Lidocaína 5% (Toperma) - Dr. Pedro Schestatsky

®
Uso de Toperma
na Dor Neuropática
Pós-Herpética
Dr. Pedro Schestatsky
CRM-RS 25102
Produção editorial
Europa Press Comunicação Brasil Ltda.
©2016 EUROPA PRESS
Rua Alcides Ricardini Neves, nº 12,
Conjs. 1110/1111/1112
CEP: 04575-050
Brooklin - São Paulo - SP
[email protected]
www.europapress.cl
Tel. 55 11 5506 7006
Tiragem: 0.000 exemplares
Este conteúdo é oferecido por Grünenthal como um serviço à
comunidade médica. As informações relacionadas a produto(s) podem
ser divergentes das existentes na Circular aos Médicos (bula). Antes de
prescrever qualquer medicamento eventualmente citado, recomendamos
a leitura da Circular aos Médicos emitida pelo fabricante.
Esses dados foram incluídos apenas para capacitação do médico e
a informação tem finalidade exclusivamente educativa. As opiniões
emitidas nesta publicação não refletem necessariamente as opiniões e
recomendações do Laboratório Grünenthal.
O conteúdo desta publicação reflete exclusivamente a opinião dos autores
e não necessariamente a opinião da Grünenthal do Brasil Farmacêutica
8837_GRU_BRA_TI_v2
Desenho editorial: Daniel Neix
Jornalista responsável: Pedro S. Erramouspe
Revisão: Holoedro Serviços Editoriais
MATERIAL EXCLUSIVO À CLASSE MÉDICA.
AO PERSISTIREM OS SINTOMAS, O MÉDICO DEVERÁ SER CONSULTADO.
2
Uso de Toperma® na Dor
Neuropática Pós-Herpética
Dr. Pedro Schestatsky
CRM-RS 25102
Professor da Faculdade de Medicina da UFRGS. Médico do Hospital Moinhos de Vento.
Eletroneuromiografista da Clinoson. Ex-coordenador do Departamento Científico de Dor da
Academia Brasileira de Neurologia e da European Neurological Society.
negativamente afetada não só pela dor, mas também
pelas condições mórbidas associadas, tais como fadiga, insônia e redução das atividades sociais.5
Introdução
O herpes-zóster (HZ), doença popularmente conhecida como “cobreiro”, é causada pela reativação da primo-infecção pelo vírus varicella-zoster (Figura 1) que
fica latente nos gânglios dos neurônios sensitivos
cranioespinhais. É caracterizado por rash eritematoso
doloroso sobre o dermátomo afetado. (Figura 2) Aproximadamente 20% a 30% das pessoas apresentarão
HZ durante a vida.1 A incidência da doença aumenta
com a redução da imunidade celular contra o vírus Varicella zoster devido à idade avançada e a condições
imunossupressoras (como síndrome da imunodeficiência adquirida, uso crônico de corticoides, quimioterápicos etc.).
Fisiopatologia
Após a resolução da infecção primária pelo vírus
Varicella zoster, (Figura 1) ele permanece latente
no gânglio da raiz dorsal espinhal ou no gânglio
sensitivo craniano. O declínio da imunidade celular contra o vírus pode resultar em maior ocorrência de HZ e, por conseguinte, de NPH.
Primo-infecção pelo vírusVaricella zoster
A neuralgia pós-herpética (NPH), que pode durar vários anos, é o efeito colateral mais frequente de HZ.2,3
A frequência de NPH gira em torno de 10% a 34%
dos pacientes com história clínica de HZ, dependendo da definição de caso.1 Uma vez que se defina a
NPH como “dor persistente após três meses do início do rash por HZ”, a incidência é de 10% a 20%.4
Disponível em: http://graphics8.nytimes.com/images/2007/08/01/health/adam/19655.jpg.
