neurociências 15 n1 _22 05 07 layout14.indd
Propaganda
volume 15— nº 1 — 2007 ISSN - 0104-3579 www.unifesp.br/dneuro Artigos • Depression, pain, and site: a clinical comparison study in mild, moderate, severe and extreme bruxers • Correlação do reflexo de Blinking com o quadro clínico de pacientes neurológicos graves • Variáveis preditoras de mortalidade em pacientes com traumatismo crânio encefálico na terapia intensiva • Características clínicas e do neurodesenvolvimento na esquizofrenia da infância e adolescência • Relação entre independência e o nível de disfunção motora e funcional em pacientes hemiparéticos • Dipyrone for acute primary headaches: a Systematic Review • A criação do MIBRELA, um software brasileiro de orientação para pacientes com esclerose lateral amiotrófica • Importância das manifestações não motoras da Doença de Parkinson • Testes utilizados para avaliação respiratória nas doenças neuromusculares • Abordagem clínica de pacientes com ataxia • Aspectos imunogenéticos de doenças neuropediátricas: o papel dos antígenos de histocompatibilidade humanos • Síndrome de Tourette: aspectos genéticos atuais Neurociências 3 REVISTA NEUROCIÊNCIAS Editor Chefe / Editor in chief Gilmar Fernandes do Prado, MD, PhD Unifesp – SP Editora Executiva / Executive Editor Luciane Bizari Coin de Carvalho, PhD UNIFESP, SP Editor Administrativo / Managing Editor Marco Antonio Cardoso Machado, PhD UNIFESP, SP Co-editor / Co-editor José Osmar Cardeal, MD, PhD UNIFESP, SP Editores Associados / Associated Editors Alberto Alain Gabbai, MD, PhD, UNIFESP, SP Esper Abrão Cavalheiro, MD, PhD, UNIFESP, SP Sergio Cavalheiro, MD, PhD, UNIFESP, SP Indexações / Indexations 1. Latindex – Sistema Regional de Información en Línea para Revistas Científicas de américa Latina, el Caribe, España y Portugal, www.latindex.org, desde 2006. Indexada no Latindex – Sistema Regional de Información en Línea para Revistas Científicas de América Latina, el Caribe, España y Portugal, www.latindex.org Citação: Rev Neurocienc REVISTA NEUROCIÊNCIAS V15 N1 - JAN/MAR, 2007 Neurociências 4 Data de efetiva circulação deste número / Actual date of circulation of the present number Abril de 2007 Publicações da Revista Neurociências 1993, 1: 1 e 2 1994, 2: 1, 2 e 3 1995, 3: 1, 2 e 3 1996, 4: 1, 2 e 3 1997, 5: 1, 2 e 3 1998, 6: 1, 2 e 3 1999, 7: 1, 2 e 3 2000, 8: 1, 2 e 3 2001, 9: 1, 2 e 3 2002, 10: 1, 2 e 3 2003, 11: 1 2004, 12: 1, 2 , 3 e 4 2005, 13: 1, 2, 3, 4 e suplemento (versão eletrônica exclusiva) 2006, 14: 1, 2, 3, 4 e suplemento (versão eletrônica exclusiva) 2007, 15: 1- Revista Neurociências – vol 15, n.1 (2007) – São Paulo: Atha Comunicação & Editora, 1993Quadrimestral até 2003. Trimestral a partir de 2004. ISSN 0104-3579 1.Neurociencias REVISTA NEUROCIÊNCIAS V15 N1 - JAN/MAR, 2007 Neurociências 5 Editores Fundadores / Founder Editors Dr. José Geraldo de Carmargo Lima Editores Científicos / Scientific Editores 1993-1995: Dr. José Geraldo de Camargo Lima 1996-1997: Dr. Luiz Augusto Franco de Andrade e Dr. Eliova Zukerman 1998-2003: Dr. José Osmar Cardeal 2004- : Dr. Gilmar Fernandes do Prado Assinaturas / Subscription Revista trimestral, assinatura anual. Preços e informações disponíveis em http://www.unifesp.br/dneuro/neurociencias Fone/fax: 11 50816629 Versão online dos artigos completos / Version of the complete articles http://www.unifesp.br/dneuro/neurociencias Correspondências / Letters Todas as correspondências devem ser encaminhadas ao Editor Chefe da Revista Neurociências A/C Gilmar Fernandes do Prado – Rua Claudio Rossi, 394 – Jd. Da Glória, São Paulo-SP, CEP 01547-000. Fone/fax 11 50816629. E-mail: [email protected] http://www.unifesp.br/dneuro/neurociencias Tiragem / Circulção 3500 exemplares. Editoração, Publicação / Editorial, Publication Atha Comunicação & Editora – Rua Machado Bittencourt, 190 – 4º andar, cj.410, São Paulo-SP, CEP 04044-000. Fone 11 50879502, Fax 11 55795308, e-mail: [email protected] Desde 2004. Jornalista Responsável / Journalist in Charge Sonia Servilheira, Mtb 20621. Entidade Mantenedora / Financial Support Associação Neuro-Sono Revisão técnica / Technical review Revista Neurociências – Corpo Editorial Apoio / Sponsorship Associação Neuro-Sono, UNIFESP A Revista Neurociências (INSS 0104-3579), revista com volumes anuais e números trimestrais (publicados em março, junho, setembro e dezembro), foi fundada em 1993 pelo Dr. José Geraldo de Camargo Lima, Disciplina de Neurologia da Escola Paulista de Medicina - UNIFESP e editada pelo Dr. Gilmar Fernandes do Prado, desde 2004. Publica artigos de interesse científico e tecnológico, voltada à Neurologia e às ciências afins, realizados por profissionais dessas áreas, resultantes de estudos clínicos ou com ênfase em temas de cunho prático, específicos ou interdisciplinares. Todos os artigos são revisados por pares (peer review) e pelo Corpo Editorial. Os artigos aprovados são publicados na versão impressa em papel e na versão eletrônica. A linha editorial da revista publica preferencialmente artigos de pesquisas originais (inclusive Revisões Sistemáticas), mas também são aceitos para publicação artigos de: Revisão de Literatura, de Atualização, Relato de Caso, Resenha, Ensaio, Texto de Opinião e Carta ao Editor, desde que aprovado pelo Corpo Editorial. Trabalhos apresentados em Congressos ou Reuniões Científicas de áreas afins poderão constituir-se de anais em números ou suplementos especiais da Revista Neurociências. REVISTA NEUROCIÊNCIAS V15 N1 - JAN/MAR, 2007 Neurociências 6 REVISTA NEUROCIÊNCIAS Editor Chefe / Editor in Chief Gilmar F Prado, MD, PhD, Unifesp, SP Editora Executiva/ Executive Editor Luciane BC Carvalho, PhD, Unifesp, SP Editor Administrativo/ Manager Editor Marco AC Machado, SSD, PhD, Unifesp, SP Co-editor / Co-editor José O Cardeal, MD, PhD, Unifesp, SP Editores Associados / Associate Editors Alberto A Gabbai, MD, PhD, Unifesp, SP Esper A Cavalheiro, MD, PhD, Unifesp, SP Sergio Cavalheiro, MD, PhD, Unifesp, SP Corpo Editorial / Editorial Board Desordens do Movimento / Movement Disorders Henrique B Ferraz, MD, PhD, Unifesp, SP Francisco Cardoso, MD, PhD, UFMG, MG Sônia MCA Silva, MD, PhD, HSPE, SP Egberto R Barbosa, MD, PhD, FMUSP, SP Maria SG Rocha, MD, PhD, CSSM, SP Vanderci Borges, MD, PhD, Unifesp, SP Roberto CP Prado, MD, PhD, UFC-CE/ UFS-SE Epilepsia / Epilepsy Elza MT Yacubian, MD, PhD, Unifesp, SP Américo C Sakamoto, MD, PhD, Unifesp, SP Carlos JR Campos, MD, PhD, Unifesp, SP Luiz OSF Caboclo, MD, PhD, Unifesp, SP Alexandre V Silva, MD, PhD, Unifesp, SP Margareth R Priel, MD, PhD, CUSC, Unifesp, SP Henrique Carrete Jr, MD, PhD, IAMSP, SP Neurofisilogia/Neurophysiology João AM Nóbrega, MD, PhD, Unifesp, SP Nádia IO Braga, MD, PhD, Unifesp, SP José F Leopoldino, MD, UFS, SE José MG Yacozzill, MD, USP Ribeirão Preto, SP Francisco JC Luccas, MD, HSC, SP Gilberto M Manzano, MD, PhD, Unifesp, SP Carmelinda C Campos, MD, PhD, Unifesp, SP Reabilitação / Rehabilitation Sissy V Fontes, PhD, UMESP, SP Jefferson R Cardoso, PhD, UFPR, PR Márcia CB Cunha, PhD, UNIB, SP Ana LML Chiappetta, PhD, Unifesp, SP Carla G Matas, PhD, USP, SP Fátima A Shelton, MD, PhD, UOCH, USA Luci F Teixeira-Salmela, PhD, UFMG, MG Fátima VRP Goulart, PhD, UFMG, MG Patricia Driusso, PhD, UFSCar, SP Distúrbios do Sono / Sleep Disorders Lucila BF Prado, MD, PhD, Unifesp, SP Maria Ligia Juliano, SSD, Unifesp, SP Flávio Aloe, MD, USP, SP Stela Tavares, MD, HIAE, SP Dalva Poyares MD, PhD, Unifesp, SP Ademir B Silva, MD, PhD, Unifesp, SP Alice H Masuko, MD, Unifesp, SP Maria Carmen Viana, MD, PhD, EMESCAM, ES Virna G Teixeira, MD, PhD, FMUSP, SP Geraldo Rizzo, MD, HMV, RS Rosana C Alves, MD, PhD, USP, SP Robert Skomro, MD, FRPC, Canadá Sílvio Francisco, MD, Unifesp, SP Doenças Cerebrovasculares/ Cerebrovascular Disease Ayrton Massaro, MD, PhD, Unifesp, SP Aroldo Bacelar, MD, PhD, UFBA, BA Alexandre Longo, MD, PhD, UNIVILLE, SC Carla HC Moro, MD, PhD, UNIVILLE, SC Cesar Raffin, MD, PhD, UNESP, SP Charles Andre, MD, PhD, UFRJ, RJ Gabriel Freitas, MD, PhD, UFRJ, RJ Jamary Oliveira Filho, MD, PhD, UFBA, BA Jefferson G Fernandes, MD, PhD, RS Jorge AK Noujain, MD, PhD, RJ Márcia M Fukujima, MD, PhD, Unifesp, SP Mauricio Friedrish, MD, PhD, RS Rubens J Gagliardi, MD, PhD, SP Soraia RC Fabio, MD, PhD, USP Ribeirão Preto, SP Viviane HF Zétola, MD, PhD, UFPR, PR Oncologia / Oncology Suzana MF Mallheiros, MD, PhD, Unifesp, SP Carlos Carlotti Jr, MD, PhD, FMUSP, SP Fernando AP Ferraz, MD, PhD, Unifesp, SP Guilherme C Ribas, MD, PhD, Unicamp, SP João N Stavale, MD, PhD, Unifesp, SP Doenças Neuromusculares / Neuromuscular disease Acary SB Oliveira, MD, PhD, Unifesp, SP Edimar Zanoteli, MD, PhD, Unifesp, SP Helga CA Silva, MD, PhD, Unifesp, SP Leandro C Calia, MD, PhD, Unifesp, SP Luciana S Moura, MD, PhD, Unifesp, SP Laboratório e Neurociência Básica / Laboratory and Basic Neuroscience Maria GN Mazzacoratti, PhD, Unifesp, SP Beatriz H Kyomoto, MD, PhD, Unifesp, SP Célia H Tengan, MD, PhD, Unifesp, SP Maria JS Fernandes, PhD, Unifesp, SP Mariz Vainzof, PhD, USP, SP Iscia L Cendes, PhD, Unicamp, SP Débora A Scerni, PhD, Unifesp, SP João P Leite, MD, PhD, USP Ribeirão Preto, SP Luiz EAM Mello, MD, PhD, Unifesp, SP Líquidos Cerebroespinhal / Cerebrospinal Fluid João B Reis Filho, MD, PhD, FMUSP, SP Leopoldo A Pires, MD, PhD, UFJF, MG Sandro LA Matas, MD, PhD, UNIBAN, SP José EP Silva, PhD, UF Santa Maria, RS Ana Maria Souza, PhD, USP Ribeirão Preto, SP Neurologia do Comportamento / Behavioral Neurology Paulo HF Bertolucci, MD, PhD, Unifesp, SP Ivan Okamoto, MD, PhD, Unifesp, SP Thais Minetti, MD, PhD, Unifesp, SP Rodrigo Schultz, MD, PhD, UNISA, SP Sônia D Brucki, MD, PhD, FMUSP, SP Neurocirurgia / Neurosurgery Mirto N Prandini, MD, PhD, Unifesp, SP Antonio PF Bonatelli, MD, PhD, Unifesp, SP Oswaldo I Tella Júnior, MD, PhD, Unifesp, SP Orestes P Lanzoni, MD, Unifesp, SP Ítalo C Suriano, MD, Unifesp, SP Samuel T Zymberg, MD, Unifesp, SP Neuroimunologia / Neuroimmunology Enedina M Lobato, MD, PhD, Unifesp, SP Nilton A Souza, MD, Unifesp, SP Dor, Cefaléia e Funções Autonômicas / Pain, Headache and Autonomic Function Deusvenir S Carvalho, MD, PhD, Unifesp, SP Angelo AV Paola, MD, PhD, Unifesp, SP Fátima D Cintra, MD, Unifesp, SP Paulo H Monzillo, MD, HSCM, SP José C Marino, MD, Unifesp, SP Marcelo K Hisatugo, MD, Unifesp, SP Interdisciplinaridade e história da Neurociência / Interdisciplinarity and History of Neuroscience Afonso C Neves, MD, PhD, Unifesp, SP João EC Carvalho, PhD, UNIP, SP Flávio RB Marques, MD, INCOR, SP Vinícius F Blum, MD, Unifesp, SP Rubens Baptista Jr, MD, UNICAMP, SP Márcia RB Silva, PhD, Unifesp, SP Eleida P Camargo, FOC, SP Dante MC Gallian, PhD, Unifesp, SP Neuropediatria / Neuropediatrics Luiz CP Vilanova, MD, PhD, Unifesp, SP Marcelo Gomes, SP Coordenação editorial, criação, diagramação e produção gráfica: Atha Comunicação & Editora Rua Machado Bittencourt, 190 - 4º andar - conj. 410 CEP: 04044-000 - São Paulo - SP - Tel.: (11) 5087-9502 - Fax: (11) 5579-5308 - email: [email protected] Os pontos de vista, as visões e as opiniões políticas aqui emitidas, tanto pelos autores, quanto pelos anunciantes, são de responsabilidade única e exclusiva de seus proponentes. Tiragem: 3.500 exemplares REVISTA NEUROCIÊNCIAS V15 N1 - JAN/MAR, 2007 Neurociências 7 EDITORIAL ...........................................................................................................................................................................................................................................08 ARTIGOS ORIGINAIS Depression, pain, and site: a clinical comparison study in mild, moderate, severe and extreme bruxers Depressão, dor e local: uma avaliação clínica comparativa em bruxômanos leves, moderados, severos e extremos Molina Omar Franklin, Tavares Gimenes Pablo, Aquilino Raphael, Rank Rise, Coelho Santos Zeila, César Ed Wilson, Dib Jamil Elias .............................09 Correlação do reflexo de Blinking com o quadro clínico de pacientes neurológicos graves Correlation of the Blinking reflex with clinical feature in severe neurological patients Anelisa Mancastroppi Faria, Daniella Silva Oggiam, Juliana Valéria Leite, Telma Dagmar Oberg ........................................................................................17 Variáveis preditoras de mortalidade em pacientes com traumatismo crânio encefálico na terapia intensiva Predictable variables of mortality in patients with traumatic brain injury in intensive care Elias Ferreira Porto, José Renato de Oliveira Leite, Adriana Zamprônio dos Santos ...........................................................................................................21 Características clínicas e do neurodesenvolvimento na esquizofrenia da infância e adolescência Clinical and neurodevelopmental features of schizophrenia in childhood and adolescence Marcelo Torres Gonçalves, Jairo Werner ............................................................................................................................................................................28 Relação entre independência e o nível de disfunção motora e funcional em pacientes hemiparéticos Relation between functional independence and motor impairments in hemiparetic post-stroke patients Camila Torriani, Eliane Pires de Oliveira Mota, Sônia Hitomi Pedrosa Kazurayama, Stella Ruhe Burin, Tatiana Mengatti, Juliana Caminho, Francyelle Bastos, Graziela Bastos, Jenifer Chris ........................................................................................................32 Dipyrone for acute primary headaches: a Systematic Review Dipirona nas cefaléias primárias agudas: Revisão Sistemática Adriana de Souza Ramacciotti, Álvaro Nagib Atallah, Bernardo Garcia de Oliveira Soares ..................................................................................................37 A criação do MIBRELA, um software brasileiro de orientação para pacientes com esclerose lateral amiotrófica MIBRELA, orientation Brazilian software for amyotrophic lateral sclerosis patients Klein AN, Oliveira ASB, Fontes SV, Nakazune SJ, Takizawa MM, Arai JS ............................................................................................................................44 ARTIGOS DE REVISÃO Importância das manifestações não motoras da Doença de Parkinson Importance of the non-motor manifestations of the Parkinson’s disease Egberto Reis Barbosa, Luciano Magalhães Melo ................................................................................................................................................................49 Testes utilizados para avaliação respiratória nas doenças neuromusculares Tests used to evaluate respiratory function in neuromuscular diseases Natasha Nicholson de Santa Maria, Erica Marques Zanelli, Marina Brito Silva, Sabrina Kyoko de Paula Asa, Francis Meire Fávero, Marcia Maiumi Fukujima, Sissy Veloso Fontes, Acary Souza Bulle Oliveira ......................................................................................60 Abordagem clínica de pacientes com ataxia Clinical approach to ataxic patients Clécio de O Godeiro Jr., André Carvalho Felício, Sônia Maria Azevedo Silva, Vanderci Borges, Henrique Ballalai Ferraz ....................................................70 ARTIGO DE ATUALIZAÇÃO Aspectos imunogenéticos de doenças neuropediátricas: o papel dos antígenos de histocompatibilidade humanos Immunogenetic aspects of neuropediatric disorders: the role of the human histocompatibility antigens Crésio Alves, Sâmia Veiga, Thaisa Souza, Maria Betânia P Toralles....................................................................................................................................76 Síndrome de Tourette: aspectos genéticos atuais Tourette syndrome: recent genetic aspects Débora Marques de Miranda, Marco Aurélio Romano-Silva, Antônio Lúcio Teixeira ..........................................................................................................83 NORMAS DE PUBLICAÇÃO / INSTRUÇÕES PARA AUTORES...............................................................................................................89 REVISTA NEUROCIÊNCIAS V15 N1 - JAN/MAR, 2007 Neurociências revista 8 Editorial CAMPANHA NACIONAL DO SONO As doenças do sono têm recebido amplo e merecido destaque da imprensa não especializada nos últimos tempos. Isto se constata pela freqüência com que entrevistas são concedidas por especialistas da área, artigos e reportagens são publicados, bem como pela cobertura que eventos especializados tem recebido. A preocupação com a insônia e suas conseqüências, a observação do ronco e da apnéia, a percepção de sonolência excessiva, por exemplo, já povoam o imaginário do público leigo, que busca cada vez mais auxílio para tratamento do seu desconforto. De qualquer modo, ainda é grande a necessidade de divulgação de um conhecimento recente entre a comunidade médica. A Academia Brasileira de Neurologia, ciente da necessidade de alertar a população, para buscar ajuda entre os neurologistas amplamente distribuídos em nosso vasto território, promoveu no dia 21 de março o “Dia Nacional do Sono”. Nesta primeira edição da campanha, foram envolvidas 11 cidades de 9 estados, tendo-se divulgado informações sobre as três doenças de maior impacto sobre o sono: Síndrome da Apnéia Obstrutiva do Sono (SAOS), Insônia e Síndrome das Pernas Inquietas (SPI). Pelas próprias características de sua formação, o neurologista ocupa um lugar específico no diagnóstico e tratamento das doenças do sono, seja nos seus aspectos sistêmicos quanto naqueles que comprometem a atividade cerebral. No entanto, é evidente que a abrangência das comorbidades associadas aos Distúrbios do Sono, requer o concurso de profissionais de outras especialidades médicas que receberam treinamento em medicina do sono, uma área de múltiplas interfaces. A experiência desta primeira Campanha Nacional do Sono da Academia Brasileira de Neurologia foi bastante representativa, pois todos os locais envolvidos, apontaram uma saldo muito positivo para o evento, demonstrado pelo impacto de mídia que teve em tão curto espaço de tempo. Em Campinas, promovemos o evento em conjunto com médicos de diferentes especialidades (neurologia, otorrinolaringologia e cardiologia), psicólogos, fisioterapeutas, terapeuta ocupacional e enfermeira, integrados de forma interdisciplinar, e oferecemos orientação em todos os aspectos do cuidado à “saúde do sono, envolvendo desde as particularidades médico-assistenciais às preventivas e educacionais. A receptividade do público e o interesse da imprensa pelo tema foram grande, particularmente pelo tema da síndrome das pernas inquietas, doença pouco conhecida e divulgada, mas de grande prevalência e impacto sobre a população. Cesar Osório de Oliveira Neurologista Neuro-Sono / UNIFESP REVISTA NEUROCIÊNCIAS V15 N1 - ABRIL/MAIO, 2007 Neurociências 9 Artigo Original Depression, pain, and site: a clinical comparison study in mild, moderate, severe and extreme bruxers Depressão, dor e local: uma avaliação clínica comparativa em bruxômanos leves, moderados, severos e extremos Molina Omar Franklin1, Tavares Gimenes Pablo2, Aquilino Raphael3, Rank Rise4, Coelho Santos Zeila5, César Ed Wilson6, Dib Jamil Elias7 SUMMARY Objective: To assess the level of depression, severity of pain and pain in single/multiple sites in patients with different severity of bruxing behavior and Temporomandibular Disorders (TMDs). Methods: We evaluated 131 patients with bruxism and TMDs: 20 patients with mild bruxism, 42 patients with moderate bruxism, 45 patients with severe bruxism and 24 patients with extreme bruxism. We used the Beck Depression Inventory (BDI), clinical examination, a questionnaire of clinical epidemiological data, criteria for TMDs and bruxism, palpation of muscles and joints, the Visual Analogue Scale for pain, classification of the occlusion and biomechanical tests to assess for internal joint derangements. Results: The level of depression increased from the mild, to the moderate, severe and extreme bruxing behavior groups, but the difference was significant only from the mild to the extreme group (p<0.001). Pain levels increased from the mild and moderate to the severe and extreme subgroups, but were not statistically significant. Mean number of pain sites increased from the mild, to the moderate, severe and extreme subgroup and the difference was extremely significant (p<0.0001). Conclusion: Levels of depression, severity of pain and pain sites increased with severity of bruxing behavior. A higher number of pain sites with more severe bruxism indicates somatization in bruxers, but a further study using the same protocol and a psychological test for somatization would be indicated to further substantiate these findings. Keywords: Temporomandibular Joint Disorders, Bruxism, Depression. Citation: Molina OF, Tavares PG, Aquilino R, Rank R, Santos ZC, César EW, Dib JE. Depression, pain, and site: A clinical comparison study in mild, moderate, severe and extreme bruxers. Rev Neurocienc 2007; 15(1):09-16. Research was performed at Faculdade de Odontologia UNIRG (University of Odontology), Gurupi-Tocantins, Brazil. 