Portugal,
são académicos independentes que pontualmente farão revisões das críticas em Português e Inglês e
poderão responder ou actualizar as normas com a permissão dos autores originais de Harvard.
Erros de formatação que importa serem corrigidos de imediato:
Por lapso da formatação, as notas de rodapé foram colocadas em numeração árabe, confundindo-se
com as referências no final do texto.
Os capítulos CRITÉRIOS e AVALIAÇÃO encontram-se ambos numerados como II e o ponto
FUNDAMENTAÇÃO como III (apesar do ponto seguinte já ser numerado como V).
A hiperligação para o documento de síntese de evidência em inglês, apesar de estar completa no texto,
surge truncada (http://www.rxfacts.org/pdf/Antiplatelet%20evidence%20document%20FINAL%20120109 em vez
de http://www.rxfacts.org/pdf/Antiplatelet%20evidence%20document%20FINAL%20120109%20(1).pdf) ao clicar no
documento PDF
Resposta à carta Dr. João Morais que nos foi remetida
Considerações gerais
O documento que serve de fundamentação às normas da DGS, foi desenvolvido para comunicar
informação-chave de forma sucinta e visualmente atraente. A sua produção foi efectuada por um grupo
de avaliação farmacoterapêutica independente, constituído por académicos e médicos afiliados com a
Harvard Medical School. O grupo produz dois tipos de documentos, o primeiro, mais extenso, que é uma
síntese formal da melhor prova científica disponível sobre prescrição e um segundo que é um documento
de disseminação dessa prova científica. O princípio subjacente é que a academia deve ser capaz de
transmitir informação sobre prescrição de forma tão eficaz como a indústria farmacêutica. Este
documento foi traduzido e adaptado à realidade portuguesa por uma equipa da Faculdade de Ciências
Médicas da Universidade Nova de Lisboa. A versão portuguesa foi posteriormente testada em médicos
portugueses, utilizando metodologias qualitativas para aferição da legibilidade e compreensão do texto.
Agradecemos, se possível, que sejam identificadas quais as áreas da norma que são consideradas
pouco precisas e quais os conceitos considerados pouco objectivos, para que possam ser clarificados
numa versão futura da norma. Remetemos também para a missão e objectivos da norma acima
enumerados. Reiteramos o nosso objectivo fundamental que as normas sejam claras e práticas.
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Adaptações à norma “Utilização e selecção de Antiagregantes Plaquetários”
Respostas de natureza genérica
O documento «Guidelines on myocardial revascularization» elaborado conjuntamente pelas European
Society of Cardiology e European Association for Cardio-Thoracic Surgery recomenda que após uma
intervenção coronária percutânea a anti-agregação dupla seja mantida por:
●
“1 month after BMS implantation instable angina;
●
6–12 months after DES implantation in all patients;
●
1 year in all patients after ACS, irrespective of revascularization strategy.”
As recomendações da norma estão de acordo com as orientações deste documento, excepto para os
‘stents’ de metal. Ao contrário da recomendação europeia, a norma não faz uma distinção em relação
aos ‘stents’ com fármacos. A justificação desta recomendação encontra-se no documento de síntese de
evidência (em anexo) e fundamenta-se nas recomendações conjuntas da American Heart Association e
do American College of Cardiology. A referência citada (King SB, III, Smith SC, Jr, Hirshfeld JW, Jr, et al.
2007 Focused Update of the ACC/AHA/SCAI 2005 Guideline Update for Percutaneous Coronary
Intervention: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on
Practice Guidelines: 2007 Writing Group to Review New Evidence and Update the ACC/AHA/SCAI 2005
Guideline Update for Percutaneous Coronary Intervention, Writing on Behalf of the 2005 Writing
Committee. Circulation 2008; 117: 261-95.) foi entretanto actualizada por estas organizações [Kushner
FG, Hand M, Smith SC Jr, et al; American College of Cardiology Foundation/American Heart Association
Task Force on Practice Guidelines. 2009 Focused Updates: ACC/AHA Guidelines for the Management of
Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction (updating the 2004 Guideline and 2007 Focused
Update) and ACC/AHA/SCAI Guidelines on Percutaneous Coronary Intervention (updating the 2005
Guideline and 2007 Focused Update): a report of the American College of Cardiology
Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 2009 Dec
1;120(22):2271-306.], mas o seu conteúdo mantém-se o mesmo:
“For post-PCI patients receiving a DES, a daily maintenance dose should be given for at least 12
months unless the risk of bleeding outweighs the anticipated net benefit afforded by a
thienopyridine. For post-PCI patients receiving a BMS, a maintenance dose should be given for a
minimum of 1 month and ideally up to 12 months (unless the risk of bleeding outweighs the
anticipated net benefit afforded by a thienopyridine; then it should be given for a minimum of 2
weeks).”
Compreendemos que existe aqui uma diferença entre as organizações europeias e norte-americanas na
análise que fazem da literatura para emitir esta recomendação. Apesar da recomendação europeia ser
mais recente, as referências citadas como fundamentação são anteriores à recomendação norteamericana. Numa versão futura da norma poder-se-á clarificar que nos doentes que realizam
angioplastia electiva com colocação de um ‘stent’ metálico sem medicamento, a antiagregação dupla
para além de um mês e até 12 meses não é obrigatória, mas poderá ser vantajosa. Esta questão é
remetida a Harvard.
O ticagrelor foi autorizado por procedimento centralizado pela Agência Europeia de Medicamentos
(EMA) a 3 de Dezembro de 2010 (e consequentemente autorizado para Portugal) e pela Food and Drug
Administration nos EUA a 20 de Julho de 2011. Quando o processo de adaptação da presente norma foi
iniciado, em Setembro de 2010, este fármaco não tinha ainda sido autorizado pela EMA, ao contrário do
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Adaptações à norma “Utilização e selecção de Antiagregantes Plaquetários”
que sucedia com o prasugrel, pelo que naturalmente não foi incluído. Este medicamento encontra-se
autorizado para Portugal, mas ainda não existe uma decisão sobre a sua comparticipação pelo Serviço
Nacional de Saúde, pelo que a sua utilização no nosso país será neste momento muito limitada. Numa
versão futura da norma deverá ser incluído mas de forma independente e equilibrada. O ticagrelor será
alvo de avaliação pela equipa que elaborou a síntese de evidência. O posicionamento do fármaco entre
as diversas opções terapêuticas após síndroma coronário agudo será incluído numa futura revisão do
texto da norma. Nessa revisão contamos apresentar não só o benefício na redução de 1,9% no risco
absoluto da variável composta da mortalidade por eventos vasculares, enfarte do miocárdio e acidente
vascular cerebral; bem como o significado do aumento da hemorragia não associada a revascularização
coronária e aumento da dispneia. Acreditamos que a revisão do documento de síntese de evidência
saliente que a experiência clínica com o ticagrelor é ainda pequena e que se desconhece o perfil de
eficácia e de segurança do medicamento para além dos 12 meses de utilização.
A norma refere-se à antiagregação em ambulatório, não fazendo recomendações sobre o tratamento
hospitalar ou pré-hospitalar na fase aguda. É por esse motivo que nunca são mencionados os inibidores
das glicoproteínas IIb/IIIa, doses ou doses de carga. Da mesma forma, também não se trata de uma
norma sobre fibrilhação auricular, cuja complexidade vai muito para além da utilização dos
antiagregantes plaquetários. É por isso que, em ambos os casos, a norma é omissa em relação a estas
situações. Não havendo na estrutura formal das normas da Direcção-Geral da Saúde um item âmbito,
admitimos que o título possa não ser suficientemente clarificador por não mencionar as situações em
que podem ser utilizados antiagregantes que não são abrangidas pela norma. No entanto, esta
clarificação seria muito difícil de conseguir sem um item adicional para definição do âmbito. Entende-se
contudo, que quando a norma é omissa, ela não define orientações da Direcção-Geral de Saúde para
essas situações, podendo os médicos actuar conforme o seu juízo clínico e a melhor evidência
disponível.
Os temas da resistência aos antiagregantes plaquetários e da sua farmacogenómica são abordados
(ainda que superficialmente) no documento de síntese de evidência (em anexo). A FDA de facto
recomenda por exemplo na bula do clopidrogel que se faça o genótipo do CYP2C19 para ver se os
pacientes têm ineficiência de metabolização mas estes testes farmacogenomicos não são efectuados na
prática clínica.
A norma não aborda o tema da suspensão temporária dos antiagregantes para a realização de
procedimentos invasivos ou outros, uma vez que o seu objectivo primordial é guiar os médicos na
decisão acerca da prescrição destes fármacos, nomeadamente responder às perguntas: que fármaco
escolher e durante quanto tempo. Da mesma forma, não aborda as diversas contra-indicações ou os
efeitos adversos de cada um dos fármacos. Existem outras fontes onde essa informação pode ser obtida
que se assumem ser do conhecimento dos médicos prescritores.
O risco de hemorragia é descrito ao longo da fundamentação da norma. Para as indicações síndroma
coronária aguda, doença coronária estável e acidente vascular cerebral são comparados os riscos para
os diferentes fármacos. Nestes casos, são feitas recomendações com base na relação entre os seus
benefícios e o respectivo risco de efeitos secundários (principalmente de hemorragia). Estas
recomendações aplicam-se à generalidade dos doentes. Naturalmente, em casos particulares, estas
recomendações poderão não ser aplicáveis. É por isso que o ponto 9 da norma refere que “A presente
Norma define orientações gerais, devendo a decisão de antiagregar ou não e a escolha do fármaco ser
ajustada individualmente tendo em conta, nomeadamente, a existência de contra-indicações ou história
de efeitos adversos.”
12
Adaptações à norma “Utilização e selecção de Antiagregantes Plaquetários”
Para a prevenção primária é dada maior importância ao risco de hemorragia, sendo explícita a
recomendação para uma decisão individualizada e indicados alguns dos factores a ter em conta na
ponderação deste risco.
O triflusal é de facto um medicamento com utilização significativa em Portugal. O Prontuário Terapêutico
do Infarmed refere acerca deste fármaco que: «Outros anti-inflamatórios, como o carbasalato cálcico, o
ditazol, o indobufeno, a sulfimpirazona e o triflusal, estão sendo usados sem vantagem real sobre a
aspirina,
apresentando
a
desvantagem
de
uma
pior
relação
custo-benefício.»
(http://www.infarmed.pt/prontuario/navegavalores.php?flag=1&id=121). Assim, a inclusão do triflusal na
norma poderia ser útil para indicar que tem uma relação custo-benefício menos favorável que o ácido
acetilsalicílico. No entanto, considerámos não ser possível sustentar esta afirmação sem uma revisão
aprofundada da literatura, uma vez que a orientação que adaptámos não menciona este fármaco. Em
próxima edição solicitaremos a Harvard que pondere a sua inclusão.
É ainda de salientar que os grupos focais em Portugal, realizados aquando da adaptação da norma,
foram muito claros no seu desejo de ter uma norma de leitura fácil e rápida de consultar,
preferencialmente que pudesse ser utilizada junto ao doente. Recomendaram ainda que a informação
mais detalhada fosse colocada separada da norma, para consulta quando necessário, e não no seu
corpo. Naturalmente, este objectivo poderá ter tornado alguns aspectos da norma menos precisos ou
menos detalhados, que poderão ser melhorados em versões futuras, mas sempre tendo em conta a
brevidade necessária para que a norma seja útil na prática clínica.
Respostas de natureza mais específica
Página 1
ponto 2 - o que significa doentes não idosos?
No documento de síntese de evidência (em anexo), os doentes idosos são definidos como aqueles com
75 ou mais anos, com base no estudo TRITON-TIMI 38. Esta definição está de acordo com as
recomendações das sociedades norte-americanas e europeias acima discutidas. Propomos clarificar
este ponto com Harvard, alterando para:
«2. Nos doentes com síndroma coronária aguda deve ser utilizada a associação clopidogrel + ácido acetilsalicílico
durante o primeiro ano após o evento ou a associação prasugrel + ácido acetilsalicílico durante 15 meses (nos
doentes com menos de 75 anos que tenham tido intervenção coronária percutânea) após o evento; existe pouca
evidência para continuar a antiagregação dupla após estes períodos.»
ponto 3 - quais são os doentes de alto risco que justificam o uso de clopidogrel em vez de AAS, após
enfarte do miocárdio?
Tal como mencionado neste mesmo ponto, este grupo de doentes é identificado abaixo (página 5 e
página 13).
ponto 5 - as recomendações internacionais distinguem os stents fármaco-revestidos dos stents
convencionais, nos doentes estáveis e a implicação que este facto tem sobre a duração da dupla antiagregação;
Ver acima.
13
Adaptações à norma “Utilização e selecção de Antiagregantes Plaquetários”
ponto 6 - porquê apenas seis meses? Não há qualquer referência à forma galénica do dipiridamol. Este
aspecto é importante já que todo o benefício daquela associação foi obtido com dipiridamol de acção
prolongada, em dose elevada;
O documento de síntese de evidência (em anexo) discute detalhadamente os vários ensaios em que
esta recomendação é baseada (MATCH, CHARISMA, ESPS2, ESPRIT e PRoFESS). Porém, não é
extenso quanto à definição do que é um AVC recente. Por esse motivo, durante a fase de adaptação
este ponto foi discutido com os autores da Faculdade de Medicina de Harvard que decidiram manter os 6
meses. Nesta discussão foram tidos em conta os resultados dos estudos PRoFESS e ESPRIT, tendo
resultado a recomendação final para utilizar o clopidogrel ou a associação dipiridamol + ácido
acetilsalicílico nos primeiros seis meses.
Quanto à forma como é administrado o dipiridamol, a norma recomenda (no capítulo fundamentação) a
combinação, dipiridamol + ácido acetilsalicílico, que em Portugal só é comercializada sobre a forma de
cápsulas de libertação prolongada.
ponto 7 - recomendação com base num subgrupo do CAPRIE?
Os autores da síntese de evidência consideraram que a análise do subgrupo era suficientemente
robusta.
Página 3
linha 9 - não é correcto dizer-se que o AAS é o antiplaquetar mais estudado.
É referido na norma que “O ácido acetilsalicílico é o antiagregante mais usado e o melhor estudado.”
Apesar de poderem não existir o mesmo número de ensaios clínicos por não existirem incentivos
económicos à sua utilização, o perfil de benefício-risco do fármaco encontra-se extensamente
documentado em estudos farmacoepidemiológicos.
linha 12 - ignora-se a introdução em 2009 do ticagrelor;
Ver acima os princípios gerais desta norma bem como discussão anterior sobre o ticagrelor. O ticagrelor
foi aprovado pela EMA em Dezembro de 2010 e pela FDA em 20 de Julho de 2011, e esta norma é
datada de Fevereiro de 2011. À data em que é escrita esta resposta, aguarda ainda decisão de
comparticipação.
linha 26 - a evidência científica no enfarte com supra, para o uso do clopidogrel reside no estudo
CLARITY, em doentes após terapêutica fibrinolítica e com menos de 75 anos. A generalização do uso do
clopidogrel no enfarte com supra de ST baseia-se na sua eficácia como adjuvante da intervenção
percutânea e implantação de stents;
Conforme detalhado no documento de síntese de evidência (em anexo), esta afirmação é fundamentada
em três estudos: CURE, CLARITY e COMMIT. Nos dois últimos foram incluídos doentes com enfarte
com supra-desnivelamento do segmento ST.
linha 30 - não tem base científica dizer-se que a associação AAS+clopi não aumenta o risco de
hemorragia a curto prazo;
14
Adaptações à norma “Utilização e selecção de Antiagregantes Plaquetários”
A meta-análise citada na referência 4 apenas encontrou um maior risco de hemorragia para estudos com
duração superior a um mês. O risco de hemorragia nos estudos de curto prazo (COMMIT e CLARITY)
não foram estatisticamente diferentes da monoterapia - ver tabela 5 e figura 4 deste artigo.
Página 4
linha 6 - o aumento de hemorragia grave com prasugrel estende-se às hemorragias que podem por em
risco a vida do doente.
Sim e isso está em avisos sérios (black box warning) nas bulas americanas tanto do prasugrel como do
ticagrelor pois os seus ensaios clínicos foram robustos.
linha 10 - a taxa de hemorragia nos idosos, indivíduos de baixa superfície corporal e com passado de
AVC/AIT (não só AVC), sobrepõe-se ao benefício e como tal o prasugrel não está indicado nestes
doentes;
A norma contém neste ponto uma nota de rodapé (que por lapso da formatação está em numeração
árabe tal como as referências) que recomenda a consulta das indicações do Infarmed quanto às
indicações e grupos em que o prasugrel deve ser utilizado. Uma vez que se trata de um fármaco muito
recente, optámos por não fixar na norma estas questões, mas antes remeter os clínicos para as
recomendações mais recentes da autoridade reguladora. Na última versão do resumo das características
do medicamento Erro! A referência da hiperligação não é válida.Erro! A referência da hiperligação
não é válida.Erro! A referência da hiperligação não é válida.Erro! A referência da hiperligação não
é válida.Erro! A referência da hiperligação não é válida.Erro! A referência da hiperligação não é
válida.Erro! A referência da hiperligação não é válida.Erro! A referência da hiperligação não é
válida.Erro! A referência da hiperligação não é válida.Erro! A referência da hiperligação não é
válida.Erro! A referência da hiperligação não é válida.Erro! A referência da hiperligação não é
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válida.Erro! A referência da hiperligação não é válida.Erro! A referência da hiperligação não é
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válida.Erro! A referência da hiperligação não é válida.Erro! A referência da hiperligação não é
válida.Erro! A referência da hiperligação não é válida.Erro! A referência da hiperligação não é
válida.Erro! A referência da hiperligação não é válida. verificamos que destes apenas a história de
AVC ou AIT são considerados contra-indicações. Nas pessoas com mais de 75 anos e com baixo peso
corporal são feitas advertências quanto aos riscos do fármaco, mas está prevista a sua utilização em
casos especiais.
linha 13 - nos doentes electivos é licito considerar anti-agregação plaquetar de curta duração (1 mês)
para os doentes sem stent ou nos doentes com stent não medicalizado;
Ver acima.
Página 5
linha 3 - o valor da dupla AA não é menos clara nos doentes estáveis.
15
Adaptações à norma “Utilização e selecção de Antiagregantes Plaquetários”
Tem sido disseminada a utilização de antiagregação dupla em doentes estáveis, com base em estudos
com pouca robustez metodológica, concordamos que não existe evidência para o uso de anti agregação
dupla nesta população de doentes.
linha 5 - deve-se referir qual o conceito de doença sintomática que está presente no CHARISMA.
O conceito de doença sintomática do CHARISMA foi resumido para “doentes com doença coronária
sintomática, incluindo aqueles com angina estável ou história clínica de enfarte de miocárdio, ou
múltiplos factores de risco”. Não é substancialmente diferente da redacção presente no artigo publicado
no New England Journal of Medicine (“multiple atherothrombotic risk factors, documented coronary
disease, documented cerebrovascular disease, or documented symptomatic peripheral arterial disease”).
linha 1 após figura - o estudo CAPRIE não pode ser sumarizado de forma tão simplista. O que é uma
diferença mínima? Como são definidos os subgrupos? são análises pré-definidas ou post-hoc?
O estudo CAPRIE é analisado em maior detalhe no documento de síntese de evidência (em anexo).
Página 6
O uso da combinação AAS+clopidogrel só foi testada de forma prospectiva no estudo MATCH, com a
particularidade de o comparador ter sido o clopidogrel e não o AAS como acontece nos estudos da
doença coronária. Neste estudo a combinação terapêutica não foi superior ao clopidogrel isolado, o que
motivou a eliminação desta combinação no estudo PROFESS. Não é cientificamente correcto dizer-se
que no AVC a combinação AAS+clopi é superior ao AAS.
A combinação ácida acetilsalicílico + clopidogrel foi também avaliada no estudo CHARISMA, utilizando
como comparador o ácido acetilsalicílico em monoterapia, conforme detalhado no documento de síntese
de evidência (em anexo). Na norma não se diz que a combinação de ácido acetilsalicílico + clopidogrel é
superior ao ácido acetilsalicílico em monoterapia, mas antes que a sua eficácia é igual e a incidência de
hemorragia é maior.
Página 8
linha 2 (depois do quadro) - importante referir que a falta de eficácia do AAS em prevenção primária se
deve, fundamentalmente, ao facto de os doentes, nos estudos clínicos, se encontrarem sob o efeito
protector de outros fármacos, designadamente estatinas e IECAs. Nos doentes sem estes fármacos a
eficácia é superior.
Admitindo como verdadeira esta premissa, não vemos como esse facto modificaria a recomendação
efectuada. Se for esse o caso, será mais benéfico para os doentes fazerem esses outros fármacos do
que a antiagregação.
Análise da crítica efectuada pelo Dr Paulo Costa
A substância "ácido acetilsalicílico" referida ao longo do documento poderia ser abreviada para "AAS".
Tornaria o texto menos denso e de leitura mais fácil.
A não utilização de AAS foi deliberada, uma vez que existe um medicamento com ácido acetilsalicílico no
mercado português com esse nome de fantasia. Para além disso, a legibilidade do documento foi testada
por dois grupos focais de médicos portugueses que não levantaram esta questão.
16
Adaptações à norma “Utilização e selecção de Antiagregantes Plaquetários”
A norma não se refere à posologia recomendada para o ácido acetilsalicílico. A evidência publicada
refere-se a dosagens compreendidas entre 75 e 325 mg por dia, sendo o perfil de eficácia e de
segurança distintos.
Essa informação encontra-se no documento de síntese de evidência (em anexo) que acompanha a
norma. Em Portugal o ácido acetilsalicílico está disponível em doses de 100, 150, 500 e 650mg por
comprimido, sendo que apenas as duas primeiras doses têm indicação aprovada para anti-agregação.
Na referência 12 citada no documento de síntese de evidência foram estudadas doses diferentes de
ácido acetilsalicílico utilizadas no estudo CURE. Este estudo agrupou as doses de ácido acetilsalicílico
em três categorias: até 100mg, 101 a 199mg e 200mg ou mais por dia. A melhor relação benefício / risco
foi obtida para as doses até 100mg. No entanto, existem outros estudos onde as doses de ácido
acetilsalicílico foram agrupadas de forma diferente, onde foram consideradas doses baixas aquelas entre
75 e 150mg (Antithrombotic Trialists' Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of
antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ.
2002 Jan 12;324(7329):71-86.). Assim, na ausência de literatura que compare directamente as doses de
100 e 150mg por dia, entendemos não existir evidência suficiente para introduzir na norma uma
recomendação clara de preferência por uma destas doses.
A norma não prevê a indicação dos antiagregantes na fibrilhação auricular, quando os anticoagulantes
orais não estejam indicados.
Não se trata de uma norma sobre fibrilhação auricular, cuja complexidade vai muito para além da
utilização dos antiagregantes plaquetários. É por isso que a norma é omissa em relação a esta patologia.
Não havendo na estrutura formal das normas da Direcção-Geral da Saúde um item âmbito, admitimos
que o título possa não ser suficientemente clarificador por não mencionar as situações em que podem
ser utilizados antiagregantes que não são abrangidas pela norma. No entanto, esta clarificação seria
muito difícil de conseguir sem um item adicional para definição do âmbito. Entende-se contudo, que
quando a norma é omissa, ela não define orientações da Direcção-Geral de Saúde para essas situações,
podendo os médicos actuar conforme o seu juízo clínico e a melhor evidência disponível.
No ponto I.6 e no Quadro I anexo não se distingue o acidente vascular cerebral de tipo isquémico e de
tipo hemorrágico. Muito embora este último seja menos comum, importa salientar que não haverá
indicação para antiagregação com AAS no último caso.
Este ponto não foi levantado pelos grupos focais. Na fundamentação da norma (caixa da página 6) e no
documento de síntese de evidência é referido que estamos a falar de AVC isquémico. Admitimos,
contudo, que será útil acrescentar a palavra isquémico nos ponto 6 do capítulo NORMA, no ponto iii da
alínea e do capítulo AVALIAÇÃO e no Quadro I para evitar quaisquer mal-entendidos.
Pode ler-se na Circular Normativa da DGS n.º 2/DGCG, de 31/03/04, sobre Diagnóstico, Tratamento e
Controlo da Hipertensão Arterial o seguinte: "a administração de antiagregantes plaquetários, como a
aspirina, só deverá ser empreendida em doentes com controlo adequado da Tensão Arterial, face ao
risco aumentado de hemorragia cerebral em doentes com Hipertensão Arterial não controlada." Este
aspecto não é referido na norma agora em análise.
A existência de hipertensão arterial não controlada é uma contra-indicação para a utilização de ácido
acetilsalicílico,
tal
como
consta
no
Prontuário
Terapêutico
(http://www.infarmed.pt/prontuario/navegavalores.php?id=519&edcipt=1&flag=1). Além desta, existem
outras contra-indicações à utilização de ácido acetilsalicílico, bem como para a utilização dos outros
17
Adaptações à norma “Utilização e selecção de Antiagregantes Plaquetários”
fármacos mencionados, que não são descritas na norma. A inclusão de uma lista exaustiva de contraindicações para cada um dos fármacos tornaria a norma muito mais extensa, o que contrariaria o desejo
veiculado pelos grupos focais de ter uma norma concisa e colocaria em causa a sua utilidade prática.