A qualidade de vida dos pacientes com NPH pode ser
3
Figura 1
Com essa redução imunológica, o vírus replicase nos gânglios (Figura 3) e subsequentemente
dissemina-se ao longo dos nervos periféricos em
direção à pele, causando o rash eritematoso e doloroso típico.1,5
2a Lesão em fase cicatricial de infecção
por herpes-zóster em paciente com NPH
Reativação do vírus Varicella zoster dentro do gânglio
sensitivo rumo à pele, onde se caracterizará infecção
do tipo herpes-zóster
Substância
cinzenta
Substância
branca
Zona de entrada
da raiz dorsal
Raiz dorsal
Gânglio da raiz dorsal
2b Cicatriz de infecção por herpes-zóster
em paciente com NPH
Nervo espinhal
Ramo dorsal
para a pele
Ramo ventral
Raiz ventral
Disponível em: https://belladonnalilly.files.wordpress.com/2014/08/dorsal-ganglion.jpg
Dois processos são importantes para o desenvolvimento da NPH: sensibilização e deaferentação.6 A replicação
do vírus Varicella zoster latente dentro da sua “casa” (os
gânglios sensitivos) leva ao dano neural por inflamação
e consequentemente à dor aguda e, algumas vezes, à
NPH. Ocasionalmente pode ocorrer fraqueza motora,
devido à disseminação da infecção e à inflamação do
corno dorsal em direção ao corno anterior da medula
(Figura 4), gerando acometimento motor e do sistema
nervoso central na minoria dos casos.7
2c Herpes-zóster trigeminal do ramo mandibular
2a e 2b: fotos de arquivo pessoal com consentimento dos pacientes.
2c: Disponível em: http://hardinmd.lib.uiowa.edu/pictures22/dermnet/herpes_zoster_4.jpg;
http://www.vaccineinformation.org/photos/variuta001.jpg
Figura 3
Em nível molecular, no nervo periférico lesado pelo
HZ há indícios de aumento da densidade de certos
subtipos de canais de sódio dependentes de voltagem,8 alteração de canais de potássio dependentes de voltagem e aumento do receptor vaniloide
(TRPV1), de acordo com estudos de dor neuropática
em animais.1
Figura 2
4
Disseminação do vírus Varicella zoster para o corno
anterior da medula, além do nervo sensitivo, o que
acarreta prejuízo motor e dor neuropática ou NPH
Substância
cinzenta
Sintomas sensitivos POSITIVOS na NPH
Alodinia: é uma manifestação comum, definida como dor causada
por estímulo incapaz de provocar dor em situações normais. Três
tipos de alodinia são descritos, baseados no estímulo gerador: a
mecânica (ou tátil), a térmica (calor e frio) e a produzida por
movimento.
Zona de entrada
da raiz dorsal
Substância
branca
Hiperalgesia: sensação dolorosa de intensidade anormal, após
estímulo nocivo; representa uma resposta exagerada a determinada
modalidade de estímulo (p. ex. hiperalgesia térmica). A alodinia e a
hiperalgesia frequentemente coexistem e, na prática, podem ser de
difícil diferenciação. Ambos os sinais positivos, se presentes, são
considerados como cardinais em dor neuropática, mas podem
também estar presentes nas dores nociceptivas.
Raiz dorsal
Gânglio da raiz dorsal
Nervo espinhal
Ramo dorsal
para a pele
Hiperpatia: é caracterizada por aumento da reação dolorosa a
estímulos repetitivos subliminares ou pós-sensações dolorosas
prolongadas.
Ramo ventral
Raiz ventral
para o músculo
Disponível em: https://belladonnalilly.files.wordpress.com/2014/08/dorsal-ganglion.jpg
Figura 4
Hiperatividade autonômica: o fluxo sanguíneo, a temperatura
cutânea e a sudorese podem estar todos aumentados ou diminuídos,
variando conforme o paciente. Alterações tróficas são sinais tardios
de disfunção autonômica.
Essas alterações, aliadas à liberação de uma multiplicidade de mediadores inflamatórios pelos tecidos
lesados, promovem a geração ectópica de impulsos
nervosos das fibras C (Figura 5), que por sua vez
contribuem para o fenômeno de sensibilização tanto
periférica quanto central.9
Adaptado de: Schestatsky P, et al. Arq Neuropsiquiatr.