1.Master of Sciences, Diplomate in Occlusion - TMD American Equilibration Society, USA, Post Doctoral Orofacial Pain, Harvard University. Ex Resident Massachusetts General Hospital, Center for the Study of Craniomaxilofacial Disorders USA, Associate Professor/Researcher, Occlusion, Structure and Function UNIRG Gurupi-TO. 2.Specialist, Master of Sciences and Doctor in Oral Pathology, Assistant Professor in Oral Pathology UNIRG Faculty of Dentistry, Gurupi-Tocantins. Member Craniomaxillofacial Pathology Group. 3.Specialist and Master of Sciences in Oral Radiology UNICAMP, Graduate student at the doctoral level, UNICAMP. Professor of Dental Radiology, UNIRG-TO. 4.Master of Sciences in Pedodontics SLMU-SP, Assistant professor of Pedodontics, UNIRG-TO. 5.Graduate Program in Orthodontics, Professor of Orthodontics UNIRG-TO. 6.Master of Sciences, Professor of Operative Dentistry, UNIRG-TO. 7.Specialist in Oral Surgery, Master of Sciences in Public Health, Adjunct Professor UNIRG Gurupi-TO. Address for correspondence: Av. Maranhão, 1644, Sala 2 - Gurupi, Tocantins CEP 77400-020. Trabalho recebido em 14/06/2006 • Revisão: de 15/06/2006 a 12/11/2006 • Aprovado em 13/11/2006 • Conflito de interesses: não REVISTA NEUROCIÊNCIAS V15 N1 - JAN/MAR, 2007 (10-17) Neurociências 10 RESUMO Objetivo: Avaliar o nível de depressão, severidade da dor e dor em locais únicos e múltiplos em pacientes com diversos graus de bruxismo e Distúrbios Temporomandibulares (DTMs). Método: Nós avaliamos 131 pacientes com bruxismo e DTMs: 20 pacientes com bruxismo leve, 42 com bruxismo moderado, 45 com bruxismo severo e 24 com bruxismo extremo. Nos usamos o Questionário de Depressão de Beck, exame clínico, um questionário para dados epidemiológicos, critérios para Distúrbios Temporomandibulares e bruxismo, palpação dos músculos e articulações, a escala análoga visual para avaliar dor, classificação da oclusão e testes biomecânicos para avaliar distúrbios internos articulares. Resultados: O nível de depressão aumentou do grupo leve para o moderado, severo e extremo de pacientes com bruxismo, mas a diferença foi significante somente do grupo leve para o extremo (p<0.001). O nível de dor aumentou dos grupos leve e moderado para o severo e extremo, mas a diferença não foi significante. O número médio de locais com dor aumentou do grupo leve para os grupos moderado, severo e extremo e a diferença foi estatística e extremamente significante (p<0.0001). Conclusão: Os níveis de depressão, severidade da dor e locais com dor aumentaram com a severidade do bruxismo. Um número maior de locais com dor foi observado a medida que aumentou a severidade do bruxismo. Isto pode indicar somatização nesses pacientes, mas um estudo adicional usando o mesmo protocolo e um teste psicológico para somatização seria indicado para substanciar adicionalmente estes achados. Unitermos: Transtornos da Articulação Temporomandibular, Bruxismo, Depressão. Citação: Molina OF, Tavares PG, Aquilino R, Rank R, Santos ZC, César EW, Dib JE. Depressão, dor e local: Uma avaliação clínica comparativa em bruxômanos leves, moderados, severos e extremos. Rev Neurocienc 2007; 15(1):09-16. INTRODUCTION Parafunctional masticatory activity includes nonproductive diurnal and nocturnal clenching or grinding of the teeth (bruxism) generally believed to have deleterious effects on the masticatory system1. The literature is replete with numerous reports implicating parafunctional activity as having a significant role in the cause of Temporomandibular Disorders. The effects of nocturnal bruxism on Temporomandibular Disorders (TMDs) are based on a habit that can cause significant damage to every part of the masticatory apparatus2. The etiology of bruxing behavior is to a great part unknown and controversial and many theories have been developed. It has been contended that psychological factors and stress play a major role in promoting and perpetuating the parafunctional habit3. Bruxism was defined as an anxiety response to environmental stress4. Many attempts have been made to find special personality characteristics for bruxism. However, there was no difference in personality features between bruxers and nonbruxers, suggesting that bruxers appear to be relatively normal in psychometric measures5. On the other hand, that will be because some relationships between psychological factors and bruxism are not clearly defined6, and more research about the link between hostility, bruxism, and depression is mandatory. Review of the literature Different levels of bruxing behavior Many studies delineating the clinical and psychoREVISTA NEUROCIÊNCIAS V15 N1 - JAN/MAR, 2007 (10-17) logical features of Temporomandibular Disorders and bruxing behavior patients have been carried out resulting in the observation that different levels of bruxing behavior and heterogeneous populations of those patients do exist. A complete set of psychological tests to assess (the most severe cases) bruxing behavior/TMDs and based on the clinical/psychological characteristics, reported that bruxers could be classified in strain and nonstrain individuals7. Electromyography used in the temporal and masseter muscles reported that TMD and bruxing behavior patients could be classified as presenting “light” and “heavy” bruxing behavior8. They also found that more numerous and severe symptoms could be observed in the “heavy group” as compared to the “light” bruxing behavior group. A group of bruxers and a group of myofascial pain dysfunction syndrome showed a striking contrast in the level of pain experienced by both subgroups of patients9. Additionally, differential treatment responses of Temporomandibular Disorder patients (TMDs) suggesting that subgroups of those patients may exist based on differences in psychosocial and behavioral features which may be important when designing and evaluating treatments10. Those patients could be classified as dysfunctional, interpersonally distressed and adaptive copers. Bruxism could be classified in “frequent and non frequent” when personality traits were assessed in a group of subjects with long-standing bruxing behavior11. Finally, mild, moderate and severe bruxers reported hostility as the independent variable, bruxers could be classified as presenting minimal-mild and moderatesevere depression12. Neurociências 11 Depression Depression is a complex psychobiological syndrome involving somatic, vegetative, cognitive, and affective disturbances. The importance of depression in clinical practice is that it can be a mediator between chronic pain and somatic complaint13. Depression may refer to either an affect, a symptom or even to a syndrome14. A number of studies assessing psychological states in TMD patients have been carried out. For instance, TMD patients with pain and illness behavior were more likely to display affective disorders including anxiety and depression15. Clinical depression in such patients is observed less frequently as compared to anxiety, but when depression occurs, it is always correlated with anxiety. Most TMD patients are characterized by musculoskeletal symptoms and depressive symptoms predicted the development of musculoskeletal pain in the general population16. Such finding indicated that pain could be a somatic manifestation of depression suggesting that not all TMD patients develop depression. Only a portion of TMD patients assessed was clinically depressed. It may be those different subgroups of TMDs presenting no depression, mild, moderate and severe levels of depression17. Such characteristics may be related to the level of TMD, severity of bruxing behavior and other less known psychosocial factors. This observation is supported because only two subgroups of bruxers/TMD patients presented clinical symptoms and signs of depression18. Severity of pain Diurnal bruxing behavior involves repetitive isometric muscle contraction, but sleep related bruxism involves both chewing-like movements and long periods of isotonic contraction of the jaw muscles usually bilateral displaying maximal contraction forces with such a duration that may produce fatigue and pain. It has been reported that different subgroups of bruxing behaviors patient do exist and bruxing behavior in a destructive group may be related to differences in the clinical complaints including pain18. It is believed that some psychological characteristics of temporomandibular disorders and bruxing behavior patients including anxiety and depression may influence the severity, duration and frequency of pain. Because some of those patients score higher on the hypochondriasis and depression scales, it is very likely that they present with more severe pain19. Some subgroups of bruxers including those referred to tertiary center for diagnosis and treatment form the most severe cases that have not found relief to their pain at private dentists7. It may be that some subgroups of Temporomandibular Disorders and bruxing behavior patients are burdened with some specific psychiatric problems20 as they report REVISTA NEUROCIÊNCIAS V15 N1 - JAN/MAR, 2007 (10-17) different levels of pain. This point of view is challenged by one investigation21, reporting that pain intensity showed a strong correlation to scores of quality of life but not to psychological states. Pain intensity may first disrupt a patient’s daily life and then impaired physical functioning would increase the level of anxiety and depression. In acute TMD patients, reported that women who developed chronic TMD had significantly higher scores on graded pain severity indicating greater pain/disability, depression and non-specific physical symptoms. Such symptoms were not observed in women who did not develop chronic TMD complaints22. Pain in single and multiple sites Pain in adjacent and distant anatomic areas to the stomatognathic system has been a field of intense clinical research in the last few years. Researchers have attempted to find a possible correlation between pain in local and distant anatomic areas and psychological states, TMD, and bruxing behavior. The latter disorder has also been defined as a psychosomatic one. A subgroup of bruxers presented with severe pain and multiple symptoms in the masticatory system but this subgroup was formed by the most severe cases of TMD and bruxing behavior18. It may be that such patients presented an increased muscle activity that generated muscle tension, muscle spasm and pain. Bruxers reported jaw pain, neck and shoulder pain, headache, and 60% dental pain23. Pain experienced by bruxing behavior patients may be analogous to pain/discomfort induced by excessive loading24. Furthermore, occasional or fluctuating pain reported by bruxers and TMD patients occurred concomitantly with increased periods of EMG activity24. TMD patients presenting with more frequent bruxing behavior reported higher prevalence of jaw, facial, head, neck, back, throat and shoulder pain as compared to “less frequent bruxing behavior”, but a correlation with psychological states was not established11. Bruxism and depression Many studies correlating bruxing behavior with psychological states including anxiety and depression have been carried out. Bruxing behavior patients, assessed by the Maudsley Personality Inventory, presented more depressive symptoms than nonbruxers25. Bruxers were also more emotionally unstable as compared to the control group. Karolinska Scales of Personality assessed anxiety and inhibition of aggression, in more frequent and less frequent bruxing behavior patients11. They reported that chronic bruxers themselves are more anxiety prone, and thus, may present higher values at the inhibition of aggression scale. Finally, bruxing behavior and Myofascial Pain Dysfunction patients Neurociências 12 were evaluated and 10.5% of all bruxers described themselves as depressed9. Levels of depression have been assessed in TMD and bruxing behavior patients. However, subgroups of bruxers have not been evaluated regarding some psychological states, severity of pain and pain in single and multiple sites. The objectives of this study are to evaluate levels of depression in subgroups of bruxers and TMD patients; to assess the severity of pain in the same subgroups and to study differences in pain in single and multiple sites in such subgroups. METHODS Data for this research were gathered retrospectively from131 TMD and bruxing behavior cases referred consecutively to a Center for the Study of those disorders in the years 2004-2006 to the University of Gurupi, Dental School (Gurupi, Tocantins). Patients were classified as presenting TMDs if they demonstrated specific signs/symptoms including a complaint of pain in the masticatory muscles, noises in the temporomandibular joint, difficulties to perform lateral or opening jaw movements, tenderness in the masticatory muscles during palpation and headaches usually of muscle origin. Mild, moderate, severe and, extreme bruxers were those presenting 3-5, 6-10, 11-15 and 16-24 of the following signs and symptoms accepted in the current literature: catching himself/herself clenching the teeth during the day, fatigue on the masseter muscles during the day, fatigue on the masseter muscles on awakening, a feeling of tension on the masseter muscles on awakening and/ or during the day, a history of catching himself/herself grinding the teeth at night, jaws locked on awakening at night, wear facets of the teeth, head pain, masseter pain or TMJ pain on awakening, pain in the teeth on awakening in the morning, dental pain during the day, tooth sensitivity to cold, hypertrophy of the masseter/ temporalis muscles, frequent fracture of teeth or restorations, body fatigue on awakening, cervical pain on awakening, a feeling of being tired or sleepless during the day, cheek biting, tongue biting, bone hypertrophy (maxilla or mandible), torus in the upper or lower jaw, jaw opening difficulties on awakening and previous use of an occlusal splint. Of those 131 patients evaluated 20, 42, 45 and 24 demonstrated mild, moderate, severe, and extreme bruxing behavior respectively. A diversity of signs/symptoms of TMD was also present in those patients. They were not assessed exclusively for research purposes, but as part of the initial evaluation for potential diagnosis and treatment. Because the assessment was comprehensive, such REVISTA NEUROCIÊNCIAS V15 N1 - JAN/MAR, 2007 (10-17) approach benefited both professional and patient, regarding diagnosis/treatment. The procedures as follows were used to gather clinical, psychological and diagnostic data: clinical examination of joint, muscles and jaw movements, the Visual Analogue Scale to gather subjective scores about pain, history of signs/symptoms including location, severity, chronicity and clinical characteristics of the pain, two questionnaires to assess presence and severity of bruxing behavior and oral jaw habits, biomechanical tests to evaluate for internal joint derangement, classification of the occlusion, criteria published in the literature to include patients as presenting or not Temporomandibular Disorders and the Beck Depression Inventory to assess depression. The Visual Analogue Scale from 0 to 10 was used to assess severity of pain. Mild pain was considered as such if the patient reported that severity of pain was between 1-3, moderate pain if it was considered to be between 4 and 7 and intense pain when severity was between 8 and 10 in such scale. The Beck Depression Inventory (BDI) is a robust psychological instrument having 21 self-rating items that measures depression. Each item in the instrument (for instance, pessimism), has phrases ordered by the level of severity: (0-3) and the patient is instructed to identify and record the phrase that more accurately describes his/her feelings or actual state. The instrument yields values ranging from 0 (no depression at all) to 63 (the maximal depressive state). A short questionnaire was used to record pain in adjacent sites (mouth, teeth, head, temporomandibular joint, ear, neck, masticatory muscles) and distant sites (back, stomach, leg, feet and others). If pain in any site included in the questionnaire was considered as a complaint by the patient, then it was recorded