Assim, a introdução na norma de informação acerca de todas as contra-indicações, efeitos adversos e
interacções medicamentosas possíveis para cada um dos fármacos não é possível nem provavelmente
desejável. Existem outras fontes fidedignas e com actualização regular para essa informação, como o
Prontuário Terapêutico.
Subentende-se na Tabela 3 que não existirá evidência e portanto não existirão recomendações que
apoiem a utilização do AAS em prevenção primária em indivíduos com mais de 80 anos. Como tal não é
enunciado na Norma, dá azo a dúvida.
Esta informação é dada no documento de síntese de evidência (em anexo). A recomendação baseia-se
na posição da United States Preventive Services Task Force, que para os homens e mulheres com mais
de 80 anos concluiu: “The USPSTF concludes that the current evidence is insufficient to assess the
balance of benefits and harms of aspirin for cardiovascular disease prevention in men and women 80
years or older.”. Assim sendo, não existe actualmente evidência científica suficiente para recomendar a
favor ou contra a utilização de ácido acetilsalicílico em pessoas com 80 ou mais anos em prevenção
primária. Por esse motivo deve prevalecer uma avaliação individual do doente e o juízo clínico do
médico, tal como referido no ponto 9.
A referência bibliográfica assinalada com o número 20 não está actualizada e isso condiciona o sentido
da Norma no que diz respeito às interacções entre o clopidogrel e os IBP. Leia-se a propósito a Circular
Informativa do Infarmed N.º 054/CD20100392133 de 19/03/2010 (em anexo)
Este comentário é bastante pertinente. De facto, a Agência Europeia de Medicamentos (EMA) tomou
uma posição posterior à que é citada na norma. Na referência citada, a EMA recomendava o uso
simultâneo de clopidogrel e inibidores da bomba de protões apenas quando absolutamente necessário.
Actualmente,
o
resumo
das
características
do
medicamento
do
clopidogrel
(http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR__Product_Information/human/000174/WC500042189.pdf), secção 4.5, conclui que o uso concomitante
de clopidogrel e omeprazol ou esomeprazol deve ser desencorajado, mas que o pantoprazol pode ser
utilizado e que não existe evidência que outros modificadores da secreção ácida interfiram com a
actividade do clopidogrel. Contudo, a revisão feita pelas sociedades americanas de cardiologia e
gastrenterologia (citada na referência 19) inclui estudos posteriores sobre este assunto e conclui que não
existe evidência segura de que qualquer inibidor da bomba de protões seja mais seguro que os
restantes. Assim, cremos que a conclusão não deve ser alterada, mas será necessário clarificar a
posição da EMA. Sugerimos a Harvard modificação da secção “Interações clopidogrel – Inibidores da
bomba de protões (IBPs) ” mais esclarecedora.
Lisboa, 06 de Agosto de 2011
Grupo de Informação Académica Independente da Faculdade de Ciências Médicas, da Universidade Nova de
1
Lisboa , que fez a adaptação das Normas de Harvard/ iDiS/ALOSA
Bruno Heleno, MD (Nova), PhD in Medicine candidate (Copenhagen); Daniel Pinto, MD (Lisboa), PhD in Medicine candidate
(Nova); Emília Monteiro, MD (Navarra), double PhD Pharmacology (Navarra, Porto); Isabel Santos, MD (Lisboa), MEd Medical
Education (Lisboa) PhD Family Medicine (Nova); Pedro Caetano, PhD Pharmacology (Michigan), MPH Health Policy,
Pharmacoepidemiology (Harvard), PharmD (Ohio State), Pharmacoepidemiology Cert. (London).
18
Adaptações à norma “Utilização e selecção de Antiagregantes Plaquetários”
1
Este grupo desde 2009 que visa contribuir para a prescrição racional de medicamentos em Portugal criando ferramentas de
decisão práticas, exequíveis e resumidas para os médicos dos cuidados de saúde primários. O grupo de autores é completamente
independente de pressões quer da indústria nacional e internacional quer do governo português ou outras entidades. O grupo doa
o seu tempo para bem da saúde pública portuguesa e não tem conflitos de interesse relevantes, não recebendo quaisquer
financiamentos directos ou indirectos da indústria para as normas. Recebe uma quantia limitada de fundos do governo português
que é aplicada na colaboração e direitos de autor de outros grupos académicos independentes de faculdades de medicina
internacionais.
TECNIFAR
Documento digitalizado nas páginas seguintes.
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Adaptações à norma “Utilização e selecção de Antiagregantes Plaquetários”
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Adaptações à norma “Utilização e selecção de Antiagregantes Plaquetários”
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Adaptações à norma “Utilização e selecção de Antiagregantes Plaquetários”
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Adaptações à norma “Utilização e selecção de Antiagregantes Plaquetários”
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Adaptações à norma “Utilização e selecção de Antiagregantes Plaquetários”
Resposta à TECNIFAR
Exmo. Sr. Dr. Francisco George
Director-Geral da Saúde
Assunto: Comentários à norma 014/2011 «Utilização e seleção de Antiagregantes
Plaquetários»
Recebemos da Direcção-Geral da Saúde a apreciação crítica da Dra. Telma Lapa Costa, em
representação do grupo Tecnifar, à norma «Utilização e seleção de Antiagregantes
Plaquetários». A crítica refere-se à ausência de informação relativa ao triflusal, um
antiagregante plaquetário com utilização não desprezível em Portugal. Esta questão já tinha
sido levantada em comentários anteriores à norma, mas procuraremos agora responder-lhe em
maior detalhe.
De facto, não existe informação sobre o triflusal no documento do grupo de Harvard que
adaptámos. Isso acontece porque este fármaco não está comercializado nos Estados Unidos.
Como tal, a sua inclusão não estava contemplada no contrato que estabelecemos com a
Direcção-Geral da Saúde - adaptação de um documento já existente e não revisão da literatura
sobre antiagregantes plaquetários. Apesar disso, entendemos que os seguintes
esclarecimentos poderão ser úteis.
O Prontuário Terapêutico do Infarmed refere acerca deste fármaco que: «Outros antiinflamatórios, como o carbasalato cálcico, o ditazol, o indobufeno, a sulfimpirazona e o triflusal,
estão sendo usados sem vantagem real sobre a aspirina, apresentando a desvantagem de uma
pior
relação
custo-benefício.»
(http://www.infarmed.pt/prontuario/navegavalores.php?flag=1&id=121).
A literatura sobre o triflusal foi alvo de uma revisão sistemática pela colaboração Cochrane. A
última revisão da literatura foi em 2004. Repetimos a estratégia de pesquisa dos autores para
estudos posteriores a 2004 e encontrámos apenas mais um ensaio clínico de prevenção
secundária do AVC. Era um estudo piloto, com uma amostra pequena. Não cremos que altere
substancialmente o resultado desta revisão sistemática da Cochrane.
A leitura que fazemos da revisão da colaboração Cochrane é a seguinte.
● Não existem estudos de prevenção primária.
● Todos os ensaios clínicos incluídos foram aleatorizados e controlados; num dos
ensaios incluídos a ocultação da sequência de aleatorizacão era inadequada; os
autores fizeram uma análise de sensibilidade com a exclusão desse ensaio e os
resultados da meta-análise não eram substancialmente diferentes. Concluem
que o risco de viés é baixo (embora nos pareça verdade para os efeitos
benéficos, não nos parece verdade para os efeitos adversos).
● Para a variável principal não existe prova estatística de heterogeneidade. A
questão é que as populações de doentes estudados são pouco representativas: a
maioria dos ensaios foi efectuada em doentes com AVC não incapacitante. Há
poucos doentes com EAM, angina instável ou doença periférica. Diríamos que a
extrapolação para este tipo de doentes seria muito indirecta.
24
Adaptações à norma “Utilização e selecção de Antiagregantes Plaquetários”
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●
Nos estudos contra ácido acetilsalicílico a duração máxima de seguimento foi de
47 meses, mas a maioria teve entre 6 meses e 36 meses. Nos dois ensaios
contra placebo, a duração foi de 6 meses.
Para a variável principal e para os eventos hemorrágicos, os resultados são
geralmente consistentes em todos os ensaios. Os autores não encontraram
prova de viés de publicação; todos os estudos foram patrocinados pela indústria
farmacêutica; nenhum deles foi negativo para o triflusal; todos os estudos são de
pequena dimensão; não apresentam o gráfico em funil e, uma vez que só há
cinco ensaios, é difícil fazer essa apreciação de viés de publicação.
A comparação contra placebo foi feita em dois ensaios (n=281 com angina
instável, 6 meses; n=122 doença vascular periférica, 6 meses).
O triflusal foi melhor que o placebo para a variável composta (OR 2,29, IC 95%
1,01-5,19) e não foram encontradas diferenças no número de eventos adversos
(OR 0,60, IC 95% 0,36-1,00). Mais uma vez, falta precisão. Não nos parece que
os ensaios tenham potência ou duração de seguimento suficiente para estudar os
efeitos adversos.
Foram incluídos 5.219 doentes na meta-análise comparando triflusal e AAS em
prevenção secundária (os autores tiveram acesso aos dados individuais dos
participantes). Como comparação, o CHARISMA estimou que eram necessários
15.200 doentes e 1.040 eventos para detectar uma redução de 20% na variável
composta (que é semelhante à definida nesta revisão sistemática).
Não existe evidência de diferenças de eficácia entre o triflusal e o AAS para uma
variável composta de eventos vasculares fatais e não fatais. Contudo, a
comparação baseia-se em pequenos números e o intervalo de confiança é amplo
(0,87-1,23). Os intervalos de confiança são ainda mais amplos para cada evento
em particular: mortalidade por causa vascular (OR 1,11, IC 95% 0,86-1,45), AVC
não fatal (OR 1,10, IC 95% 0,86-1,40) e EAM não fatal (OR 0,90, IC 95% 0,611,31). Não cremos que se possa excluir diferenças entre os fármacos.
A informação relativa aos efeitos adversos registados nos ensaios contra
comparador activo não é dada em detalhe suficiente (faltam os números
absolutos de eventos). O número de eventos hemorrágicos é maior nos grupos
aleatorizados a AAS, mas esta análise não foi pré-especificada.
○ AVC hemorrágico: 2,15 IC 95% 1,15-4,04.
○ Qualquer hemorragia grave: 73/2447 vs 30/2430 eventos; 2,34 IC 95%
1,58-3,46
○ Hemorragia GI: 112/2611 vs 62/2596; 1,83 IC 95% 1,35-2,48
Considerando o número pequeno de doentes estudados e o carácter post-hoc da
análise, deve-se encarar com alguma prudência os resultados relativos aos
eventos hemorrágicos.
Nos estudos contra ácido acetilsalicílico a dose deste fármaco que foi utilizada
(300 a 330mg) é superior à dose actualmente utilizada em Portugal para
antiagregação (100 a 150mg). Existe evidência do estudo CURE que o risco de
hemorragia é mais elevado com doses mais altas de ácido acetilsalicílico. Assim,
o número de efeitos adversos nos grupos aleatorizados para ácido acetilsalicílico
poderá estar sobrestimado.
Pelo que expusemos nos pontos 7, 9, 10 e 12 parece-nos que os resultados são
imprecisos para os benefícios e muito imprecisos para os danos.
Assim, parece-nos que existe prova científica de moderada qualidade que o triflusal não é
inferior na prevenção secundária de novos eventos vasculares nas pessoas que tiveram AVC
25
Adaptações à norma “Utilização e selecção de Antiagregantes Plaquetários”
não incapacitante e que existe prova científica de baixa qualidade para outros indivíduos em
prevenção secundária de eventos macrovasculares. A prova científica para a superioridade do
triflusal face ao ácido acetilsalicílico em termos de eventos adversos é baixa.
Em termos de custos, o triflusal comparticipado mais barato do mercado custa 14,39€ (preço
total) por embalagem. Considerando duas tomas diárias (600mg), o custo de tratamento por
ano é de 127,11€. O ácido acetilsalicílico comparticipado mais barato do mercado custa 2,12€
(preço total) por embalagem. Considerando uma toma diária, o custo de tratamento por ano é
de 27,64€. O custo por ano por cada doente medicado com triflusal em vez de ácido
acetilsalicílico é 4,6 vezes superior.
Assim, o perfil de benefício / risco do ácido acetilsalicílico e do clopidogrel está melhor
documentado do que o triflusal. Não existe razão para retirar o triflusal em doentes em
prevenção secundária de eventos macrovascular (sobretudo se o evento foi um AVC) e que
estejam bem adaptados. Em doentes com risco muito elevado de hemorragia (digestiva ou
outra), ou quando existe intolerância ao ácido acetilsalicílico, o triflusal poderá ser considerado
como alternativa ao ácido acetilsalicílico ou ao clopidogrel. Porém, o nível de prova científica
que documenta a utilização do triflusal é francamente mais baixo e a sua relação custobenefício é menos favorável que a do ácido acetilsalicílico.
Como mencionado acima, uma vez que não realizámos uma revisão aprofundada da literatura,
consideramos que o nível de prova científica que poderia ser utilizado para quaisquer
recomendações sobre a utilização do triflusal seria significativamente inferior às restantes
recomendações da norma (sustentadas numa revisão aprofundada da literatura pelo grupo de
Harvard). Ao não fazermos uma recomendação explícita a favor ou contra o triflusal, a norma
permite aos médicos a utilização do fármaco de acordo com o seu juízo clínico. No entanto, é
nossa opinião que a literatura suporta a preferência pela utilização do ácido acetilsalicílico por:
melhor nível de prova científica, eficácia similar, risco de efeitos adversos similar e menor
custo.
Grupo de Informação Académica Independente da Faculdade de Ciências Médicas, da
Universidade Nova de Lisboa [1], que fez a adaptação das Normas de Harvard/ iDiS/ALOSA
Bruno Heleno, MD (Nova), Ph.D. in Medicine candidate (Copenhaga); Daniel Pinto, MD (Lisboa),
Ph.D. in Medicine candidate (Nova); Emília Monteiro, MD (Navarra), double Ph.D. Pharmacology
(Navarra, Porto); Isabel Santos, MD (Lisboa), MEd Medical Education (Lisboa) Ph.D. Family
Medicine (Nova); Pedro Caetano, Ph.D. Pharmacology (Michigan), MPH Health Policy,
Pharmacoepidemiology (Harvard), PharmD (Ohio State)
1-
Este grupo, desde 2009, visa contribuir para a prescrição racional de medicamentos em Portugal criando
ferramentas de decisão práticas, exequíveis e resumidas para os médicos dos cuidados de saúde primários. O
grupo doa o seu tempo para bem da saúde pública portuguesa e não tem conflitos de interesse relevantes, não
recebendo quaisquer financiamentos directos ou indirectos da indústria para as normas. Recebeu uma quantia
limitada de fundos do governo português que é aplicada na colaboração e direitos de autor de outros grupos
académicos, independentes, de faculdades de medicina internacionais.
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Adaptações à norma “Utilização e selecção de Antiagregantes Plaquetários”
APIFARMA
Documento digitalizado nas páginas seguintes
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Adaptações à norma “Utilização e selecção de Antiagregantes Plaquetários”
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Adaptações à norma “Utilização e selecção de Antiagregantes Plaquetários”
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Adaptações à norma “Utilização e selecção de Antiagregantes Plaquetários”
Resposta à APIFARMA
Exmo. Sr. Director-Geral da Saúde
Dr. Francisco George
Assunto: Comentários da APIFARMA à norma 014/2011 «Utilização e seleção de
Antiagregantes Plaquetários»
Recebemos da Direcção-Geral da Saúde as apreciações críticas da APIFARMA, Associação
Portuguesa da Indústria Farmacêutica, à norma «Utilização e selecção de Antiagregantes
Plaquetários», as quais agradecemos e a que procuraremos responder.
Para a APIFARMA existem 3 aspectos metodológicos a considerar, que passamos a citar
seguidos da resposta.
“Em Portugal, a comunidade médica esta organizada em grupos científicos que tendem a
seguir as linhas orientadoras das sociedades médicas europeias. Ao optar por basear o
documento num texto de uma entidade terceira, alheia ao contexto europeu, a norma resultante
não se encontra adaptada à realidade clinica nacional e é distante dos documentos que servem
de referência aos nossos profissionais de saúde”
Mais importante que a localização geográfica parece-nos mais importante salientar a qualidade
(exemplo GRADE) e independência da entidade terceira, ligada a uma das melhores
faculdades de medicina do mundo. A comunidade científica internacional que debate a melhor
elaboração possível de normas refere a qualidade e independência (exemplo Institute of
Medicine) como os principais aspectos a considerar numa norma, não a geografia. As
Sociedades Norte-Americanas são habitualmente citadas na Europa havendo um contacto
permanente destas com as congéneres Europeias devido às semelhanças dos avanços
clínicos e dos índices de saúde pública. A EMA aceita estudos e opiniões elaborados em
território da FDA e vice-versa. A própria APIFARMA inclui subsidiárias de companhias
americanas e naturalmente representa fármacos aprovados com base em ensaios clínicos
liderados por investigadores Norte-Americanos. Parece-nos incongruente referir na primeira
página que recomendações americanas são desajustadas e depois na segunda página do
documento citar, precisamente, duas recomendações americanas. Além da validade
internacional da fonte, esta norma foi adaptada para Portugal por docentes portugueses de
medicina geral e familiar e de farmacologia, em diálogo com os autores de Harvard, contando
ainda com a colaboração de grupos focais de médicos de família portugueses, a audiência alvo
das normas em Portugal. Se há algo de concreto que ainda não esteja bem adaptado,
agradecemos que isso seja apontado especificamente, mas não concordamos com o
pressuposto geral de que um documento internacional sólido, de qualidade e independência
reconhecida, não possa servir para melhorar a prescrição em Portugal.
30
Adaptações à norma “Utilização e selecção de Antiagregantes Plaquetários”
“Para além disso, a fonte utilizada data de 2009, não contemplando por isso os mais recentes
avanços nesta área terapêutica e ignorando as mais recentes Recomendações da Sociedade
Europeia de Cardiologia (ESC) de Revascularização Miocárdica publicadas em 2010”
Esta norma foi adaptada em 2011 em contacto com os autores do documento fonte. Quanto a
recomendações recentes de sociedades convêm esclarecer as linhas de orientação que
guiaram os autores e adaptadores desta norma. O objectivo principal desta norma adaptada de
autores de Harvard é ser uma ferramenta de decisão terapêutica prática, exequível e resumida
para os médicos. As fontes de prova científica são essencialmente ensaios clínicos
aleatorizados e controlados. No entanto, os ensaios clínicos não são condição suficiente para a
emissão de uma recomendação. As recomendações sustentam-se também em estudos
farmacoepidemiológicos que procuram avaliar a efectividade e o perfil de segurança do
fármaco na prática clínica “real”. Um dos focos da norma é a segurança dos doentes. Deste
modo, a norma é deliberadamente cautelosa na recomendação de fármacos recémintroduzidos no mercado. Admite-se, naturalmente, a existência de casos específicos e/ou mais
graves que requeiram fármacos recentemente aprovados ou mesmo ainda em fase de
desenvolvimento clínico. Muitas dessas situações serão encontradas por especialistas
hospitalares a prestar cuidados terciários. Por esse motivo, a norma salvaguarda que podem (e
devem) existir excepções à norma, documentando-se os motivos no processo clínico do
doente. Quanto às recomendações recentes referidas em concreto, confiamos na leitura
exaustiva das normas actualizadas por parte dos especialistas, mas, conforme referido pelo
Institute of Medicine nas suas orientações de Mar. 2011 para a elaboração de normas em que
os médicos possam confiar e utilizar diariamente, o objectivo deve ser sumariar e atualizar
apenas os pontos chaves das recomendações e sua evidencia. Portanto, uma lista total das
recomendações de 2010 de duas sociedades seria demasiado exaustiva e inútil como
ferramenta decisora para os médicos generalistas. Se existirem pontos concretos de
importância crucial que devam ser mencionados por não estarem atualizados agradecemos
essa indicação específica. No actual contexto, parece-nos importante referir ainda, embora não
seja essa a nossa intenção, que existem países na Europa, como a Noruega, onde autores
locais
não
seguem
as
recomendações
da
ESC
(Norheim
e
colegas,
http://www.bmj.com/content/342/bmj.d3626/suppl/DC1).
“O documento faz, ainda, referência a uma nova substância (prasugrel) não comercializada em
Portugal. Por outro lado, a utilização preconizada deste novo fármaco contraria a duração de
tratamento aprovada pela EMA, o que se pode traduzir numa recomendação de utilização offlabel.”
O prasugrel foi aprovado por procedimento centralizado da Agência Europeia de
Medicamentos. Como tal, está aprovado para comercialização em Portugal. Contudo, ainda
não foi alvo de comparticipação pelo Serviço Nacional de Saúde no nosso país, razão pela qual
não é utilizado na prática. Uma vez que existia informação sobre este fármaco no documento
que adaptámos e ser possível a comparticipação em Portugal no decorrer da vida útil da
norma, entendemos manter a informação relativa à sua utilização. Sabendo também que a
Agência Europeia de Medicamentos aprovou o fármaco para utilização durante 12 meses e que
31
Adaptações à norma “Utilização e selecção de Antiagregantes Plaquetários”
as autoridades portuguesas ainda não se pronunciaram sobre o fármaco, incluímos uma nota
de rodapé indicando que estava ainda em avaliação fármaco-económica no Infarmed e que na
sua utilização deveriam ser observadas as recomendações emitidas por esta entidade quanto
aos grupos em que o fármaco deveria ser utilizado e a duração do tratamento aquando desta
avaliação. A DGS entendeu simplificar a nota de rodapé, omitindo a segunda parte.
A APIFARMA apresenta em seguida aquilo que refere como aspectos científicos.
A norma é omissa em relação aos doentes com fibrilhação auricular, nos quais os AAP podem
estar indicados, bem como a associação de AAP e anticoagulantes.
Não se trata de uma norma sobre fibrilhação auricular, cuja complexidade vai muito para além
da utilização dos antiagregantes plaquetários. É por isso que a norma é omissa em relação a
esta situação. Não havendo na estrutura formal das normas da Direcção-Geral da Saúde um
item âmbito, admitimos que o título possa não ser suficientemente clarificador por não
mencionar as situações em que podem ser utilizados antiagregantes que não são abrangidas
pela norma. No entanto, esta clarificação seria muito difícil de conseguir sem um item adicional
para definição do âmbito. Entende-se contudo, que quando a norma é omissa, ela não define
orientações da Direcção-Geral de Saúde para essas situações, podendo os médicos actuar
conforme o seu juízo clínico e a melhor evidência disponível.
Parece-nos pouca precisa a afirmação no ponto nº1.7 que refere que " Os doentes com doença
arterial oclusiva periférica devem fazer antiagregação com Clopidogrel." O Estudo CAPRIE
indica que o Clopidogrel é mais eficaz que o ácido acetilsalicílico (AAS) para doentes com
doença arterial periférica grave, enquanto o estudo CHARISMA conclui que a utilização de
Clopidogrei+AAS não é superior à utilização isolada de AAS.
Os estudos CAPRIE e CHARISMA são analisados em detalhe no documento de síntese de
evidência que acompanha a norma e as diferenças nos seus resultados são aí discutidas. A
conclusão da revisão da literatura feita pelo Independent Drug Information Service (IDIS) foi no
sentido de recomendar a utilização de clopidogrel nas pessoas com doença arterial periférica.
Não nos parece correcto o quadro da Fig.5 pag.10 onde a dose de AAS é fixada em 150mg/dia.
As guidelines apontam para a utilização da AAS em baixa dose cuja eficácia foi demonstrada
em doses entre os 75mg e 162mg/dia, portanto doses mais baixas que 150mg/ dia, existindo
essas formulações no mercado nacional.
Na figura 5 a dose mencionada de ácido acetilsalicílico destina-se apenas a indicar a que foi
utilizada na comparação de custos. Esta formulação é, das disponíveis no mercado português,
a que tem menores custos de tratamento para o utente. Saliente-se que no restante documento
não são mencionadas outras doses de ácido acetilsalicílico. Em Portugal, o ácido acetilsalicílico
está disponível em doses de 100, 150, 500 e 650mg por comprimido, sendo que apenas as
duas primeiras doses têm indicação aprovada para antiagregação. Na referência 12, citada no
documento de síntese de evidência, foram estudadas doses diferentes de ácido acetilsalicílico
32
Adaptações à norma “Utilização e selecção de Antiagregantes Plaquetários”
utilizadas no estudo CURE. Este estudo agrupou as doses de ácido acetilsalicílico em três
categorias: até 100mg, 101 a 199mg e 200mg ou mais por dia. A melhor relação benefício /
risco foi obtida para as doses até 100mg. No entanto, existem outros estudos onde as doses de
ácido acetilsalicílico foram agrupadas de forma diferente, onde foram consideradas doses
baixas aquelas entre 75 e 150mg (Antithrombotic Trialists' Collaboration. Collaborative metaanalysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial
infarction, and stroke in high risk patients. BMJ. 2002 Jan 12;324(7329):71-86.). Assim, na
ausência de literatura que compare directamente as doses de 100 e 150mg por dia,
entendemos não existir evidência suficiente para introduzir na norma uma recomendação clara
de preferência por uma destas doses.