2009 Sep;67(3A):741-749.
Epidemiologia
Segundo dados do UK General Practice Research
Database, a incidência de HZ nos indivíduos imunocompetentes com 50 anos de idade é de 5,23 para
cada 1.000 pessoas-anos, um cenário que muda com
a idade, com a incidência chegando a até 7,29 por
1.000 pessoas-anos naqueles com 80 a 84 anos.10
Evidência gráfica das descargas ectópicas das fibras C
(double spikes) através do método de microneurografia
0,2
0,1
0
- 0,1
Laboratório do
Dr. Serra (Barcelona 2006)
Adaptado de: Bostock H, et al. Brain. 2005 Sep;128(Pt 9):2154-63.
200
210
msec
Quadro 1
Com relação à incidência, observou-se NPH em cerca de 8% na coorte de pacientes com 50 a 54 anos
e de 21% nos da faixa etária de 80 a 84 anos. Em
outro recente levantamento,5 entre pacientes com
HZ e idade superior a 50 e 80 anos, a incidência de
NPH foi de 18% e 33%, respectivamente. De forma
geral, 80% de todas as NPHs ocorrem em pacientes
com idade superior a 50 anos.10
220
Figura 5
Alguns pesquisadores utilizam o termo “epilepsia
do nervo” para explicar o fenômeno. Essas são
as bases neuroquímicas dos sintomas sensitivos
positivos referidos pelos pacientes com NPH, tais
como dor espontânea, alodinia e hiperalgesia.
(Quadro 1, seção “Manifestações clínicas”)
Manifestações clínicas
O HZ é caracterizado por vesículas dolorosas unilaterais na distribuição do gânglio sensitivo afetado. Nessa
5
doença, a dor é descrita usualmente como “em queimação”, “em agulhada” ou “ardência”.11 Alguns pacientes têm dificuldade de expressar a característica exata
da dor no caso de HZ, uma vez que ela é diferente das
dores nociceptivas banais da vida (p. ex. a contusão
durante um jogo de futebol). Assim, eles tentam descrever seus sintomas mediante o recurso da analogia
(“é como se fosse um...”). Lembrete: sempre suspeitar de dor neuropática em pacientes que utilizam muitas analogias para descrever sua dor.11
3. neuropatia pós-herpética (NPH), definida
como dor que perdura por três meses após o
surgimento do rash. Observou-se maior probabilidade de a NPH que persiste por seis meses após o início do rash tornar-se persistente
por anos. 12 Assim, tal dor pode ser considerada “NPH bem estabelecida”. (Figura 6)
Reativação
do vírus
Varicella-zoster
Involução
gradual
do rash
Sintomas
prodrômicos
7-10 dias
Neuralgia
herpética
AGUDA
m
es
es
6
m
es
es
3
m
ês
Além da sintomatologia positiva, (Quadro 1) pode
haver sinais sensitivos negativos associados. Fenômenos negativos resultam na perda do tato leve, da
vibração e da sensação termoalgésica. Essas sensações são mediadas por fibras grossas mielinizadas
Aβ (tato leve e vibração), pouco mielinizadas Aδ (frio e
dor) e amielínicas do tipo C (calor e dor). Para avaliar a
função de cada tipo de fibras, provas de beira de leito
e testes de limiares térmicos, são utilizados.11
1
Ra
sh
Progressão natural da infecção por herpes-zóster
e da dor neuropática pós-herpética
A dor
pode persistir
por anos
Neuralgia
herpética
SUBAGUDA
Adaptado de: Jeon YH. Korean J Pain. 2015 Jul;28(3):177-184.