as such. Because bruxing behavior is considered by some as a somatization disorder, recording pain in single and multiple sites is particularly relevant. Following the use of these instruments, patients were grouped as presenting or not TMD and mild, moderate, severe and extreme bruxing behavior. Criteria for inclusion in any of these four subgroups were published previously26. Briefly, TMD patients were included as presenting such disorders if they demonstrated at least two of the following signs/symptoms: A complaint of pain, difficulties to perform normal jaw movements, tenderness to palpation of the masticatory muscles, joint noises and headaches. Complaints of pain and difficulties to perform functional jaw movements were usually most common. Regarding criteria for bruxing behavior, a patient presenting 3-5 signs/symptoms was included as mild bruxer, a patient demonstrating 6-10 sign or symptoms was included as a moderate bruxer, a patient exhibiting 11-15 signs or symptom was classified as a severe bru- Neurociências 13 xer and a patient presenting with 16 or more signs and/or symptoms was classified as presenting extreme bruxing behavior according to the list of signs and symptoms of bruxing behavior described previously in this section. We did not use criteria for the severity of TMD. Statistical analysis We used parametric/non parametric ANOVA, KruskalWallis, and Pearson Product Moment Correlation Coefficient to test the significance of data observed in different subgroups. RESULTS There were 117 females (89.31%) and 14 males (10.69%) in the TMD and bruxing behavior group (Table 1). The mean age was about 33.26 years in the whole group, 33.66, 32.13, 33.80, and 33.45 years in the mild, moderate, severe, and extreme groups of bruxers and TMD patients. The mean BDI score was about 11.54 in the whole sample, 6.65, 10.78, 11.73, and 16.62 in the mild, moderate, severe, and extreme groups of bruxers and TMD patients (Table 2). The difference in the level of depression was statistically and significantly different only from the extreme to the mild bruxing behavior group. There was no statistical difference between the mild, moderate and severe groups of bruxers and temporomandibular disorder patients. The mean severity of pain in the whole group of TMD and bruxing behavior patients was about 4.95, and 4.95, 5.88, 6.38, and 6.17 in the mild, moderate, severe, and extreme groups of bruxers and TMDs patients respectively (Table 3), but there was no difference in these groups (p=0.08). The mean numbers of pain sites were about 5.70, 3.90, 5.16, 6.02, and 7.54 in the whole group of TMD patients, mild, moderate, severe, and extreme groups of those patients respectively (Table 4). Using Kruskal-Wallis nonparametric test we found a statistically and extremely significant difference (p<0.0001) in such groups: mild bruxers vs. severe bruxers (p<0.05), mild bruxers vs. extreme bruxers (p<0.001), moderate bruxers vs. extreme bruxers (p<0.001). We found that the pair of variables level of bruxism-depression (r:0.33, p<0.0001), severity of pain-depression (r:0.27, p<0.0019), number of painful sites-level of pain (r:0.30, p<0.0004) and level of bruxism–painful sites (r:0.39, p>0.0001) were all positively and significantly correlated (Table 5). Of all pairs of variables evaluated, level of bruxism-painful sites was the most positively correlated (Table 5). DISCUSSION Mean Age The mean age in the whole group of patients presenting TMD and bruxing behavior was about 33.26 years. Such mean was very similar as compared with Table 1. Demographic data and prevalence of severity of bruxing behavior in Temporomandibular Disorders and bruxing behavior patients. Bruxing types All TMD and bruxers (131) Mild (20) Moderate (42) Severe (45) Extreme (24) Females 117(89.3) 16(80) 35(83.3) 43(95.5) 23(95.8) Males 14(10.7) 04(20) 07(16.7) 02(4.7) 01(4.3) Mean age 33.3±10.8 33.7±10.3 32.1±11.3 33.8±9.5 33.4±11.0 Range 14-67 16-54 16-67 14-60 14-55 Values in n (percentage); mean ± standard deviation; range = minimummaximum. Table 2. Mean in the Beck Depression Inventory in the whole Temporomandibular Disorders group and bruxing behavior and in the Temporomandibular Disorders /bruxing behavior subgroups. Bruxers by subgroups All TMD and bruxers (131) Mild(20) Moderate(42) Severe(45) Extreme(24) mean SD 11.5 8.5 6.6 6.4 10.8 8.4 11.7 7.4 16.6* 9.6 range 0-42 0-42 0-2 0-28 2-36 SD=Standard Deviation; Kruskal-Wallis Test p<0.0028; * p<0.001, comparing mild versus extreme group. REVISTA NEUROCIÊNCIAS V15 N1 - JAN/MAR, 2007 (10-17) Neurociências 14 Table 3. Severity of pain in subgroups and in the whole group of bruxers and Temporomandibular Disorders patients. Bruxers by subgroups All TMD and bruxers (131) Mild(20) Moderate(42) Severe(45) Extreme(24) severity of pain 4.9±2.9 4.9±2.9 5.9±2.1 6.4±1.7 6.2±1.2 range 4.2-8.5 0-9 2-10 0-10 4.2-8.5 Kruskal-Wallis Test: p=0.08; Values in mean ± standard deviation; range = minimum-maximum. Table 4. Mean number of painful sites in subgroups of Temporomandibular disorders patients. Bruxers by subgroups All TMD and bruxers (131) Mild(20) Moderate(42) Severe(45) Extreme(24) mean 5.7 3.9 5.2* 6.0** 7.5*** SD 2.7 2.2 2.9 2.3 1.8 range 0-7 0-7 0-12 0-10 5-14 Kruskal–Wallis test: p<0.0001; * Moderate bruxers vs extreme bruxers = p<0.001; ** Mild bruxer vs severe bruxers =p<0.05; *** Mild bruxers vs extreme bruxers=p<0.001. Table 5. Coefficients of Pearson for specific variables. Pair of variables Pearson r p value Level of bruxism and depression Severity pain and depression Pain sites and level of pain r:0.33 r:0.27 r: 0.30 p<0.0001 p<0.0019 p<0.0004 Level of bruxism and painful sites r: 0.39 p<0.0001 the mean age of 34 years observed in the group of bruxing behavior patients assessed in one study27. The mean age we observed was different as compared to the mean of 37.7 years observed in the literature11, but these researchers assessed only “long-standing bruxing behavior patients” as compared to consecutive referrals in our study. Mean age found in our group was also different when compared to the mean age of about 27.7 years observed in other investigation9. It is very likely that such difference can be explained by the sample size as those researchers examined only 19 bruxers and TMD patients. Scores in depression The mean BDI score in the whole sample of 131 TMD and bruxing behavior patients was about 11.54. Depression scores increased with the severity of bruxing behavior. However, there was no statistically significant difference between the moderate, severe and extreme groups of bruxing behavior patients. The only significant difference observed was from the extreme to the mild bruxing behavior group (p<0.001, very significant). Even though values in depression increased with the severity of bruxing behavior, but were only different from the mild REVISTA NEUROCIÊNCIAS V15 N1 - JAN/MAR, 2007 (10-17) to the extreme group of bruxing behavior, the results of this study are supported by one research27 observing a mean in the BDI of about 12.95 in 20 patients presenting with bruxing behavior. Because many patients demonstrated low levels of depression or no depression at all, the results of this study are supported at least in part by one investigation in bruxers9, reporting that only 10.50% of those patients admitted to feel depressed. It may be that only those patients feeling moderate or high levels of depression report such symptom/disorder. Because we found that many TMD/bruxing behavior patients presented increased scores in depression that were high in only a few, the results of our investigation are supported by one study17, indicating that “although no definitive psychological profile” has been observed, small elevations in anxiety, depression, and somatization, have been consistently identified in TMD patients”. Regarding the relationship between more severe forms of bruxing behavior/depression, the results of our study are supported by another investigation18, in which although researchers did not use the BDI and the sample was very small, they reported signs of depression in all female patients in the group of destructive bruxers. Interesting to note is that if we had not included the group of extreme bruxing behavior in this study, we would not have been able to Neurociências 15 detect a group presenting the highest scores in anxiety and depression, as compared to the other groups. We emphasize that a significant difference in depression was observed only when we compared the extreme group with the mild one. Further studies should review other psychological features of this extreme group of bruxers. It may be that such group is the most complicated both clinically and psychologically. Aggression/frustration in this group may be converted in aggression inward (depression) represented by more severe bruxing behavior. In one study27, researchers defended the notion that in depression, the tendency to exteriors aggressivity is denied or suppressed. Thus, hostile or aggressive feelings about other meanings are not accepted in the conscience, as they would produce painful guilt feelings. Severity of pain The mean pain score in the whole group of 131 bruxers and TMD patients was about 4.95. Pain intensity increased from the mild to the severe, but decreased non-significantly in the extreme bruxing behavior group. There was no statistical difference in the levels of pain between the different pain bruxing behavior groups. Mean pain level was considered moderate based on values on the visual analogue scale. Higher scores in pain were found among those patients presenting severe and extreme bruxing behavior. A small group of destructive bruxers was similar to those patients in our severe and extreme groups18. Because those patients reported severe muscle and temporomandibular joint pain, such study provide additional support to the results in our investigation. Because we observed different levels of pain in different groups of bruxers and TMD patients, one study demonstrating that pain was more intense in bruxing behavior patients as compared to myofascial pain patients9 substantiates our investigation. To further elucidate this question, a study comparing intensity of pain in bruxers with and without myofascial pain should be carried out. Sleep quality and clinical and psychological characteristics in TMD patients and reported a mean score in pain of about 6.35 which is not very different from the mean of 4.95 we report in the current investigation28. Mean number of painful sites The mean number of pain sites in the group of 131 TMD and bruxing behavior patients was about 5.70. Number of pain sites increased from the mild (3.90) to the moderate (5.16), severe (6.02) and extreme (7.54) groups of bruxers respectively. There was an extremely significant difference (p<0.0001) among these groups. The significant differences were between the mild versus REVISTA NEUROCIÊNCIAS V15 N1 - JAN/MAR, 2007 (10-17) severe group (p<0.05), between the mild and the extreme group (p<0.001) and between the moderate and extreme group of bruxers (p<0.001). The extreme group demonstrated the greatest number of painful sites. The results of this study are in accordance with literature18 about “destructive bruxers”, presenting diffuse patterns of pain in the face, head, temporomandibular joint, neck, back and shoulders. In TMD patients reporting that severely depressed patients had a significantly greater number of painful muscle palpation sites than normal patients29. Pain reported by our patients occurred mainly in the musculoskeletal system. It may be that those severe/extreme bruxing behavior patients are more somatic and therefore have a tendency to report pain in multiple sites. Severe and extreme groups of bruxers demonstrated higher levels of pain. It may be that high intensity pain itself is more sensitizing and promote increased vigilance about physical well being, lowering the threshold either for detecting physical sensations or for describing them as distressing or painful30. Multiple pain conditions are common in the population and the presence of multiple chronic pain symptoms is associated with elevated levels of anxiety and depression31. Positive correlation between variables of interest We found positive and statistically significant correlations between severity of bruxism and depression, severity of pain and depression, number of painful sites and level of pain and severity of bruxism and number of painful sites. The strongest correlation was between level of bruxism and painful sites (r:0.39, p<0.0001). The results of this correlation study indicated that intensity of perceived pain and psychological distress are closely associated28. More frequent and less frequent bruxers compared with a normal population indicated that bruxers were more vulnerable to psychosomatic disorders11. It may be that the more severe the bruxing behavior, more somatization as a psychological disorder and thus, there is more likelihood of pain in multiple sites. A small sample of destructive and bruxers suggested that those presenting with more severe bruxing behavior could present a higher level of depression18. Finally, patients presenting multiple pain conditions (not TMD or bruxers), demonstrated a positive correlation with multiple pains and pain dysfunction, thus providing partial support for the findings in our investigation31. We found a higher level of depression, more severe pain, and higher number of painful sites in the severe and extreme subgroups of bruxers. Regarding some correlation of interest, all of them were positive and significant. The strongest correlation was between the level of bruxism and number of pain sites. This finding implicates somatization, as a major component of bruxing behavior, but further studies using a test for Neurociências 16 somatization in bruxers and controls, should be carried out. Even though we introduced a gradient in the severity of bruxism (mild-moderate-severe-extreme) which is epidemiological sound and strengthens findings in our study, such results should be examined with caution as this was a cross-sectional study, thus cause and effect relationships cannot be inferred. CONCLUSION Based on the results of this study we conclude that the level of depression was higher, pain was more intense and the number of painful sites was also higher in more severe bruxers. Using correlation analysis, we found that the strongest positive correlation was between severity of bruxism and number of painful sites. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1.Pingitore G, Chrobak V, Petrie J. The social and psychologic factors of bruxism. J Prost Dent 1991; 65: 443-446. pain. Pain 1994; 56: 289-297. 2.Rugh JD, Harlam J. Nocturnal bruxism and temporomandibular disorders. Adv Neurol 1988; 49:329-341. 17.Auerbach SF, Laskin DM, Frantsve LM, Orr T. Depression, pain, exposure to stressful life events, and long-term outcomes in temporomandibular disorder patients. J Oral Maxillofac Surg 2001; 59: 628-633. 3.Biondi M, Picardi A. Temporomandibular joint pain dysfunction syndrome and bruxism: Etiopathogenesis and treatment from a psychosomatic integrative viewpoint. Psychother Psychosom 1993; 59: 84-98. 18.Ware JC, Rugh JD. Destructive bruxism: Sleep stage relationships. Sleep 1988; 11: 172-181. 4.Kristal L. Bruxism: An anxiety response to environmental stress. In: Stress and Anxiety, Spielberger CL, Sarason IG (eds.), Washington: Hemisphere, 1979. 5.Pierce CJ. Bruxism: treatment, measures and psychological factors. Dissertation, University of Buffalo, Buffalo, NY, 1987. 6.Molina OF, dos Santos J. Hostility in TMD/Bruxism patients and controls. A clinical comparison study and preliminary results. J Craniomand Pract 2002; 20: 282-288. 7.Olkinura M. A psychosomatic study of bruxism with emphasis on mental strain and familiar predis position factors. Procc Finn Dent Soc 1972; 68: 110-123. 8.Clark GT, Beemsterboer PL, Rugh JD. Nocturnal masseter muscle activity and the symptoms of masticatory dysfunction. J Oral Rehab 1981; 8: 279-286. 9.Dao TT, Lund JP, Lavigne GJ. Comparison of pain and quality of life in bruxers and patients with myofascial pain of the masticatory muscles. J Orofac Pain 1994; 8:350-356. 10.Rudy TE, Turk DC, Kubinski JA, Zaki HS. Differential treatment responses of TMD patients as a function of psychological characteristics. Pain 1995; 61:103-112. 11.Kampe T, Edman G, Bader G, Tagdae T, Karlsson S. Personality traits in a group of subjects with long-standing bruxing behavior. J Oral Rehab 1997; 24: 588-593. 12.Molina OF, dos Santos J. Hostility in TMD/Bruxism patients and controls: A clinical comparison study and preliminary results. J Craniomand Pract 2002; 20: 282-288. 13.Turk DC, Okifuji A. Detecting depression in chronic pain patients. Adequacy of self reports. Behav Res Ther 1994; 32: 9-16. 14.Pilowsky I, Chapman CR, Bonica JJ. Pain, depression, and illness behavior in a pain clinic. Pain 1977; 4:183-192. 15.Speculand B, Goss NA, Hughes A, Spencer ND, Pilowsky I. Temporomandibular joint dysfunction: 19.Schnurr RF, Brooke RI, Rollman GB. Psychosocial correlates of temporomandibular joint pain and dysfunction. Pain 1990; 42:153-156. 20.Gerschman JA, Wright JL, Hall WD, Reade PC, Burrows GD, Hollwill BJ. Comparison of psychological and social factors in patients with chronic orofacial pain and dental phobic disorders. Aust Dent J 1987; 32: 331-335. 21.Becker N, Thomsen AB, Olsen AG, Sjogren P, Bech P. Pain epidemiology and health related quality of life in chronic nonmalignant pain patients referred to a danish multidisciplinary pain center. Pain 1997; 73:393-400. 22.Phillips J, Gatchel RJ, Lavone W, Ellis E. Clinical implications of sex in acute temporomandibular disorders. JADA 2001: 132: 49-56. 23.Boutros NN, Montgomery MT, Nishioka NG, Hatch JP. The effects of severe bruxism on sleep architecture: A preliminary report. Clin Electroenc 1993; 24: 59-62. 24.Clark GT, Rugh JD, Handelman SL. Nocturnal masseter muscle activity and urinary catecholamine levels in bruxers. JDR 1980; 59: 1571-1576. 25.Molin C, Levi C. A psycho-odontologic investigation of patients with bruxism. Acta Odont Scand 1966; 24: 373-391. 26.Molina OF, Sobreira MA, Tavares PG, Dib JE, Aquilino RN. Anxiety in CMD and bruxing behavior patients. The role of pain, pain in single and multiple sites and severity of bruxing behavior. Part I: Inclusion of the extreme group and report of preliminary psychological data on anxiety. Rev Neurocienc 2006; 14 (1): 023-030. 27.Serralta FB, de Freitas PR. Bruxismo e afetos negativos: Um estudo sobre ansiedade, depressão, e raiva em pacientes bruxômanos. J Bras Ocl ATM Dor Orofac 2002; 2:18-25. 