Não é feita qualquer referência em relação aos doentes diabéticos com risco aterotrombótico
elevado onde baixas doses de aspirina são recomendados para a maioria dos homens> 50
anos e mulheres>60 anos com diabetes que tenham um ou mais factores de risco
cardiovascular adicionais, e que não exista risco aumentado de hemorragia.
A utilização de ácido acetilsalicílico em prevenção primária é discutida à luz do risco
cardiovascular. A diabetes é um dos factores considerados na avaliação desse risco. As
implicações da antiagregação em prevenção primária nos doentes diabéticos são discutidas no
documento de síntese de evidência tendo em conta os estudos POPADAD e JPAD.
As recomendações da American Diabetes Association, da American Heart Association, e
Documento de Consensus de peritos do American College of Cardiology Foundation referem
que, nas mulheres com diabetes mellitus (com ou sem doença cardiovascular clinicamente
manifesta, portanto doentes de prevenção primária ou secundária) é razoável utilizar a aspirina
em baixa dose, a menos que esteja contra-indicada.
Na posição de consenso das American Diabetes Association, American Heart Association e
American College of Cardiology (Pignone M, et al. Aspirin for Primary Prevention of
Cardiovascular Events in People With Diabetes. A Position Statement of the American Diabetes
Association, a Scientific Statement of the American Heart Association, and an Expert
Consensus Document of the American College of Cardiology Foundation. Circulation. 2010 May
27.) os autores admitem que não existe diferença estatisticamente significativa na redução de
eventos em prevenção primária em pessoas com diabetes, apenas uma tendência (não
significativa). As recomendações desta posição de consenso são guiadas pela avaliação do
risco cardiovascular, tal como a presente norma. Além disso não recomendam a antiagregação
em todas as mulheres com diabetes, mas sim para “women over age 60 years who have 1 or
more of the following additional major risk factors: smoking, hypertension, dyslipidemia, family
history of premature CVD, and albuminuria”.
33
Adaptações à norma “Utilização e selecção de Antiagregantes Plaquetários”
Julgamos mais correcto complementar a frase escrita na pág. 8 referindo que "O ácido
acetilsalicilico não reduz a mortalidade em prevenção primária quer nos homens quer nas
mulheres', embora reduza a morbilidade com redução de eventos coronários major, enfarte de
miocárdio não fatal e AVC isquémico.
Essa informação está na frase imediatamente anterior: “Na prevenção primária, os homens
beneficiam do uso do ácido acetilsalicílico principalmente devido à redução do risco de enfarte
do miocárdio, enquanto as mulheres têm um benefício mais modesto, que advém sobretudo da
redução do risco de acidente vascular cerebral isquémico.”
Ao responder a este comentário notámos ainda que na figura 5, o texto correspondente à
entrada “dipiridamol + ácido acetilsalicílico” ficou truncado, o que deve ser corrigido.
Lisboa, 23 de Agosto de 2011
Com os melhores cumprimentos,
Grupo de Informação Académica Independente da Faculdade de Ciências Médicas, da
Universidade Nova de Lisboa[1], que fez a adaptação das Normas de Harvard/ iDiS/ALOSA
Bruno Heleno, MD (Nova), Ph.D. in Medicine candidate (Copenhagen); Daniel Pinto, MD (Lisboa),
Ph.D. in Medicine candidate (Nova); Emília Monteiro, MD (Navarra), double Ph.D. Pharmacology
(Navarra, Porto); Isabel Santos, MD (Lisboa), MEd Medical Education (Lisboa) Ph.D. Family Medicine
(Nova); Pedro Caetano, Ph.D. Pharmacology (Michigan), MPH Health Policy, Pharmacoepidemiology
(Harvard), PharmD (Ohio State)
(por ordem alfabética)
[1] Este grupo desde 2009 que visa contribuir para a prescrição racional de medicamentos em Portugal criando ferramentas de
decisão práticas, exequíveis e resumidas para os médicos dos cuidados de saúde primários.
O grupo de autores é completamente independente de pressões quer da indústria nacional e internacional quer do governo
português ou outras entidades. O grupo doa o seu tempo para bem da saúde pública portuguesa e não tem conflitos de
interesse relevantes, não recebendo quaisquer financiamentos directos ou indirectos da indústria para as normas. Recebeu
uma quantia limitada de fundos do governo português que é aplicada na colaboração e direitos de autor de outros grupos
académicos independentes, oriundos de faculdades de medicina internacionais.
Infarmed
Documento digitalizado nas páginas seguintes.
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Resposta ao INFARMED
Exmo. Sr. Director-Geral da Saúde
Dr. Francisco George
Assunto: Comentários à norma 014/2011 «Utilização e seleção de Antiagregantes
Plaquetários»
Recebemos da Direcção-Geral da Saúde as apreciações críticas do Infarmed, à norma
«Utilização e selecção de Antiagregantes Plaquetários», aos quais procuraremos responder.
Gostaríamos de destacar que não é clara qual a posição do Infarmed quanto à norma, uma vez
que os seus peritos comentam aspectos diferentes da norma e os seus comentários são em
alguns pontos contraditórios entre si. O perito 2 comenta e critica um largo conjunto de
aspectos da norma que não são alvo de crítica pelo perito 1, pelo que é razoável assumir que
nesses pontos o perito 1 poderá concordar com o texto da norma e possivelmente discordará
do perito 2. Como é natural, cada perito terá a sua opinião própria e nunca será possível que a
norma agrade completamente a todos. Salientamos, mais uma vez, que muitas das dúvidas
levantadas poderiam ter sido esclarecidas com a leitura do documento de síntese de evidência
que complementa a norma.
Comentários do perito 1
1°- Traduções de normas americanas podem trazer problemas para a União Europeia, uma vez
que na União Europeia existem sistemas nacionais de saúde, com medicamentos
comparticipados pelos respectivos Estados.
Por esse motivo a norma foi adaptada e não traduzida. Para a maioria dos cidadãos dos EUA,
os medicamentos também são financiados por outras entidades (companhias de seguros até
aos 65 anos e os estados depois disso). A literatura científica utilizada para elaborar as
recomendações é a mesma, ainda que as interpretações de diferentes grupos de peritos
possam divergir em alguns pontos. O mesmo se verifica com sociedades científicas diferentes
na mesma região geográfica.
2° - Os medicamentos têm de ser escolhidos em função da eficácia / efectividade, segurança,
conveniência e custo, e não apenas em função da eficácia e eventualmente (como parece
nestas normas) da segurança. Acresce que os estudos fármaco-económicos em Portugal são
obrigatórios quando os custos de uma terapêutica são superiores às alternativas. Ora, este
facto fundamental é esquecido na norma sobre antiagregação plaquetar, já que ainda não foi
concluída a avaliação final do estudo económico do prasugrel (Efient®) e está a decorrer a do
ticagrelor. Mais, tem de haver uma definição clara da DGS sobre o aconselhamento de
terapêuticas muito mais caras e com benefício marginal - ou destinam-se estas normas a
pressionar para a aprovação de fármacos mais caros e de benefício marginal como é o
prasugrel, em desencontro total com as políticas correctas de custo-efectividade e custoutilidade?!
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Adaptações à norma “Utilização e selecção de Antiagregantes Plaquetários”
A norma inclui considerações sobre custos, existindo um ponto sobre isso mesmo. De referir
que enquanto o perito 1 considera que as considerações sobre custos presentes na norma são
insuficientes, o segundo perito do Infarmed considera “desajustadas” a existência de
considerações sobre custos nesta norma (e nas normas da DGS em geral).
Em relação ao prasugrel, a norma menciona o prasugrel porque: 1) essa informação constava
da norma que adaptámos; 2) o fármaco encontrava-se aprovado pela EMA aquando do início
dos trabalhos de adaptação; 3) é possível que a decisão acerca da comparticipação venha a
ser tomada durante o tempo de vida útil da norma. Por sabermos que o fármaco ainda está
sujeito à regulação do Infarmed, incluímos uma nota de rodapé indicando que estava ainda em
avaliação fármaco-económica no Infarmed e que na sua utilização deveriam ser observadas as
recomendações emitidas por esta entidade quanto aos grupos em que o fármaco deveria ser
utilizado e a duração do tratamento aquando desta avaliação. A DGS entendeu simplificar a
nota de rodapé, omitindo a segunda parte. Os autores da norma original consideraram, na sua
revisão da literatura, que o prasugrel poderá ser custo-efectivo em alguns grupos de doentes,
pelo que a norma prevê a possibilidade da sua utilização (mas não faz uma recomendação
específica para que seja preferido face às alternativas).
O ticagrelor foi autorizado por procedimento centralizado pela Agência Europeia de
Medicamentos (EMA) a 3 de Dezembro de 2010 (e consequentemente autorizado para
Portugal) e pela Food and Drug Administration, nos EUA a 20 de Julho de 2011. Quando o
processo de adaptação da presente norma foi iniciado, em Setembro de 2010, este fármaco
não tinha ainda sido autorizado pela EMA, ao contrário do que sucedia com o prasugrel, pelo
que naturalmente não foi incluído.
Não é, nem nunca seria, intenção do grupo responsável pela adaptação das normas pressionar
o Infarmed em qualquer sentido, muito menos pela utilização de medicamentos menos custoefectivos. Este tipo de dedução parece-nos pouco adequada tanto mais que este grupo se
identifica declarando os seus interesses. Este grupo defende que todos os envolvidos quer na
elaboração de normas quer na sua crítica devem identificar-se e declarar os seus interesses.
Sugerimos que a nota de rodapé que foi truncada seja reposta.
3° - Qualquer norma deve citar as fontes em que se apoia e não deve ultrapassar essas fontes,
o que aconteceu com frequência na norma sobre antiagregação plaquetar. Deve ainda colocar
no texto a força da evidência para as afirmações que faz (devendo começar com os níveis de
evidência e as categorias de recomendação que adopta).
Este comentário é demasiado genérico para poder ser respondido. O autor não identifica em
que circunstâncias considera terem sido ultrapassadas as fontes bibliográficas.
4°- É esquecido nas normas da DGS que os medicamentos em Portugal são avaliados
segundo a MBE (DL 48-A/2010), o que é um enorme avanço em relação a quase todos os
outros países. A este propósito, não deveria haver uma conjugação de esforços entre quem faz
a avaliação de medicamentos? De contrário, é fácil colocar em questão estas normas, porque o
seu apoio científico é frágil (vide a enorme confusão do que se conclui dos ensaios clínicos do
clopidogrel e do prasugrel!)
A sigla MBE significará medicina baseada na evidência? A presente norma assenta numa
revisão da literatura científica, que procura sintetizar a melhor evidência disponível. Esse
48
Adaptações à norma “Utilização e selecção de Antiagregantes Plaquetários”
documento está indicado no final das referências. O comentário é demasiado genérico e não
indica quais as fragilidades e/ou confusões presentes na norma, pelo que nos é impossível
responder. Não nos cabe opinar sobre eventuais colaborações entre a DGS e o Infarmed.
Comentários do perito 2
Aspectos gerais:
Comentário:
- Norma extensa deveria ser mais sintética. Texto que deveria ser melhorado.
A adaptação do documento foi testada por dois grupos focais de médicos portugueses. Nestes
grupos foram sugeridas algumas alterações de conteúdo, nomeadamente no domínio da
legibilidade. As modificações sugeridas foram incluídas na norma final. Nenhum dos membros
dos grupos focais se queixou da extensão da norma, embora tenham pedido um resumo para
ser utilizado no "point-of-care".
- Normalização das tabelas de risco: A presente NORMA parece basear-se no risco de
Framingham. O SAM nos ACES calcula pelo risco de Framingham. Mas, a DGS preconiza
numa outra Circular Normativa a avaliação do risco cardiovascular pelo SCORE... Em que
ficamos, qual a tabela de risco a seguir? Sugere-se articulação entre a DGS e a ACSS.
(...)
"Uma orientação portuguesa recomenda a utilização de ácido acetilsalicílico quando o risco de
morte por causa cardiovascular avaliado pela tabela SCORE é superior a 5%"
Comentário
A citação desta orientação portuguesa não está correcta. Quem o preconiza é a Circular
Normativa da DGS sobre esta matéria, aí citada nessa orientação.
O fundamental do proposto na orientação portuguesa foi incompreensivelmente esquecido pela
presente Norma.
O cálculo de risco cardiovascular é recomendado para avaliação da utilidade da anti-agregação
em prevenção primária. O documento que adaptámos usa exclusivamente o Framingham, uma
vez que o SCORE não é utilizado nos EUA e, além disso, tem sido menos estudado na
literatura internacional. Uma vez que a DGS recomenda a utilização do SCORE, foi necessário
investigar a existência de referências nacionais para suportar uma recomendação sobre antiagregação em prevenção primária utilizando esta ferramenta. A única referência encontrada foi
citada na norma. Não nos pretendemos imiscuir na articulação entre DGS e ACSS. Porém,
deve ser notado que o Sistema de Apoio ao Médico permite calcular o risco pelas equações
SCORE.
O perito tem razão em relação à recomendação para anti-agregação em prevenção primária
com base no risco pelas equações SCORE provir da DGS. Assim, propomos substituir a
referência 18 por: Direcção-Geral da Saúde. Circular Normativa n.º 6/DSPCS. Lisboa,
18/04/2007.
A interpretação dada pelo autor desta orientação diverge daquela que é feita no documento
que adaptámos. Optámos por manter as recomendações deste último tendo por base o
documento de síntese de evidência.
-As considerações sobre o custo não estão desajustadas? Fazem sentido nesta Norma? (e se
existirem nesta Norma, desta forma com descriminação em euros, não deveria haver idêntico
49
Adaptações à norma “Utilização e selecção de Antiagregantes Plaquetários”
procedimento em todas as outras Normas? Mas isto implicaria outro tipo de análise, que julgo
não se enquadrar nestas Normas ... )
De referir que o perito 1 considera que as considerações sobre custos presentes na norma são
insuficientes.
Análise da Norma. por pontos específicos
"2- Nos doentes com síndroma coronária aguda deve ser utilizada a associação clopidogrel
+ácido acetilsalicílico durante o primeiro ano após o evento ou a associação prasugrel1 + ácido
acetilsalicílico durante 15 meses (nos doentes não idosos que tenham tido intervenção
coronária percutânea) após o evento; existe pouca evidência para continuar a antiagregação
dupla após estes períodos. "
Comentário:
Falar de prasugrel sem estar ainda disponível /comparticipado é muito questionável. Dado não
estar comparticipado a sua indicação poro utilização no SNS é uma orientação eivada de
ambiguidade. O mesmo se aplicaria ao ticagrelor (tem também AIM nas mesmas indicações, e
está também em avaliação farmacoteropêutica e farmacoeconómica para comparticipação, tal
como o prosugrel). O ticagrelor não é referido nestas orientações. Assim ou se referem ambos
(prosugrel, ticagrelor), ou não se refere nenhum.
Não vou referir as semelhanças /diferenças, e especificidades dos vários fármacos, dado estar
actualmente a decorrer na sua avaliação no INFARMED
(...)
"Verificou-se, recentemente, que um novo antiagregante plaquetário, o prasugrel, quando
combinado com ácido acetilsalicílico, foi superior ao clopidogrel combinado com o ácido
acetilsalicílico em doentes com síndrome coronária aguda, que tiveram uma intervenção
coronária percutânea (cateterismo)- frequência do objetivo primário do estudo: 9,9% v. 12,1%,
p<0,001.5
A combinação do prasugrel com o ácido acetilsalicílico também causou um maior risco de
hemorragia grave do que a combinação clopidogrel mais ácido acetilsalicílico (2,4% v. 1,8%,
p=0,03).
No entanto, alguns doentes, como os que têm baixo peso corporal, idade maior ou igual a 75
anos ou história de acidente vascular cerebral, aparentaram terem beneficiado menos e terem
mais riscos de hemorragia; assim sendo, estes subgrupos beneficiarão menos desta nova
combinação"
Comentário
Este texto deve sair e aguardar pela avaliação do INFARMED.
Ver resposta acima
"3- Os doentes que tiverem história de enfarte agudo do miocárdio há mais de um ano devem
fazer antiagregação com ácido acetilsalicílico. O clopidogrel pode ser uma alternativa para os
doentes considerados de alto risco (ver detalhes abaixo)."
Comentário:
Onde está evidência que suporta esta frase (O clopidogrel pode ser uma alternativa para os
doentes considerados de alto risco)? Não se compreende esta afirmação. No quadro I refere-se
como justificação o CAPRIE e o CHARISMA, mas o estudo CAPRIE não aponta neste sentido,
50
Adaptações à norma “Utilização e selecção de Antiagregantes Plaquetários”
e no CHARISMA o que foi testado foi a associação clopidogrel+AAS versus AAS, com
resultados desfavoráveis para a associação clopidogrel+AAS. No CHARISMA nem sequer
houve um braço só com clopidogrel ...
Aliás os dados do CHARISMA apontam que seria necessário tratar 1000 doentes com a
terapêutica dupla durante 28 meses, para evitar um evento CV em mais 5 doentes, e provocar
uma hemorragia major em 3 doentes (hemorragia major: hemorragias fatais ou com grave
repercussão hemodinâmica que obrigam a transfusão sanguínea). A magnitude estatística
deste efeito é consistente com efeito do acaso (revisão Cochrane)
(...)
"O clopidogrel pode ser uma escolha razoável nesses doentes: aqueles que tenham uma
história clínica de doença coronária, acidente vascular cerebral, acidente isquémico transitório
(AIT) e qualquer um dos seguintes problemas: cirurgia de bypass, episódios implicando
múltiplos territórios vasculares, dois ou mais episódios isquémicos, diabetes ou
hipercolesterolémia"
Comentário
Qual a evidência para estes subgrupos?
Só existirá para o clopidogrel eventualmente na doença arterial periférica dos membros
inferiores, como já referido anteriormente. (Trata-se possivelmente de efeito de classe, já que a
ticlopidina também tinha alguma evidência em doentes com doença arterial periférica .. .)
A norma prevê a possibilidade de utilização do clopidogrel como alternativa neste grupo de
doentes, não faz uma recomendação expressa pela sua utilização. O suporte científico para
esta recomendação é dado no documento de síntese de evidência em inglês que acompanha a
norma e baseia-se em análises de subgrupos dos estudos citados. Os autores da síntese de
evidência consideraram que a análise do subgrupo era suficientemente robusta. Este ponto foi
alvo de discussão específica entre o grupo da FCM que realizou a adaptação e o grupo de
Harvard que elaborou o documento original. Da discussão resultou uma alteração do conteúdo,
passando o clopidogrel a ser uma opção nesses doentes em vez de uma recomendação
expressa.
"5. Os doentes que tenham sido submetidos a uma intervenção coronária percutânea devem
fazer antiagregação dupla com clopidogrel +ácido acetilsalicílico durante um ano."
Comentário:
A indicação aprovada "intervenção coronária percutânea" é no contexto de síndroma coronário
agudo …
Esta recomendação é feita também por outras organizações. Neste âmbito, julgamos que será
esclarecedor utilizar uma parte da resposta enviada ao Dr. João Morais:
«O documento «Guidelines on myocardial revascularization» elaborado conjuntamente pelas
European Society of Cardiology e European Association for Cardio-Thoracic Surgery
recomenda que após uma intervenção coronária percutânea a anti-agregação dupla seja
mantida por:
● “1 month after BMS implantation in stable angina;
● 6–12 months after DES implantation in all patients;
● 1 year in all patients after ACS, irrespective of revascularization strategy.”
51
Adaptações à norma “Utilização e selecção de Antiagregantes Plaquetários”
As recomendações da norma estão de acordo com as orientações deste documento, excepto
para os ‘stents’ de metal. Ao contrário da recomendação europeia, a norma não faz uma
distinção em relação aos ‘stents’ com fármacos. A justificação desta recomendação encontrase no documento de síntese de evidência (em anexo) e fundamenta-se nas recomendações
conjuntas da American Heart Association e do American College of Cardiology. A referência
citada (King SB, III, Smith SC, Jr, Hirshfeld JW, Jr, et al. 2007 Focused Update of the
ACC/AHA/SCAI 2005 Guideline Update for Percutaneous Coronary Intervention: A Report of
the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice
Guidelines: 2007 Writing Group to Review New Evidence and Update the ACC/AHA/SCAI 2005
Guideline Update for Percutaneous Coronary Intervention, Writing on Behalf of the 2005 Writing
Committee. Circulation 2008; 117: 261-95.) foi entretanto atualizada por estas organizações
[Kushner FG, Hand M, Smith SC Jr, et al; American College of Cardiology Foundation/American
Heart Association Task Force on Practice Guidelines. 2009 Focused Updates: ACC/AHA
Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction (updating
the 2004 Guideline and 2007 Focused Update) and ACC/AHA/SCAI Guidelines on
Percutaneous Coronary Intervention (updating the 2005 Guideline and 2007 Focused Update):
a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task
Force on Practice Guidelines. Circulation. 2009 Dec 1;120(22):2271-306.], mas o seu conteúdo
mantém-se o mesmo:
“For post-PCI patients receiving a DES, a daily maintenance dose should be given for at
least 12 months unless the risk of bleeding outweighs the anticipated net benefit
afforded by a thienopyridine. For post-PCI patients receiving a BMS, a maintenance
dose should be given for a minimum of 1 month and ideally up to 12 months (unless the
risk of bleeding outweighs the anticipated net benefit afforded by a thienopyridine; then it
should be given for a minimum of 2 weeks).”
Compreendemos que existe aqui uma diferença entre as organizações europeias e norteamericanas na análise que fazem da literatura para emitir esta recomendação. Apesar da
recomendação europeia ser mais recente, as referências citadas como fundamentação são
anteriores à recomendação norte-americana. Numa versão futura da norma poder-se-á
clarificar que nos doentes que realizam angioplastia electiva com colocação de um ‘stent’
metálico sem medicamento, a antiagregação dupla para além de um mês e até 12 meses não é
obrigatória, mas poderá ser vantajosa.»
6- Os doentes que tenham tido um acidente vascular cerebral ou um acidente isquémico
transitório devem fazer antiagregação com clopidogrel ou ácido acetilsalicílico + dipiridamol nos
primeiros seis meses após o evento, passando a ácido acetilsalicílico após esse período.
Comentário:
Onde está evidência que suporta esta frase? Quais foram os ensaios que tiveram um desenho
que suportem esta afirmação?
No estudo CAPRIE que comparou clopidogrel versus AAS, o clopidogrel reduziu, no limite da
significância estatística a incidência de novos eventos isquémicos numa variável composta de
enfarte de miocárdio, AVC isquémico e morte vascular; a redução do risco relativo foi de 8.7%
[95% CI: 0.2 to 16. 4]; p = 0,045), e a redução do risco absoluto foi inferior a 1%. Seria
necessário tratar 111 doentes durante 2 anos para reduzir mais um evento vascular
52
Adaptações à norma “Utilização e selecção de Antiagregantes Plaquetários”
comparativamente ao AAS. A análise da mortalidade total (variável secundária) não mostrou
diferenças significativas entre o clopidogrel e AAS. Numa análise de subgrupos pela patologia
base de inclusão (enfarte de miocárdio, AVC isquémico, e doença arterial periférica) este
reduzido benefício parece ser essencialmente devido aos doentes que tinham doença arterial
periférica dos membros inferiores (RRR = 23. 7%; CI: 8.9 to 36.2; p=0.003); nos doentes com
AVC o benefício não foi estatisticamente diferente do AAS (RRR = 7. 3%; CI: -5. 7 to I8. 7
[p=0.258]). Nos doentes envolvidos no ensaio e que tiveram enfarte de miocárdio recente, o
clopidogrel foi inferior, mas não estatisticamente diferente do AAS (RRR = -4.0%; CI: -22.5 to
11.7 [p=0.639]). O benefício em doentes com mais de 75 anos foi inferior ao dos doentes com
menos de 75 anos. Em conclusão, a vantagem global, mínima, do clopidogrel.foi à custa do
subgrupo de doentes que tinha doença arterial periférica. O INFARMED nunca reconheceu
valor terapêutico acrescentado do clopidogrel sobre o AAS na prevenção secundária de
acidentes aterotrombóticos
- ESPS-2: a dose de AAS neste estudo (50 mg/dia) foi nitidamente interior à utilizada na prática
clínica, e à utilizada na maioria dos ensaios. A dose de AAS habitualmente recomendada como
minimamente eficaz é pelo menos de 75mg/dia. Neste estudo a reclamada vantagem da
associação AAS + dipiridamol na dose 25mg/200mg, 2x/dia deve ser enquadrada num contexto
de reduzida (ou ausência?) de validade externa deste estudo: os doentes do braço AAS em
monoterapia.foram muito possivelmente sub-tratados. A variabilidade da dosagem de AAS
também se aplica no ESPRIT com variação na dose utilizada de AAS (desde 30 mg a 325
mg/dia), impeditiva de considerar o estudo por si só com validade externa No PROFESS
associação AAS + dipiridamol na dose 25mg/200mg, 2x/dia não demonstrou vantagem sobre o
clopidogrel.