NPH
NPH
estabelecida
Figura 6
Fatores de risco de NPH
Os fatores de risco bem definidos de NPH nos
pacientes com HZ são a idade avançada, a presença de dor prodrômica, a extensão do rash e a
intensidade da dor aguda. 13
O local mais comumente afetado é a região torácica,
seguida da porção do ramo oftálmico (Figuras 2a e 2c)
do nervo trigêmeo.12 Setenta e cinco por cento dos pacientes com HZ experimentam sintomas prodrômicos
tais como dor, fraqueza generalizada, febre e dor de
cabeça, que usualmente se iniciam poucos dias antes
de o rash se manifestar.1
A idade acima de 50 anos e uma escala visual analógica superior a 5/10 são preditivos de dor persistente por três meses após o aparecimento do HZ,
mesmo com tratamento antiviral precoce. Outros
fatores de risco nem sempre replicados são sexo
feminino, topografia do ramo oftálmico do nervo trigêmeo, maior déficit sensitivo e transtorno psicossocial associados.14
Embora alguns médicos tentem distinguir a neuralgia
herpética aguda da crônica, não há um consenso definitivo sobre quando começa a NPH. De acordo com
estudos recentes,1 entretanto, é válido definir três fases da HZ: (Figura 6)
1. neuralgia herpética aguda, definida como dor que
ocorre no primeiro mês após início do rash;
Diagnóstico laboratorial
Os testes laboratoriais diagnósticos de HZ incluem PCR, biópsia de pele, imunofluorescência
e isolamento viral.1 São úteis para pacientes com
lesões atípicas, tais como zoster sine herpete ou
2. neuralgia herpética subaguda, definida como
dor que ocorre da fase aguda da HZ até a fase
crônica da NPH; e
6
dermatite de contato e rash de outra natureza. No
entanto, os resultados desses testes diferem entre si em termos de sensibilidade e especificidade, bem como de tempo de processamento, até
sua conclusão. Dessa forma, têm aplicação limitada no contexto clínico de HZ.1 Já o diagnóstico de
NPH é feito clinicamente, com base na característica e na duração dos sintomas sensitivos positivos e negativos. (Figura 6)
Recentemente foi demonstrado que a lidocaína ativa diretamente canais receptores de potencial transitório (TRP, na sigla em inglês) dos tipos TRPV1
e TRPA1,18 importantes reguladores do processamento da dor periférica. Esses dois tipos de TRP
são expressos nos neurônios sensitivos nociceptivos e ativados por estímulos nocivos térmicos
ou por substâncias irritativas.19 Adicionalmente, o
emplastro de lidocaína também oferece proteção
contra estímulos mecânicos da pele envolvida que
podem desencadear picos de dor neuropática.20
Tratamentos disponíveis para NPH
Uso de Toperma® versus outras abordagens na
NPH
Os tratamentos recomendados atualmente e mais frequentemente prescritos são os antidepressivos tricíclicos e os anticonvulssivantes.11 Entretanto, na prática
clínica esses agentes frequentemente são insuficientes para o alívio da dor ou acarretam efeitos colaterais
indesejáveis, limitando a aderência dos pacientes ao
tratamento. Opiáceos podem ser utilizados no alívio da
NPH,15 mas também podem causar efeitos adversos.
É importante salientar que, a despeito da modalidade de tratamento utilizada, em geral apenas
um terço dos pacientes com NPH atingirá mais de
50% de alívio com a monoterapia. Sendo assim,
combinações terapêuticas são encorajadas e frequentemente empregadas.16
O tratamento da NPH com lidocaína tópica oferece várias vantagens sobre outros agentes usuais,
tais como antidepressivos tricíclicos, anticonvulsivantes e opiáceos.21 O emplastro produz níveis
séricos clinicamente insignificantes, aliviando as
dores constantes e a alodinia da NPH pela redução
das descargas ectópicas dos nervos sensitivos lesados, através do bloqueio dos canais de sódio.22
Diferentemente dos antidepressivos, anticonvulsivantes e opiáceos, o emplastro tópico de lidocaína
não causa nenhum efeito sistêmico, não interage
com outros fármacos e não requer titulação de
dose. Além disso, sua aplicação diária é simples
(deve ser aplicado sobre a área dolorida por 12
horas seguidas, folgando-se por outras 12 horas),
sem necessidade de titulação ou doses repetidas
ao longo do dia.