28.Yatani H, Studts J, Cordoba M, Carlsson CR, Okeson JP. Comparison of sleep quality and clinical and psychological characteristics in patients with temporomandibular disorders. J Orofac Pain 2002; 16: 221-288. 29.Yap AU, Chua EK, Tan KB, Chan YH. Relationships between depression/ somatization and self-reports of pain and disability. J Orofac Pain 2004; 18: 220-225. Pain and illness behavior. Pain 1983; 17:139-150. 30.Wilson L, Dworkin SF, Whitney C, LeResche L. Somatization and pain dispersion in chronic temporomandibular disorder pain. Pain 1994; 57: 55-61. 16.Magni G, Moreschi C, Rigatti-Luchini S, Merskey H. Prospective study on the relationship between depressive symptoms and chronic musculoskeletal 31.Dworkin SF, Von Korff M, LeResche L. Multiple pains and psychiatric disturbance. Arch Gen Psychiat 1990; 47: 239-244. REVISTA NEUROCIÊNCIAS V15 N1 - JAN/MAR, 2007 (10-17) Neurociências 17 Artigo Original Correlação do reflexo de Blinking com o quadro clínico de pacientes neurológicos graves Correlation of the Blinking reflex with clinical feature in severe neurological patients Anelisa Mancastroppi Faria1, Daniella Silva Oggiam1, Juliana Valéria Leite2, Telma Dagmar Oberg3 RESUMO Objetivo: Este estudo teve como objetivo correlacionar a melhora do nível de consciência e a força da musculatura inspiratória com o aparecimento do reflexo de blinking e demonstrar através destes acontecimentos o valor prognóstico deste reflexo. Método: Participaram do estudo 8 pacientes com faixa etária entre 20 e 82 anos, portadores de patologias neurológicas submetidos à Ventilação Mecânica (VM). Uma vez ao dia em horários fixos, foram avaliados no início do atendimento fisioterapêutico: a consciência através da Escala de Coma de Glasgow (ECG) e Escala de Coma de Jouvet (que inclui o reflexo de blinking) e, após o término do atendimento, a força da musculatura inspiratória através da medida da Pressão Inspiratória máxima (PImáx). Resultados: Pode-se observar que todos os pacientes que apresentaram reflexo de blinking positivo saíram da VM, portanto houve uma correlação direta entre o aparecimento do reflexo de blinking e a retirada da VM, assim como não houve relação direta entre estes acontecimentos e o dia em que o paciente apresentou a maior PImáx com relação ao nível de consciência. Conclusão: Pode-se concluir que o reflexo de blinking é um marcador clínico, fidedigno, prático, não muito utilizado em pacientes em ventilação mecânica invasiva com rebaixamento do nível de consciência, sendo de grande importância para o prognóstico destes pacientes. Unitermos: Reflexo de Piscar, Blinking, Consciência, Músculos da Respiração, Ventilação mecânica. Citação: Faria AM, Oggiam DS, Leite JV, Oberg TD, Honorato DC. Correlação do reflexo de Blinking com o quadro clínico de pacientes neurológicos graves. Rev Neurocienc 2007, 15(1):17-20. SUMMARY Objective: The aim of this study was to correlate the improvement of the conscience level and the inspiratory muscle force with the appearance of the blinking reflex and to demonstrate through these events the valuable prognostic of this reflex. Method: A group of 8 patients with average age 20-82 years with neurological pathology submitted to Mechanical Ventilation (MV) was studied. Once a day in fixed schedules, the conscience level, through Glasgow Coma Scale and Jouvet Coma Scale (including the blinking reflex), was evaluated in the beginning of the physical therapy attendance and the inspiratory muscle force, through the measure of Maximum Inspiratory Pressure (MIP), at the end after attendance. Results: We observed that all the patients that had presented positive blinking reflex had left the MV. A direct correlation was noticed between the appearance of the blinking reflex and the withdrawal of the MV. There was no relation between these events and the day when the patient presented the greater MIP with Trabalho realizado na Universidade Estadual de Campinas – UNICAMP, Campinas, São Paulo. 1.Especializanda, Curso de Especialização de Fisioterapia Aplicada a Neurologia Adulto da Universidade Estadual de Campinas – UNICAMP, Campinas, São Paulo. 2.Fisioterapeuta Mestre, Supervisora do Curso de Especialização de Fisioterapia Aplicada a Neurologia Adulto da Universidade Estadual de Campinas - UNICAMP, Campinas, São Paulo. 3.Fisioterapeuta Doutora, Docente do Curso de Especialização de Fisioterapia Aplicada a Neurologia Adulto da Universidade Estadual de Campinas – UNICAMP, Campinas, São Paulo. Endereço para Correspondência: Rua João Teodoro Neto nº57, Jardim Nova Prata - Águas da Prata – CEP:13890-000 Trabalho recebido em26/06/2006 • Revisão: de 27/06/2006 a 28/01/2007 • Aprovado em 29/01/2007 • Conflito de interesses: não REVISTA NEUROCIÊNCIAS V15 N1 - JAN/MAR, 2007 (18-21) Neurociências 18 conscience level. Conclusion: The blinking reflex is a practical, trustworthy clinical marker, not very used in patients in MV with degradation of the conscience level, and being of great importance for patients prognostic. Keywords: Blinking reflex, Conscience, Respiratory Muscles, Respiration- Artificial. Citation: Faria AM, Oggiam DS, Leite JV, Oberg TD, Honorato DC. Correlation of the Blinking reflex with clinical feature in severe neurological patients. Rev Neurocienc 2007, 15(1):17-20. INTRODUÇÃO Na neurologia hospitalar, a avaliação constante de pacientes com lesões no Sistema Nervoso Central torna-se necessária para determinar a evolução do quadro clínico e a intervenção fisioterapêutica. No entanto é necessária a utilização de escalas e testes que estabeleçam um sólido sistema capaz de acompanhar a evolução do nível de consciência destes pacientes1. O nível de consciência depende da integridade do córtex cerebral e de sua ativação através da Formação Reticular Ascendente (FRA) que se localiza na região ponto-mesencefálica no tronco encefálico. Para que se observe alterações no nível de consciência, há necessidade de lesão ou disfunção (sejam elas traumáticas ou espontãneas) de grandes extensões nestas áreas. Para avaliação do nível de consciência, existem várias escalas, duas mais usadas são: a Escala de Coma de Glasgow (ECG) e a Escala de Coma de Jouvet (ECJ), ambas se complementam. A ECG avalia a reatividade através da abertura ocular, resposta motora e resposta verbal, e a ECJ avalia as funções corticais através da perceptividade e as funções do tronco encefálico através da reatividade específica, inespecífica e autônoma. Assim, nos rebaixamentos de consciência mais intensos a ECG permite medir flutuações mais acuradamente. Já em estados próximos do normal a ECJ tem maior possibilidade de avaliar flutuações no nível de consciência, pois analisa melhor a função cortical, ou seja a consciência2. Em pacientes com rebaixamento do nível de consciência a perceptividade geralmente pode estar alterada, porém é de extrema importância ser avaliada. A consciência pode também ser verificada pela presença ou não do reflexo de piscamento a ameaça (reflexo de blinking). Este reflexo consiste no piscamento dos olhos em resposta a estímulos visuais externos, sendo um marcador clínico fidedigno, prático, não invasivo e de grande facilidade para avaliação da função cortical. A positividade do reflexo de blinking é um sinal favorável para o prognóstico do paciente3. Este reflexo não é considerado um reflexo primitivo, ou seja, é um reflexo que somente estará presente ao término da maturação do Sistema Nervoso Central, pois requer um processo cortical de ordem mais alta. Portanto deve ser distinguido dos reflexos de tronco, como por exemplo, o reflexo corneopalpebral4. REVISTA NEUROCIÊNCIAS V15 N1 - JAN/MAR, 2007 (18-21) Estudos acreditam que o reflexo de blinking é mediado corticalmente e requer o córtex visual primário intacto e mecanismos de ordem mais corticais, relacionados a atenção visual localizados nos campos oculares frontais e lóbulo parietal inferior4. O dano cerebral pode ser acompanhado por alterações do sistema respiratório, pois a ventilação pulmonar depende da harmonia que envolve o Sistema Nervoso Central, caixa torácica, músculos respiratórios, vias aéreas e pulmões. Como conseqüência, uma alteração do padrão respiratório do paciente poderá ocasionar uma desproporção na concentração de O2 e CO2 que implicará em comprometimentos da difusão e perfusão sangüínea, prejudicando assim a oxigenação dos tecidos, principalmente pulmonar e cerebral. Por este motivo os indivíduos muitas vezes requerem suporte ventilatório, sendo submetidos à ventilação mecânica invasiva5. A mensuração e verificação de possível comprometimento na força da musculatura inspiratória é identificada pela pressão inspiratória máxima (PImáx), sendo esta mensurada pelo o manuvacuômetro6. No caso de pacientes sob ventilação mecânica invasiva com rebaixamento do nível de consciência a PImáx é mensurada utilizando uma válvula unidirecional acoplada ao manovacuômetro, que permite seletivamente a expiração enquanto a inspiração é bloqueada, com isso ocorre a iniciativa de sucessivos esforços com volumes respiratórios cada vez menores até atingir o volume residual, sendo interpretado como a PImáx do paciente7. Este trabalho teve como objetivo correlacionar o aparecimento do reflexo de blinking com as alterações do nível de consciência refletidas nos scores da ECG e ECJ, assim como possíveis alterações na força da musculatura inspiratória, avalidas pela PImáx, e na retirada do paciente da ventilação mecânica invasiva, e demonstrar sua importância como marcador clínico na evolução e prognóstico destes pacientes. MÉTODO No período de Setembro de 2005 a Janeiro de 2006 foram estudados indivíduos com lesões do Sistema Nervoso Central, apresentando rebaixamento do nível de consciência e submetidos à ventilação mecânica invasiva nas Enfermarias de Neuroclínica e Neurocirurgia Neurociências 19 do Hospital de Clínicas da Universidade Estadual de Campinas - UNICAMP. Para participar deste estudo os responsáveis assinaram um termo de consentimento Livre e Esclarecido conforme as exigências da resolução CNS – MS - 196/96, protocolo 678/2005, aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Faculdade de Ciências Médicas – UNICAMP. Foram incluídos no estudo, indivíduos de ambos os sexos com idade entre 20 a 85 anos, portadores de patologias neurológicas primárias, submetidos à ventilação mecânica invasiva (ventilados por tubo orotraqueal ou por traqueostomia), que apresentassem drive respiratório e estivessem hemodinâmicamente estável, sem sedação e que tivessem indicação de atendimento fisioterapêutico. Foram excluídos do estudo indivíduos com hipótese diagnóstica de morte encefálica e sem indicação de tratamento fisioterapêutico. Procedimento Inicialmente foram colhidos os sinais vitais (pressão arterial, freqüência cardíaca, freqüência respiratória e temperatura corporal) para certificação da estabilidade hemodinâmica (critério de inclusão). Os pacientes eram mantidos em decúbito dorsal e submetidos à avaliação do nível de consciência a partir da Escala de Coma de Glasgow e Escala de Coma de Jouvet incluindo o reflexo de blinking. A fisioterapia convencional foi mantida e esta incluía a fisioterapia motora que consiste em alongamentos, mobilizações passivas e posicionamento e a fisioterapia respiratória que consiste em manobras de higiene brônquica, reexpansão pulmonar, aspiração e condutas para desmame da ventilação mecânica invasiva. Imediatamente após o término da terapia foi realizada a mensuração da PImáx, desconectando o paciente da ventilação mecânica invasiva, acoplando a válvula unidirecional com o manuvacuômetro no tubo orotraqueal ou traqueostomia, permanecendo por trinta segundos, conectando o paciente novamente ao ventilador mecânico e ventilando-o por um minuto entre uma mensuração e outra, sendo considerado o maior valor obtido da PImáx em três medidas consecutivas. niano, tumor cerebrai, Acidente vascular cerebral) sendo que 50% dos pacientes saíram da ventilação mecânica, 37,5% foram a óbito e 12,5% foram encaminhados para a unidade de terapia intensiva (UTI). Na Tabela 1 observa-se a permanência dos pacientes em ventilação mecânica invasiva durante o período de internação nas enfermarias, correlacionando o dia em que o paciente apresentou o reflexo de blinking e o dia em que ele apresentou a maior PImáx com a permanência na ventilação mecânica. Sendo que os pacientes 5, 7 e 8 foram a óbito e o 3 foi encaminhado para UTI. Tabela 1. Dados referentes ao dia que apresentou reflexo de blinking, retirada da Ventilação Mecânica (VM) e máximo valor da Pressão Inspiratória máxima (Pimáx). Pacientes Dia que apresentou blinking Último dia de VM Dia que apresentou valor máximo de PImáx 1 9 9 6 2 17 17 8 3 − − 6 4 3 3 2 5 − − 2 6 11 11 6 7 − − 4 8 − − 3 Os Gráficos 1 e 2 são relativos aos pacientes que sobreviveram. No gráfico 1 observa-se os scores da Escala de Coma de Glasgow, referente ao primeiro dia e ao ultimo dia de permanência na ventilação mecânica. O gráfico 2 demonstra o score da Escala de Coma de Jouvet, lembrando que ao contrário da ECG, quanto menor o score da ECJ melhor o nível de consciência do paciente. O Gráfico 3 apresenta a PImáx inicial (primeiro dia de mensuração) e a PImáx final (último dia de mensuração) demonstrando a evolução na força da musculatura inspiratória dos pacientes. O estudo foi realizado uma vez ao dia até a retirada do paciente da ventilação mecânica invasiva ou até apresentar melhora do nível de consciência expressada pela positividade do reflexo de blinking associada a uma resposta motora coerente a comandos verbais (resposta motora 6 na ECG). RESULTADOS Foram estudados 8 pacientes com diferentes diagnósticos de patologias neurológicas (Traumatismo craREVISTA NEUROCIÊNCIAS V15 N1 - JAN/MAR, 2007 (18-21) Gráfico 1. Evolução do nível de consciência de acordo com a ECG durante a permanência em Ventilação Mecânica Neurociências 20 tilação mecânica, evoluindo a óbito ou encaminhados para UTI. Comparando os resultados dos gráficos 1 e 2, com a tabela já citada, podemos concluir que não há uma relação direta entre a retirada da ventilação mecânica, o aparecimento do reflexo de blinking e o dia da maior PImáx com a melhora do nível de consciência refletidos nos scores das escalas de coma. Os pacientes 1, 2, 4 e 6 apresentaram o reflexo de Blinking associado a retirada da ventilação mecânica mesmo estando com scores nas escalas de coma inferiores aos scores de sua admissão. Gráfico 2. Evolução do nível de consciência de acordo com a ECJ durante a permanência em Ventilação Mecânica Gráfico 3. Evolução da Pressão inspiratória máxima (PImáx) durante a permanência em ventilação . DISCUSSÃO Após este estudo observou-se que os resultados obtidos dependem diretamente da condição clínica de cada individuo, uma vez que os dados foram colhidos de pacientes portadores de variadas patologias neurológicas. Através da análise dos dados obtidos pode-se observar uma correlação direta entre o aparecimento do reflexo de blinking com a retirada do paciente da ventilação mecânica, e não houve uma relação direta entre o dia em que os pacientes apresentaram a maior PImáx e o dia em que foi retirado a ventilação mecânica. Foi observado também que os pacientes que não apresentaram o reflexo de blinking, não saíram da ven- Relacionando o primeiro dia de mensuração da PImáx com o último dia, de acordo com o gráfico 3, pode-se observar que os pacientes que apresentaram o reflexo de Blinking e saíram da ventilação mecânica apresentaram melhora ou estabilização da PImáx, e os pacientes que foram a óbito ou encaminhados para UTI apresentaram uma involução da PImáx, podendo ser justificado por deteriorização da força muscular inspiratória, causada pela gravidade da lesão cerebral ou por tempo prolongado em ventilação mecânica invasiva. Foi observado que os pacientes 1, 2, 4 e 6, apresentaram melhora da força muscular inspiratória e reflexo de blinking positivo, saíram da ventilação mecânica, sendo que estes não apresentaram o reflexo de blinking no dia de maior PImáx dentre o período de permanência na ventilação mecânica demonstrando que não há uma relação direta com saída da VM e dia em que apresentou maior PImáx, e sim com o reflexo de blinking. Dos pacientes que não apresentaram blinking, diminuíram a PImáx e não saíram da ventilação mecânica, sendo estes 5, 7 e 8 que evoluíram a óbito e o 3 foi encaminhado para UTI. A partir destes resultados, pode-se concluir que o reflexo de blinking é um marcador clínico fidedigno e prático, pouco utilizado em pacientes em ventilação mecânica invasiva com rebaixamento do nível de consciência, sendo de grande importância para o prognóstico destes pacientes, e merece maior atenção na prática clínica assim como mais pesquisas como, que visem, por exemplo , uma continuidade na avaliação dos pacientes até a alta hospitalar para acompanhar a evolução do quadro destes de maneira mais prolongada. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Muniz ECS, Thomaz MCA, Kubota MY, Cianci L, Sousa RMC. Utilização da escala de coma de Glasgow e escala de coma de Jouvet para avaliação do nível de consciência. Rev Esc Enf USP 1997; 31(2): 287-303. 2. Gattaz MD. Depressão da consciência. Rev Psiquiatr Clin 1997; 24(4):1824. 3. Rumpl E, Gerstenbrand F, Hack JM, Prugger M. Some observations on the blink reflex in posttraumatic coma. Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 1982; 54(4): 406-417. 4. Liu GT, Ronthal M. Reflex Blink to Visual Threat. J Clin Neuro Ophthalmol REVISTA NEUROCIÊNCIAS V15 N1 - JAN/MAR, 2007 (18-21) 1992; 12(1): 47-56. 5. Adams RD, Victor M, Ropper AH. Principles of Neurology. 60 ed. SantiagoChile: The McGraww-Hill; 1998. 6. Caruso P, Friedrich C, Denari SDC, Ruiz SAL, Deheinzelin D. The Unidirectional Valve Is the Best Method To Determine Maximal Inspiratory Pressure During Weaning. Clin Invest Crit Care 1999; 115:1096-1101. 