No estudo MATCH, em doentes com AVC prévio ou acidente isquémia transitório, a associação
de clopidogrel e AAS aumentou o risco de hemorragia sem aumento de benefício,
comparativamente ao clopidogrel
(...)
(Sugiro a leitura do artigo "Stroke Prevention- Insights from incoherence" (2008, NEJM; Kent,
Thalm) para melhor enquadramento desta problemática: Não existe evidência inequívoca da
superioridade do regime AAS+dipiridamol, ou clopidogrel sobre o AAS na prevenção
secundária do AVC.
Em conclusão, a evidência aponta para que o standard na prevenção secundária de eventos
aterotrombóticos ainda seja o AAS em monoterapia, devendo o clopidogrel ser reservado para
situações de intolerância/RA ao AAS, ou eventualmente para doentes com doença arterial
periférica comprovada.
(...)
"%de doentes com história de acidente vascular cerebral ou acidente isquémico transitório há
menos de 6 meses que realiza antiagregação com clopidogrel ou ácido acetilsalicílico +
dipiridamol;
(iv) %de doentes com história de acidente vascular cerebral ou acidente isquémico transitório
há mais de 6 meses que realiza antiagregação com ácido acetilsalicílico;"
Comentário
Pelos motivos acima expostos, não fazem sentido estes indicadores
(...)
53
Adaptações à norma “Utilização e selecção de Antiagregantes Plaquetários”
"A este propósito, colocam-se as seguintes questões: como se comparam estes novos
medicamentos com o ácido acetilsalicílico, em termos de eficácia e segurança? Sendo eles tão
dispendiosos (24,64€ por mês para o clopidogrel e 13,55€ por mês para o dipiridamol-ácido
acetilsalicílico), quando é que se justifica usar estes medicamentos diariamente para substituir
o ácido acetilsalicílico (2,27€ por mês)?"
Comentário
A questão está mal colocada.
Em primeiro lugar: há valor terapêutico acrescentado do clopidogrel ou da associação
dipiridamol-ácido acetilsalicilico sobre o AAS?; em segundo lugar, se houvesse VTA quanto
valeria esse VTA?
Este comentário não está apoiado por (estudos) de custo- efectividade para Portugal. O custo
do clopidogrel genérico varia com a introdução de novo genérico …
(...)
"Em doentes com um acidente vascular cerebral isquémico ou acidente isquémico transitório há
menos de três meses, a evidência favorece o uso do clopidogrel ou ácido acetilsalicílicodipiridamol.
Alguns estudos sugerem que este benefício poderá existir até seis meses após o evento.
Deve utilizar-se o ácido acetilsalicílico em doentes com uma história clínica mais antiga de
acidente vascular cerebral."
Comentário
Qual a evidência para esta proposta? Ver comentários já anteriores. Sugere-se reformulação
também do conteúdo desta pág.
O documento de síntese de evidência discute detalhadamente os vários ensaios em que esta
recomendação é baseada (MATCH, CHARISMA, ESPS2, ESPRIT e PRoFESS). Porém, não é
extenso quanto à definição do que é um AVC recente. Por esse motivo, durante a fase de
adaptação este ponto foi discutido com os autores da Faculdade de Medicina de Harvard que
decidiram manter os 6 meses. Nesta discussão foram tidos em conta os resultados dos estudos
PRoFESS e ESPRIT, tendo resultado a recomendação final para utilizar o clopidogrel ou a
associação dipiridamol + ácido acetilsalicílico nos primeiros seis meses. Esta informação é
dada no documento adicional de evidência que suporta as modificações introduzidas pelo
grupo de trabalho responsável pela adaptação da FCM.
No artigo recomendado pelo perito (Kent 2008), os autores admitem que a interpretação da
literatura sobre qual o melhor fármaco para prevenir eventos cardiovasculares após um AVC é
difícil e pode ter múltiplas interpretações. Ao mesmo tempo, consideram que as metodologias
estatísticas utilizadas para comparações indirectas podem revelar-se erradas quando
confrontadas com ensaios reais. Neste artigo, os autores não fazem uma recomendação
definitiva acerca de que antiagregante utilizar, apesar de considerarem que o ácido
acetilsalicílico poderá ter um lugar mais importante que o considerado até então porque 1) a
suposta superioridade das alternativas não é clara; 2) a segurança da associação ácidoacetilsalicílico + dipiridamol é inferior; 3) o ácido acetilsalicílico é a opção com menos custos.
Porém, o grupo de Harvard responsável pelo documento original focou-se num outro aspecto
da literatura: as diferenças nas características dos doentes escolhidos para cada um dos
estudos (nomeadamente o intervalo entre o AVC e a entrada para o estudo). Desta análise,
concluiu que os benefícios de ácido acetilsalicílico + dipiridamol e clopidogrel se verificavam
54
Adaptações à norma “Utilização e selecção de Antiagregantes Plaquetários”
sobretudo nas pessoas com história de AVC recente. Por esse motivo, estes fármacos são
recomendados apenas na fase inicial após um AVC, recomendando-se o ácido acetilsalicílico
nas pessoas com história mais antiga de AVC.
Salientamos que enquanto este perito do Infarmed sugere que o ácido acetilsalicílico deve ser
o fármaco prescrito no pós-AVC em qualquer altura, outros comentários à norma consideram
que ácido acetilsalicílico + dipiridamol ou clopidogrel deve ser mantidos por um período
superior ao que esta define.
Reconhecemos que este ponto da norma é polémico, uma vez que a evidência não é
totalmente clara acerca de qual o melhor curso a seguir, existindo peritos que defendem a
utilização do ácido acetilsalicílico em qualquer circunstância e outros que defendem a utilização
de ácido acetilsalicílico + dipiridamol ou clopidogrel por períodos mais prolongados. Por esse
motivo, esta questão está a ser discutida entre o grupo da FCM que adaptou a norma e o
grupo de Harvard que preparou o documento original.
Aliás a Norma, incompreensivelmente esquece a questão das dosagens ... dos vários fármacos
nela incluídos, e não divide doses de carga, de doses de manutenção, que são úteis na
Cardiologia de intervenção
A norma refere-se à antiagregação em ambulatório, não fazendo recomendações sobre o
tratamento hospitalar ou pré-hospitalar na fase aguda. É por esse motivo que nunca são
mencionadas doses ou doses de carga. Da mesma forma, a norma também não aborda outras
situações em que os antiagregantes poderão ser utilizados como a fibrilhação auricular, cuja
complexidade vai muito para além da utilização dos antiagregantes plaquetários. É por isso que
a norma é omissa em relação a estas situações. Não havendo na estrutura formal das normas
da Direcção-Geral da Saúde um item âmbito, admitimos que o título possa não ser
suficientemente clarificador por não mencionar as situações em que podem ser utilizados
antiagregantes que não são abrangidas pela norma. No entanto, esta clarificação seria muito
difícil de conseguir sem um item adicional para definição do âmbito. Entende-se contudo, que
quando a norma é omissa, ela não define orientações da Direcção-Geral de Saúde para essas
situações, podendo os médicos actuar conforme o seu juízo clínico e a melhor evidência
disponível.
Clopidogrel e a associação ácido acetilsalicílico + dipiridamol apresentam-se no mercado
português com apenas uma dosagem. Em Portugal o ácido acetilsalicílico está disponível em
doses de 100, 150, 500 e 650mg por comprimido, sendo que apenas as duas primeiras doses
têm indicação aprovada para anti-agregação. Na referência 12 citada no documento de síntese
de evidência foram estudadas doses diferentes de ácido acetilsalicílico utilizadas no estudo
CURE. Este estudo agrupou as doses de ácido acetilsalicílico em três categorias: até 100mg,
101 a 199mg e 200mg ou mais por dia. A melhor relação benefício / risco foi obtida para as
doses até 100mg. No entanto, existem outros estudos onde as doses de ácido acetilsalicílico
foram agrupadas de forma diferente, onde foram consideradas doses baixas aquelas entre 75 e
150mg (Antithrombotic Trialists' Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials
of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk
patients. BMJ. 2002 Jan 12;324(7329):71-86.). Assim, na ausência de literatura que compare
directamente as doses de 100 e 150mg por dia, entendemos não existir evidência suficiente
para introduzir na norma uma recomendação clara de preferência por uma destas doses.
55
Adaptações à norma “Utilização e selecção de Antiagregantes Plaquetários”
A Norma esquece existência do triflusal, também comparticipado ... (com alguma evidência de
base nacional ...)
Esta questão foi extensamente abordada na resposta ao comentário da Tecnifar. Sugerimos
que uma cópia deste documento seja enviada ao Infarmed.
"Síndrome coronária aguda e doentes submetidos a intervencões coronárias
Síndromes Coronárias Agudas (SCA)"
Comentário
Este título parece desconhecer que há doentes com SCA que não são submetidos a
intervenções coronárias percutâneas? Nesta área da Cardiologia de intervenção também
parece haver alguma confusão, desconhecimento das mais recentes orientações
internacionais, e de uma análise mais profunda de toda a evidência
Não vemos como pode ser interpretado este desconhecimento. Este título subdivide-se em
“síndromas coronárias agudas (SCA)” e “cateterismo (intervenção coronária percutânea)”,
fazendo recomendações separadas. O mesmo acontece no quadro I. Na formatação da norma
pela DGS o espaço antes do título “cateterismo (intervenção coronária percutânea)”
desapareceu, isso pode explicar porque o perito do Infarmed entendeu estar a informação
agrupada. Sugerimos que a DGS volte a colocar este espaço para que seja perceptível a
existência de dois títulos separados.
A porção seguinte do comentário é demasiado genérica para podermos responder, uma vez
que não são referidos aspectos específicos de contradição com outras orientações nem a que
orientações se refere o autor.
O primeiro comentário deste perito é que a norma é demasiado extensa. Não é possível a
norma ser menos extensa e, ao mesmo tempo, fazer uma análise aprofundada de cada um dos
pontos. Por esse motivo, a análise detalhada é dada num documento separado de síntese de
evidência.
"Os ensaios clínicos CURE, COMMIT e CLARITY mostraram que a combinação de clopidogrel
e ácido acetilsalicílico é mais eficaz que o ácido acetilsalicílico isolado, em doentes com angina
instável ou que tiveram um enfarte do miocárdio, quer com elevação do segmento ST quer sem
elevação do segmento ST"
Comentário
Mistura-se evidência que não deve ser misturada ... Os dados são os seguintes:
Doentes com sindroma coronário agudo:
a. SCA em elevação do ST (angina instável ou enfarte de miocárdio sem elevação do ST)
A associação clopidogrel + AAS, este na dose de 100mg/dia, está recomendada durante um
ano. Os dados baseiam-se no estudo CURE que comparou associação de clopidogrel + AAS
versus AAS. Extrapolam-se os seguintes dados: é necessário tratar 1000 doentes com a
terapêutica dupla durante 12 meses, para evitar um evento CV em 23 doentes (benefício), e
provocar uma hemorragia major em 10 doentes (risco).
De referi que no CURE a máxima eficácia foi obtida até aos 3 meses, período onde não é
aconselhável a retirada da terapêutica dupla por maior risco de efeito de isquémia de
"rebound". Aliás não há referência a este conceito
56
Adaptações à norma “Utilização e selecção de Antiagregantes Plaquetários”
b. SCA com elevação do ST (enfarte de miocárdio com elevação do ST)
A associação clopidogrel + AAS, este na dose de 100mg/dia, está recomendada durante um
ano. Nos estudos CLARITY e COMMIT, o tempo de terapêutica foi de apenas 4 semanas.
Apesar de não existirem estudos com clopidogrel com tempo de duração superior a 4 semanas,
as recomendações internacionais apontam no sentido de se fazer a terapêutica dupla durante
12 meses (por analogia com o CURE. .. )
Este comentário não é claro, mas parece-nos que o perito do Infarmed concorda com as
conclusões da recomendação, entendendo apenas que a fundamentação deveria analisar a
literatura em maior detalhe. Mais uma vez, isto contradiz o primeiro comentário deste perito
onde se refere que a norma é demasiado extensa. A análise de cada um dos estudos é dada
no documento de síntese de evidência.
A combinação do ácido acetilsalicílico com o clopidogrel não parece aumentar o risco de
hemorragia a curto prazo,
Comentário
Não aumenta? Onde está a evidência? No CURE a associação clopidogrel + AAS aumentou o
risco de hemorragia em 38% relativamente à utilização de AAS em monoterapia ... (aumento
verificado logo desde o início)
A continuação da terapêutica dupla no SCA pode aumentar ainda mais o risco de hemorragia
{47% num estudo dinamarquês, onde o número necessário para causar uma hemorragia major
que motivasse internamento hospitalar foi de 81 doentes).
A meta-análise citada na referência 4 apenas encontrou um maior risco de hemorragia para
estudos com duração superior a um mês. O risco de hemorragia nos estudos de curto prazo
(COMMIT e CLARITY) não foram estatisticamente diferentes da monoterapia - ver tabela 5 e
figura 4 deste artigo.
Fará sentido apresentar o gráfico 1?
O perito não justifica este comentário, impossibilitando a nossa resposta. A adaptação do
documento foi testada por dois grupos focais de médicos portugueses. Nestes grupos foram
sugeridas algumas alterações de conteúdo, nomeadamente no domínio da legibilidade. As
modificações sugeridas foram incluídas na norma final.
"Cateterismo (Intervenção Coronária Percutânea)
A terapia antiagregante plaquetária dupla com clopidogrel e ácido acetilsalicílico é o tratamento
habitual para doentes submetidos a cateterismo.
Ainda não foi bem definido até quando se deve manter a dupla antiagregação, embora,
habitualmente, se mantenha até 12 meses.»
Há controvérsia e discussão sobre se os benefícios do uso prolongado da terapia antiagregante
superam os riscos.
Em doentes com síndrome coronária aguda ou cateterismo, há boa evidência para usar
clopidogrel + ácido acetilsalicílico, pelo menos, por 1 ano.
O prasugrel + ácido acetilsalicílico, durante 15 meses, pode ser uma alternativa melhor para
alguns doentes com síndrome coronária aguda submetidos a cateterismo, mas o perfil de risco-
57
Adaptações à norma “Utilização e selecção de Antiagregantes Plaquetários”
beneficio é pior com esta combinação para alguns subgrupos, incluindo aqueles que são mais
velhos ou com menos peso."
Comentário
A designação de cateterismo é a mesma que ICP? Por outro lado na indicação aprovada SCA
com intervenção percutânea e colcocação de stent, será próprio usar o termo cateterismo (este
termo é indicação aprovada?). O período de um ano esquece há situações muito específicas
em Cardiologia de intervenção onde não é de excluir que a antiagregação dupla possa ser só
de um mês …
A referência a prasugrel deve sair pelos motivos já aduzidos
A primeira parte deste comentário foca-se no facto de cateterismo não ser exactamente a
mesma coisa que intervenção coronária percutânea. O cateterismo pode ser só diagnóstico,
sem intervenção. Está certo. Durante a adaptação do documento procurámos simplificar a
linguagem, o original fala em "Elective percutaneous coronary intervention (PCI)". O termo
“intervenção coronária percutânea” não é muito comum entre nós, mas obviamente é mais
preciso do que o termo genérico cateterismo. Sugerimos substituir o termo cateterismo por
intervenção coronária percutânea electiva em todo o documento:
● Onde está “Cateterismo (Intervenção Coronária Percutânea)” deve ficar “Intervenção
Coronária Percutânea”;
● Onde está “é o tratamento habitual para doentes submetidos a cateterismo.” deve ficar
“é o tratamento habitual para doentes submetidos a intervenção coronária percutânea.”;
● Onde está “Em doentes com síndrome coronária aguda ou cateterismo” deve ficar “Em
doentes com síndrome coronária aguda ou intervenção coronária percutânea”;
● Onde está “com síndrome coronária aguda submetidos a cateterismo” deve ficar “com
síndrome coronária aguda submetidos a intervenção coronária percutânea”.
Em relação às situações muito específicas, a norma não pode prever todas as situações
possíveis, mas, nestes casos, a utilização diferente da norma é sempre possível, bastando
para isso justificar no processo clínico.
Relativamente ao prasugrel, ver acima.
Angina de peito e doentes estabilizados após enfarte agudo do miocárdio (doença coronária
estável)
Comentário
Toda a pág 5. que está sob este título devia ser revista com informação mais sintetizada: não
há evidência que demonstre vantagem da associação clopidogrel + AAS sobre o AAS
Como já referido os dados do CHARISMA apontam que seria necessário tratar 1000 doentes
com a terapêutica dupla durante 28 meses, para evitar um evento CV em mais 5 doentes, e
provocar uma hemorragia major em 3 doentes (hemorragia major: hemorragias fatais ou com
grave repercussão hemodinâmica que obrigam a transfitsão sanguínea). A magnitude
estatística deste efeito é consistente com efeito do acaso (revisão Cochrane)
O perito parece concordar com a conclusão e a recomendação da norma, mas preferiria que o
texto da fundamentação fosse mais sintético. A adaptação do documento foi testada por dois
grupos focais de médicos portugueses. Nestes grupos foram sugeridas algumas alterações de
conteúdo, nomeadamente no domínio da legibilidade. As modificações sugeridas foram
incluídas na norma final.
58
Adaptações à norma “Utilização e selecção de Antiagregantes Plaquetários”
Se houver informação mais precisa, fará sentido colocar a fig 4?
O perito não justifica este comentário, impossibilitando a nossa resposta. A adaptação do
documento foi testada por dois grupos focais de médicos portugueses. Nestes grupos foram
sugeridas algumas alterações de conteúdo, nomeadamente no domínio da legibilidade. As
modificações sugeridas foram incluídas na norma final.
Prevenção primária:
Comentário
Onde está a evidência para utilização em doentes com idade igual ou superior a 80 anos?
A norma não recomenda a utilização de antiagregantes em prevenção primária em pessoas
com 80 ou mais anos. Esta resposta é dada no documento de síntese de evidência.
Outros aspectos
Toda a questão das interacções farmacocinéticas e repercussão farmacogenómicas e os
inúmeros estudos na matéria relativamente à interacção do clopidogrel com IBP, e à resistência
aos novos antiagregantes mereceriam possivelmente uma outra abordagem.
O comentário é demasiado vago e o perito não esclarece que outra abordagem pretenderia que
fosse realizada, o que impossibilita a nossa resposta. Existe um documento adicional de
evidência produzido aquando da adaptação que detalha a questão das interacções entre
clopidogrel e IBP.
Na Norma é esquecido a questão da fibrilhação auricular, que merecerá uma análise
específica, eventualmente numa Norma para o efeito. Deveria haver aqui essa referência, se
for essa a intenção. Se não houver intenção de fazer uma Norma específica nesta patologia,
então deveria ser abordada na presente Norma
Ver acima.
Todo o quadro I deveria ser reformulado
O comentário é demasiado vago e o perito não esclarece qual a reformulação que sugere.
Subentende-se que a reformulação seria consequência das alterações anteriormente
sugeridas. Saliente-se que este quadro foi muito elogiado pelos grupos focais.
Lisboa, 12 de Setembro de 2011
Grupo de Informação Académica Independente da Faculdade de Ciências Médicas, da
Universidade Nova de Lisboa1, que fez a adaptação das Normas de Harvard/ iDiS/ALOSA
(por ordem alfabética)
Bruno Heleno, MD (Nova), PhD in Medicine candidate (Copenhague); Daniel Pinto, MD (Lisboa), PhD in Medicine
candidate (Nova); Emília Monteiro, MD (Navarra), double PhD Pharmacology (Navarra, Porto); Isabel Santos, MD
(Lisboa), MEd Medical Education (Lisboa) PhD Family Medicine (Nova); Pedro Caetano, PhD Pharmacology
(Michigan), MPH Health Policy, Pharmacoepidemiology (Harvard), PharmD (Ohio State), Pharmacoepidemiology
Cert. (London).
59
Adaptações à norma “Utilização e selecção de Antiagregantes Plaquetários”
1 Este grupo desde 2009 que visa contribuir para a prescrição racional de medicamentos em Portugal criando ferramentas de
decisão práticas, exequíveis e resumidas para os médicos dos cuidados de saúde primários. O grupo não tem conflitos de
interesse relevantes, não recebendo quaisquer financiamentos directos ou indirectos da indústria para as normas. Recebe uma
quantia limitada de fundos do governo português que é aplicada na colaboração e direitos de autor de outros grupos académicos
independentes de faculdades de medicina internacionais.
Dr. António Lourenço
Documento digitalizado nas páginas seguintes.
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Adaptações à norma “Utilização e selecção de Antiagregantes Plaquetários”
Resposta ao Dr. António Lourenço
Exmo. Sr. Director-Geral da Saúde
Dr. Francisco George
Assunto: Comentários do Dr. António Lourenço à norma nº014/2011 publicada em
14/07/2011 “Utilização e seleção de Antiagregantes Plaquetários”
Agradecemos os comentários à norma efectuados pelo Dr. António Lourenço aos
quais procuraremos responder.
Resposta :
Prevenção primária
a. A utilização de AAS não deve ser com base no efeito antiagregante (cardiovascular), para os
quais o B/R não é suficientemente robusto
A meta-análise citada (Lancet 2009;373:1849-60) foi comentada pela United States Preventive
Services Task Force (USPSTF) aqui:
http://www.uspreventiveservicestaskforce.org/tfcomments/tfaspattcom.htm. Neste comentário
são sublinhadas algumas diferenças na análise dos dados, que justificam as diferenças nas
conclusões entre os autores da recomendação da USPSTF e os autores da meta-análise. A
USPSTF concluiu que a meta-análise citada não contradizia no essencial a recomendação para
utilização de ácido acetilsalicílico em prevenção primária nos homens com risco elevado de
enfarte do miocárdio e nas mulheres com risco elevado de AVC. Assim, consideramos que as
actuais recomendações da norma deverão ser mantidas.
Quanto à utilização do cálculo de risco pelo SCORE, não existe literatura científica que permita
fazer uma recomendação para utilização de ácido acetilsalicílico em prevenção primária com
base neste instrumento. Assim, independentemente da DGS ter optado pela utilização do
SCORE, isso não é possível neste caso.
b. O uso de AAS, a ser recomendado, deve apoiar-se no seu efeito na redução de mortalidade
por cancro (e que se enquadraria numa outra recomendação?)
Este ponto ainda não se encontra claramente estabelecido na literatura científica. Não há
também nenhuma organização internacional que recomende a utilização de ácido
acetilsalicílico para prevenção de mortalidade por cancro. Consideramos que não existe
actualmente evidência suficiente para fazer uma recomendação para o uso generalizado de
ácido acetilsalicílico para redução da mortalidade por cancro.
2. Prevenção secundária
a. Deve ser utilizado AAS; clopidogrel nas CI ao AAS ou na DAP
Clopidogrel no pós-EAM em doentes de alto risco
A recomendação para o uso opcional do clopidogrel em alguns doentes com antecedentes de
EAM baseia-se em análises de subgrupos do estudo CAPRIE, conforme descrito no documento
longo de síntese de evidência científica que acompanha a norma. Na literatura médica as
68
Adaptações à norma “Utilização e selecção de Antiagregantes Plaquetários”
análises de subgrupos não pré-especificadas são habitualmente consideradas como geradoras
de hipóteses, não como provas definitivas. No entanto, não existe literatura subsequente que
tenha esclarecido esta questão. Assim, existe alguma evidência que sugere que o clopidogrel
poderá ser mais eficaz que o ácido acetilsalicílico em alguns destes subgrupos, mas não uma
certeza definitiva que é assim. Deste modo, é legítimo que alguns médicos possam optar por
utilizar o clopidogrel, enquanto outros pelo ácido acetilsalicílico. Admitimos que a redacção da
norma poderá não ser suficientemente esclarecedora neste aspecto, pelo que sugerimos as
seguintes modificações à norma:
Actual
III – Fundamentação
No entanto, alguns subgrupos de doentes
no estudo CAPRIE pareceram beneficiar
mais do clopidogrel do que do ácido
acetilsalicílico, embora muitos destes
subgrupos tenham sido definidos depois
do estudo ser completado.