O papel de Toperma® no alívio da dor neuropática
pós-herpética
Na utilização do emplastro de lidocaína, a absorção
sistêmica desse fármaco é muito pequena, mesmo
após um tempo prolongado de exposição. Efeitos
adversos são raros.17 Assim, o emplastro de lidocaína emprega mecanismos locais de alívio da dor. Canais de sódio dependentes de voltagem presentes
nos nervos cutâneos parecem ser o alvo molecular
primário, uma vez que baixos níveis de lidocaína são
capazes de reduzir a geração de potenciais de ação
através da inibição dos canais de Na+ (dor neuropática = “epilepsia do nervo”).
O único agente tópico presente nas diretrizes terapêuticas internacionais para o tratamento da NPH é
a capsaicina, que apresenta resultados conflitantes
em ensaios clínicos controlados.23 Além disso, muitos pacientes referem piora da dor com a aplicação da
capsaicina, o que reduz a aderência ao tratamento por
parte dos pacientes com NPH;24 deve-se lembrar ain-
7
da que ela deve ser aplicada três a quatro vezes ao dia.
velmente ser considerada como terapia de primeira
linha para NPH – especialmente para idosos, que
apresentam alta incidência de outras doenças concomitantes e fazem uso contínuo de inúmeros medicamentos várias vezes ao dia, o que favorece a ocorrência de efeitos colaterais e de má adesão, devido à
dificuldade de lembrar dos horários de tomadas.
Recentemente a lidocaína a 5% tópica foi comparada com a amitriptilina a 5% tópica, sendo a primeira significativamente superior na redução dos
escores de dor.25
Devido à segurança e à eficácia comprovadas através de inúmeros ensaios clínicos randomizados
(Figuras 7 a 11) e de custo-efetividade, em comparação à pregabalina,26 a lidocaína tópica deve possi-
Recentemente, Baron e colaboradores (2009) observaram sinergismo entre a associação de lidocaína a 5% e pregabalina no alívio da NPH.20
Amostra de ensaios clínicos relevantes do papel da lidocaína tópica a 5% na NPH
Clin Drug Invest 2009;29 (6):393-408
J Neurol (2005) 252:677-686 DOI 10.1007/s00415-005-0717-z
Tratamento com emplastro de lidocaína tópica
a 5% (lidocaína) para neuralgia pós-herpética
Neuralgia pós-herpética: a lidocaína tópica é
efetiva na pele privada de nociceptor
Resultados de um ensaio multinacional de eficácia
e segurança duplo-cego e controlado com placebo
Gunnar Wasner, Anne Kleinert, Andreas Binder,
Jörn Schattschneider, Ralf Baron
Andreas Binder, Jean Bruxelle, Peter Rogers,
Guy Hans, Irmeand Bosl and Ralf Baron
Pain 80 (1999) 533-538
O emplastro de lidocaína tópica alivia a neuralgia pós-herpética mais efetivamente do que o
emplastro com veículo tópico inócuo: resultados de um estudo de inscrição enriquecida
Bradley S. Galer, Michael C. Rowbotham, Jill Perander, Erika Friedman
Efeito analgésico de emplastro de lidocaína a
5% no tratamento de herpes-zóster agudo: um
estudo duplo-cego e controlado com placebo
Current Medical Research & Opinion Vol. 26,No. 7, 2010, 1607-1619
Neuralgia pós-herpética: emplastro de lidocaína
a 5%, pregabalina ou a combinação de ambas? –
um estudo de efetividade clínica randomizado e
aberto
Pei-Lin, M.D Shou-Zen Fan, M.D. Ph. D., Chi-Hsiang, M.D., Hui-Hsuan Huang, M.D
Ph. D., Ming-Cheng Tsai, Ph. D., Chen-Jung Lin, M.D. , and Wei-Zen Sun, M.D.