7. Monteiro LS, Veloso CA, Araújo S, Figueiredo LC, Terzi RGG. Comparision of Two Methods of Measurement of Maximal Inspiratory Pressure with Unidirectional Valve. Rev Bras Ter Inten 2004; 16(2):74-77. Neurociências 21 Artigo Original Variáveis preditoras de mortalidade em pacientes com traumatismo crânio encefálico na terapia intensiva Predictable variables of mortality in patients with traumatic brain injury in intensive care Elias Ferreira Porto1, José Renato de Oliveira Leite2, Adriana Zamprônio dos Santos3 RESUMO Objetivo: Verificar a mortalidade, analisar as variáveis preditoras de mortalidade dos pacientes hospitalizados na unidade de terapia intensiva (UTI) por traumatismo crânio encefálico e observar a evolução dos mesmos. Método: Os dados foram coletados num hospital público de São Paulo na unidade de terapia intensiva e consistiu em avaliar o paciente diariamente e colher dados em seu prontuário. Foram estudados 20 pacientes, com idade média de 52±19,9 e 30±12 anos para o grupo óbito e vivos, respectivamente. Resultados: Não foi encontrada diferença significativa para os dois grupos na análise dos exames laboratoriais de sódio, potássio, cálcio, magnésio, uréia, creatinina, e na avaliação pela escala de Glasgow (p=0,22). Houve maior risco de mortalidade para a presença do hematoma 2,62 (IC 1,13-6,09), infecção 3,5 (IC 1,2-5,9) dos níveis séricos de leucócitos no inicio, meio e fim para os dois grupos. Para óbito e vivos não foi encontrado diferença estatisticamente significante (p=0,06). Na avaliação no qual foi comparado o leucograma inicial, meio e final para o grupo óbito separadamente, verificou-se que houve aumento significante do número de leucócitos (p=0,0011). Conclusão: A infecção e a presença do hematoma aumentaram o risco de mortalidade, e a escala de Glasgow não foi um bom preditor de mortalidade. Unitermos: Traumatismos cerebrais, Mortalidade, Unidades de Terapia Intensiva. Citação: Porto EF, Leite JRO, Santos AZ. Variáveis preditoras de mortalidade em pacientes com traumatismo crânio encefálico na terapia intensiva. Rev Neurocienc 2007;15(1):21-27. SUMMARY Objective: To verify the mortality index, analyse the predicting mortality variables of hospitalised patients in the ICU due to TBI, and verify outcome. Data was collected from the ICU of a public hospital in Sao Paulo city and acquired through daily evaluation in addition to patient file note taking. Methods: Twenty patients were evaluated, average age 52±19,9 and 30±12 death and survival groups respectively. Results: No statistically significant differences were found between both groups in the Sodium, Potassium, Calcium, Magnesium, Urea, Creatinine and Glasgow score evaluations (p=0.22). There was a higher mortality risk in the presence of haematoma 2.62 (1.13-6.09) infection 3.5 (1.2-5.9) leukocyte seric levels in the initial, middle and end stages for both groups. No statistically significant differences were found in the death or survival groups (p=0.06). In the initial, middle and Trabalho realizado no Centro Universitário Adventista de São Paulo 1 Especialista em Fisioterapia Cardiorrespiratória (InCor - HC.FMUSP), Mestre em Pneumologia e Doutorando (UNIFESP), Coordenador do Curso de Fisioterapia (UNASP). 2 Especialista em Fisioterapia Respiratória pela ASSOBRAFIR, Coordenador do Curso de Pós-graduação de Fisioterapia em UTI (UNASP) e do Curso de Especialização em Fisioterapia Cardiorrespiratória (InCor - HC.FMUSP). 3 Pós-graduanda do Curso de Especialização de Fisioterapia em UTI (UNASP). Endereço para correspondência: Elias F. Porto, R. Almirante Luiz Penido Burnier, 47, apto 47 - CEP: 0586000 – São Paulo – SP E-mail: [email protected] Trabalho recebido em 26/07/2006 • Revisado: de 27/07/2006 a 12/02/2007 • Aprovado em 13/02/2007 • Conflito de Interesse: não REVISTA NEUROCIÊNCIAS V15 N1 - JAN/MAR, 2007 (22-28) Neurociências 22 final leukocyte evaluation it was observed that there was a significant increase in the leukocyte levels for the death group alone (p=0.0011). Conclusion: Infection and the presence of haematoma increased the mortality risk, and the Glasgow score was not a good mortality marker. Keywords: Brain injuries, Mortality, Intensive Care Units. Citation: Porto EF, Leite JRO, Santos AZ. Predictable variables of mortality in patients with traumatic brain injury in intensive care. Rev Neurocienc 2007;15(1):21-27. INTRODUÇÃO trauma em todo o mundo, é o que afeta o crânio7. O Traumatismo Crânio encefálico (TCE) é definido como um tipo de agravo que induz às lesões anatômicas e comprometimento funcional envolvendo as estruturas ósseas cranianas e tecidos encefálicos. Este é classificado em leve, moderado e grave, de acordo com a escala de coma de Glasgow que é usada universalmente para quantificar o nível de lesão hemisférica cerebral em relação à gravidade e possibilidade de óbito1. O presente estudo ocupa-se com esse tema face à sua expressiva importância de pretender contribuir para o esclarecimento de alguns aspectos relacionados com a mortalidade após o TCE, à sua adequada avaliação e, por conseguinte, a uma melhor assistência de seus portadores. Há muito tempo existe o conhecimento de que o TCE, em seus graus de comprometimento (leve, moderado ou grave), possui diferentes resoluções clínicas. Já se identificava que existiam pacientes com TCE grave que obtinham recuperação rápida, enquanto que outros, com lesões cerebrais menores, terminavam por apresentar seqüelas importantes, e conseqüente agravamento do prognóstico2. Os parâmetros para a confecção do diagnóstico e a avaliação da gravidade nos casos de TCE não determinam o grau de traumatismo, bem como o tempo de duração das seqüelas3. Tais critérios servem única e exclusivamente para o atendimento de urgência (necessidade de intervenção cirúrgica ou de tratamento clínico imediato). Esses dados estão efetivamente mostrando que os casos de TCE não possuem critérios bem definidos para o seu entendimento, devido à ausência de fundamentos científicos. Tais critérios, por sua vez, podem ser ampliados quando verificamos que alguns dos instrumentos diagnósticos mais utilizados para avaliar o comprometimento cerebral, como o EEG, a radiografia convencional, a tomografia computadorizada (TC) e a ressonância magnética (RNM), na maioria das vezes, são incapazes de detectar alterações no TCE leve3,4. Os pacientes vitimados de trauma que internam em Unidade de Tratamento Intensivo são sobreviventes de uma doença multissistêmica que acomete indivíduos previamente hígidos. A maioria dos casos de morte ocorre no local do evento, já os indivíduos que sobreviveram a este fato inicial, o óbito ocorre, em alguns casos, sobretudo, após a sua internação na UTI5. Nos casos de internação, a principal indicação é a necessidade de cuidados intensivos ao paciente portador de TCE, seguida da necessidade de suporte hemodinâmico e/ou respiratório6. Pois, a maior causa de morbidade e mortalidade, dentre os vários tipos de REVISTA NEUROCIÊNCIAS V15 N1 - JAN/MAR, 2007 (22-28) Os objetivos foram verificar a mortalidade dos pacientes internados na unidade de terapia Intensiva, por traumatismo crânio encefálico; e identificar as variáveis preditoras de mortalidade na UTI por traumatismo crânio encefálico. Já se encontram bem definidas algumas variáveis preditoras de mortalidade em pacientes cardiopatas, oncológicos internados em unidade de terapia intensiva, porém necessita-se de estudos mais elaborados para verificar as possíveis variáveis preditoras de mortalidade em UTI de natureza traumatológica. É de fundamental importância para a fisioterapia a análise crítica de fatores que podem predizer a mortalidade de pacientes internados em unidade de terapia intensiva em especial nos casos de traumatismo crânio encefálico. Nós acreditamos que este estudo poderá auxiliar na decisão e condutas médicas bem como na melhor utilização de equipamentos de uma UTI de referência para o trauma. MÉTODO Este é um estudo do tipo coorte, no qual foi realizada a análise dos prontuários e da evolução de 20 pacientes internados na unidade de terapia Intensiva por TCE, no período entre 02/2005 e 01/2006, independentemente das causas que motivaram o TCE. A coleta de dados foi realizada em um hospital da rede pública municipal de São Paulo, no setor da unidade de terapia intensiva, e consistia em avaliar o paciente diariamente e colher dados em seu prontuário durante o seu período de hospitalização. O mérito deste estudo foi julgado pela comissão de ética desta instituição, o qual recebeu a sua aprovação. Para que os indivíduos participassem desse estudo era necessário possuir o seguinte critério de inclusão: estar Neurociências 23 internado na unidade de terapia intensiva por traumatismo crânio encefálico no período do estudo. Não foram incluídos nesse estudo indivíduos com TCE e portadores das seguintes doenças prévias: cardiopatias graves, neoplasias, nefropatias, pneumopatias obstrutivas e/ou restritivas e esplenohepatopatias. ANOVA com pós-teste de Bonferroni. E para os dados não paramétricos Kruskal–Walles testt foi utilizado o teste t não pareado para a análise das variáveis não continuas. Para estabelecer a análise das variáveis categóricas foi utilizado o Odds Ratio. Sendo considerado o p<0,05 como significância estatística. Protocolo RESULTADOS O referido estudo foi realizado através da coleta de dados durante e após a hospitalização, e do acompanhamento evolutivo dos pacientes apenas durante o período de internação na UTI. A população estudada foi composta por 20 pacientes portadores de traumatismo crânio encefálico. Destes, 8 pacientes pertenciam ao grupo óbitos e 12 ao grupo vivos. No grupo óbitos, 6 eram do sexo masculino e dois do sexo feminino. Já no grupo vivos, 8 eram do sexo masculino e 4 do sexo feminino. Para o grupo óbitos a média da idade foi de 47±19,9 anos, sendo que a idade mínima foi 30 e a máxima 87 anos, respectivamente. Para o grupo vivos a média de idade foi de 26,5±12,6 anos, sendo 17 e 58 anos as idades mínima e máxima, respectivamente p=0,003. A causa mais freqüente para o TCE foi a queda da própria altura, representando 62,5% dos casos. E dentre as complicações, a respiratória foi a mais freqüente durante o período de hospitalização para o grupo óbitos. Para o grupo vivos, os acidentes automobilísticos foram a causa mais freqüente para os TCE´s, e nesses casos as complicações respiratórias também foram as mais evidentes (Tabelas 1, 2). O tempo médio de hospitalização na unidade de terapia intensiva para o grupo óbitos foi de 27,25 dias, sendo que o tempo mínimo foi de 7 e o máximo de 56 dias, e para o grupo vivos o tempo médio de internação foi de 21,83 dias, com mínimo e máximo de 6 e 38 dias, respectivamente. Foram selecionados conforme o critério de inclusão, 20 pacientes internados na unidade de terapia intensiva com diagnóstico de traumatismo crânio encefálico por meio da história clínica, dos dados tomográficos e da avaliação neurológica. A partir daí, foram coletados os dados dos exames que eram realizados de rotina na UTI, ou seja, bioquímica do sangue (sódio, potássio, cálcio e magnésio), função renal (uréia e creatinina) e o leucograma de todos os pacientes. E foram analisados os exames nos seguintes momentos: início, meio e final da internação na unidade de terapia intensiva, e comparados com os valores de normalidade descritos no próprio exame. Os exames analisados foram selecionados da seguinte forma: como início, isto é, realizado no ato da internação na UTI, como meio, ou seja, correspondente à soma da quantidade de dias de internação na UTI dividida por dois, que representava a média individual, sendo o exame selecionado àquele que mais se aproximava da mesma, desde que não tivesse grande variação de dias, motivo pelo qual permite uma avaliação mais precisa da evolução dos pacientes durante o período de internação. E, por conseguinte, o exame final, no qual sempre era selecionado o último exame colhido durante o período de internação na UTI. A avaliação neurológica por meio da escala de Glasgow, considerada validada foi a primeira realizada no momento em que o paciente recebeu o pronto-atendimento, em virtude do paciente não ter sido sedado. O laudo do diagnóstico da tomografia computadorizada de crânio foi assinado pelo radiologista do próprio hospital. Outras informações referentes aos pacientes, tais como, a causa do óbito, que era confirmada pelo atestado fornecido pelo IML, e os casos de transferência ou a alta hospitalar, foram obtidas por meio de dados contidos no prontuário. Análise estatística Os dados estão expressos em média e desvio padrão. Para a análise das médias repetidas de variáveis com distribuição normal foi realizado o teste de one-way REVISTA NEUROCIÊNCIAS V15 N1 - JAN/MAR, 2007 (22-28) Tabela 1. Características antropométricas e clínicas do grupo óbito. Pacientes Idade Sexo Glasgow Complicações Causas 2 35 M 3 X Queda própria altura 6 49 F 3 X Queda própria altura 7 83 F 9 X Queda própria altura 11 87 M 15 X Atropelamento 12 47 M 15 BCP atropelamento 14 47 M 7 BCP/Sara/ITU Queda própria altura 18 30 M 8 infecção intra-operatória Espancamento 20 39 M 6 BCP/IRA Queda própria altura MÉDIA 47 7,5 DP 19,9 4,3 Neurociências 24 Foi realizada a análise dos exames de sódio, potássio, cálcio, magnésio, uréia e creatinina (Tabela 3) para o grupo vivos nos seguintes momentos, início, meio e fim da hospitalização, e não foi encontrado diferença estatisticamente significante. Bem como, na avaliação dos níveis séricos de leucócito no inicio, no meio e no final da hospitalização para dois grupos, óbitos e vivos, também não foram encontradas diferenças estatistica- mente significantes (p=0,06). Já na avaliação isolada do grupo óbito, no qual foram comparados os leucogramas no inicio, meio e final da hospitalização, verificou-se que houve um aumento significativo do número de leucócitos (p=0,0011). Nesse grupo o leucograma no momento inicial não apresentou desvio; já nos leucogramas dos momentos meio e final, tivemos 3 e 4 indivíduos, respectivamente, que apresentaram desvio para a esquerda. Tabela 2. Características antropométricas e clínicas do grupo vivos. Pacientes Idade Sexo 1 18 F 3 23 M 4 28 5 Glasgow Complicações Causas Atelectasia/BCP Acidente de motocicleta 8 BCP Acidente automobilístico F 7 X Atropelamento 30 F 8 BCP Queda do telhado 8 50 M 3 BCP Atropelamento 9 37 M 6 Atelectasia Queda própria altura 10 22 M 11 X Acidente automobilístico 13 17 M 12 X Acidente automobilístico 15 25 F 6 X 16 40 M 7 BCP/Meningite Acidente automobilístico Queda própria altura 17 58 M 8 Choque hipovolêmico/BCP Tentativa de suicídio 19 18 M 5 BCP Acidente de motocicleta Média 26,5 7 DP 12,6 2,7 Tabela 3. Nível sérico de bioquímica, função renal e leucócitos para ambos os grupos. Grupo vivo Grupo óbito Inicio Meio Final p Inicio Meio Final p Sódio 141±6,3 138±16 140±11 0,58 142±4,1 136±8,8 137±12 0,11 Potássio 3±1,7 4±1,9 4±0,6 0,83 4±1,3 4±0,6 5±1,4 0,74 Cálcio 13±2,0 8±5 7±2,3 0,44 7±0,4 7±021 6±1 0,13 Magnésio 1,5±1 3±2,1 3±1,2 0,27 1,4±05 1,4±0,5 1,8±05 0,57 Uréia 28±11 27±12 25±9,2 0,83 32±24 26±16 57±37 0,10 Creatinina 0,9±0,2 0,7±0,2 0,7±0,2 0,11 1±0,2 1,5±2,1 2±2,1 0,56 Leucócitos(mil) 11±4 13,3±5,1 15,6±5,2 0,06 11,4±4,3 14±6,3 19±5,2 *0,0011 REVISTA NEUROCIÊNCIAS V15 N1 - JAN/MAR, 2007 (22-28) Neurociências 25 No grupo vivos, inicialmente 1 indivíduo apresentou desvio para a esquerda, sendo que no leucograma meio 7 indivíduos, e no leucograma final 2 indivíduos tiveram desvio para esquerda, respectivamente. Após o TCE todos os indivíduos foram submetidos à avaliação neurológica feita por meio da escala de Glasgow no período pré-admissão na unidade de terapia intensiva. Em relação a esse item, não foi encontrada diferença estatisticamente significante (p=0,22) entre os grupos óbitos e vivos. Quando avaliado apenas o grupo óbito, a média foi de 6,42±4,3; sendo 3 e 15, mínimo e máximo respectivamente. Enquanto que para o grupo vivo, A média foi de 4,75±2,7, sendo 3 e 12, mínimo e máximo respectivamente (Figura 1). foi observado fator de redução no risco de mortalidade OR 0,50 (IC 0,12-3,7) (Figura 2). Foi verificado que os indivíduos com leucograma alterado apresentavam risco 3,5 (1,2-5,7) vezes maior de morte do que indivíduos com leucograma normal. Também foi encontrado que este mesmo grupo de indivíduos possui um risco 2,1 (1,5-7,7) vezes maior de intubação oro-traqueal, quando comparado com indivíduos sem alterações infecciosas no leucograma; e para os indivíduos com infecção o risco é 3,4 (0,75-7,7) vezes maior de intubação oro-traqueal quando comparado com indivíduos sem infecção (Figura 3). OR 2,6 (1,2 a 4,9) Hematoma versus não ter hematoma para mortalidade OR 1,0 (0,21 a 4,1) Hematoma extradural versus ter outro tipo de hematoma para mortalidade OR 2,6 (1,2 a 4,9) Hematoma versus não ter hematoma para mortalidade OR 0,73 (0,22 a 3,0) Não ter hematoma versus qualquer hematoma para mortalidade OR 0,50 (0,12 a 3,7) Não hematoma versus ter Brainswealling 01 05 075 1 2 3 4 5 Figura 2. Odds ratio para mortalidade na presença e ausência de hematoma cerebral. Figura 1. Avaliação neurológica por meio da escala de Glasgow para ambos os grupos. Foi realizada a avaliação comparativa do tipo de lesão cerebral produzida pelo trauma crânio encefálico, a qual foi diagnosticada por meio da tomografia de crânio logo após a internação. Quando comparada à presença isolada de hematoma (subdural, extradural ou intracerebral) versus não ter hematoma, o risco OR foi de 1,5 (IC 0,5-4,2). A comparação do risco de morte para pacientes que evoluíram com hematoma com os que não tiveram esse tipo de complicação foi estatisticamente significante (p=0,02), evidenciando um risco de 2,62 (IC 1,12-4,9) vezes maior para o óbito do que os pacientes sem hematoma. Quando comparamos hematoma extradural versus qualquer outro tipo de hematoma cerebral, o risco para morte também foi semelhante 1,0 (IC 0,21-4,1). Na comparação de pacientes que não possuíam hematoma com pacientes que tinham qualquer tipo de hematoma, foi observado a presença de fator redutivo para mortalidade nos indivíduos sem hematoma OR 0,73 (IC 0,22-3,09). Em relação aos pacientes que não possuíam hematoma quando comparados com os que desenvolveram exclusivamente Brainswealling após o trauma, também REVISTA NEUROCIÊNCIAS V15 N1 - JAN/MAR, 2007 (22-28) Figura 3. Risco de óbito para indivíduos com e sem infecção, risco de IOT para os grupos óbitos e vivos, e risco de IOT para os indivíduos com e sem infecção. Foi verificado que não houve transferência de pacientes para outro serviço. E todos os 12 indivíduos do grupo vivos que receberam alta para enfermaria, tiveram alta hospitalar. O tempo médio de hospitalização do grupo óbitos foi de 27,25 e do grupo vivos foi de 21,88 dias, respectivamente. DISCUSSÃO Dentre alguns achados deste estudo três merecem especial consideração. O primeiro, a presença de hematoma intracraniano aumentando significantemente o risco de morte em pacientes com traumatismo crânio encefálico. O segundo, o leucograma alterado que Neurociências 26 revelou ser um forte marcador de mortalidade para este grupo de pacientes. E o terceiro, as complicações respiratórias que foram as mais freqüentes encontradas em ambos os grupos de pacientes. A verificação de variáveis preditoras de mortalidade em pacientes com traumatismo crânio encefálico é um método simples, que pode ser realizado por meio dos exames realizados rotineiramente em uma unidade de terapia