O clopidogrel pode ser uma escolha
razoável nesses doentes: aqueles que
tenham uma história clínica de doença
coronária, acidente vascular cerebral,
acidente isquémico transitório (AIT) e
qualquer um dos seguintes problemas:
cirurgia de bypass, episódios implicando
múltiplos territórios vasculares, dois ou
mais episódios isquémicos, diabetes ou
hipercolesterolémia.10
Quadro I
Enfarte do
miocárdio
há ≥1 ano
ÁCIDO ACETILSALICÍLICO
(o CLOPIDOGREL pode ser
uma opção alternativa
para doentes de alto
risco*)
* Doentes de alto risco são definidos como
aqueles que têm: história clínica de doença
coronária arterial, AVC, ou isquémia
transitória, mais qualquer dos seguintes:
cirurgia de bypass, episódios que envolvam
Alteração
No entanto, alguns subgrupos de doentes
no estudo CAPRIE pareceram beneficiar
mais do clopidogrel do que do ácido
acetilsalicílico, embora muitos destes
subgrupos tenham sido definidos depois
do estudo ser completado. Uma análise
de subgrupos deste tipo deve ser
considerada geradora de hipóteses e não
definitiva. No entanto, não existe
literatura subsequente que tenha
esclarecido esta questão. Assim, o
clopidogrel opcionalmente pode ser uma
escolha nos doentes que: tenham uma
história clínica de doença coronária,
acidente vascular cerebral, acidente
isquémico transitório (AIT) e qualquer um
dos seguintes problemas: cirurgia de
bypass, episódios implicando múltiplos
territórios vasculares, dois ou mais
episódios isquémicos, diabetes ou
hipercolesterolémia.10
Enfarte do
miocárdio
há ≥1 ano
ÁCIDO ACETILSALICÍLICO
(o CLOPIDOGREL pode ser
uma opção alternativa em
alguns doentes*)
* Não existe comprovação definitiva, mas
poderá existir vantagem do clopidogrel nos
doentes que têm: história clínica de doença
coronária arterial, AVC, ou isquémia
transitória, mais qualquer dos seguintes:
69
Adaptações à norma “Utilização e selecção de Antiagregantes Plaquetários”
múltiplos sítios vasculares, dois ou mais
episódios isquémicos, diabetes ou
hipercolesterolémia. Ver detalhes no texto.
cirurgia de bypass, episódios que envolvam
múltiplos sítios vasculares, dois ou mais
episódios isquémicos, diabetes ou
hipercolesterolémia. Ver detalhes no texto.
Clopidogrel ou ácido acetilsalicílico+ dipiridamol no pós-AVC isquémico
O Dr. António Lourenço refere que a dose de ácido acetilsalicílico utilizada nos ensaios
comparativos com clopidogrel ou com a associação ácido acetilsalicílico + dipiridamol poderá
ter sido subterapêutica. Contudo, nas “Guidelines for the Prevention of Stroke in Patients With
Stroke or Transient Ischemic Attack” 1, a American Stroke Association afirma: « The magnitude
of the benefit is similar for doses ranging from 50 mg to 1500 mg,233,291,292,294–296 although the
data for doses <75 mg are limited.291». Em relação ao estudo ESPRIT, a mesma guideline
afirma: « Although the dose of aspirin could vary at the discretion of the treating physician from
30 mg to 325 mg daily, the mean dose in each group was 75 mg.» Assim, não existe
possibilidade de afirmar com certeza que a dose de ácido acetilsalicílico utilizada nos ensaios
tenha tido influência decisiva no seu resultado final.
Apesar disso, os autores desta guideline concluem em relação aos antiagregantes na
prevenção de AVC recorrente: «The evidence described above indicates that aspirin,
ticlopidine, and the combination of aspirin and dipyridamole are each effective for secondary
stroke prevention. No studies have compared clopidogrel with placebo, and studies comparing it
with other antiplatelet agents have not clearly established that it is superior to or even equivalent
to any one of them. Observation of the survival curves from CAPRIE and PRoFESS indicate
that it is probably as effective as aspirin and combination aspirin/dipyridamole, respectively.
(…)The combination of aspirin and dipyridamole may be more effective than aspirin alone for
prevention of recurrent stroke311 and the combination of stroke, MI, death, or major bleeding.312
On average, compared with aspirin alone, the combination may prevent 1 event among 100
patients treated for 1 year.312 Ticlopidine may be more effective than aspirin for secondary
prevention,301 but safety concerns limit its clinical value.»
A European Stroke Organization recomenda nas suas orientações clínicas: «It is recommended
that patients not requiring anticoagulation should receive antiplatelet therapy (Class I, Level A).
Where possible, combined aspirin and dipyridamole, or clopidogrel alone, should be given.
Alternatively, aspirin alone, or triflusal alone, may be used (Class I, Level A)». 2
O National Institute for Helath and Clinical Excellence do Reino Unido faz recomendações
distintas para os doentes que tenham tido um AVC: «Clopidogrel (75 mg daily) is the preferred
antiplatelet for secondary prevention of ischaemic stroke.» ou um AIT: «A combination of
modified-release dipyridamole (200 mg twice daily) and aspirin (50 mg to 300 mg daily) is
1
Furie KL, Kasner SE, Adams RJ, Albers GW, Bush RL, Fagan SC, et al. Guidelines for the prevention of
stroke in patients with stroke or transient ischemic attack: a guideline for healthcare professionals from
the american heart association/american stroke association. Stroke. 2011 Jan;42(1):227-76.
2
Ringleb PA, Bousser MG, Ford G, Bath P, Brainin M, Caso V, et al. European Stroke Organisation.
Guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attack 2008. Cerebrovasc Dis.
2008;25(5):457-507.
70
Adaptações à norma “Utilização e selecção de Antiagregantes Plaquetários”
recommended indefinitely.» 3,4 Esta organização refere ainda que «NICE was unable to make a
recommendation regarding the place of clopidogrel for the prevention of occlusive vascular
events following a TIA because it is not licensed for this indication [NICE, 2010b]. However,
feedback from CKS expert reviewers is that off-label use of clopidogrel is considered to be a
reasonable option if both aspirin and dipyridamole are contraindicated or not tolerated.»
A National Stroke Foundation australiana recomenda: «5.4 (…) b) Low-dose aspirin and
modified release dipyridamol or clopidogrel alone should be prescribed to all people with
ischaemic stroke or TIA, taking into consideration patient co-morbidities. c) Aspirin alone can be
used, particularly in people who do not tolerate aspirin plus dipyridamol or clopidogrel.» 5
A Canadian Stroke Network e a Heart and Stroke Foundation [Canadá] nas suas orientações
conjuntas recomendam: «All patients with ischemic stroke or transient ischemic attack should
be prescribed antiplatelet therapy for secondary prevention of recurrent stroke unless there is
an indication for anticoagulation [Evidence Level A]. i. Acetylsalicylic acid, combined
acetylsalicylic acid (25 mg) and extended-release dipyridamole (200 mg), or clopidogrel (75 mg)
are all appropriate options and selection should depend on the clinical circumstances [Evidence
Level A]. (…) Several clinical trials have shown that antiplatelet medications (such as
acetylsalicylic acid) reduce the risk of further vascular events after transient ischemic attack or
ischemic stroke (25 percent relative risk reduction).138 This effect is modest and is clinically
useful because antiplatelet therapy is tolerated by the majority of patients who have had a
transient ischemic attack or ischemic stroke. Trials comparing different antiplatelet therapy
regimes show quite small absolute differences in efficacy.»6
Todas as recomendações reconhecem que o ácido acetilsalicílico é o fármaco que comporta
menores custos para os sistemas de saúde.
Em conclusão, apesar de se sustentarem nos mesmos ensaios clínicos e meta-análises, não
existe consenso entre as diferentes organizações científicas acerca de qual a melhor estratégia
na antiagregação para prevenção secundária após um AVC isquémico ou AIT. A análise da
literatura do grupo de Harvard de onde adaptámos as normas diverge das recomendações
3
Clinical Knowledge Summaries. Stroke and transient ischaemic attack – Management - What
antithrombotic treatment is recommended for someone who has had a stroke or TIA? [Internet]. National
Health Service Evidence. Disponível em:
http://www.cks.nhs.uk/stroke_and_tia/management/detailed_answers/stroke_tia_long_term_care_and_su
pport/secondary_prevention_drug_treatments/antithrombotic_treatment
4
National Institute for Health and Clinical Excellence. NICE technology appraisal guidance 210
Clopidogrel and modified-release dipyridamole for the prevention of occlusive vascular events (review of
technology appraisal guidance 90) [Internet]. National Institute for Health and Clinical Excellence.
Disponível em: www.nice.org.uk/guidance/TA210
5
National Stroke Foundation. Clinical Guidelines for Stroke Management 2010 [Internet]. Melbourne,
Australia. Disponível em:
http://www.strokefoundation.com.au/component/option,com_docman/task,doc_download/gid,330/Itemid,1
74/ [acedido a 15-01-2012].
6
Lindsay MP, Gubitz G, Bayley M, Hill MD, Davies-Schinkel C, Singh S, and Phillips S. Canadian Best
Practice Recommendations for Stroke Care (Update 2010) [Internet]. On behalf of the Canadian Stroke
Strategy Best Practices and Standards Writing Group. 2010; Ottawa, Ontario Canada: Canadian Stroke
Network. Disponível em: http://www.strokebestpractices.ca/
71
Adaptações à norma “Utilização e selecção de Antiagregantes Plaquetários”
citadas acima por se focar nas diferenças entre os doentes incluídos em cada ensaio,
resultando daí a sua conclusão. A literatura científica não permite afirmar claramente que o
clopidogrel ou a associação de ácido acetilsalicílico + dipiridamol sejam significativamente mais
eficazes que o ácido acetilsalicílico, enquanto os primeiros implicam custos 5 a 10 vezes mais
elevados. Atendendo ao carácter normativo deste documento, propomos que seja considerada
como actuação igualmente válida a opção por ácido acetilsalicílico, clopidogrel ou a associação
ácido acetilsalicílico + dipiridamol na prevenção secundária após um AVC isquémico ou AIT.
Isto implicará as seguintes alterações à norma:
Actual
Alteração
I - Norma
6. Os doentes que tenham tido um
6. Os doentes que tenham tido um
acidente vascular cerebral ou um
acidente vascular cerebral ou um
acidente isquémico transitório devem
acidente isquémico transitório devem
fazer antiagregação com clopidogrel ou
fazer antiagregação com ácido
ácido acetilsalicílico + dipiridamol nos
acetilsalicílico, clopidogrel ou ácido
primeiros seis meses após o evento,
acetilsalicílico + dipiridamol.
passando a ácido acetilsalicílico após
esse período.
II - Avaliação
(iii) % de doentes com história de
(iii) % de doentes com história de
acidente vascular cerebral ou acidente
acidente vascular cerebral ou acidente
isquémico transitório há menos de 6
isquémico transitório que realiza
meses que realiza antiagregação com
antiagregação com ácido acetilsalicílico,
clopidogrel ou ácido acetilsalicílico +
clopidogrel ou ácido acetilsalicílico +
dipiridamol;
dipiridamol;
(iv) % de doentes com história de
acidente vascular cerebral ou acidente
isquémico transitório há mais de 6 meses
que realiza antiagregação com ácido
acetilsalicílico;
III - Fundamentação
Em doentes com um acidente vascular
Em doentes com um acidente vascular
cerebral isquémico ou acidente isquémico cerebral isquémico ou acidente isquémico
transitório há menos de três meses, a
transitório não existe consenso acerca de
evidência favorece o uso do clopidogrel
qual o melhor tratamento para prevenção
ou ácido acetilsalicílico-dipiridamol.
secundária. A American Stroke
Association, a Canadian Stroke Network
Alguns estudos sugerem que este
e a Heart and Stroke Foundation
benefício poderá existir até seis meses
[Canadá] recomendam a utilização de
após o evento.
Deve utilizar-se o ácido acetilsalicílico em ácido acetilsalicílico, clopidogrel ou a
associação de ácido acetilsalicílico +
doentes com uma história clínica mais
dipiridamol.[referências respectivas] A
antiga de acidente vascular cerebral.
European Stroke Organization, o National
Institute for Helath and Clinical
72
Adaptações à norma “Utilização e selecção de Antiagregantes Plaquetários”
Excellence [Reino Unido] e a National
Stroke Foundation [Austrália]
recomendam que sejam utilizados
preferencialmente o clopidogrel ou a
associação ácido acetilsalicílico +
dipiridamol.[referências respectivas] Não
existe, actualmente, na literatura
científica uma demonstração clara de
superioridade de qualquer dos fármacos.
Assim, qualquer dos três antiagregantes
é uma opção válida nestes doentes.
Quadro I
AVC / CLOPIDOGREL ou ÁCIDO
AIT
ACETILSALICÍLICO +
DIPIRIDAMOL nos primeiros 6
meses, depois ÁCIDO
ACETILSALICÍLICO
AVC / ÁCIDO ACETILSALICÍLICO ou
AIT
CLOPIDOGREL ou ÁCIDO
ACETILSALICÍLICO +
DIPIRIDAMOL
3. Síndromas coronários agudos
a. considerar evidência dos novos fármacos
Como já discutido num comentário anterior, a inclusão do prasugrel na norma deveu-se aos
seguintes factos: 1) ser um fármaco já aprovado para comercialização na União Europeia (e
consequentemente em Portugal) na altura da elaboração da norma; 2) a revisão da literatura já
ter sido feita pelo grupo de Harvard de quem adaptámos a norma; 3) ser expectável que venha
a ser comparticipado no âmbito do Serviço Nacional de Saúde durante o tempo de vida útil da
norma. A condição 1) não se aplicava ao ticagrelor no momento em que se iniciou o processo
de adaptação da norma. Ainda assim, sabendo o prasugrel ainda iria ser sujeito a uma
avaliação fármaco-económica por parte do Infarmed, incluímos na norma uma nota de rodapé
aludindo à necessidade de se considerarem as orientações deste instituto (nota essa que foi
truncada pela DGS na versão publicada da norma). Nunca foi nossa intenção promover uma
adopção generalizada do prasugrel no tratamento dos doentes que tenham tido uma síndroma
coronária aguda.
O ticagrelor mostrou no estudo PLATO resultados idênticos ao prasugrel. 7
Uma vez que ainda não existe decisão do Infarmed acerca da comparticipação do fármaco e
que entretanto foi aprovado o ticagrelor, propomos as seguintes modificações à norma:
Actual
Alteração
I - Norma
2. Nos doentes com síndroma coronária
2. Nos doentes com síndroma coronária
aguda deve ser utilizada a associação
aguda deve ser utilizada a associação
clopidogrel + ácido acetilsalicílico durante clopidogrel + ácido acetilsalicílico durante
7
Wallentin L, Becker RC, Budaj A, Cannon CP, Emanuelsson H, Held C, et al, PLATO Investigators.
Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2009 Sep
10;361(11):1045-57.
73
Adaptações à norma “Utilização e selecção de Antiagregantes Plaquetários”
o primeiro ano após o evento ou a
associação prasugrel1 + ácido
acetilsalicílico durante 15 meses (nos
doentes não idosos que tenham tido
intervenção coronária percutânea) após o
evento; existe pouca evidência para
continuar a antiagregação dupla após
estes períodos.
1 Medicamento em avaliação
farmacoeconómica, para efeitos de
comparticipação pelo SNS, no
INFARMED.
II – Avaliação
(i) % de doentes com síndroma coronária
aguda ou enfarte agudo do miocárdio que
realiza antiagregação dupla (clopidogrel
ou prasugrel + ácido acetilsalicílico)
durante o primeiro ano após o evento;
III – Fundamentação
Um estudo de 2007 introduziu um novo
agente, o prasugrel.
Verificou-se, recentemente, que um novo
antiagregante plaquetário, o prasugrel,
quando combinado com ácido
acetilsalicílico, foi superior ao clopidogrel
combinado com o ácido acetilsalicílico em
doentes com síndrome coronária aguda,
que tiveram uma intervenção coronária
percutânea (cateterismo) – frequência do
objetivo primário do estudo: 9,9% v.
12,1%, p<0,001.5
A combinação do prasugrel com o ácido
acetilsalicílico também causou um maior
risco de hemorragia grave do que a
combinação clopidogrel mais ácido
acetilsalicílico (2,4% v. 1,8%, p=0,03).
No entanto, alguns doentes, como os que
têm baixo peso corporal, idade maior ou
o primeiro ano após o evento; existe
pouca evidência para continuar a
antiagregação dupla após estes períodos.
1
[Como já referido anteriormente, as
notas de rodapé não deverão ficar em
numeração árabe, pois assim confundemse com as referências]
1 Dois novos antiagregantes – prasugrel
e ticagrelor – estão aprovados na União
Europeia, mas ainda não são
comparticipados em Portugal. A sua
utilização futura deverá seguir as
recomendações a emitir pelo Infarmed e
pela Direcção-Geral da Saúde.
(i) % de doentes com síndroma coronária
aguda ou enfarte agudo do miocárdio que
realiza antiagregação dupla (clopidogrel +
ácido acetilsalicílico) durante o primeiro
ano após o evento;
Dois novos agentes foram recentemente
aprovados pela Agência Europeia do
Medicamento: o prasugrel em Fevereiro
de 2009 e o ticagrelor em Dezembro de
2010.
Verificou-se, recentemente, que um novo
antiagregante plaquetário, o prasugrel,
quando combinado com ácido
acetilsalicílico, foi superior ao clopidogrel
combinado com o ácido acetilsalicílico em
doentes com síndrome coronária aguda,
que tiveram uma intervenção coronária
percutânea (cateterismo) – frequência do
objetivo primário do estudo: 9,9% v.
12,1%, p<0,001.5
A combinação do prasugrel com o ácido
acetilsalicílico também causou um maior
risco de hemorragia grave do que a
combinação clopidogrel mais ácido
acetilsalicílico (2,4% v. 1,8%, p=0,03).
No entanto, alguns doentes, como os que
têm baixo peso corporal, idade maior ou
74
Adaptações à norma “Utilização e selecção de Antiagregantes Plaquetários”
igual a 75 anos ou história de acidente
vascular cerebral, aparentaram terem
beneficiado menos e terem mais riscos
de hemorragia; assim sendo, estes
subgrupos beneficiarão menos desta
nova combinação.2
Em doentes com síndrome coronária
aguda ou cateterismo, há boa evidência
para usar clopidogrel + ácido
acetilsalicílico, pelo menos, por 1 ano.
O prasugrel + ácido acetilsalicílico,
durante 15 meses, pode ser uma
alternativa melhor para alguns doentes
com síndrome coronária aguda
submetidos a cateterismo, mas o perfil de
risco-beneficio é pior com esta
combinação para alguns subgrupos,
incluindo aqueles que são mais velhos ou
com menos peso.
2 Se o prasugrel vier a ser
comparticipado pelo Serviço Nacional de
Saúde deverão ser seguidas as
recomendações do INFARMED quanto às
indicações e grupos em que deverá ser
utilizado.
igual a 75 anos ou história de acidente
vascular cerebral, aparentaram terem
beneficiado menos e terem mais riscos
de hemorragia; assim sendo, estes
subgrupos beneficiarão menos desta
nova combinação.2 [Como já referido
anteriormente, as notas de rodapé não
deverão ficar em numeração árabe, pois
assim confundem-se com as referências]
Também o ticagrelor quando combinado
com ácido acetilsalicílico, foi superior ao
clopidogrel combinado com o ácido
acetilsalicílico em doentes com síndroma
coronária aguda - frequência do objetivo
primário do estudo: 9,8% v. 11,7%,
p<0,001.[referência estudo PLATO] Não se
verificaram diferenças no risco de
hemorragia grave entre os dois grupos,
mas existiram mais episódios de
hemorragia intracraniana nos doentes a
fazer ticagrelor com ácido acetilsalicílico.2
[Como já referido anteriormente, as notas
de rodapé não deverão ficar em
numeração árabe, pois assim confundemse com as referências]
Em doentes com síndrome coronária
aguda ou cateterismo, há boa evidência
para usar clopidogrel + ácido
acetilsalicílico, pelo menos, por 1 ano.
2 Se o prasugrel e o ticagrelor vierem a
ser comparticipados pelo Serviço
Nacional de Saúde deverão ser seguidas
as recomendações do Infarmed e da
Direcção-Geral da Saúde quanto às
indicações e grupos em que deverá ser
75
Adaptações à norma “Utilização e selecção de Antiagregantes Plaquetários”
O custo do clopidogrel, dipiridamol-ácido
acetilsalicílico e do prasugrel é cerca de
600 a 1000% superior ao do ácido
acetilsalicílico.
Quadro I
CURE,
Síndromes CLOPIDOGREL +
COMMIT,
coronárias ÁCIDO
CLARITY,
agudas
ACETILSALICÍLICO CHARISMA,
CAPRIE,
durante 1 ano.
TRITON
Pouca evidência
para continuar a
antiagregação
dupla para além
de 1 ano.
PRASUGREL +
ÁCIDO
ACETILSALICÍLICO
durante 15
meses pode ser
uma melhor
alternativa para
alguns subgrupos
de doentes (ver
detalhes no
texto)
utilizado.
O custo do clopidogrel e do dipiridamolácido acetilsalicílico é cerca de 600 a
1000% superior ao do ácido
acetilsalicílico.
Síndromes CLOPIDOGREL +
coronárias ÁCIDO
agudas
ACETILSALICÍLICO
durante 1 ano.
Pouca evidência
para continuar a
antiagregação
dupla para além
de 1 ano.
CURE,
COMMIT,
CLARITY,
CHARISMA,
CAPRIE
Com os melhores cumprimentos,
Lisboa, 22 de Janeiro de 2012
Grupo de Informação Académica Independente da Faculdade de Ciências Médicas, da Universidade Nova de
Lisboa*, que fez a adaptação das Normas de Harvard/ iDiS/ALOSA – Departamentos de Medicina Geral e
Familiar e de Farmacologia (por ordem alfabética): Bruno Heleno (MD), Daniel Pinto (MD), Emilia
Monteiro (MD, PhD), Isabel Santos (MD, PhD) e Pedro Caetano (PharmD, MPH, PhD)
* Este grupo desde 2009 que visa contribuir para a prescrição racional de medicamentos em Portugal criando ferramentas de
decisão práticas, exequíveis e resumidas para os médicos dos cuidados de saúde primários. O grupo não tem conflitos de
interesse relevantes, não recebendo quaisquer financiamentos directos ou indirectos da indústria para as normas. Recebe uma
quantia limitada de fundos do governo português que é aplicada na colaboração e direitos de autor de outros grupos académicos
independentes, oriundos de faculdades de medicina internacionais.
76
Adaptações à norma “Utilização e selecção de Antiagregantes Plaquetários”
Comentários recebidos após a audição pública
Resposta à Ordem dos Médicos
Exmo. Sr. Director-Geral da Saúde
Dr. Francisco George
Assunto: Comentários da Ordem dos Médicos à norma nº014/2011 publicada em 14/07/2011
“Utilização e seleção de Antiagregantes Plaquetários”
Agradecemos os comentários à norma efectuados pela Ordem dos Médicos na reunião de 28
de Fevereiro de 2012, aos quais procuraremos responder.
Comentário: Deve ser especificada a dose de ácido acetilsalicílico.
Esta questão já tinha sido levantada pelo Dr. Paulo Costa, tendo recebido a seguinte resposta:
Essa informação encontra-se no documento de síntese de evidência (em anexo) que acompanha
a norma. Em Portugal o ácido acetilsalicílico está disponível em doses de 100, 150, 500 e 650mg
por comprimido, sendo que apenas as duas primeiras doses têm indicação aprovada para antiagregação. Na referência 12 citada no documento de síntese de evidência foram estudadas
doses diferentes de ácido acetilsalicílico utilizadas no estudo CURE. Este estudo agrupou as
doses de ácido acetilsalicílico em três categorias: até 100mg, 101 a 199mg e 200mg ou mais por
dia. A melhor relação benefício / risco foi obtida para as doses até 100mg. No entanto, existem
outros estudos onde as doses de ácido acetilsalicílico foram agrupadas de forma diferente, onde
foram consideradas doses baixas aquelas entre 75 e 150mg (Antithrombotic Trialists'
Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for
prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ. 2002 Jan
12;324(7329):71-86.). Assim, na ausência de literatura que compare directamente as doses de
100 e 150mg por dia, entendemos não existir evidência suficiente para introduzir na norma uma
recomendação clara de preferência por uma destas doses.
A Ordem dos Médicos considera que existe o risco de alguns médicos poderem recomendar
aos seus doentes a antiagregação com meio comprimido de ácido acetilsalicílico da dosagem
de 500mg (ou seja, 250mg por dia). Apesar de nos parecer improvável tal utilização, admitimos
que a inclusão da dosagem de ácido acetilsalicílico se trata de uma alteração menor à norma e
poderá desfazer este equívoco. Conforme exposto acima (e acordado durante a reunião),
consideraremos na norma a utilização das doses de 100 ou 150mg por dia (ambas aprovadas
para esta indicação).