European Journal of Pain 15 (2001) 907-912
Pain, 65 (1996) 39-44
Efeitos diferenciais sobre funções sensitivas e
medidas da densidade das fibras do nervo
epidérmico após aplicação de emplastro de
lidocaína (5%) em pele humana saudável
Emplastro de lidocaína: estudo duplo-cego e
controlado de um novo método de tratamento
de neuralgia pós-herpética
Michael C. Rowbotham, Pamela S. Davies,
Christina Verkempinck, Bradley S. Galer
Andreas Wehrfritz, Barbara Namer, Harald Ihmsen, Christiane Mueller,
Jörg Filitz, Wolfgang Koppert, Andreas Leffler
European Journal of Pain 15 (2011) 907-912
O emplastro de lidocaína a 5% trata efetivamente todos os tipos de dor neuropática: resultados de um
estudo randomizado, duplo-cego e controlado com placebo sobre a eficácia de 3 semanas com uso da
Escala de Dor Neuropática
Bradley S. Galer, M.D. Mark P. Jensen Ph. D. Tina Ma. Ph, D. Pamela. S
Davies, M. S., A.R.N.P, and Michael C. Rowbotham, M.D.
8
Figura 7
Maior intensidade de melhora após três semanas com
lidocaína a 5% tópica em comparação a placebo
Comparação de lidocaína a 5% tópica versus placebo
versus conduta expectante. Note-se a superioridade da
primeira com relação aos demais com relação ao grau
de redução na escala visual analógica de dor nas primeiras
12 horas após a aplicação
Início do estudo
Alteração na EVA (mm)
Escore (0-100)
60
5
Observacional
0
placebo
-5
46,8
35
40
30
20
10
Emplastro
de lidocaína a 5%
(n=67)
Ativo
-15
0 0,5
2
4
6
9
Tempo pós-aplicação (h)
Adaptado de: Rowbotham MC, et al. Pain. 1996 Apr;65(1):39-44.
Figura 8
Contagem de fibras relativa
Controle
Emplastro
90%
80%
70%
Melhora moderada ou alta
Melhora mínima
Sem mudança
50%
40%
30%
20%
10%
120 -
p<0,05
Emplastro
com placebo
Adaptado de: Lin PL, et al. Reg Anesth Pain Med. 2008 Jul-Aug;33(4):320-5.
Figura 9
9
n.s.
100 80 60 40 20 0-
lidocaína
Adaptado de: Wehrfritz A, et al. Eur J Pain. 2011 Oct;15(9):907-12.
Emplastro
de lidocaína
Figura 10
Maior redução da densidade de fibras finas na
epiderme em pacientes com dor neuropática
por HZ após o uso de Toperma®
100%
60%
Emplastro
com placebo
(n=29)
Adaptado de: Galer BS, et al. Clin J Pain. 2002 Sep-Oct;18(5):297-301.
12
Emplastro de lidocaína a 5% versus placebo em pacientes
com NPH. Note o melhor perfil de resposta após duas
horas com uso do emplastro ativo
Pacientes (%)
53,4
50
0
-10
0%
53,1
Semana 3
placebo
Figura 11
Referências: 1. Jeon YH. Herpes zoster and postherpetic neuralgia: practical consideration for prevention and treatment. Korean J Pain. 2015 Jul;28(3):177-184. 2. Yawn BP, Saddier P,
Wollan PC, St Sauver JL, Kurland MJ, Sy LS. A population-based study of the incidence and complication rates of herpes zoster before zoster vaccine introduction. Mayo Clin Proc.
2007;82:1341-1349. 3. Gauthier A, Breuer J, Carrington D, Martin M, Rémy V. Epidemiology and cost of herpes zoster and post-herpetic neuralgia in the United Kingdom. Epidemiol
Infect. 2009;137:38-47. 4. Arvin A. Aging, immunity, and the varicella-zoster virus. N Engl J Med. 2005;352:2266-2267. 5. Yawn BP, Gilden D. The global epidemiology of herpes zoster.