intensiva, tornando, portanto, um método de custo baixo e de alta relevância científica. Já existem variáveis preditoras de mortalidade para cardiopatias, pneumopatias crônicas e outras afecções, já para o traumatismo crânio encefálico existem poucos estudos sobre essas possíveis variáveis. Alguns estudos têm mostrado que o traumatismo crânio encefálico, dentre os vários tipos de trauma, é uma das maiores causas de morbidade e mortalidade em todo o mundo, sendo que a faixa etária com maior prevalência é a de adultos jovens e do sexo masculino7. A população do nosso estudo compreende uma média de idade para o grupo óbitos de 47±19 anos, e grupo vivos de 26±5 anos p=0,003, e acreditamos que esta diferença ocorreu pelo fato de que dois indivíduos deste grupo possuem idade superior a 85 anos, elevando essa média de idade. Outros 5 indivíduos deste grupo eram adultos jovens, previamente hígidos, e sem antecedentes clínicos. No que diz respeito ao grupo óbito, apesar de 100% dos indivíduos com idade superior a 85 anos pertencerem a este grupo, não podemos afirmar que a idade foi o fator de risco para mortalidade em relação ao TCE. Isso porque o tamanho da amostra analisada não é suficiente para conclusões definitivas. Outro fato encontrado foi à predominância do sexo masculino para os dois grupos. Talvez estes dados sejam maiores nesta população pelo estilo de vida que envolve aventuras ou trabalhos com maior risco de acidente. Para esta população estudada a mortalidade foi de 40%, mostrando que o TCE é um evento de alto potencial para mortalidade. A presença de hematoma intracraniano aumentou significantemente o risco de morte nestes pacientes com traumatismo crânio encefálico. Possivelmente isto ocorreu pelo fato da hemorragia Intracraniana reduzir as funções neuroendócrinas do sistema nervoso central, sendo esta uma das principais complicações do TCE. Alguns estudos têm mostrado que o comprometimento do sistema nervoso autônomo, ou seja, a desautonomia compromete as funções vitais, bem como a manutenção da vida, e certamente aumenta a mortalidade. Acrescenta-se ainda que nas vítimas de TCE, a deterioração da função cerebral poderá ocorrer mesmo quando a pressão intracraniana aumenta discretamente acima do limite normal. Esse fato provavelmente REVISTA NEUROCIÊNCIAS V15 N1 - JAN/MAR, 2007 (22-28) deve-se à perda da auto-regulação cerebrovascular, a qual torna efetivamente o cérebro mais vulnerável8. Sendo assim, a rápida deterioração da função cerebral e a morte do indivíduo ocorrem possivelmente devido aos níveis de pressão intracraniana estarem um pouco superiores aos dos valores normais9. A hipertensão intracraniana (HIC) altera a função neurológica por meio de vários mecanismos, sendo o mais importante a diminuição do fluxo sanguíneo cerebral10-13. Este é controlado primariamente pelo fenômeno da auto-regulação cerebral, que pode ser definida como a tendência intrínseca do cérebro para manter o fluxo sanguíneo constante em resposta às moderadas variações na pressão de perfusão14. As pequenas variações da pressão intracraniana são compensadas por alterações na resistência cerebrovascular. Quando a pressão intracraniana adquire um valor próximo daquele da pressão arterial, atinge-se o ponto crítico, e o aumento prévio da pressão intracraniana determina a diminuição da pressão de perfusão e do fluxo sanguíneo cerebral. O cérebro normal pode tolerar significativa elevação da pressão intracraniana com poucas disfunções11. Nas vítimas de TCE, entretanto, a deterioração da função cerebral poderá ocorrer quando a pressão intracraniana aumenta um pouco acima do limite normal, como por exemplo, 20 a 25 mmHg15-17. A possível explicação para o aumento discreto da HIC seria a perda da auto-regulação cerebrovascular, tornando o cérebro mais vulnerável ao aumento da pressão intracraniana1. Os níveis séricos de leucócitos comparados no início, meio e final da hospitalização, foram de fundamental importância na identificação de variáveis preditoras de mortalidade. A infecção é a complicação mais freqüente em pacientes graves internados na unidade de terapia intensiva, podendo ser de origem comunitária ou nasocomial. Os procedimentos invasivos, tais como, cateterização urinária, intubação traqueal, ventilação mecânica e cateteres intravasculares, são os responsáveis por grande número dessas infecções. A ação dos mediadores envolvidos no processo de infecção, resulta em hipermetabolismo, depressão da contratilidade do miocárdio, vasodilatação e diminuição da resistência vascular periférica, alteração microvascular com desregulação regional da perfusão tissular, aumento da permeabilidade vascular com extravasamento de líquido para o espaço extravascular, e consequentemente, edema intersticial e hipovolemia, distúrbio da coagulação e por fim, alterações funcionais e orgânicas. Estes mecanismos ocasionam a hipoxemia, a acidose lática e a morte celular. Como causa secundária de mortalidade para TCE estão atribuídas às complicações respiratórias. A infecção pulmonar através da liberação de mediadores químicos pelos macrófagos e neutrófilos alveolares pode ativar vários outros mediadores inflamatórios e produzir instabili- Neurociências 27 dade hemodinâmica e hipóxia tissular18. As infecções encontradas nos indivíduos estudados foram em sua maioria de origem respiratória, a qual foi a principal causa de morte quando relacionada ao TCE. Acreditamos que os resultados deste estudo nos direcionam para um problema de grande relevância clínica, isto é, a infecção nosocomial, a qual está diretamente relacionada ao aumento do risco de morte. Portanto é necessário e importante que cada profissional presente nas unidades de terapia intensiva esteja alerta em relação a este fato, objetivando reduzir a incidência desse tipo de infecção. Uma das limitações deste estudo está relacionada ao fato de não possuir os exames diários de bioquímica e leucograma, dificultando, portanto, o acompanhamento evolutivo destes pacientes. CONCLUSÃO Diante dos dados apresentados concluímos que, a mortalidade foi de 40% para o grupo estudado. E a existência de hematomas e o leucograma infeccioso após o TCE aumentaram o risco de mortalidade para esta população. O risco de IOT foi maior para os indivíduos com infecção pulmonar do que para os indivíduos que não tiveram leucograma infeccioso. E finalmente, a escala de Glasgow não foi um bom preditor de mortalidade para a população estudada. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Contant CF, Narayan RK. Prognosis after read injury. In: Youmans JR (ed.). Neurological surgery. 4 th ed. Philadelfhia:WB Saunders, 1996, p1792-1812. 2. Manley L. A look back: concussion of the brain. J Emerg Nurs 1996; 22:33. 3. Mcallister T. Mild traumatic brain injury and the postconcussive syndrome. In: Silver J, Yudofsky S, Hales R. (Eds.) Neuropsychiatry of Traumatic Brain Injury. Washington, DC: American Psychiatric Press, 1994, p357-392. 4. McClelland R. The postconcussional syndrome: a rose by any other name. J Psychosom 1996;40: 563-568. 5. National Center for Health Statistics. US Department of Health and Human Services, Public Health Service. Monthy Vital Statistics Report. Ad Rep Fin Mortal Stat 1992; 43:1-76. Springer Verlag, 1975, p232-234. 11. Ryder HW, Rosenauer A, Penka EJ, Espey FF, Evans JP. Failure of abnormal cerebrospinal fluid pressure to influence cerebral function. Arch Neurol Psychiatry 1953; 70: 563-586. 12. Anderson V, Catroppa C, Morse S, Haritou F. Funcional memory skills following traumatic brain injury in young children. Pediatr Rehabil 1999;3(4):159166. 13. Enevoldsen EM, Cold G, Jensen FT, Malmros R. Dynamic changes in regional CBF, intraventricular pressure, CSF pH and lactate levels during the acute phase of head injury. J Neurosurg C 1976; 44:191-214. 6. Souza PH , Mello SFL, Eifler SL. Perfil da Unidade de Trauma do Hospital do Pronto Socorro de Porto Alegre. Rev Assoc Med Bras 2002; 48-52. 14. Kalsbeek WD, McLaurin RL, Harris BS 3rd, Miller JD. The National Head and Spinal Cord Injury Survey: Major findings. J Neurosurg 1980;Suppl: S19-31. 7. Masini M. Perfil epidemiológico do traumatizado crânio encefálico no Distrito Federal [tese]. São Paulo: Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo, 1991. 15. Shapiro HM, Langfitt TW, Weinstein JD. Compression of cerebral vessels by intracranial hypertension: II. Morphological evidence for colapse of vessels. Acta Neurochir 1966;15:223-233. 8. Lassen NA. Cerebral blood flow and oxygen consumption in man. Physiol Rev 1959; 39: 183-238. 16. Teasdale G, Rowan JO, Turner J, Grossman R, Miller JD. Cerebral perfusion failure and cortical electrical activity. In: Ingvar DH, Lassen NA (eds.). Cerebral function, metabolism and circulation. Copenhagen: Munksgaard, 1977, p430-431. 9. Adams JH, Graham DI. The relationship between ventricular fluid pressure and neuropathology raised intracranial pressure. Neuropath Appl Neurobiol 1976;2:323-232. 10. Grossman RG, Turner JW, Miller JD, Rowan JO. The relationship between cortical electrical activity, cerebral perfusion pressure and cerebral blood flow duringincreased intracranial pressure. In: Langfitt TW, Mchenery LC, Reivich M, Wollman H (eds). Cerebral circulation and Metabolism. Berlin: REVISTA NEUROCIÊNCIAS V15 N1 - JAN/MAR, 2007 (22-28) 17. Traumatic brain injury. Predicting course of recovery and outcome for patients admitted to rehabilitation Arch Neurol, Jul 1994; 51: 661-670. 18. Segretti J. Nasocomial infections and secondary infections in sepsis. Crit Care Clin 1989;177-189. Neurociências 28 Artigo Original Características clínicas e do neurodesenvolvimento na esquizofrenia da infância e adolescência Clinical and neurodevelopmental features of schizophrenia in childhood and adolescence Marcelo Torres Gonçalves1, Jairo Werner2, Marco Antonio Orsini Neves3 RESUMO Objetivo: O presente estudo tem como propósito descrever os aspectos clínicos e do neurodesenvolvimento na Esquizofrenia da Infância e Adolescência. Método: Trata-se de um estudo descritivo onde foram selecionados 12 crianças e adolescentes de ambos os gêneros com diagnóstico de Esquizofrenia. Foi elaborado um formulário para facilitar a coleta de dados de prontuários com informações sobre o histórico do desenvolvimento e apresentação dos sinais e sintomas até o momento do diagnóstico. Resultado: Foi possível verificar os dados pertinentes aos fenômenos psiquiátricos da Esquizofrenia, porém houve imprecisão na avaliação do neurodesenvolvimento devido a escassez do registro na maioria dos prontuários analisados. Conclusão: Esta observação parece refletir o estigma que ainda se tem da Esquizofrenia considerando-a apenas como transtorno psiquiátrico. Unitermos: Esquizofrenia Hebefrênica, Transtornos das Habilidades Motoras, Criança, Adolescente. Citação: Gonçalves MT, Werner J, Neves MAO. Características clínicas e do neurodesenvolvimento na esquizofrenia da infância e adolescência. Rev Neurocienc 2007;15(1):28-31. SUMMARY Objective: The present study has the main intention of describing clinical and neurodevelopmental features of schizophrenia in childhood. Method: It was a descriptive study, with 12 children and adolescents selected, of both genders, with diagnosis of schizophrenia. The information about development, signs, and symptoms of diagnosis were collected in their files. Results: Data about psychiatric phenomena of schizophrenia were identified, but it was difficult to evaluate data about neurodevelopment because of the lack of information registered in most patients’ files. Conclusion: This observation shows the stigma that surrounds schizophrenia considering it just as a psychiatric disorder. Keywords: Disorganized Schizophrenia, Motor Skills Disorders, Child, Adolescent. Citation: Gonçalves MT, Werner J, Neves MAO. Clinical and neurodevelopmental features of schizophrenia in childhood and adolescence. Rev Neurocienc 2007;15(1):28-31. INTRODUÇÃO A Esquizofrenia é um distúrbio psicótico caracterizado pela dissociação das funções psíquicas. Sua definição é complexa, porém os fenômenos de maior relevância são os distúrbios de relacionamento e de afe- to, a desorganização do pensamento e o impedimento para delimitar a realidade e a fantasia. Apesar de mais de cem anos de estudos acerca da esquizofrenia na infância e adolescência, muitas dúvidas persistem neste campo do saber. A inter-relação com Trabalho realizado no Departamento Materno Infantil da Faculdade de Medicina da Universidade Federal Fluminense – UFF. 1.Fisioterapeuta. Pós-graduando do programa Stricto-Sensu em Pediatria da Universidade Federal Fluminense UFF. 2.Médico. Doutor em Saúde Mental. Professor–Adjunto da Faculdade de Medicina, Universidade Federal Fluminense - UFF. 3.Fisioterapeuta, Professor de Neurologia Clínica, FESO - Teresópolis e Doutorando em Neurociências (Serviço de Doenças Neuromusculares) - Universidade Federal Fluminense - UFF. Endereço para Correspondência: Marcelo Torres Gonçalves - Avenida Ary Parreiras, 655/1005, Icaraí, Niterói-Rio de Janeiro, Brasil - CEP 24230-321 E-mail: [email protected] Trabalho recebido em 02/10/2006 • Revisão: de 01/10/2006 a 27/11/2006 • Aprovado em 28/11/2006 • Conflito de interesses: não REVISTA NEUROCIÊNCIAS V15 N1 - JAN/MAR, 2007 (29-32) Neurociências 29 outras áreas do conhecimento tem permitido diálogos mais precisos com possibilidades de maior compreensão da doença e de seu impacto na pessoa e na sociedade. Nos últimos anos, alterações na coordenação motora e padrões de movimentos não usuais, entre outros déficits neurológicos têm sido documentados pela neurociência1. A diversidade de facetas clínicas torna o conhecimento da doença um desafio na idade adulta. O início na Infância nos faz adicionar aspectos que dificultam ainda mais sua precisão diagnóstica. Essa problemática tem como base, a dificuldade da criança em descrever sintomas psíquicos complexos, e a linha tênue que há entre as experiências infanto-juvenis normais e os sintomas psicopatológicos, além da raridade de seu encontro em crianças menores de 12 anos2. Atualmente, a American Psychiatry Association não classifica a esquizofrenia de início da infância à parte, mantendo os mesmos critérios da esquizofrenia no adulto. O DSM-IV relata que os delírios e alucinações em crianças podem ser menos elaborados e as alucinações visuais podem ser mais comuns. Ressalta-se ainda que tais distúrbios não devam ser atribuídos à esquizofrenia sem a devida diferenciação com outros transtornos psiquiátricos da infância3. Acredita-se que desordens no desenvolvimento motor estão presentes em crianças pré-esquizofrênicas assim como no curso da doença pelo uso crônico de neurolépticos. Portanto, este estudo se propõe a discutir os principais achados clínicos e do neurodesenvolvimento da esquizofrenia em crianças e adolescentes. MÉTODO Trata-se de estudo descritivo, tipo corte transversal, onde participaram, no período de sete meses (outubro de 2005 a abril de 2006), 12 adolescentes com diagnóstico de esquizofrenia, acompanhados em duas instituições públicas no município de Niterói - Serviço de Psiquiatria da Infância e Adolescência do Hospital Antônio Pedro e Instituto Estadual Álvaro Caetano. A pesquisa teve aprovação do Comitê de Ética da Faculdade de Medicina / Hospital Universitário Antônio Pedro (RJ) sob o registro CEP CMM/HUAP nº 181/05. As exigências impostas no critério de inclusão foram: crianças e adolescentes entre seis anos e 18 anos de idade, de ambos os gêneros, com diagnóstico de Esquizofrenia Hebefrênica (CID X – F 20.1) e que sejam acompanhados por serviço de Psiquiatria Infantil, com registro em prontuário; assinatura dos pais/responsáveis de formulário de consentimento informado para o desenvolvimento do estudo. Já os critérios de exclusão exigiam que não participassem do estudo crianças e adolescentes ainda em acompanhamento para confirmação diagnóstica. Além disso, os pais e as crianças REVISTA NEUROCIÊNCIAS V15 N1 - JAN/MAR, 2007 (29-32) foram informados que a qualquer momento, por vontade própria, poderiam ser retirados da pesquisa. A primeira etapa deste estudo consistiu em fazer a busca em prontuários. Trezentos prontuários de pacientes com transtornos psiquiátricos foram analisados e 14 pacientes que tinham o diagnóstico médico confirmado foram arrolados no estudo. Houve perda de dois pacientes, pois tinham alcançados 19 anos de idade. Em seguida, os pais dos doze pacientes foram convidados para participar da pesquisa, com aceitação unânime. A segunda etapa utilizou a análise detalhada do prontuário, a fim de obter dados sobre a história prémórbida desses pacientes. Foi elaborado um formulário para facilitar a coleta de dados no prontuário com informações sociodemográficas, histórico familiar, sinais e sintomas e informações sobre o desenvolvimento infantil. Um médico psiquiatra infantil e um fisioterapeuta treinados foram responsáveis pela análise detalhada das informações. RESULTADOS Com a análise dos resultados, observou-se que em relação ao sexo, dos 12 adolescentes avaliados, a maioria era do sexo masculino (83,3%). O paciente mais jovem tinha 11 anos, e o mais velho, 17 anos. A média de idade foi de 15,3 anos. Em relação à procura por atendimento médico psiquiátrico, 58,3% dos pacientes foram encaminhados pelos familiares, 25% pela Escola e 16,7 % pelo médico pediatra. Em todos os pacientes, os encaminhamentos coincidiram com a deflagração dos fenômenos psicóticos. A média de tempo transcorrido do acompanhamento dos fenômenos até a confirmação diagnóstica foi de 8,1 meses, sendo todos estabelecidos por médico psiquiatra. O Quadro 1 descreve os sintomas mais frequentes relatados pelos encaminhadores. Observou-se uma riqueza maior dos fenômenos no sexo masculino que feminino. Além das manifestações clínicas mencionadas no quadro, observamos também taxa de fracasso escolar em oito pacientes (66,6%). Em relação aos fatores de risco para a Esquizofrenia, observou-se que 75% dos pacientes tinham histórico familiar de doença psiquiátrica; 33,3% apresentaram passado de intercorrências perinatais; apenas 8,3% do total de pacientes não apresentou nenhum desses fatores relacionados pela literatura como fator de risco. Na pesquisa do histórico do desenvolvimento neuromotor, houve imprecisão dos dados, pois alguns especialistas não registraram os principais achados. Dentre os marcos do desenvolvimento, o único que pôde ser avaliado foi o de aquisição da marcha, visto ter sido este o único parâmetro relatado por todos os profissionais em prontuário. A média de idade da aquisição da marcha foi de 19,1 meses. Ao pesquisar Neurociências 30 Quadro 1. Manifestações clínicas da esquizofrenia em 12 pacientes com idade entre 11 e 17 anos, segundo