Sugerimos a inclusão do seguinte texto no capítulo critérios:
e) Para a indicação de antiagregação crónica, as doses a utilizar são de 100 a 150mg
por dia para o ácido acetilsalicílico, 75mg por dia para o clopidogrel e 25+200mg em
duas tomas diárias para a associação de ácido acetilsalicílico e dipiridamol de libertação
modificada.
77
Adaptações à norma “Utilização e selecção de Antiagregantes Plaquetários”
Comentário: Reformular a forma de escrita, substituindo o adjectivo “forte” por “consistente” ou
equivalente para qualificar a evidência.
A palavra forte aparece no capítulo fundamentação na frase:
À medida que os potenciais benefícios cardiovasculares excedem as desvantagens a
recomendação para tomar ácido acetilsalicílico torna-se mais forte.
Aceitamos a sugestão da Ordem dos Médicos, modificando a frase para:
À medida que os potenciais benefícios cardiovasculares excedem as desvantagens a
recomendação para tomar ácido acetilsalicílico torna-se mais consistente.
Comentário: Várias sociedades internacionais colocam como tratamento antiagregante possível
na doença arterial periférica tanto clopidogrel como ácido acetilsalicílico. Surgere-se que ambas
as alternativas sejam consideradas válidas.
Os autores originais da norma consideram que existe no estudo CAPRIE evidência suficiente
para recomendar a utilização preferencial do clopidogrel nas pessoas com doença arterial
periférica sintomática. Esta posição encontra-se fundamentada no documento longo de síntese
de evidência.
A Sociedade Europeia de Cardiologia admite existir vantagem do clopidogrel sobre o ácido
acetilsalicílico também com base no estudo CAPRIE, mas não faz uma recomendação
preferencial por qualquer dos fármacos. 1
A American Heart Association e a American College of Cardiology Foundation recomenda a
utilização de ácido acetilsalicílico ou clopidogrel nas pessoas com doença arterial periférica dos
membros inferiores. 2 Refere ainda que os benefícios da antiagregação com ácido
acetilsalicílico em pessoas com doença arterial periférica dos membros inferiores assintomática
não se encontram bem estabelecidos.
O American College of Chest Physicians recomenda a utilização de ácido acetilsalicílico ou
clopidogrel nas pessoas com doença arterial periférica sintomática. 3 Sugere também, ainda que
com menor nível de evidência, que as pessoas com doença arterial periférica assintomática e
50 ou mais anos façam antiagregação com ácido acetilsalicílico.
1
European Stroke Organisation; Tendera M, Aboyans V, Bartelink ML, Baumgartner I, Clément D, Collet
JP, et al. ESC Guidelines on the diagnosis and treatment of peripheral artery diseases: Document
covering atherosclerotic disease of extracranial carotid and vertebral, mesenteric, renal, upper and lower
extremity arteries: the Task Force on the Diagnosis and Treatment of Peripheral Artery Diseases of the
European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2011 Nov;32(22):2851-906.
2
Smith SC Jr, Benjamin EJ, Bonow RO, Braun LT, Creager MA, Franklin BA, et al. AHA/ACCF
secondary prevention and risk reduction therapy for patients with coronary and other atherosclerotic
vascular disease: 2011 update: a guideline from the American Heart Association and American College of
Cardiology Foundation endorsed by the World Heart Federation and the Preventive Cardiovascular
Nurses Association. J Am Coll Cardiol. 2011 Nov 29;58(23):2432-46.
3
Alonso-Coello P, Bellmunt S, McGorrian C, Anand SS, Guzman R, Criqui MH, et al. Antithrombotic
Therapy in Peripheral Artery Disease: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed:
American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012
Feb;141(2 Suppl):e669S-90S.
78
Adaptações à norma “Utilização e selecção de Antiagregantes Plaquetários”
O National Institute for Health and Clinical Excellence recomenda a utilização de clopidogrel
como prevenção secundária nas pessoas com doença arterial periférica. 4
Podemos, assim, concluir que, apesar de várias organizações internacionais admitirem a
existência de uma vantagem para o clopidogrel nas pessoas com doença arterial periférica
sintomática, a utilização de ácido acetilsalicílico poderá ser uma alternativa válida. Atendendo
ao carácter normativo deste documento, propomos que seja considerada como actuação
igualmente válida a opção por ácido acetilsalicílico ou clopidogrel nas pessoas com doença
arterial periférica sintomática.
Já a utilização de ácido acetilsalicílico nas pessoas com doença arterial periférica assintomática
encontra-se muito menos estabelecida na literatura. Consideramos não existir evidência
suficiente para fazer uma recomendação pela utilização do ácido acetilsalicílico em prevenção
primária neste grupo de doentes. Deve, contudo, considerar-se que muitas pessoas com
doença arterial periférica assintomática já serão candidatos a antiagregação em prevenção
primária pelo seu risco cardiovascular global, conforme descrito no ponto “prevenção primária”
da norma.
Sugerimos as seguintes modificações à norma:
Actual
Alteração
I – Norma
7. Os doentes com doença arterial 7. Os doentes com doença arterial
periférica devem fazer antiagregação
periférica devem fazer antiagregação
com clopidogrel.
com
ácido
acetilsalicílico
ou
clopidogrel.
III – Avaliação
(v) % de doentes com doença arterial (v) % de doentes com doença arterial
periférica que realizam antiagregação com periférica que realizam antiagregação com
clopidogrel;
ácido acetilsalicílico ou clopidogrel;
IV – Fundamentação
Uma visão geral destes estudos apoia o uso A Sociedade Europeia de Cardiologia, a
de monoterapia com clopidogrel em doentes American Heart Association, a American
College of Cardiology Foundation e o
com doença arterial periférica.
American College of Chest Physicians
recomendam a utilização de ácido
acetilsalicílico ou clopidogrel em pessoas
com doença arterial periférica.referências
4
NICE technology appraisal guidance 210 Clopidogrel and modified-release dipyridamole for the
prevention of occlusive vascular events (review of technology appraisal guidance 90) [Internet]. National
Institute for Health and Clinical Excellence. December 2010. Disponível em:
http://www.nice.org.uk/nicemedia/live/13285/52030/52030.pdf [acedido a 03/03/2012].
79
Adaptações à norma “Utilização e selecção de Antiagregantes Plaquetários”
adicionais
VII – Anexo
Doença
arterial
periférica
CLOPIDOGR
EL
CHARISMA
, CAPRIE
Doença
arterial
periféric
a
CHARISM
ÁCIDO
ACETILSALICÍLIC A, CAPRIE
O OU
CLOPIDOGREL
Com os melhores cumprimentos,
Lisboa, 5 de Março de 2012
Grupo de Informação Académica Independente da Faculdade de Ciências Médicas, da Universidade Nova de
Lisboa*, que fez a adaptação das Normas de Harvard / iDiS / ALOSA – Departamentos de Medicina Geral e
Familiar e de Farmacologia (por ordem alfabética): Bruno Heleno (MD), Daniel Pinto (MD), Emilia
Monteiro (MD, PhD), Isabel Santos (MD, PhD) e Pedro Caetano (PharmD, MPH, PhD)
* Este grupo desde 2009 que visa contribuir para a prescrição racional de medicamentos em Portugal criando
ferramentas de decisão práticas, exequíveis e resumidas para os médicos dos cuidados de saúde primários. O
grupo não tem conflitos de interesse relevantes, não recebendo quaisquer financiamentos directos ou indirectos
da indústria para as normas. Recebe uma quantia limitada de fundos do governo português que é aplicada na
colaboração e direitos de autor de outros grupos académicos independentes, oriundos de faculdades de medicina
internacionais.
Modificação dos critérios de avaliação solicitada pela Direcção-Geral
da Saúde
Exmo. Sr. Director-Geral da Saúde
Dr. Francisco George
Assunto: Alterações dos critérios de avaliação na norma nº014/2011 publicada em 14/07/2011
“Utilização e seleção de Antiagregantes Plaquetários”
Fomos informados a 29 de Fevereiro de 2012 pelo Departamento de Qualidade que a
Direcção-Geral da Saúde tinha decidido que cada norma deveria passar a ter apenas três
indicadores de avaliação: um de processo, um de resultado e um financeiro. Foi-nos solicitado
que propuséssemos estes indicadores para a norma acima referida.
Haviam sido propostos para esta norma, após o processo de audição pública, os seguintes
indicadores:
(i) % de doentes com síndroma coronária aguda ou enfarte agudo do miocárdio que
realiza antiagregação dupla (clopidogrel + ácido acetilsalicílico) durante o primeiro
ano após o evento;
80
Adaptações à norma “Utilização e selecção de Antiagregantes Plaquetários”
(ii)
(iii)
(iv)
(v)
(vi)
% de doentes com diagnóstico de síndroma coronária aguda que realiza
antiagregação apenas com ácido acetilsalicílico durante o primeiro ano após o
evento;
% de doentes com história de acidente vascular cerebral isquémico ou acidente
isquémico transitório que realiza antiagregação com ácido acetilsalicílico,
clopidogrel ou ácido acetilsalicílico + dipiridamol;
% de doentes com doença arterial periférica que realizam antiagregação com
ácido acetilsalicílico ou clopidogrel;
% de doentes antiagregados com clopidogrel em prevenção primária;
custo médio com antiagregantes faturados por utilizador.
(i), (ii), (iii), (iv) e (v) são indicadores de processo e (vi) um indicador financeiro. Não existem
indicadores de resultado.
É-nos difícil a definição de um indicador de resultado para esta norma. Um indicador de
resultado poderia ser a incidência de novos eventos cardiovasculares em pessoas com história
de síndroma coronária aguda, enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral isquémico,
acidente isquémico transitório ou doença arterial periférica. Contudo, um indicador deste
género coloca dois tipos de dificuldades. Em primeiro lugar, é difícil delimitar nos actuais
sistemas informáticos de registo de saúde electrónico o denominador e, sobretudo, o
numerador (uma vez que a maioria dos eventos incidentes é diagnosticada em meio hospitalar
e não existe interligação com os sistemas de informação dos cuidados de saúde primários). Em
segundo lugar, a incidência de novos eventos cardiovasculares depende de um número muito
grande de factores para além da antiagregação plaquetária (estilos de vida, controlo de
factores de risco, outras terapêuticas, etc.).
Outros indicadores, como a mortalidade por doenças cardiovasculares poderão não ser
exequíveis (recordamos que no caso da norma da pneumonia o indicador por nós proposto de
mortalidade por pneumonia foi retirado pela DGS argumentando não ser possível o seu cálculo)
e enfermam do problema acima identificado da existência de outros factores concorrentes para
o mesmo resultado.
Assim, propomos que a norma inclua um segundo indicador de processo em vez de outro
indicador de resultado.
(i) e (ii) são indicadores com alguma complementaridade, pelo que sugerimos que (ii) seja
removido. Os indicadores (i), (iii) e (iv) abordam, respectivamente, as doenças vasculares do
coração, as doenças vasculares cerebrais e a doença arterial periférica. Os dois primeiros
parecem-nos os mais importantes devido à sua frequência e às suas repercussões.
Assim, propomos que sejam mantidos na norma os indicadores (i), (iii) e (vi).
Com os melhores cumprimentos,
Lisboa, 6 de Março de 2012
Grupo de Informação Académica Independente da Faculdade de Ciências Médicas, da Universidade Nova de
Lisboa*, que fez a adaptação das Normas de Harvard / iDiS / ALOSA – Departamentos de Medicina Geral e
Familiar e de Farmacologia (por ordem alfabética): Bruno Heleno (MD), Daniel Pinto (MD), Emilia
Monteiro (MD, PhD), Isabel Santos (MD, PhD) e Pedro Caetano (PharmD, MPH, PhD)
81
Adaptações à norma “Utilização e selecção de Antiagregantes Plaquetários”
* Este grupo desde 2009 que visa contribuir para a prescrição racional de medicamentos em Portugal
criando ferramentas de decisão práticas, exequíveis e resumidas para os médicos dos cuidados de
saúde primários. O grupo não tem conflitos de interesse relevantes, não recebendo quaisquer
financiamentos directos ou indirectos da indústria para as normas. Recebe uma quantia limitada de
fundos do governo português que é aplicada na colaboração e direitos de autor de outros grupos
académicos independentes, oriundos de faculdades de medicina internacionais.
82
Adaptações à norma “Utilização e selecção de Antiagregantes Plaquetários”
Comentários da Comissão Científica para as Boas
Práticas Clínicas
Comentários iniciais
Exmo. Senhor
Dr. Alexandre Diniz
Diretor do Departamento da Qualidade na Saúde
Sua referência
ASSUNTO:
Sua comunicação de
Nossa referência
Data
DGS
2012
Comissão Científica para as Boas Práticas Clínicas
- Norma nº 14/2011, sobre utilização e selecção de antiagregantes plaquetários:
Na resposta indicar sempre a nossa referência
emissão de parecer científico
Ao abrigo do disposto no nº 2, do Despacho nº 7584/2012, de 1 de junho de 2012, e na sequência da
avaliação da Norma nº 14/2011, sobre Utilização e seleção de antiagregantes plaquetários, pela
Comissão Científica para as Boas Práticas Clínicas, vimos junto de Vª. Exª. transmitir o seguinte:
1) A CCBPC solicita a reformulação da Norma nº 14/2011, sobre Utilização e selecção de
antiagregantes plaquetários, considerando os seguintes aspectos:
2) Proposta de alteração do título para Utilização e selecção de antiagregantes
plaquetários na prevenção de acidentes cardiovasculares
3) Definição clara dos doentes-alvo: síndroma coronária aguda (SCA), pós-intervenção
coronária percutânea, doença coronária estável, doença arterial periférica (DAP),
acidente vascular cerebral isquémico não-cardioembólico (AVCnc), acidente isquémico
transitório (AIT), doença vascular em territórios múltiplos (definida em doentes com
pelo menos duas de três manifestações clínicas: AVC isquémico, enfarte do miocárdio e
doença arterial periférica sintomática) e prevenção primária em população de alto risco;
4) Definição dos antiagregantes analisados e recomendados: clopidogrel, ácido
acetilsalicílico e compinação de ácido acetilsalicílico+dipiridamol;
83
Adaptações à norma “Utilização e selecção de Antiagregantes Plaquetários”
5) Reforço da noção de que os antiagregantes plaquetários representam apenas uma das
componentes do tratamento (farmacológico e não-farmacológico) destes doentes. O
tratamento deve iniciar-se o mais precocemente possível após o evento agudo, ou seja,
quando risco de recorrência é mais elevado.
6) Em relação ao AVC isquémico é necessário sublinhar que esta norma apenas se aplica
aos AVC’s isquémicos não cardioembólicos;
7) As opções propostas para os AIT’s poderão ser aceitáveis mas desde que se alerte que o
uso do clopidogrel nesta situação é off-label e que, portanto, a sua indicação é
discutível;
8) Não é referido de forma clara o doente com atingimento de territórios vasculares
múltiplos onde parece haver evidência clínica para a recomendação do uso do
clopidogrel como primeira escolha (sub-análise do CAPRIE com redução do RR em 14,9%
de um combinado de EAM, AVC isquémico e morte vascular), apesar das limitações
conhecidas das análises post-hoc;
9) Na prescrição do antiagregante devem ser tidas em conta: eficácia clínica, número de
comprimidos por dia, efeitos laterais e custos;
10) Além de objectivar os custos de cada intervenção – custos mensais de 1,70€ para o
ácido acetilsalicílico, 6,15€ para o clopidogrel e 13,37€ para a combinação ácido
acetilsalicílico+dipiridamol (retirados do programa de prescrição do SAM em Julho de
2012) –, nas situações onde a norma reconhece não haver superioridade robusta de um
ou outro fármaco, deveria haver a recomendação clara de que se deve optar pelo de
mais baixo custo;
11) Propõe-se que em revisão futura seja incluída uma análise de custo-eficácia na
comparação entre as diferentes intervenções. Tendo em atenção os preços dos
fármacos acima referidos (e tomando como base a análise de custo-eficácia do NICE –
National Institute for Health and Clinical Excellence) propõem-se as alterações seguintes
às estratégias propostas na norma:
a)Doentes com AVC isquémico não-cardioembólico
i)1ª escolha – clopidogrel 75 mg/dia, 2ª escolha - ácido acetilsalicílico 25
mg+dipiridamol 200 mg bid, 3ª escolha – ácido acetilsalicílico 100 mg/dia
b) Doentes com AIT
i) 1ª escolha-ácido acetilsalicílico 25 mg+dipiridamol 200 mg bid, 2ª escolha ácido
acetilsalicílico 100 mg/dia.
ii) O uso de clopidogrel é aceitável baseado em opinião de experts e guidelines
de sociedades científicas embora não esteja aprovado o seu uso com esta
indicação
c) Doentes com DAP
i) 1ª escolha-clopidogrel 75 mg/dia, 2ª escolha- ácido acetilsalicílico 100 mg/dia
d) Doentes com doença ateroesclerótica em mais que um território vascular
84
Adaptações à norma “Utilização e selecção de Antiagregantes Plaquetários”
i) 1ª escolha – clopidogrel 75 mg/dia, 2ª escolha ácido acetilsalicílico 100 mg/dia
11-Propõe-se a aprovação da norma com as alterações atrás sugeridas.
Com os melhores cumprimentos,
Alberto Caldas Afonso
Presidente da Comissão Científica para as Boas
Práticas Clínicas (Ordem dos Médicos)
Carlos Moreira
Presidente da Comissão Científica para as Boas
Práticas Clínicas (Ministério da Saúde)
MJG
Resposta aos comentários iniciais
Exmo. Sr. Director-Geral da Saúde
Dr. Francisco George
Assunto: Parecer da Comissão Científica para as Boas Práticas Clínicas à norma n.º 014/2011
publicada em 14/07/2011 “Utilização e seleção de Antiagregantes Plaquetários”
Recebemos da Direcção-Geral da Saúde o parecer da Comissão Científica para as Boas
Práticas Clínicas sobre a norma n.º 014/2011 “Utilização e selecção de antiagregantes
plaquetários”, ao qual procuraremos responder abaixo.
Consideramos muito positivo o facto das normas da Direcção-Geral da Saúde serem
submetidas a um processo de revisão por pares. Compreendemos que, ao longo destes dois
anos, a estrutura em torno da produção de normas tenha evoluído, à medida que os
intervenientes ganharam experiência com o processo. Isto fez com que esta norma tenha sido
sujeita a diferentes períodos de revisão por pares com interlocutores diferentes:
• Revisão interna por parte do DQS, nomeadamente na pessoa do Dr. António Faria Vaz
e com o Prof Carlos Manuel Moreira da CCBS
• Discussão pública da norma, em que foram recebidos comentários dos Drs. João
Morais e Paulo Costa, da APIFARMA e da Tecnifar.
• Pareceres do Infarmed e do Dr. António Lourenço.
• Discussão em reunião com a Ordem dos Médicos ( Dr Carlos Goncalves)
Estes comentários levaram a que fossem realizadas modificações do conteúdo da norma,
algumas acordadas com actores chave (nomeadamente colégios de especialidade e
85
Adaptações à norma “Utilização e selecção de Antiagregantes Plaquetários”
sociedades científicas médicas). Finalmente, chega agora o parecer da Comissão Científica
para as Boas Práticas Clínicas.
A repartição dos comentários levou a ineficiência no processo: o período de elaboração da
norma foi de cerca de seis meses (incluindo a reunião com grupos focais e a formatação de
acordo com as indicações da DGS), enquanto a discussão e reformulação das normas já
ultrapassou um ano. O que foi discutido e acordado com um interlocutor teve que voltar a ser
discutido com o interlocutor seguinte. Para além da duplicação de esforços, levou a frustração
dos intervenientes, que se viram impotentes para alterar aspectos com os quais discordavam,
mas que tinham sido acordados com outras partes nas fases anteriores.
Sugerimos que a DGS adopte um modelo em que existe uma fase única de revisão por pares,
que englobe todos os intervenientes (DQS, audição pública, sociedades científicas, colégios da
Ordem dos Médicos e Comissão Científica para as Boas Práticas Clínicas) em simultâneo. Este
processo deverá, preferencialmente, ser estruturado com técnicas formais de consenso (por
exemplo Delphi).
Proposta de alteração do título para Utilização e selecção de antiagregantes plaquetários
na prevenção de acidentes cardiovasculares
As actuais indicações aprovadas para os fármacos referidos na norma são:
• Ácido acetilsalicílico (formulações de 100 a 150mg): as indicações aprovadas
dependem da marca
o Inibição da agregação plaquetária: -Na angina de peito instável. -No enfarte do
miocárdio agudo. -Na profilaxia do reenfarte. -Após cirurgia vascular ou
intervenções cirúrgicas (p.ex. PTCA, CAGB). -Para prevenção de acidentes
isquémicos transitórios (AIT) e trombose cerebral após manifestação de estádios
precursores. -Para prevenção de tromboses dos vasos sanguíneos coronários
em doentes com factores de risco múltiplos. -Para prevenção de trombose
venosa e embolia pulmonar. -Para profilaxia prolongada da enxaqueca. 1
o Prevenção secundária da cardiopatia isquémica. Prevenção secundária de
acidentes vasculares cerebrais. 2
o Angina de peito instável. Enfarte agudo de miocárdio. Prevenção de enfartes.
Após uma cirurgia vascular ou intervenção cirúrgica. Prevenção de acidentes
isquémicos transitórios (AIT) e trombose cerebral após o aparecimento de
estados precursores. Para a prevenção de trombose em vasos sanguíneos
coronários em doentes com múltiplos factores de risco. Para a prevenção de
trombose venosa e embolia pulmonar. 3
o -no caso de angina de peito instável; -no caso de profilaxia de reenfarte; -após
bypass venoso aorto-coronário, angioplastia coronária, transluminal percutânea
(ACTP). -para profilaxia de enfartes cerebrais na sequência de acidentes
isquémicos transitórios. 4
1
http://www.infarmed.pt/infomed/download_ficheiro.php?med_id=29131&tipo_doc=rcm
http://www.infarmed.pt/infomed/download_ficheiro.php?med_id=31038&tipo_doc=rcm
3
http://www.infarmed.pt/infomed/download_ficheiro.php?med_id=49900&tipo_doc=rcm
4
http://www.infarmed.pt/infomed/download_ficheiro.php?med_id=29872&tipo_doc=rcm
2
86
Adaptações à norma “Utilização e selecção de Antiagregantes Plaquetários”
-Prevenção primária do enfarte do miocárdio -Prevenção do enfarte do miocárdio
em doentes com angina instável -Prevenção da oclusão do by-pass
aortocoronário -Prevenção da recidiva do enfarte do miocárdio -Prevenção da
isquémia cerebral -Doença vascular periférica. 5
o - Prevenção de enfarte agudo do miocárdio em doentes com angina de peito
instável; - No enfarte agudo do miocárdio; - Na profilaxia do reenfarte; Prevenção primária ou secundária de acidentes isquémicos transitórios (AIT) e
de acidentes vasculares cerebrais (AVC) trombóticos; - Prevenção de acidentes
tromboembólicos após cirurgia vascular ou intervenções cirúrgicas. 6
o -Prevenção secundária do enfarte do miocárdio. -Prevenção da morbilidade
cardiovascular em doentes que sofrem de angina de peito estável. -História de
angina de peito instável, excepto durante a fase aguda. -Prevenção da oclusão
do enxerto após Cirurgia de Bypass da Artéria Coronária. -Angioplastia
coronária, excepto durante a fase aguda. -Prevenção secundária de crises
isquémicas transitórias (CIT) e acidentes vasculares cerebrais (AVC)
isquémicos, desde que tenha sido excluída a ocorrência de hemorragias
intracerebrais. Ácido Acetilsalicílico Actavis não está recomendado em situações
de urgência. Está limitado à prevenção secundária com tratamento crónico. 7
o Prevenção secundária do enfarte do miocárdio. Prevenção da morbilidade
cardiovascular em doentes que sofrem de angina de peito estável. História de
angina de peito instável, excepto durante a fase aguda. Prevenção da oclusão
do enxerto após Cirurgia de Bypass da Artéria Coronária. Angioplastia coronária,
excepto durante a fase aguda. Prevenção secundária de crises isquémicas
transitórias (CIT) e acidentes vasculares cerebrais (AVC) isquémicos, desde que
tenha sido excluída a ocorrência de hemorragias intracerebrais. CORDILON não
está recomendado em situações de urgência. Está limitado à prevenção
secundária com tratamento crónico. 8
Ácido acetilsalicílico + dipiridamol: reduzir o risco de ocorrência de acidente vascular
cerebral em doentes com antecedentes de acidente isquémico transitório ou que
sofreram um acidente vascular cerebral isquémico por trombose. 9
Clopidogrel: prevenção de acidentes aterotrombóticos (doentes adultos com enfarte de
miocárdio, acidente vascular cerebral isquémico, doença arterial periférica estabelecida
ou síndrome coronária aguda) e prevenção de acidentes aterotrombóticos e
tromboembólicos na fibrilhação auricular. 10
o
•
•
Assim, parece-nos claro que a utilização destes fármacos é feita sempre para prevenção de
acidentes cardiovasculares (apenas uma formulação de ácido acetilsalicílico tem também
5
http://www.infarmed.pt/infomed/download_ficheiro.php?med_id=1481&tipo_doc=rcm
http://www.infarmed.pt/infomed/download_ficheiro.php?med_id=620&tipo_doc=rcm
7
http://www.infarmed.pt/infomed/download_ficheiro.php?med_id=51270&tipo_doc=rcm
8
http://www.infarmed.pt/infomed/download_ficheiro.php?med_id=47073&tipo_doc=rcm
9
http://www.infarmed.pt/infomed/download_ficheiro.php?med_id=29105&tipo_doc=rcm
10
http://www.ema.europa.eu/docs/pt_PT/document_library/EPAR__Product_Information/human/000174/WC500042189.pdf
6
87
Adaptações à norma “Utilização e selecção de Antiagregantes Plaquetários”
indicação na profilaxia da enxaqueca), não havendo necessidade de alterar o título da norma.