Neurology. 2013;81:928-930. 6. Baron R. Mechanisms of postherpetic neuralgia – we are hot on the scent. Pain. 2008;140:395-396. 7. Watson CP, Watt VR, Chipman M, Birkett N, Evans
RJ. The prognosis with postherpetic neuralgia. Pain. 1991;46:195-199. 8. Garry EM, Delaney A, Anderson HA, Sirinathsinghji EC, Clapp RH, Martin WJ, et al. Varicella zoster virus induces
neuropathic changes in rat dorsal root ganglia and behavioral reflex sensitisation that is attenuated by gabapentin or sodium channel blocking drugs. Pain. 2005;118:97-111. 9. Bostock H,
Campero M, Serra J, Ochoa JL. Temperature-dependent double spikes in C-nociceptors of neuropathic pain patients. Brain. 2005 Sep;128(Pt 9):2154-63. 10. Thyregod HG, Rowbotham
MC, Peters M, Possehn J, Berro M, Petersen KL. Natural history of pain following herpes zoster. Pain. 2007;128:148-156. 11. Schestatsky P, Nascimento OJ. What do general neurologists
need to know about neuropathic pain? Arq Neuropsiquiatr. 2009 Sep;67(3A):741-749. 12. Arani RB, Soong SJ, Weiss HL, Wood MJ, Fiddian PA, Gnann JW, et al. Phase specific analysis
of herpes zoster associated pain data: a new statistical approach. Stat Med. 2001;20:2429-2439. 13. Coen PG, Scott F, Leedham-Green M, Nia T, Jamil A, Johnson RW, et al. Predicting
and preventing post-herpetic neuralgia: are current risk factors useful in clinical practice? Eur J Pain. 2006;10:695-700. 14. Jung BF, Johnson RW, Griffin DR, Dworkin RH. Risk factors for
postherpetic neuralgia in patients with herpes zoster. Neurology. 2004;62:1545-1551. 15. Watson CP, Babul N. Efficacy of oxycodone in neuropathic pain: a randomized trial in postherpetic
neuralgia. Neurology. 1998 Jun;50(6):1837-1841. 16. Rehm S, Binder A, Baron R. Post-herpetic neuralgia: 5% lidocaine medicated plaster, pregabalin, or a combination of both? A
randomized, open, clinical effectiveness study. Curr Med Res Opin. 2010 Jul;26(7):1607-1619. 17. Gammaitoni AR, Alvarez NA, Galer BS. Safety and tolerability of the lidocaine patch 5%,
a targeted peripheral analgesic: a review of the literature. J Clin Pharmacol. 2003 Feb;43(2):111-117. 18. Leffler A, Fischer MJ, Rehner D, Kienel S, Kistner K, Sauer SK, et al. The vanilloid
receptor TRPV1 is activated and sensitized by local anesthetics in rodent sensory neurons. J Clin Invest. 2008 Feb;118(2):763-76. 19. Nilius B, Voets T, Peters J. TRP channels in disease.
Sci STKE. 2005 Aug 2;(295):re8. 20. Baron R, Mayoral V, Leijon G, Binder A, Steigerwald I, Serpell M. Efficacy and safety of combination therapy with 5% lidocaine medicated plaster and
pregabalin in post-herpetic neuralgia and diabetic polyneuropathy. Curr Med Res Opin. 2009 Jul;25(7):1677-1687. 21. Galer BS, Rowbotham MC, Perander J, Friedman E. Topical lidocaine
patch relieves postherpetic neuralgia more effectively than a vehicle topical patch: results of an enriched enrollment study. Pain. 1999 Apr;80(3):533-8. 22. Rowbotham MC, Davies PS,
Verkempinck C, Galer BS. Lidocaine patch: double-blind controlled study of a new treatment method for post-herpetic neuralgia. Pain. 1996 Apr;65(1):39-44. 23. Drake HF, Harries AJ,
Gamester RE, Justins D. Randomised double-blind study of topical capsaicin for treatment of postherpetic neuralgia. Pain. 1990;5 (Suppl):58. 24. Watson CPN. Topical capsaicin as an
adjuvant analgesic. J. Pain Symp Manag. 1994;9(7):425-433. 25. Ho KY, Huh BK, White WD, Yeh CC, Miller EJ. Topical amitriptyline versus lidocaine in the treatment of neuropathic pain.
Clin J Pain. 2008 Jan;24(1):51-5. 26. Ritchie M, Liedgens H, Nuijten M. Cost effectiveness of a lidocaine 5% medicated plaster compared with pregabalin for the treatment of postherpetic
neuralgia in the UK: a Markov model analysis. Clin Drug Investig. 2010;30(2):71-87.
10
11