dados de prontuários médicos. Manifestações Apresentadas N Número de Pacientes % (Percentual) Alucinações auditivas 12 100 Pensamento desorganizado 12 100 Retraimento social 11 91,6 Embotamento afetivo 9 75 Alucinações visuais 7 58,3 Déficits de atenção 6 50 Queixas hipocondríacas 5 41,6 Incoordenação motora 5 41,6 Maneirismos 3 25 o uso de medicação, observou-se que todos estavam em controle sintomático com o uso de drogas antipsicóticas. Até o momento da análise, a média de tempo de uso dos antipsicóticos foi de 16,3 meses. DISCUSSÃO Na população adulta, sabe-se que a Esquizofrenia acomete homens e mulheres sem grandes discrepâncias4. Porém, a Esquizofrenia em homens tem início mais precoce e os sintomas pré-mórbidos são mais intensos que nas mulheres5,6. Assim, o diagnóstico no indivíduo masculino torna-se mais evidente precocemente, o que justifica o encontro em nossa casuística de maior número de pacientes do gênero masculino (83,3%), visto que a população do presente estudo se constituiu de sujeitos com idade entre 11 e 17 anos. O sexo é um relevante fator preditivo no curso da Esquizofrenia7. A autora relata que o sexo feminino tem melhor prognóstico, o que permite afirmar maior freqüência de suicídio no sexo masculino. Quanto à procura pelo atendimento médico, nossa pesquisa revelou maior observância dos fenômenos no ambiente familiar, visto ser o primeiro grupo social da criança. Isso demonstra a importância de ações comunitárias primárias em saúde mental por meio de psicoeducação, tanto para o encaminhamento aos serviços médicos quanto para a adesão e manejo no acompanhamento terapêutico desses pacientes8,9. Com relação à média de tempo de acompanhamento dos fenômenos psicóticos, houve coerência entre os dados encontrados no estudo e a literatura. Em conforREVISTA NEUROCIÊNCIAS V15 N1 - JAN/MAR, 2007 (29-32) midade com o DSM-IV3, há recomendação do acompanhamento não inferior a seis meses o que ratifica a média de 8,1 meses coletada nos prontuários analisados. Em contrapartida, Russel10 encontrou em seu estudo uma variação de 7-19 meses, ressaltando a necessidade de o diagnóstico e tratamento precoces. Os sintomas ligados ao pensamento e à sensopercepção adicionados aos aspectos afetivos e sociais constituem a base dos fenômenos esquizofrênicos3. Porém as anormalidades motoras podem estar presentes na pré-morbidade ou secundária ao uso de neurolépticos3,11,12. Em nossa pesquisa os sinais neurológicos leves foram relatados em cinco pacientes (41,6%), mas o tipo de estudo não nos permite a análise dos fatores determinantes destas anormalidades. Devido à alta complexidade dos fenômenos, ressaltase que o clínico deve reconhecer os sintomas prodrômicos e associá-los aos fatores genéticos por meio da investigação dos antecedentes familiares, pois ambos os fatores caracterizariam risco relativo e imputável para a eclosão da Esquizofrenia12. Um aspecto digno de nota é que a genética representa um grande fator de risco para a esquizofrenia. Nosso estudo mostrou história familiar positiva para 66,7% dos pacientes analisados. Diversos trabalhos revelam regiões cromossômicas possivelmente relacionadas à Esquizofrenia, porém alguns autores consideram influências óbvias do ambiente13-15. Acredita-se que os transtornos perinatais que causam danos cerebrais precoces podem potencializar risco para a doença16. Dos prontuários analisados, 33,3% dos pacientes tinham histórico de prematuridade e necessidade de ressuscitação após o nascimento. Para um melhor entendimento dos fenômenos psicóticos a partir das relações genéticas e ambientais, pesquisas atuais discutem as hipóteses do neurodesenvolvimento na Esquizofrenia. Os estudos de neuroimagem permitem evidenciar diferentes anomalias como a redução do volume do lobo-temporal (6% à esquerda e 9,5% à direita) assim como a do complexo amigdalohipocampal (6,5% à esquerda e 5,5% à direita)17. Woods18 relata excessiva perda de volume cerebral total. O alargamento dos ventrículos laterais (44% à esquerda e 36% à direita) está presente desde o primeiro episódio psicótico19 , no entanto o autor critica a neuro- imagem, pois a maioria dos trabalhos não apresenta um perfil clínico homogêneo dado a complexidade dos sinais e sintomas. As técnicas neurorradiológicas são limitadas no aspecto clínico da Esquizofrenia, principalmente no que se refere ao diagnóstico20. Torna-se fundamental então o acompanhamento do neurodesenvolvimento. Porém, em nosso estudo, não foi possível descrever os achados do desenvolvimento infantil pela escassez de informações nos prontuários, o que nos despertou preocupação na Neurociências 31 Assistência à Saúde da Infância e da Adolescência – ação tão próxima à ocorrência dos fatos. Isto pressupõe que no adulto a tentativa de informações a cerca do neurodesenvolvimento deverá ser mais difícil ainda, pois nele estará reforçado o viés de memória das informações. Um dos estudos pioneiros a cerca do desenvolvimento neuromotor de crianças esquizofrênicas foi descrito por Fish21 ressaltando que o retardo global no desenvolvimento motor provê um marcador na infância para os defeitos neurointegrativos herdados na esquizofrenia. Flyckt et al.16, num estudo comparativo com pacientes esquizofrênicos, seus parentes e um grupo controle sadio, encontraram sinais neurológicos em 78% dos pacientes esquizofrênicos virgens de neurolépticos, contra 7% do grupo controle, sugerindo que as alterações do neurodesenvolvimento estão presentes no início da doença. Portanto, a alta prevalência de sinais neurológicos torna um achado consistente em pacientes esquizofrênicos, revelando possíveis desconexões neurais entre áreas corticais e sub-corticais. Quanto à análise do desempenho psicomotor, os estudos revelam comprometimento significativo das habilidades motoras desde a infância, com alterações na coordenação motora fina, modificação na velocidade e amplitude dos movimentos, além de alterações na lateralidade16,22,23. Porém, os estudos são limitantes, já que as atividades dependem do desejo e motivação do indivíduo para sua realização, nível de educação para entendimento da instrução, controle dos antipsicóticos típicos e atípicos, entre outros16,24,25. CONCLUSÃO A Esquizofrenia da Infância e da Adolescência ainda é pouco estudada em nosso país. Atualmente, ela não deve ser encarada como uma doença psiquiátrica e sim neuropsiquiátrica. Os achados da neuro-imagem e do desenvolvimento neuropsicomotor sugerem esta assertiva, porém novos estudos quantitativos e qualitativos sobre o assunto são fundamentais para melhor compreensão dos fenômenos. Nosso estudo chama a atenção dos profissionais de saúde quanto à necessidade dos registros em prontuários dos achados do neurodesenvolvimento, pois este aspecto foi o principal fator limitante em nossa pesquisa, dificultando assim uma análise mais detalhada da realidade de nossas crianças e adolescentes com transtornos mentais. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1.Honey GD, Pomarol-Clotet E, Corlett PR, Honey ERA, Mckenna PJ, Bullmore ET, et al. Functional dysconnectivity in Schizophrenia associated with attentional modulation of motor function. Brain 2005; 128: 2597-2611. 2.Alvarenga-Silva H, Teixeira-Júnior A, Costa C. Esquizofrenia de início na infância: uma revisão da apresentação clínica e da evolução. J Bras Psiquiatr 2000; 10(12): 387-393. 3.American Psychiatry Association. Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais. 4ª edição. Porto Alegre: Artes Médicas, 2002, 880 p. 4.Hollis C. Developmental precursors of child-and adolescent-onset schizophrenia and affective psychoses: diagnostic specificity and continuity with symptom dimensions. Bri J Psychiatr 2003; 182: 37-44. 5.Hollis C. Child and adolescent (juvenile onset) schizophrenia. A case control study of premorbid developmental impairments. Bri J Psychiatr 1995; 166: 489-495. 6.Häffner H, Heider W, Behrens S, Gattaz WF, Hambrecht M, Löffler W, et al. Causes and consequences of the gender difference in age at onset of schizophrenia. Schizo Bull 1998; 24(2): 99-113. 7.Chaves AC. Diferenças entre sexos na esquizofrenia. Rev Bras Psiquiatr 2000; 22(1): 21-22. 8.Hogarty GE, Kornblith SJ, Greenwald D, DiBarry AL, Cooley S, Ulrich RF, et al. Three-year trials of personal therapy among schizophrenic patients living with or independent of family – description of study and effects on relapse rates. Am J Psychiatr 1997;154:1504-1513. 9.Hogarty GE. Does family psychoeducation have a future? Wor Psychiatr 2003; 2(1): 29-30. 10.Russel AT. The clinical presentation of childhood onset schizophrenia. Schizophr Bull 1994; 20: 631-646. 11.Chen YLR, Chen YHE, Mak FL. Soft neurological signs in schizophrenic patients and their nonpsychotic siblings. J Ner Mental Dis 2000; 188: 84-89. 12.Khazen CE, Chauchot F, Canceil O, Krebs MO, Baylé FJ. Les symptômes prodromiques de la schizophrénie. L’Encéphale 2003; 29(1): 469-477. 13.Seni, L. Genética Molecular de la Esquizofrenia. Psiquiatr Bio 1996; 4(2):7381. 14.Petronis A. The origin of schizophrenia: genetic thesis, epigenetic anthithesis, REVISTA NEUROCIÊNCIAS V15 N1 - JAN/MAR, 2007 (29-32) and resolving synthesis. Bio Psychiatr 2004; 55(10): 965-970. 15.Gurling HMD, Critchley H, McQuillin A, Pimm J, Kalsi G, Lawrence J, et al. Genetic association and brain morphology studies and the chromosome 8p22 pericentriolar material 1 (PCM1) gene in susceptibility to schizophrenia. Arch Gen Psychiatr 2006; 63: 844-854. 16.Flyckt L, Sydow O, Bjerkenstedt L, Edman G, Rydin E, Wiesel FA. Neurological signs and psychomotor performance in patients with schizophrenia, their relatives and healthy controls. Psychiatr Res 1999; 86: 113-129. 17.Franck N, Georgieff N. Hypothèses neurodéveloppementales de la schizophrénie. Rev Pratic 2002; 52: 1202-1207. 18.Woods BT. Is schizophrenia a progressive neurodevelopmental disorder? Toward a unitary pathogenetic mechanism. Am J Psychiatr 1998; 155: 1661-1670. 19.Gourion D, Gourevitch R, Le Provost JB, Olié JP, Lôo H, Krebs MO. L´hypothèse neurodéveloppementale das la schizophrénie. L’Encéphale 2004; 30: 109-118. 20.Busatto-Filho G. A anatomia estrutural e funcional da esquizofrenia: achados de neuropatologia e neuroimagem. Rev Bras Psiquiatr 2000; 22(1): 9-11. 21.Fish B. Neurobiologic antecedents of schizophrenia in Children – evidence for a inherited, congenital neurointegrative defect. Arch Gen Psychiatr 1977; 34:1297-1313. 22.Putzhammer A, Perfahl M, Pfeiff L, Ibach B, Johann M, Zitzelsberger U, et al. Performance of diadochokinetic movements in schizophrenic patients. Schizo Res 2005; 79: 271-280. 23.Erlenmeyer-Kimling L. Early neurobehavioral deficits as phenotypic indicators of the schizophrenia genotype and predictors of later psychosis. Am J Med Gen (Neuropsychiatr Gen) 2001;105:23-24. 24.Erlenmeyer-Kimling L, Rock D, Roberts SA, Janal M, Kestenbaum C, Cornblatt B, et al. Attention, memory, and motor skills as childhood predictors of schizophrenia–related psychoses: the New York high-risk project. Am J Psychiatr 2000; 157 (9): 1416-1422. 25.Werner J. Análise microgenética: contribuição dos trabalhos de Vygotsky para o diagnóstico em Psiquiatria Infantil. Int J Prenatal perinatal psychol med 1999; 11(2):157-171. Neurociências 32 Artigo Original Relação entre independência e o nível de disfunção motora e funcional em pacientes hemiparéticos Relation between functional independence and motor impairments in hemiparetic post-stroke patients Camila Torriani¹, Eliane Pires de Oliveira Mota², Sônia Hitomi Pedrosa Kazurayama³, Stella Ruhe Burin³, Tatiana Mengatti³, Juliana Caminho³, Francyelle Bastos³, Graziela Bastos³, Jenifer Chris³. RESUMO Objetivo: O objetivo deste estudo foi estabelecer a correlação entre a independência funcional, tempo de lesão e o nível de disfunção motora em pacientes hemiparéticos. Método: Foram selecionados aleatoriamente 23 pacientes com seqüelas de Acidente Vascular encefálico (AVE). Os critérios de exclusão foram: alteração cognitiva grave, afasia de compreensão e impossibilidade de participar do estudo. Após assinarem o termo de consentimento, os sujeitos foram submetidos a aplicação do questionário de Medida de Independência Funcional (MIF). Para aqueles que apresentavam afasia de expressão, a aplicação do questionário foi feita com o cuidador. As categorias foram agrupadas em seis dimensões: autocuidado, controle de esfíncteres, transferências, locomoção, comunicação, e cognição social. Avaliou-se a correlação dos itens da MIF com gênero, lado hemiparético e predomínio braquial, crural ou proporcionada do acometimento. Resultados: A variável gênero se correlacionou com o Controle de Esfincter e Cognição Social. As mulheres apresentaram maior Cognição Social do que os homens (p=0,01) e os homens apresentaram tendência a maior controle do esfíncter do que as mulheres (p=0,06). Comparando-se o Predomínio de acometimento corporal, observamos que o Predomínio Crural foi menor em relação aos demais predomínios Braquial e Proporcionada (p=0,01) para Comunicação. Conclusão: Houve correlação entre disfunção motora e funcional para o item comunicação da MIF, e o acometimento com predomínio crural foi menor em relação aos demais predomínios. Unitermos: Hemiplegia, Acidente Cerebrovascular, Fisioterapia, Avaliação. Citação: Torriani C, Mota EPO, Kazurayama SHP, Burin SR, Mengatti T, Caminho J, Bastos F, Bastos G, Chris J. Relação entre independência e o nível de disfunção motora e funcional em pacientes hemiparéticos. Rev Neurocienc 2007;15(1):32-36. SUMMARY Objective: The purpose of this study is to verify the correlation between functional independence and motor impairments in hemiparetic post-stroke patients. Method: Twenty-three stroke patients were randomly selected. The exclusion criteria were severe cognitive dysfunction, comprehension aphasia and impossibility of participating. Before the patients signed the Consent Form, they were submitted to the Functional Independence Measure (FIM). The questionnaire has been applied with the caregivers for those who had expression aphasia. The categories were divided in 6 domains: take care of yourself, sphincter control, transference, locomotion, communication and social cognition. We evaluated the correlation of FIM with gender, hemiparetic side, and brachial, crural or combined impaired predomination. Results: Gender was correlated with sphincter control and social cognition. The women presented more Social Cognition than men did (p=0.01) and the men presented a tendency in more sphincter control than women did (p=0.06). Comparing impairment predomination, we observed that there was less Trabalho realizado na UniFMU, São Paulo. 1.Mestranda em Biodinâmica do movimento USP. Docente e supervisora de estágio do setor Neuro Adulto da UniFMU. Docente dos cursos de pós graduação na UNICID, GAMA FILHO, FMU. 2. Mestranda em Educação UNICID. Docente e supervisora de estágio do setor Neuro Adulto UniFMU. 3. Acadêmicos do 40 ano do curso de Fisioterapia da UniFMU. Endereço para Correspondência: Camila Torriani, Av. Santo Amaro, 1329, Vila Nova Conceição - CEP 04511-001, São Paulo-SP Email: [email protected] Trabalho recebido em 02/10/2006.• Revisão: de 01/10/2006 a 29/11/2006 • Aprovado em 30/11/2006 • Conflito de interesses: não REVISTA NEUROCIÊNCIAS V15 N1 - JAN/MAR, 2007 (33-38) Neurociências 33 crural one that brachial and combined (p=0.01) related to communication. Conclusion: There was a correlation between motor and functional impairment and the FIM communication item, and there was less crural impairment than the other predominancies. Keywords: Hemiplegia, Stroke, Physical Therapy, Evaluation. Citation: Torriani C, Mota EPO, Kazurayama SHP, Burin SR, Mengatti T, Caminho J, Bastos F, Bastos G, Chris J. Relation between functional independence and motor impairments in hemiparetic post-stroke patients. Rev Neurocienc 2007;15(1):32-36. INTRODUÇÃO O acidente vascular encefálico (AVE) tem como definição sinais e sintomas neurológicos de ocorrência súbita, com perda de funções encefálicas focais ou generalizadas, de origem vascular, com duração superior a vinte e quatro horas ou levando a óbito. Aproximadamente 80% dos AVE’s são causados por um baixo fluxo sanguíneo cerebral (isquemia) e outros 20% por hemorragias tanto intraparenquimatosas como subaracnóideas¹. O envelhecimento da população brasileira advém de alterações fisiológicas que podem estar associadas a doenças crônicas e degenerativas, conduzindo a déficits funcionais e declínio da morbidade. As evidências clínicas demonstram que a incidência de AVE no Brasil é alta, principalmente em indivíduos idosos, estando associada a uma alta taxa de sobrevivência que declina levemente com o avanço da idade, de 79% dos 75 aos 84 anos para 67% acima dos 85 anos. Com o envelhecimento populacional brasileiro, estima-se que a prevalência do AVE aumente nessa população². O AVE evolui com manifestações clínicas e comumente alterações motora e sensitiva, prejudicando a função física. Há também alterações nas funções cognitiva, perceptiva, visual, emocional e continência que podem estar associados a severidade do quadro clínico dependerá, que dependerá também da extensão da lesão. A presença de déficit do controle motor pode ser caracterizada por fraqueza, alteração de tônus e movimentos estereotipados, que podem limitar as habilidades para realizar atividades como deambular, subir escadas e autocuidar-se². No déficit neurológico focal do AVE depende do tamanho, localização da lesão e da quantidade de fluxo sanguíneo colateral. Os déficits neurológicos unilaterais são resultados da interrupção do sistema carotídeo, e os déficits neurológicos bilaterais são resultantes da interrupção do suprimento vascular basilar. As artérias que podem estar acometidas são artérias cerebrais anterior, média e posterior, cujas alterações mais evidentes são respectivamente tronco e membro inferior, membro superior e alteração visual³. A partir destes dados e pela incapacidade proporcionada pela doença é necessário analisar como estes REVISTA NEUROCIÊNCIAS V15 N1 - JAN/MAR, 2007 (33-38) pacientes desempenham suas atividades diárias para que um programa terapêutico específico possa ser traçado para cada paciente. Desta forma, o Sistema FIM (Functional Independence Measure) ou Sistema MIF (Medidas de Independência Funcional) como é chamado aqui no Brasil, classifica e registra o grau de independência funcional. O objetivo deste sistema é dar ênfase à dificuldade e a limitação do paciente, com o entendimento sobre a capacidade de adaptação que se pode observar na realização de tarefas, algumas vezes complexas, do cotidiano4. A especificidade deste sistema deve ter a assistência ao paciente portador de