No entanto, aceitamos que tal possa ser feito se a Direcção-Geral da Saúde assim o entender.
Definição clara dos doentes-alvo: síndroma coronária aguda (SCA), pós-intervenção
coronária percutânea, doença coronária estável, doença arterial periférica (DAP),
acidente vascular cerebral isquémico não-cardioembólico (AVCnc), acidente isquémico
transitório (AIT), doença vascular em territórios múltiplos (definida em doentes com pelo
menos duas de três manifestações clínicas: AVC isquémico, enfarte do miocárdio e
doença arterial periférica sintomática) e prevenção primária em população de alto risco;
Não nos opomos à definição clara da população-alvo na norma. Contudo, é de salientar que a
estrutura de norma que foi definida pela Direcção-Geral da Saúde não contempla este ponto.
Assim, agradecemos que a Direcção-Geral da Saúde nos informe em que capítulo das normas
deve constar o âmbito e objectivo da norma (tal como definido no domínio 1 do instrumento
AGREE II).
Definição dos antiagregantes analisados e recomendados: clopidogrel, ácido
acetilsalicílico e combinação de ácido acetilsalicílico+dipiridamol;
Ver resposta anterior.
Reforço da noção de que os antiagregantes plaquetários representam apenas uma das
componentes do tratamento (farmacológico e não-farmacológico) destes doentes. O
tratamento deve iniciar-se o mais precocemente possível após o evento agudo, ou seja,
quando risco de recorrência é mais elevado.
A norma incide sobre a utilização de antiagregantes plaquetários, não sobre o tratamento em
geral das doenças mencionadas. Não vemos em que medida a inclusão de uma frase genérica
dizendo que os antiagregantes são apenas um dos componentes do tratamento de qualquer
das condições mencionadas seja útil para os médicos que lêem a norma. Nenhum dos grupos
focais que analisou a norma ou dos comentários recebidos viu necessidade da introdução
deste ponto. Pelo contrário, a inclusão de frases genéricas que não acrescentam conteúdo
significativo poderá gerar ruído comunicacional que perturba a percepção das mensagens
principais. Veja-se, a este propósito, o domínio 4 do instrumento AGREE II:
“15. The recommendations are specific and unambiguous.
(…)
User’s Manual Description:
A recommendation should provide a concrete and precise description of which option is
appropriate in which situation and in what population group, as informed by the body of
evidence.”
Nas situações de evento agudo os doentes iniciarão o tratamento durante o internamento
hospitalar. Tal como já discutido na fase de audição pública (cujo conteúdo foi fornecido à
Comissão), a norma não abrange a utilização destes medicamentos em contexto de tratamento
de fase aguda ou durante intervenções hospitalares específicas (ver resposta aos comentários
do Dr. João Morais). Cremos, mais uma vez, que este aspecto pode ser esclarecido através da
inclusão de uma secção que clarifique o âmbito da norma.
Em relação ao AVC isquémico é necessário sublinhar que esta norma apenas se aplica
aos AVC’s isquémicos não cardioembólicos;
Concordamos que a norma apenas se aplica aos AVCs isquémicos não cardioembólicos.
Pensamos que tal é evidente para os médicos que lêem a norma, uma vez que não foi alvo de
88
Adaptações à norma “Utilização e selecção de Antiagregantes Plaquetários”
comentário quer nos grupos focais, quer na fase de audição pública. Admitimos, contudo, que a
clarificação poderá ser útil, pelo que sugerimos a inclusão desta informação no ponto sobre o
âmbito e o objectivo da norma.
As opções propostas para os AIT’s poderão ser aceitáveis mas desde que se alerte que
o uso do clopidogrel nesta situação é off-label e que, portanto, a sua indicação é
discutível;
De facto, o clopidogrel não tem indicação aprovada na prevenção de eventos cardiovasculares
após um AIT. No entanto, os autores da revisão da literatura que suporta a norma
consideraram existir prova científica suficientemente para recomendar a utilização de
clopidogrel após um AIT. Admitimos que, para evitar conflitos entre as normas e as indicações
aprovadas, será de incluir esta informação. Assim, sugerimos as seguintes modificações:
Actual
Alteração proposta
I – NORMA
6. Os doentes que tenham tido um 6. Os doentes que tenham tido um
acidente vascular cerebral isquémico ou acidente vascular cerebral isquémico ou
um acidente isquémico transitório devem um acidente isquémico transitório devem
fazer
antiagregação
com
ácido fazer
antiagregação
com
ácido
acetilsalicílico, clopidogrel ou ácido acetilsalicílico, clopidogrel* ou ácido
acetilsalicílico + dipiridamol.
acetilsalicílico + dipiridamol.
* A utilização de clopidogrel após um
acidente isquémico transitório constitui
uso off-label.
III – FUNDAMENTAÇÃO
Assim, qualquer dos três antiagregantes Assim, qualquer dos três antiagregantes
é uma opção válida nestes doentes.
é uma opção válida nestes doentes
(apesar do clopidogrel não ter indicação
aprovada para utilização após um
acidente isquémico transitório).
VII – ANEXO
ÁCIDO
ACETILSALICÍLICO
ou ÁCIDO
ACETILSALICÍLICO
ou
CLOPIDOGREL
ou
ÁCIDO CLOPIDOGREL*
ou
ÁCIDO
ACETILSALICÍLICO + DIPIRIDAMOL
ACETILSALICÍLICO + DIPIRIDAMOL
* A utilização de clopidogrel após um
acidente isquémico transitório constitui
uso off-label.
Não é referido de forma clara o doente com atingimento de territórios vasculares
múltiplos onde parece haver evidência clínica para a recomendação do uso do
clopidogrel como primeira escolha (sub-análise do CAPRIE com redução do RR em
14,9% de um combinado de EAM, AVC isquémico e morte vascular), apesar das
limitações conhecidas das análises post-hoc;
No documento de síntese de evidência que acompanha a norma diz-se que:
89
Adaptações à norma “Utilização e selecção de Antiagregantes Plaquetários”
“The comparative value of clopidogrel vs. aspirin for patients with recent ischemic stroke was
evaluated in the CAPRIE trial.14 While the overall trial results support the use of clopidogrel
over aspirin, in patients with stroke, clopidogrel was not significantly superior to aspirin and
therefore its use is not generally recommended. The exception to this may be patients in highrisk subgroups (i.e., those with a history of bypass surgery, events involving multiple vascular
beds, a history of more than one ischemic event, diabetes, or high cholesterol) who may benefit
from clopidogrel.”
Esta evidência foi vertida no ponto 2 da norma:
“O clopidogrel pode ser uma alternativa para os doentes considerados de alto risco (ver
detalhes abaixo).”
Na fundamentação:
“No entanto, alguns subgrupos de doentes no estudo CAPRIE pareceram beneficiar mais do
clopidogrel do que do ácido acetilsalicílico, embora muitos destes subgrupos tenham sido
definidos depois do estudo ser completado. Uma análise de subgrupos deste tipo deve ser
considerada geradora de hipóteses e não definitiva. No entanto, não existe literatura
subsequente que tenha esclarecido esta questão. Assim, o clopidogrel opcionalmente pode ser
uma escolha nos doentes que: tenham uma história clínica de doença coronária, acidente
vascular cerebral, acidente isquémico transitório (AIT) e qualquer um dos seguintes problemas:
cirurgia de bypass, episódios implicando múltiplos territórios vasculares, dois ou mais episódios
isquémicos, diabetes ou hipercolesterolémia.12”
“Na maioria dos doentes com doença coronária arterial estável deve usar-se o ácido
acetilsalicílico, reservando o clopidogrel para doentes de alto risco.”
E no anexo:
CHARISMA,
Enfarte do
ÁCIDO ACETILSALICÍLICO (o
CAPRIE
miocárdio há ≥1
CLOPIDOGREL pode ser uma opção
ano
alternativa em alguns doentes*)
Assim, a norma dá uma indicação clara acerca de quais os doentes que podem eventualmente
beneficiar do tratamento com clopidogrel em vez de ácido acetilsalicílico. Porém, tal como a
Comissão admite, esta evidência não pode ser encarada como definitiva, pelo que o uso de
ácido acetilsalicílico não pode ser encarado como incorrecto nestes doentes.
Na prescrição do antiagregante devem ser tidas em conta: eficácia clínica, número de
comprimidos por dia, efeitos laterais e custos;
Estes pontos já foram tidos em conta na norma e foram os critérios utilizados para dar origem
às suas recomendações. Além disso, nos primeiros parágrafos da introdução diz-se:
“A este propósito, colocam-se as seguintes questões: como se comparam estes novos
medicamentos com o ácido acetilsalicílico, em termos de eficácia e segurança? Sendo eles tão
dispendiosos (6,43€ por mês para o clopidogrel e 13,37€ por mês para o dipiridamol-ácido
acetilsalicílico), quando é que se justifica usar estes medicamentos diariamente para substituir
o ácido acetilsalicílico (2,27€ por mês)?”
Mais uma vez, não vemos como a inclusão de uma frase genérica seja útil para os médicos
que lêem a norma.
Além de objectivar os custos de cada intervenção – custos mensais de 1,70€ para o
ácido acetilsalicílico, 6,15€ para o clopidogrel e 13,37€ para a combinação ácido
90
Adaptações à norma “Utilização e selecção de Antiagregantes Plaquetários”
acetilsalicílico+dipiridamol (retirados do programa de prescrição do SAM em Julho de
2012) –, nas situações onde a norma reconhece não haver superioridade robusta de um
ou outro fármaco, deveria haver a recomendação clara de que se deve optar pelo de
mais baixo custo;
A norma recomenda sempre o fármaco com o custo mais baixo nas situações em que se
considera existir equivalência na eficácia de várias opções. Existem apenas duas situações em
que a norma permite ao médico a selecção entre duas ou mais opções: AVC isquémico ou AIT
e doença arterial periférica. Estas situações foram alvo de extenso debate durante a fase de
audição pública, para cujos documentos remetemos. Consideramos que não seria correcto
remeter os médicos para a opção com menor custo quando existem interpretações legítimas da
literatura que consideram existir diferença na eficácia. Em resumo:
• Na indicação por AVC isquémico / AIT
•
Apesar de analisarem a mesma literatura, a interpretação diverge entre várias
organizações internacionais. Algumas consideram que o clopidogrel ou a associação
dipiridamol+ácido acetilsalícílico têm vantagens em relação ao ácido acetilsalicílico,
outras que estas diferenças não estão demonstradas. Caso adoptemos uma visão de
superioridade do clopidogrel ou da associação dipiridamol+ácido acetilsalicílico fica
invalidada a premissa de estarmos perante fármacos de eficácia equivalente, pelo que
as considerações acerca do custo são subalternizadas. Por este motivo, consideramos
que nesta situação o factor decisivo para optar por um ou outro fármaco não é o seu
custo, mas antes a interpretação da evidência científica acerca da eficácia.
Na indicação por doença arterial periférica
Uma análise de subgrupos do estudo CAPRIE encontrou alguma evidência de maior
eficácia do clopidogrel nesta indicação. No entanto, na literatura médica as análises de
subgrupos não pré-especificadas são habitualmente consideradas como geradoras de
hipóteses, não como provas definitivas. Não existe literatura subsequente que tenha
esclarecido esta questão. Deste modo, é legítimo que alguns médicos possam optar por
utilizar o clopidogrel, enquanto outros pelo ácido acetilsalicílico. Mais uma vez, o factor
decisivo para optar por um ou outro fármaco não é o seu custo, mas a interpretação da
evidência científica acerca da eficácia.
Propõe-se que em revisão futura seja incluída uma análise de custo-eficácia na
comparação entre as diferentes intervenções. Tendo em atenção os preços dos
fármacos acima referidos (e tomando como base a análise de custo-eficácia do NICE –
National Institute for Health and Clinical Excellence) propõem-se as alterações seguintes
às estratégias propostas na norma:
Do parágrafo anterior não é claro se a Comissão pretende que as propostas abaixo sejam
aplicadas apenas a revisões futuras da norma ou à norma actual.
a)Doentes com AVC isquémico não-cardioembólico
i)1ª escolha – clopidogrel 75 mg/dia, 2ª escolha - ácido acetilsalicílico 25 mg+dipiridamol
200 mg bid, 3ª escolha – ácido acetilsalicílico 100 mg/dia
b) Doentes com AIT
i) 1ª escolha-ácido acetilsalicílico 25 mg+dipiridamol 200 mg bid, 2ª escolha ácido
acetilsalicílico 100 mg/dia.
91
Adaptações à norma “Utilização e selecção de Antiagregantes Plaquetários”
ii) O uso de clopidogrel é aceitável baseado em opinião de experts e guidelines de
sociedades científicas embora não esteja aprovado o seu uso com esta indicação
Estas recomendações são as do National Institute for Health and Clinical Excellence do Reino
Unido. Contudo, existem outras organizações internacionais a emitir recomendações
diferentes, tal como discutido extensamente no documento de resposta aos comentários do Dr.
António Lourenço. Assim, e na ausência de uma análise de custo-eficácia feita para Portugal,
consideramos que não existe prova científica suficiente para fazer uma recomendação tão
definitiva quanto a Comissão propõe. É isso mesmo que dizemos na norma:
“Em doentes com um acidente vascular cerebral isquémico ou acidente isquémico transitório
não existe consenso acerca de qual o melhor tratamento para prevenção secundária. A
American Stroke Association, a Canadian Stroke Network e a Heart and Stroke Foundation
[Canadá] recomendam a utilização de ácido acetilsalicílico, clopidogrel ou a associação de
ácido acetilsalicílico + dipiridamol.16,17 A European Stroke Organization, o National Institute for
Helath and Clinical Excellence [Reino Unido] e a National Stroke Foundation [Austrália]
recomendam que sejam utilizados preferencialmente o clopidogrel ou a associação ácido
acetilsalicílico + dipiridamol.18-21 Não existe, actualmente, na literatura científica uma
demonstração clara de superioridade de qualquer dos fármacos. Assim, qualquer dos três
antiagregantes é uma opção válida nestes doentes.”
c) Doentes com DAP
i) 1ª escolha-clopidogrel 75 mg/dia, 2ª escolha- ácido acetilsalicílico 100 mg/dia
Este comentário da Comissão contradiz a posição da Ordem dos Médicos, que levou a uma
modificação do conteúdo da norma, acordado entre o grupo que elaborou a norma e a Ordem
dos Médicos. Remetemos para a extensa discussão sobre este tema na resposta à Ordem dos
Médicos. Agradecemos que a Direcção-Geral da Saúde nos transmita uma posição final clara,
sobre qual a posição a que devemos responder: a da Ordem dos Médicos, que recomenda o
clopidogrel e o ácido acetilsalicílico como opções igualmente válidas, ou a da Comissão, que
dá preferência ao clopidogrel (como constava na versão inicial da norma).
d) Doentes com doença ateroesclerótica em mais que um território vascular
i) 1ª escolha – clopidogrel 75 mg/dia, 2ª escolha ácido acetilsalicílico 100 mg/dia
Ver resposta acima.
Com os melhores cumprimentos,
Lisboa, 24 de Outubro de 2012
Grupo de Informação Académica Independente da Faculdade de Ciências Médicas, da Universidade Nova de
Lisboa*, que fez a adaptação das Normas de Harvard/ iDiS/ALOSA – Departamentos de Medicina Geral e
Familiar e de Farmacologia (por ordem alfabética): Bruno Heleno (MD), Daniel Pinto (MD), Emilia
Monteiro (MD, PhD), Isabel Santos (MD, PhD) e Pedro Caetano (PharmD, MPH, PhD)
* Este grupo desde 2009 que visa contribuir para a prescrição racional de medicamentos em Portugal criando ferramentas de
decisão práticas, exequíveis e resumidas para os médicos dos cuidados de saúde primários. O grupo não tem conflitos de
interesse relevantes, não recebendo quaisquer financiamentos directos ou indirectos da indústria para as normas. Recebe uma
quantia limitada de fundos do governo português que é aplicada na colaboração e direitos de autor de outros grupos académicos
independentes, oriundos de faculdades de medicina internacionais.
92
Adaptações à norma “Utilização e selecção de Antiagregantes Plaquetários”
Resposta após reunião de consenso
Exmo Sr. Dr. Francisco George
Director-Geral da Saúde
Assunto: Resposta aos comentários da Comissão Científica para as Boas Práticas Clínicas à
norma 014/2011 «Utilização e seleção de Antiagregantes Plaquetários» - reunião de 14 de
Fevereiro de 2013
Teve lugar a 14 de Fevereiro de 2013, na Direcção-Geral da Saúde (DGS), uma reunião entre
os autores da norma n.º 014/2011 «Utilização e seleção de Antiagregantes Plaquetários» e a
Comissão Científica para as Boas Práticas Clínicas (CCBPC). Nesta reunião a CCBPC teve em
conta a resposta dos autores aos seus comentários iniciais, enviada a 24 de Outubro de 2012.
Respondemos abaixo aos comentários apresentados pela CCBPC.
Prevenção primária
A CCBP pediu à FCM para reformular a parte norma relativa à utilização de antiagregantes na
indicação de prevenção primária. Da discussão resultaram as seguintes conclusões:
● No ponto 7 da norma o leitor será remetido para o quadro I para consultar as situações
em que se considera que os benefícios superam os riscos.
● Apesar da DGS ter adoptado como referência para calculo de risco cardiovascular o
instrumento SCORE, não existe literatura suficiente para guiar a tomada de decisão
acerca da utilização de antiagregantes plaquetários em prevenção primária com base
no risco calculado por este instrumento, pelo que é adequado manter o risco de
Framingham.
● Uma vez que nem todos os utilizadores da norma poderão ter acesso à página da
internet onde podem ser calculados os riscos de doença coronária e de AVC pelas
equações de Framingham, devem ser incluídas em anexo as tabelas que permitem
calcular o risco manualmente. 11
Utilização do clopidogrel para além das indicações aprovadas
A CCBP pediu à FCM para remover da parte normativa a informação relativa à utilização do
clopidogrel após um acidente isquémico transitório (AIT). Da discussão resultaram as seguintes
conclusões:
11
Os autores da norma não detêm direitos sobre o material disponibilizado pelo estudo Framingham na
sua página da internet. Recomendamos que a Direcção-Geral da Saúde confirme que é possível
reproduzir na norma estas tabelas sem pagamento de direitos de autor.
93
Adaptações à norma “Utilização e selecção de Antiagregantes Plaquetários”
●
A utilização do clopidogrel após um AIT não consta das indicações aprovadas para
comercialização em Portugal. A DGS não deve fazer recomendações para utilização de
medicamentos que não estejam de acordo com o resumo das características do
medicamento.
● Apesar disso, o clopidogrel foi estudado em pessoas com antecedentes de acidente
isquémico transitório, mostrando eficácia (ver documento longo de síntese de evidência
que acompanha a norma).
● Assim, concluiu-se que a informação sobre a utilização do clopidogrel após um acidente
isquémico transitório deve ser retirada da porção normativa, mas não da
fundamentação.
● Como consequência, foi necessário alterar o indicador (ii) e o quadro I para reflectir esta
modificação.
Serão realizadas as seguintes alterações à norma:
No capítulo NORMA
Onde está “5. Os doentes que tenham tido um acidente vascular cerebral isquémico ou um
acidente isquémico transitório devem fazer antiagregação com ácido acetilsalicílico,
clopidogrel ou ácido acetilsalicílico + dipiridamol.”
Passará a ler-se: “5. Os doentes que tenham tido um acidente vascular cerebral isquémico
devem fazer antiagregação com ácido acetilsalicílico, clopidogrel ou ácido acetilsalicílico +
dipiridamol.
6. Os doentes que tenham tido um acidente isquémico transitório devem fazer antiagregação
com ácido acetilsalicílico ou ácido acetilsalicílico + dipiridamol.”
No capítulo CRITÉRIOS, o ponto ii passará a:
“(ii) % de doentes com história de acidente vascular cerebral isquémico que realiza
antiagregação com ácido acetilsalicílico, clopidogrel ou ácido acetilsalicílico + dipiridamol;”
No QUADRO I, na linha correspondente à indicação terapêutica “AVC isquemico / AIT”, será
adicionada uma nota de rodapé no clopidogrel, com a informação “** O clopidogrel não tem
indicação aprovada para utilização após um AIT, apesar de haver alguma evidência para o seu
uso (ver detalhes no texto).”
Informação sobre triflusal e ticlopidina
A CCBP pediu à FCM para acrescentar no item critérios informação sobre o triflusal e a
ticlopidina. A FCM já tinha discutido a não inclusão do triflusal na sua resposta aos comentários
feitos pela Tecnifar na fase de audição. O documento longo de síntese de evidência que
acompanha a norma justifica a não utilização da ticlopidina pelo seu perfil de efeitos
secundários desfavorável em relação ao clopidogrel (maior risco de neutropénia e púrpura
trombocitopénica). Será incluída na secção de critérios informação sobre a menor evidência
acerca de benefícios e riscos destes fármacos. A fundamentação desta inclusão poderá ser
consultada pelos utilizadores da norma nos documentos referidos acima.
Acrescentar no capítulo CRITÉRIOS:
O triflusal e a ticlopidina têm menor nível de prova científica que as suas alternativas
quanto à sua eficácia e segurança. Assim, não são fármacos cuja utilização seja
94
Adaptações à norma “Utilização e selecção de Antiagregantes Plaquetários”
recomendada por esta norma. Os doentes medicados com estes fármacos podem,
contudo, manter o tratamento se o médico responsável entender que tal é apropriado.
Informação sobre ticagrelor e prasugrel
A CCBP pediu à FCM para retirar a informação sobre os medicamentos ticagrelor e prasugrel
por ainda não estarem comercializados em Portugal nem haver data prevista para que isso
aconteça. A informação foi retirada ao longo do texto.
Informação como actuar após um evento cardiovascular numa pessoa
antiagregada
A CCBP pediu à FCM para introduzir na norma informação sobre como devem os médicos
proceder quando uma pessoa a fazer antiagregantes plaquetários sofre um evento
cardiovascular. Foi realizada uma revisão sumária da literatura, propondo-se as seguintes
alterações à norma:
Acrescentar no capítulo FUNDAMENTAÇÃO, após o título “Diferença de custos”
Evento cardiovascular sob tratamento
Algumas pessoas a fazer antiagregantes plaquetários poderão sofrer eventos cardiovasculares
mesmo enquanto fazem tratamento. Isto acontece porque a eficácia do tratamento com estes
fármacos é inferior a 100% - quando usados em prevenção secundária, reduzem os eventos
cardiovasculares não fatais em aproximadamente um quarto e os eventos fatais em
aproximadamente um sexto.[referência adicional - Hennekens CH, Cutlip D, Zehnder JL.
Nonresponse and resistance to aspirin and clopidogrel. In: UpToDate, Basow, DS (Ed),
UpToDate, Waltham, MA, 2011.] Alguns autores têm proposto a existência de fenómenos de
resistência ao ácido acetilsalicílico ou ao clopidogrel, sugerindo diversos testes laboratoriais
para os medir. Contudo, os resultados destes testes apresentam pouca correlação entre si e o
seu significado clínico é incerto.[referência cruzada para UpToDate | Beigel R, Hod H, Fefer P,
Asher E, Novikov I, Shenkman B, Savion N, Varon D, Matetzky S. Relation of aspirin failure to
clinical outcome and to platelet response to aspirin in patients with acute myocardial infarction.
Am J Cardiol. 2011 Feb 1;107(3):339-42. | Grosser T, Fries S, Lawson JA, Kapoor SC, Grant
GR, FitzGerald GA. Drug resistance and pseudoresistance: an unintended consequence of
enteric coating aspirin. Circulation. 2013 Jan 22;127(3):377-85. | ] Assim, não existe
actualmente evidência suficiente para esclarecer a existência ou não de fenómenos de
resistência ou as suas implicações clínicas.Uma pessoa que sofra um evento cardiovascular
enquanto sob terapêutica com antiagregantes plaquetários deve ser considerada de risco mais
elevado para eventos subsequentes. [referência cruzada para UpToDate] No entanto, não
existe evidência suficiente para recomendar a favor ou contra a selecção de um antiagregante
diferente.
Acrescentar informação sobre o início precoce do tratamento
A CCBPC pediu à FCM para acrescentar no capítulo CRITÉRIOS um item com a redação: “O
tratamento deve iniciar-se o mais precocemente possível após o evento agudo, quando o risco
de recorrência é mais elevado”. Entendemos como eventos agudos a síndroma coronária
aguda (incluíndo enfarte agudo do miocárdio), o acidente vascular cerebral e o acidente
isquémico transitório.
95
Adaptações à norma “Utilização e selecção de Antiagregantes Plaquetários”
O resumo das características do medicamento do clopidogrel refere o seguinte acerca do início
do tratamento: 12
“A terapêutica com clopidogrel na síndrome coronária aguda sem elevação do
segmento ST (angina instável ou enfarte de miocárdio sem onda Q), deve ser iniciada
com uma dose de carga de 300 mg em toma única, seguida de 75 mg uma vez por dia
(...)”
“A terapêutica com clopidogrel no enfarte agudo do miocárdio com elevação do
segmento ST deve ser iniciada com uma dose de carga de 300 mg (...), seguida de
dose única diária de 75 mg de clopidogrel. (...) A terapêutica em associação deve ser
iniciada o mais cedo possível, após o início dos sintomas e prolongada por, pelo menos,
quatro semanas.
(...)
Acidente vascular cerebral isquémico recente
O clopidogrel não pode ser recomendado durante os 7 dias após a fase aguda do
acidente vascular cerebral isquémico, devido à inexistência de dados.”
Os resumos das características do medicamento relativos ao ácido acetilsalicílico e à
associação ácido acetilsalicílico + dipiridamol não mencionam quanto tempo após um evento
deve ser iniciada a terapêutica.
A sociedade europeia de cardiologia recomenda que o tratamento com antiagregantes
plaquetários seja iniciado tão cedo quanto possível nas pessoas com síndromas coronárias
agudas com ou sem elevação do segmento ST. 13,14 As orientações do American College of
Chest Physicians e da American Heart Association para a abordagem de pessoas com angina
instável ou enfarte agudo do miocárdio sem elevação de segmento ST recomendam o início do
tratamento com antiagregantes plaquetários assim que possível. 15
A European Stroke Organization, a American Heart Association e a American Stroke
Association recomendam que no contexto de um AVC isquémico o ácido acetilsalicílico seja
iniciado nas primeiras 48 horas e que outros antiagregantes plaquetários não sejam utilizados
na fase aguda. 16,17 Recomendam ainda que caso seja realizada ou esteja planeada terapêutica
12
Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC.Plavix - resumo das características do medicamento.
Disponível em: http://www.emea.europa.eu/docs/pt_PT/document_library/EPAR__Product_Information/human/000174/WC500042189.pdf [acedido a 25-03-2012].
13
Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European
Society of Cardiology (ESC), Steg PG, James SK, Atar D, et al. ESC Guidelines for the management of
acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation.Eur Heart J. 2012
Oct;33(20):2569-619.
14
Hamm CW, Bassand JP, Agewall S, et al. ESC Guidelines for the management of acute coronary
syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: The Task Force for the
management of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST-segment
elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2011 Dec;32(23):2999-3054.
15
2012 Writing Committee Members, Jneid H, Anderson JL, Wright RS, et al. 2012 ACCF/AHA focused
update of the guideline for the management of patients with unstable angina/Non-ST-elevation
myocardial infarction (updating the 2007 guideline and replacing the 2011 focused update): a report of the
American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on practice
guidelines. Circulation. 2012 Aug 14;126(7):875-910.
16
European Stroke Organisation (ESO) Executive Committee; ESO Writing Committee. Guidelines for
management of ischaemic stroke and transient ischaemic attack 2008.Cerebrovasc Dis. 2008;25(5):457507.
96
Adaptações à norma “Utilização e selecção de Antiagregantes Plaquetários”
trombolítica, não seja administrados antiagregantes plaquetários nas 24 horas seguintes. A
European Stroke Organization refere que as suas orientações abrangem tanto o AVC
isquémico como o AIT.
Assim, o pedido da CCBPC parece ser apenas aplicável aos eventos cardíacos, necessitando
de clarificação adicional para os eventos cerebrovasculares. Deste modo, propomos
acrescentar à norma:
No capítulo CRITÉRIOS:
“A antiagregação deve ser iniciada o mais precocemente possível após um evento cardíaco
agudo. Após um acidente vascular cerebral isquémico ou um acidente isquémico transitório, o
ácido acetilsalicílico deve ser iniciado nas primeiras 48 horas (a não ser que seja realizada
trombólise) e o clopidogrel não deve ser usado nos primeiros sete dias.”
No capítulo FUNDAMENTAÇÃO, após “Evento cardiovascular sob tratamento”:
Quando iniciar a antiagregação plaquetária após um evento agudo?
São eventos agudos a síndroma coronária aguda (incluindo enfarte agudo do miocárdio), o
acidente vascular cerebral e o acidente isquémico transitório. Após um evento cardíaco agudo,
a Sociedade Europeia de Cardiologia, o American College of Chest Physicians e a American
Heart Association recomendam que o tratamento com antiagregantes plaquetários seja iniciado
tão cedo quanto possível. [referências adicionais 3, 4 e 5 acima referidas (neste documento,
13, 14 e 15, respectivamente)] A European Stroke Organization, a American Heart Association
e a American Stroke Association recomendam que no contexto de um AVC isquémico ou um
AIT o ácido acetilsalicílico seja iniciado nas primeiras 48 horas e que outros antiagregantes
plaquetários não sejam utilizados na fase aguda. [referências adicionais 6 e 7 acima referidas
(neste documento, 16 e 17, respectivamente)] O resumo das características do medicamento
do clopidogrel refere que este não pode ser recomendado durante os primeiros sete dias após
a fase aguda de um AVC isquémico devido à inexistência de dados.[referência adicional 2
acima] Caso seja realizada ou esteja planeada terapêutica trombolítica, não devem ser
administrados antiagregantes plaquetários nas 24 horas seguintes.[referência cruzada para 6 e
7 (neste documento, 16 e 17, respectivamente)]]
Informação sobre circunstâncias em que a antiagregação deve ser interrompida
A CCBP pediu à FCM para introduzir na norma informação sobre quando deve ou não ser
interrompida temporariamente a antiagregação plaquetária. Foi realizada uma revisão sumária
da literatura, propondo-se as seguintes alterações à norma:
17
Adams HP Jr, del Zoppo G, Alberts MJ, et al; American Heart Association/American Stroke Association
Stroke Council; American Heart Association/American Stroke Association Clinical Cardiology Council;
American Heart Association/American Stroke Association Cardiovascular Radiology and Intervention
Council; Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease Working Group; Quality of Care Outcomes in
Research Interdisciplinary Working Group. Guidelines for the early management of adults with ischemic
stroke: a guideline from the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council,
Clinical Cardiology Council, Cardiovascular Radiology and Intervention Council, and the Atherosclerotic
Peripheral Vascular Disease and Quality of Care Outcomes in Research Interdisciplinary Working
Groups: The American Academy of Neurology affirms the value of this guideline as an educational tool for
neurologists. Circulation. 2007 May 22;115(20):e478-534.
97
Adaptações à norma “Utilização e selecção de Antiagregantes Plaquetários”
Acrescentar no capítulo FUNDAMENTAÇÃO, após o título “Quando iniciar a antiagregação
plaquetária?”:
Quando interromper temporariamente a antiagregação plaquetária?
Para além das situações referidas no resumo das características de cada um dos
medicamentos, a antiagregação plaquetária deve ser suspensa temporariamente nas
circunstâncias em que os riscos são superior aos benefícios (tabela 4).[referência Boustière C,
Veitch A, Vanbiervliet G, et al; European Society of Gastrointestinal Endoscopy. Endoscopy and
antiplatelet agents. European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) Guideline.
Endoscopy. 2011 May;43(5):445-61. | Douketis JD, Spyropoulos AC, Spencer FA, et al;
American College of Chest Physicians. Perioperative management of antithrombotic therapy:
Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest
Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012 Feb;141(2 Suppl):e326S50S.]
Tabela 4 - Utilização de antiagregantes plaquetários em procedimentos invasivos.
Risco
hemorrágico
do procedimento
Procedimento
Baixo
Elevado*
Endoscopia digestiva alta ou
colonoscopia com ou sem biópsia
Manter
Manter
Ecografia endoscópica sem biópsia
Manter
Manter
Depende do
fármaco**
Depende do
fármaco**
Colangiopancreatografia retrógrada
endoscópica sem esfincterectomia
Manter
Manter
Tratamento dentário minor
Manter
Manter
Cirurgia dermatológica
Manter
Manter
Cirurgia oftalmológica cataratas
Manter
Manter
Polipectomia do cólon (>1cm)
Depende do
fármaco**
Depende do
fármaco**
Ecografia endoscópica com biópsia
Interromper
Interromper
Esfincterectomia endoscópica
Interromper
Interromper
Ligação de varizes esofágicas
Depende do
fármaco**
Depende do
fármaco**
Cirurgia não cardíaca
Interromper
Depende do
Polipectomia do cólon (<1cm)
Baixo
Elevado
Risco
cardiovascular
98
Adaptações à norma “Utilização e selecção de Antiagregantes Plaquetários”
fármaco**
Cirurgia cardíaca
Depende do
fármaco**
Depende do
fármaco**
* Nas pessoas que colocaram um stent não medicado há menos de 6 semanas e nas pessoas
que colocaram um stent medicado há menos de 6 meses o procedimento deve ser adiado; se
tal não for possível, deve ser mantida a antiagregação dupla. ** Manter ácido acetilsalicílico,
interromper clopidogrel (isolado ou em associação a ácido acetilsalicílico) ou ácido
acetilsalicílico + dipiridamol; nos doentes de risco elevado, considerar substituir
temporariamente clopidogrel ou ácido acetilsalicílico + dipiridamol por ácido acetilsalicílico.
A interrupção do tratamento com antiagregantes plaquetários deve ter lugar 5 a 7 dias antes do
procedimento a realizar, mas os efeitos dos antiagregantes só desaparecem completamente 7
a 10 dias após a interrupção.[referência cruzada ESGE | referência cruzada ACCP] O
tratamento com ácido acetilsalicílico pode, em geral, ser retomado 24h após o
procedimento.[referência cruzada ACCP] O tratamento com clopidogrel demora 5 a 10 dias a
atingir o efeito máximo, pelo que pode ser retomado mais cedo.[referência cruzada ACCP] Nas
pessoas com risco cardiovascular elevado pode ser feita uma dose de carga de clopidogrel
(300 a 600mg) para obter um efeito mais precoce.[referência cruzada ACCP] Os profissionais
de saúde que executem qualquer destes procedimentos devem seguir as respectivas
recomendações de boas práticas, nomeadamente quanto às técnicas para minimizar o risco de
hemorragia, cujos detalhes se encontram fora do âmbito desta norma.
Informação sobre interacções com os inibidores da bomba de protões
A CCBPC questionou a FCM acerca da inclusão de todos ou alguns inibidores da bomba de
protões na referência à interacção com o clopidogrel. A FCM comprometeu-se a actualizar a
revisão da literatura sobre este tópico.
Desde a última revisão da norma foram publicadas diversas revisões sistemáticas sobre este
tema. 18,19,20,21,22,23,24,25 Estas concluem que as interacções encontradas nos estudos
18
Focks JJ, Brouwer MA, van Oijen MG, Lanas A, Bhatt DL, Verheugt FW. Concomitant use of
clopidogrel and proton pump inhibitors: impact on platelet function and clinical outcome- a systematic
review. Heart. 2013 Apr;99(8):520-7.
19
Chen J, Chen SY, Lian JJ, Zeng XQ, Luo TC. Pharmacodynamic Impacts of Proton Pump Inhibitors on
the Efficacy of Clopidogrel In Vivo-A Systematic Review. Clin Cardiol. 2013 Feb 28. doi:
10.1002/clc.22094.
20
Chen M, Wei JF, Xu YN, Liu XJ, Huang DJ. A meta-analysis of impact of proton pump inhibitors on
antiplatelet effect of clopidogrel. Cardiovasc Ther. 2012 Oct;30(5):e227-33.
21
Douglas IJ, Evans SJ, Hingorani AD, Grosso AM, Timmis A, Hemingway H, Smeeth L. Clopidogrel and
interaction with proton pump inhibitors: comparison between cohort and within person study designs.BMJ.
2012 Jul 10;345:e4388.
22
Gerson LB, McMahon D, Olkin I, Stave C, Rockson SG. Lack of significant interactions between
clopidogrel and proton pump inhibitor therapy: meta-analysis of existing literature. Dig Dis Sci. 2012
May;57(5):1304-13
23
Huang B, Huang Y, Li Y, Yao H, Jing X, Huang H, Li J. Adverse cardiovascular effects of concomitant
use of proton pump inhibitors and clopidogrel in patients with coronary artery disease: a systematic
review and meta-analysis. Arch Med Res. 2012 Apr;43(3):212-24.
99
Adaptações à norma “Utilização e selecção de Antiagregantes Plaquetários”
observacionais não se verificam nos ensaios aleatorizados e poderão ser devidas a
confundimento. Assim, propomos que a secção “Interações clopidogrel – Inibidores da bomba
de protões (IBPs)” passe a ter a seguinte redacção:
Interações clopidogrel – Inibidores da bomba de protões
Várias revisões sistemáticas analisaram os efeitos da administração concomitante de
clopidogrel e inibidores da bomba de protões. Estas mostraram heterogeneidade entre os
resultados de estudos observacionais e ausência de interacção nos ensaios aleatorizados e
controlados.[referência adicional Kwok CS, Jeevanantham V, Dawn B, Loke YK. No consistent
evidence of differential cardiovascular risk amongst proton-pump inhibitors when used with
clopidogrel: Meta-analysis. Int J Cardiol. 2012 Mar 29. | Focks JJ, Brouwer MA, van Oijen MG,
Lanas A, Bhatt DL, Verheugt FW. Concomitant use of clopidogrel and proton pump inhibitors:
impact on platelet function and clinical outcome- a systematic review. Heart. 2013
Apr;99(8):520-7.] Assim, a melhor prova científica actual sugere não existir uma interacção
clinicamente significativa entre o clopidogrel e os inibidores da bomba de protões. Apesar
disso, o nível de prova é limitado, pelo que os médicos devem utilizar a associação apenas
quando necessário. Nos doentes com risco gastrointestinal mais baixo, os antagonistas dos
receptores H2 (excepto a cimetidina, por ser metabolizada pelo mesmo citocromo que o
clopidogrel) podem ser uma alternativa.32
Redefinição dos critérios
A CCBPC esclareceu o que a DGS pretende ver na secção CRITÉRIOS: aspectos mais
operacionais do que declarativos, que esclareçam como deve ser implementada a norma.
Propõe-se a seguinte redacção:
a Esta norma aplica-se à utilização de antiagregantes plaquetários em prevenção primária
de doenças cardiovasculares e prevenção secundária na sequência de síndroma
coronária aguda, enfarte agudo do miocárdio, angina instável, intervenção coronária
percutânea, acidente vascular cerebral isquémico, acidente isquémico transitório ou
doença arterial periférica.
b As recomendações desta norma podem não ser aplicáveis a pessoas que tenham
sofrido um acidente vascular cerebral isquémico com origem cardioembólica (incluíndo
por fibrilhação auricular) ou um acidente vascular cerebral hemorrágico.
c A antiagregação também está associada a efeitos adversos, nomeadamente
hemorragia.
d A norma abrange a utilização de ácido acetilsalicílico, clopidogrel e a associação ácido
acetilsalicílico + dipiridamol.
e Para a indicação de antiagregação crónica, as doses a utilizar são de 100 a 150mg por
dia para o ácido acetilsalicílico, 75mg por dia para o clopidogrel e 25+200mg em duas
24
Kwok CS, Jeevanantham V, Dawn B, Loke YK. No consistent evidence of differential cardiovascular
risk amongst proton-pump inhibitors when used with clopidogrel: Meta-analysis. Int J Cardiol. 2012 Mar
29.
25
Kwok CS, Loke YK. Effects of proton pump inhibitors on platelet function in patients receiving
clopidogrel: a systematic review. Drug Saf. 2012 Feb 1;35(2):127-39.
100
Adaptações à norma “Utilização e selecção de Antiagregantes Plaquetários”
f
g
h
tomas diárias para a associação de ácido acetilsalicílico e dipiridamol de libertação
modificada.
O triflusal e a ticlopidina têm menor nível de prova científica que as suas alternativas
quanto à sua eficácia e segurança. Assim, não são fármacos cuja utilização seja
recomendada por esta norma. Os doentes medicados com estes fármacos podem,
contudo, manter o tratamento se o médico responsável entender que tal é apropriado.
A antiagregação deve ser iniciada o mais precocemente possível após um evento
cardíaco agudo. Após um acidente vascular cerebral isquémico, o ácido acetilsalicílico
deve ser iniciado nas primeiras 48 horas (a não ser que seja realizada trombólise) e o
clopidogrel não deve ser usado nos primeiros sete dias.
O quadro I, no final deste documento, resume as opções recomendadas para cada
indicação. A presente Norma define orientações gerais, devendo a decisão de
antiagregar ou não e a escolha do fármaco ser ajustada individualmente tendo em
conta, nomeadamente, a existência de contraindicações ou história de efeitos adversos.
Indicar níveis de evidência na parte normativa
A CCBPC solicitou à FCM que incluísse no capítulo NORMA os níveis de evidência das
recomendações, tendo por base a nomenclatura adoptada pela DGS. Propomos a seguinte
classificação:
1 Nos doentes com síndroma coronária aguda deve ser utilizada a associação clopidogrel
+ ácido acetilsalicílico durante o primeiro ano após o evento; existe pouca evidência
para continuar a antiagregação dupla após este período (grau IIa, nível A).
A antiagregação dupla na sequência de um episódio de sindroma coronária aguda foi definida
com base nos ensaios clínicos CURE, COMMIT e CLARITY. No entanto, a duração óptima da
antiagregação dupla não se encontra claramente definida na literatura.
2 Os doentes que tiverem história de enfarte agudo do miocárdio há mais de um ano
devem fazer antiagregação com ácido acetilsalicílico (grau I, nível A). O clopidogrel
pode ser uma alternativa para os doentes considerados de alto risco (ver detalhes
abaixo) (grau IIb, nível C).
A primeira recomendação baseia-se nos resultados dos estudos CAPRIE e CHARISMA. A
segunda recomendação baseia-se em análises de subgrupos não pré-especificadas do estudo
CAPRIE.
3 Os doentes com angina estável devem fazer antiagregação com ácido acetilsalicílico
(grau I, nível A).
Esta recomendação é baseada numa meta-análise de ensaios aleatorizados e controlados.
4 Os doentes que tenham sido submetidos a uma intervenção coronária percutânea
devem fazer antiagregação dupla com clopidogrel + ácido acetilsalicílico durante um
ano (grau IIa, nível A).
Esta recomendação é baseada em vários ensaios aleatorizados e controlados. Porém, a
duração óptima da antiagregação dupla não se encontra bem definida na literatura. Alguns
101
Adaptações à norma “Utilização e selecção de Antiagregantes Plaquetários”
ensaios recentes sugerem que durações mais curtas poderão ser igualmente eficazes, 26, 27 mas
não constituem ainda evidência definitiva que permita mudar as recomendações.
5 Os doentes que tenham tido um acidente vascular cerebral isquémico devem fazer
antiagregação com ácido acetilsalicílico, clopidogrel ou ácido acetilsalicílico +
dipiridamol (grau IIa, nível A).
Esta recomendação é baseada nos ensaios MATCH, CHARISMA, ESPS2, ESPRIT e
PRoFESS. Não existe consenso acerca de qual a melhor estratégia de antiagregação, uma vez
que nenhum dos ensaios comparou os três fármacos ao mesmo tempo. Porém, as
recomendações são unânimes na utilização de um destes fármacos.
6 Os doentes que tenham tido um acidente isquémico transitório devem fazer
antiagregação com ácido acetilsalicílico ou ácido acetilsalicílico + dipiridamol (grau IIa,
nível A).
Esta recomendação é baseada nos ensaios MATCH, CHARISMA, ESPS2 e ESPRIT. Não
existe consenso acerca de qual a melhor estratégia de antiagregação, uma vez que os
resultados dos estudos ESPS2 e ESPRIT não são concordantes. Porém, as recomendações
são unânimes na utilização de um destes fármacos.
7 Os doentes com doença arterial periférica devem fazer antiagregação com ácido
acetilsalicílico ou clopidogrel (grau IIa, nível A).
Esta recomendação é baseada nos ensaios CAPRIE e CHARISMA. Não existe consenso
acerca de qual a melhor estratégia de antiagregação, uma vez que os resultados destes
estudos são contraditórios. Porém, as recomendações são unânimes na utilização de um
destes fármacos.
8 A antiagregação só deve ser feita em prevenção primária quando os benefícios
(prevenção de eventos cardiovasculares) superarem os riscos (hemorragia) – ver
quadro I (grau I, nivel A). Quando indicada, a prevenção primária deve ser feita com
ácido acetilsalicílico (grau I, nível A).
Todos os ensaios clínicos citados na fundamentação mostram que existem benefícios e riscos
associados ao tratamento com antiagregantes plaquetários. A recomendação para a utilização
de ácido acetilsalicílico em prevenção primária é fundamentada numa meta-análise de ensaios
aleatorizados e controlados.
Preços dos medicamentos
A CCBPC solicitou à FCM que fossem retirados da norma os preços dos medicamentos na
secção “Diferença de custos”, argumentando que existem variações de preços ao longo do
tempo.
Discordamos desta solução. Existe boa evidência acerca da falta de conhecimento dos
médicos acerca dos medicamentos que prescrevem. 28 Sugerimos que seja mantida a secção
26
Kim BK, Hong MK, Shin DH, et al; RESET Investigators. A new strategy for discontinuation of dual
antiplatelet therapy: the RESET Trial (REal Safety and Efficacy of 3-month dual antiplatelet Therapy
following Endeavor zotarolimus-eluting stent implantation). J Am Coll Cardiol. 2012 Oct 9;60(15):1340-8.
27
Valgimigli M, Campo G, Monti M, et al; Prolonging Dual Antiplatelet Treatment After Grading StentInduced Intimal Hyperplasia Study (PRODIGY) Investigators. Short- versus long-term duration of dualantiplatelet therapy after coronary stenting: a randomized multicenter trial. Circulation. 2012 Apr
24;125(16):2015-26
102
Adaptações à norma “Utilização e selecção de Antiagregantes Plaquetários”
“diferença de custos”, alterando a figura 5 para não indicar custos absolutos, mas apenas
relativos. Serão ainda retirados os preços do quarto parágrafo da introdução.
Foram ainda corrigidas pequenas gralhas ao longo da norma.
Anexamos a norma com as alterações assinaladas e uma versão limpa, com as alterações
introduzidas.
Com os melhores cumprimentos,
Lisboa, 3 de Abril de 2013
Grupo de Informação Académica Independente da Faculdade de Ciências Médicas, da
Universidade Nova de Lisboa[1], que fez a adaptação das Normas de Harvard/ iDiS/ALOSA –
Departamentos de Medicina Geral e Familiar e de Farmacologia (por ordem alfabética): Bruno Heleno
(MD), Daniel Pinto (MD), David Rodrigues (MD), Emilia Monteiro (MD, PhD), Isabel Santos (MD, PhD) e
Pedro Caetano (PharmD, MPH, PhD)
[1] Este grupo desde 2009 que visa contribuir para a prescrição racional de medicamentos em Portugal criando ferramentas de
decisão práticas, exequíveis e resumidas para os médicos dos cuidados de saúde primários. O grupo não tem conflitos de
interesse relevantes, não recebendo quaisquer financiamentos directos ou indirectos da indústria para as normas. Recebe uma
quantia limitada de fundos do governo português que é aplicada na colaboração e direitos de autor de outros grupos académicos
independentes, oriundos de faculdades de medicina internacionais.
28
Allan GM, Lexchin J, Wiebe N. Physician Awareness of Drug Cost: A Systematic Review. PLoS Med.
2007 Sep;4(9):e283.
103
Adaptações à norma “Utilização e selecção de Antiagregantes Plaquetários”
Declarações de interesses
As declaraçãoes de interesses dos autores da norma e dos restantes intervenientes no
processo podem ser consultadas na página da Direcção-Geral da Saúde:
http://www.dgs.pt/pagina.aspx?f=1&codigono=59617765AAAAAAAAAAAAAAAA
A responsabilidade pela recolha das declarações de interesses é da Direcção-Geral da Saúde.
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