lesão incapacitante e de doenças crônico-degenerativas. Seu objetivo primordial é avaliar de forma quantitativa a carga de cuidados demandada por uma pessoa para a realização de uma série de tarefas motoras e cognitivas de vida diária. Entre as atividades avaliadas estão os autocuidados, transferências, locomoção, controle esfincteriano, comunicação e cognição social, que inclui memória, interação social e resolução de problemas. Cada uma dessas atividades é avaliada e recebe uma pontuação que parte de 1 (dependência total) a 7 (independência completa), assim a pontuação total varia de 18 a 126. Estão descritos dois domínios na MIF, o motor e o cognitivo. Por isso, é importante a análise das atividades de vida diária nos pacientes portadores de AVE correlacionando com o tempo de lesão com o hemicorpo acometido e o predomínio da disfunção (braquial ou crural), o que possibilitará maior entendimento desta população e consequentemente reabilitação adequada. Estabelecer a correlação entre a independência funcional, o tempo de lesão e o nível de disfunção motora em pacientes hemiparéticos à direita e esquerda. MÉTODO Foram selecionados aleatoriamente 23 pacientes com seqüelas de AVE que se encontram em atendimento no setor de Fisioterapia Neurológica Adulto, no Centro Universitário UniFMU. Os critérios de exclusão foram: alterações cognitivas graves, afasia de compreensão e impossibilidade de participar do estudo. Os pacientes que não apresentassem tais caracte- Neurociências 34 rísticas e tivesse disponibilidade para participar do estudo foi incluído. O estudo foi aprovado por Comitê Ético interno da Instituição, sendo que foram respeitados os aspectos éticos concernentes a Resolução de nº 196 de 10 de outubro de 1996, que delimita diretrizes e normas regulamentadoras de pesquisas envolvendo seres humanos. A coleta de dados iniciou-se após assinatura de termo de Consentimento Livre e esclarecido contendo explicações detalhadas sobre o estudo e sua finalidade. Após preencherem o termo de consentimento os sujeitos foram submetidos à aplicação do questionário de Medida de Independência Funcional (MIF) sendo que aqueles que apresentavam afasia de expressão, a aplicação do questionário foi feita com o cuidador. O instrumento MIF avalia 18 categorias pontuadas de um a sete e classificadas quanto ao nível de dependência para a realização da tarefa. As categorias são agrupadas em seis dimensões: autocuidado, controle de esfíncteres, transferências, locomoção, comunicação e cognição social. Cada dimensão é analisada pela soma de suas categorias referentes. Assim, quanto menor a pontuação, maior é o grau de dependência. Somando-se os pontos das dimensões da MIF obtémse um escore total mínimo de 18 e o máximo de 126 pontos, que caracterizam os níveis de dependência pelos sub-escores. Na versão brasileira da MIF uma boa equivalência cultural e boa reprodutibilidade, quando aplicado em 164 pacientes por dois examinadores distintos, e reavaliados por apenas um desses examinadores após uma semana (teste/reteste)5. A validade convergente da MIF pode ser observada tanto para as tarefas motoras em pacientes com Lesão Medular como para os pacientes com Lesão Encefálica. A versão brasileira da MIF mostrou-se sensível a alterações e clinicamente útil para a avaliação de resultados de reabilitação em pacientes ambulatoriais subagudos e crônicos no Brasil 6. Análise Estatística O teste de Spearman foi usado para avaliar se havia correlação entre a independência funcional e as variáveis gênero, lado hemiparético (direito e esquer- do), disfunção motora e predomínio braquial, crural ou proporcionada do acometimento. Os resultados foram obtidos através dos testes não paramétricos de Kruskal-Wallis e Wann-Whitney. Para determinarmos o grau da correlação entre as variáveis foi utilizada a escala de classificação: péssima (0-20%), ruim (20-40%), regular (40-60%), boa (60-80%) e ótima (80-100%). RESULTADOS A variável gênero se correlacionou com o desempenho nas MIFs Controle de Esfincter (p=0,05) e Cognição Social (0,009). As variáveis lado hemiparético e predomínio de acometimento (braquial e crural) não se correlacionaram com as MIFs (Tabela 1). Comparando-se os gênero, observamos que as mulheres apresentaram maior Cognição Social do que os homens (p=0,01) e os homens apresentaram tendência a maior controle do esfíncter do que as mulheres (p=0,06) (Tabela 2). Observamos que não houve diferença significante quando comparamos o lado hemiparético e as MIFs (Tabela 3). Comparandose o Predomínio de acometimento corporal (braquial, crural e proporcionada) observamos que o Predomínio Crural foi menor em relação aos demais predomínios Braquial e Proporcionada (p-0,01) para Comunicação (Tabelas 4 e 5). DISCUSSÃO Nos achados deste estudo não foram encontradas diferenças entre independência funcional e hemiparéticos à direita e esquerda. Estes achados não corroboram com outros estudos que verificou que pacientes com hemiplegia à direita podem ser cautelosos e desorganizados na solução de uma determinada tarefa, e pacientes com hemiplegia à esquerda tendem a ser rápidos e impulsivos e aparentemente não cientes dos déficits presentes. Sugerindo que paciente com hemiplegia à direita ou esquerda, apresentam déficits comportamentais, motores e intelectuais, que interferem proporcionalmente Tabela 1. Correlação entre os itens do Medida de Independência Funcional e as variáveis sexo, lado hemiparético e predomínio de acomentimento: Sexo Correlação Lado Hemi Predomínio Corr. p-valor Corr. p-valor Corr. p-valor Auto Cuidado -22,3% 0,30 18,7% 0,39 -19,3% 0,38 Controle Esfincter 40,7% 0,05 -5,2% 0,81 4,9% 0,82 Mobilidade 2,7% 0,90 -1,4% 0,95 -1,0% 0,96 Locomoção -22,7% 0,29 14,8% 0,50 -16,9% 0,44 Comunicação -8,3% 0,70 13,5% 0,54 -9,1% 0,68 Cognição Social -53,1% 0,009 -9,1% 0,68 -15,4% 0,48 Total -22,2% 0,31 12,4% 0,57 -16,8% 0,44 REVISTA NEUROCIÊNCIAS V15 N1 - JAN/MAR, 2007 (33-38) Neurociências 35 Tabela 2. Comparação dos valores do Medida de Independência Funcional com a variável sexo (feminino-fem e masculino-masc): Sexo Auto Cuidado Controle Esfincter Mobilidade Locomoção Comunicação Cognição Social Total Fem Masc Fem Masc Fem Masc Fem Masc Fem Masc Fem Masc Fem Masc Média Mediana 32,7 29,3 10,9 12,5 14,6 15,1 10,9 9,7 21,4 20,6 19,4 16,3 109,9 103,4 39 33,5 13 14 18 18,5 14 12 21 21,5 20 16 123 115 Desvio Padrão 10,9 9,9 3,9 3,2 7,4 6,6 4,4 4,3 2,9 2,6 2,1 3,4 27,1 23,9 Quartil 1 Quartil 3 Tamanho IC 27 20 10 13,2 11 8,2 8 7 21 18,5 19 13,5 98 81,7 40 37 13 14 20 20 14 13 22 22 21 19,7 127 121 9 14 9 14 9 14 9 14 9 14 9 14 9 14 7,1 5,2 2,5 1,7 4,8 3,4 2,9 2,3 1,9 1,4 1,4 1,8 17,7 12,5 p-valor 0,29 0,06 0,89 0,29 0,69 0,01 0,29 Tabela 3. Comparacao dos valores da Medida de Independência Funcional com a variavel lado hemiparetico ( direito-dir e esquerdo-esq ): Lado Hemi Auto Cuidado Controle Esfincter Mobilidade Locomoção Comunicação Cognição Social Total Dir. Esq. Dir. Esq. Dir. Esq. Dir. Esq. Dir. Esq. Dir. Esq. Dir. Esq. Média Mediana 29,1 33,4 12,1 11,5 14,5 15,6 9,6 11,2 20,7 21,4 17,8 17,0 103,7 110,1 32 38 14 13,5 18 19 12 13 21 22 19 17,5 116 121 Desvio Padrão 10,4 10,0 3,4 3,8 7,3 6,0 4,4 4,1 2,4 3,3 3,2 3,6 24,9 25,7 na independência funcional de ambos4. Pacientes com hemiplegia/paresia à esquerda costumam apresentar-se com diminuição no comprometimento na comunicação e, por isso, tem melhor desempenho funcional. Por outro lado, o domínio cognitivo da MIF apresentou pontuação associada ao tipo de deficiência decorrente da lesão encefálica. As lesões no hemisfério direito resultaram classicamente em hemiparesia à esquerda e comprometimento cognitivo na forma de negligência visual, tátil ou motora à esquerda, além de dificuldade de percepção das próprias incapacidades. Porém, de forma geralmente menos intensa que nas lesões a direita, nas quais as limitações envolvem a comunicação de forma mais grave, comprometimento da memória e dificuldade para acompanhar instruções e treinamentos. Desta forma, espera-se que os pacientes com lesão no hemisfério direito tenham perfis de independência funcionais melhores que os demais, resultado este que em nosso estudo não pôde ser observado7. Além destas distinções entre lesão encefálica à direita e lesão à esquerda, Haaland e Harrington descrevem que pacientes com lesão à direita apresentam alterações que são estritamente no hemicorpo contralateral, enquanto que pacientes com lesão no hemisfério esquerdo apresentam déficits motores que podem ser não somente no hemicorpo contralateral à lesão, mas também ipsilateralmente. Além disso, o hemisfério REVISTA NEUROCIÊNCIAS V15 N1 - JAN/MAR, 2007 (33-38) Quartil 1 Quartil 3 Tamanho IC 19,5 32 12 10 8,5 12,5 6 10,7 19,5 19,5 16 14,5 78,5 106,5 38 40 14 14 21 20 14 14 22 22 20 20 122 126 15 8 15 8 15 8 15 8 15 8 15 8 15 8 5,2 6,9 1,7 2,7 3,7 4,2 2,2 2,8 1,2 2,3 1,6 2,5 12,6 17,8 p-valor 0,38 0,81 0,95 0,49 0,53 0,67 0,56 cerebral esquerdo apresenta maior atuação no planejamento motor, fato este que também corrobora ao fato de pacientes hemiplégicos à direita apresentarem maiores dificuldades em seqüências funcionais diárias. Estes fatos nos levam a inferir que pacientes com lesão encefálica à esquerda têm maior potencial para prejuízos funcionais 8-10. Um outro fator, não investigado neste estudo, mas que merece atenção na repercussão funcional nos pacientes é o fato de o lado corporal acometido ser o lado dominante. Pois, pacientes com hemiplegia/paresia no hemicorpo cuja mão era dominante antes da lesão apresentam menores prejuízos funcionais que os pacientes com lesão no hemicorpo cuja mão não era dominante. Desta forma, sugerimos para um próximo estudo a inclusão desta variável na análise funcional destes pacientes 11. Verificou-se também, que no item cognição social o gênero feminino apresentou melhor resultado quando comparado ao masculino, o que sugere que o gênero é um fator que influenciou neste resultado, talvez porque as mulheres apresentem mais facilidade para interagir socialmente, porém não foi encontrado na literatura um fator determinante para tal resultado. Outro achado relevante do nosso estudo foi encontrar maior comprometimento da cognição social em pacientes com predomínio crural, sendo talvez possível justificá-lo pelo fato que pacientes com comprometi- Neurociências 36 Tabela 4. Comparacao de valores da Medida de Independência Funcional com variável de acometimento (braquial, crural e proporcionada): Predomínio Auto Cuidado Controle Esfincter Mobilidade Locomoção Comunicação Cognição Social Total Média Mediana 33,8 24,4 29,3 12,7 8,2 13,3 16,4 10,6 15,3 11,2 8,4 9,5 21,7 18,0 21,7 17,7 17,0 17,5 113,7 86,6 106,7 36,5 16 29,5 13,5 8 14 18,5 5 19 13 8 9,5 22 17 22 20 17 18 119 69 111 Braquial Crural Proporcionada Braquial Crural Proporcionada Braquial Crural Proporcionada Braquial Crural Proporcionada Braquial Crural Proporcionada Braquial Crural Proporcionada Braquial Crural Proporcionada Braquial 0,01* 0,76 Quartil 1 Quartil 3 Tamanho IC 30,7 15 20,5 12,2 3 13,2 13,2 3 10,5 10,7 3 7 20 17 21,2 14,2 15 16 110 62 88,2 40 37 38,5 14 14 14 20 21 20,7 14 14 13,5 22 19 22 21 19 20 126,2 121 124,7 12 5 6 12 5 6 12 5 6 12 5 6 12 5 6 12 5 6 12 5 6 4,4 11,3 8,9 1,1 5,1 0,9 2,6 8,3 5,9 2,1 4,8 3,6 1,6 1,7 0,4 2,3 1,7 2,4 10,7 28,5 19,0 p-valor 0,28 0,25 0,69 0,67 0,01 0,51 0,19 CONCLUSÃO Tabela 5. Comparação do valor da Medida de Independência Funcional no itens comunicacao com variavel de acometimento (braquial, crural e proporcionada) Comunicação Crural Proporcionada Desvio Padrão 7,8 12,9 11,2 1,9 5,8 1,2 4,7 9,5 7,4 3,7 5,5 4,5 2,9 2,0 0,5 4,0 2,0 2,9 18,8 32,6 23,7 Crural 0,008* mento crural, tem o convívio social mais difícil, devido à dependência de cadeira de rodas para locomover-se, ao passo que pacientes com predomínio braquial apresentam menos dificuldade de locomoção proporcionando uma interação social mais acessível. Não foi estabelecida correlação entre a independência funcional e o nível de acometimento motor. Houve correlação entre predomínio crural da hemiplegia e o item comunicação na MIF. O gênero feminino apresentou melhor cognição social e não houve diferença entre a independência funcional e o lado da hemiparesia/ plegia. Sugerem-se novos estudos visando aumentar a amostra, torná-la mais homogênea e controlar as variáveis intervenientes a fim de estabelecer quais fatores afetam realmente a independência funcional na hemiparesia/ plegia. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Neto AC. Acidente Vascular Cerebral – Neurology, v8, São Paulo: Revinter. 2001, p1-13. Validação da Versão Brasileira da Medida de Independência Funcional. Acta Fisiatr 2004; 2(11):72-76. 2. Fuscaldi L, Silva CS, Augusto AC, Souza AC, Goular F, Lima MR. Fortalecimento muscular e condicionamento físico em hemiplégicos. Acta Fisiatr 2000; 7(3):108-118. 7. Riberto M, Pinto PPN, Sakamoto H, Battistella LR. Independência funcional de pacientes com lesão medular Acta Fisiatr 2005; 12(2): 61-66. 3. Umphred D. A Fisioterapia Neurológica. 2° edição. São Paulo: Editora Manole,1994, p615-656. 4. Moura RMF, Lima RCM, Lage DC, Amaral EAA. Efeitos do treinamento aeróbio na qualidade de vida e na capacidade funcional de indivíduos hemiparéticos crônicos. Acta Fisiatr 2005; 12(3): 8-13. 5. Riberto M, Miyazaki MH, Filho DJ, Sakamoto H, Battistella LR. Reprodutibilidade da versão brasileira da Medida de Independência Funcional. Acta Fisiatr 2001; 1(8):45-52. 6. Riberto M, Miyazaki MH, Jucá SSH, Sakamoto H, Pinto PPN, Battistella LR. REVISTA NEUROCIÊNCIAS V15 N1 - JAN/MAR, 2007 (33-38) 8. Haaland KY, Harrington DL. Limb-sequencing déficits after left but not right hemisphere damage.Brain and Cognition 2004; 24: 104-122. 9. Sabate M, Gonzalez B, Rodriguez M. Brain lateralization of motor imagery: motor planning asymmetry as a cause of movement lateralization. Neuropsychologia 2004; 42: 1041-1049. 10. Luft AR, Walter S, Forrester L, Smith GV, Whitall J, Macko RF, et al. Lesion location alters brain activation in chronically impaired stroke survivors. Neuroimage 2004; 21:924-935. 11. Harris JE, Eng JJ. Individuals with dominant hand affected following stroke demostrate less impairment than those with the nondominant hand affected. Neurorehabil S Jouvet Neural Repair 2006; 20(3): 380-389. Neurociências 37 Artigo Original Dipyrone for acute primary headaches: a Systematic Review Dipirona nas cefaléias primárias agudas: Revisão Sistemática Adriana de Souza Ramacciotti1, Álvaro Nagib Atallah2, Bernardo Garcia de Oliveira Soares3 SUMMARY Introduction: Headaches commonly affect working-age people. Dipyrone is largely used in many countries. Objectives: To determine effectiveness/safety of dipyrone for adults with acute primary headaches. Method: Double blind randomized controlled trials systematic review. Dichotomous data were expressed as relative risks and risk differences, and continuous data as weighted mean differences. If possible, numbers-needed-to-treat were calculated. Results: Four studies were included (636 subjects). Meta-analysis was possible for one outcome, favouring dipyrone. Regarding episodic tension-type headache and migraine, individual studies data showed dipyrone statistically significant beneficial effect. No severe adverse events were reported. There was no statistically significant difference between dipyrone and placebo regarding mild to moderate adverse events. Conclusion: Dipyrone is effective in migraine and episodic tension-type headache. Conclusions about its safety and agranulocytosis can not be drawn probably due to the relatively small sample. If the results of a recent study, which is related to the incidence of agranulocytosis in Latin America, do not clarify the question, data from observational studies on dipyrone side effects should be searched to determine its safety. Keywords: Review, Dipyrone, Headache. Citation: Ramacciotti AC, Atallah AN, Soares BGO. Dipyrone for acute primary headaches: a Systematic Review. Rev Neurocienc 2007;15(1):37-43. RESUMO Introdução: A cefaléia atinge com freqüência pessoas profissionalmente ativas, e dipirona é usada em muitos países. Objetivos: Determinar a efetividade e a segurança da dipirona no tratamento de adultos e crianças com cefaléia primária aguda. Método: Revisão sistemática de ensaios clínicos controlados randomizados duplo-cegos. Os dados dicotômicos foram expressos em riscos relativos e diferenças de risco, e os contínuos, em diferenças de média ponderada. Quando possível, calcularam-se números necessários para tratar. Resultados: Foram incluídos quatro estudos (636 adultos). Foi possível metanálise, que favoreceu a dipirona, para apenas um desfecho. Tanto na cefaléia tensional episódica, como na migrânea, dados de estudos individuais mostraram benefício estatisticamente significante da dipirona. Não foram relatados efeitos colaterais graves e não houve diferença estatisticamente significante entre dipirona e placebo aos leves e moderados. Conclusão: A dipirona é efetiva na migrânea e na cefaléia tensional episódica. Não se pode chegar a conclusões sobre sua segurança e a agranulocitose devido ao tamanho da amostra relativamente pequeno. Deve-se aguardar os resultados de um estudo em andamento sobre a incidência da agranulocitose na América Latinae, se necessário, buscar estudos observacionais sobre os efeitos colaterais dessa droga Unitermos: Revisão Sistemática, Dipirona, Cefaléia. Citação: Ramacciotti AC, Atallah AN, Soares BGO. Dipirona nas cefaléias primárias agudas: Revisão Sistemática. Rev Neurocienc 2007;15(1):37-43. Research was performed at Federal University of São Paulo, with The Cochrane Pain, Palliative and Supportive Care Group and will be published in an electronic format in The Cochrane Library. 1.MD. Post-Graduating student of Department of Urgency Medicine, Federal University of São Paulo, Brazil. 2.MD, PhD. Full Professor of Urgency Medicine and Evidence-Based Medicine and Director of Brazilian Cochrane Centre, Federal University of São Paulo, Brazil. 3. MD. Post-Graduated student and Co-Director of Brazilian Cochrane Centre, Federal University of São Paulo, Brazil. Address for correspondence: Adriana de Souza Ramacciotti, Rua Pedro de Toledo, 598, São Paulo – SP – Brasil. CEP: 04039-031 E-mail: [email protected] / [email protected] Trabalho recebido em 05/10/2006 • Revisão: de 04/10/2006 a 23/11/2006 • Aprovado em 24/11/2006 • Conflito de interesses: não REVISTA NEUROCIÊNCIAS V15 N1 - JAN/MAR, 2007 (39-45) Neurociências 38 INTRODUCTION Headache is a frequent complaint of inpatients and outpatients and a very common condition that affects mainly people of working age. Every year, migraine and tension-type headaches affect an estimated 10% to 12%1 and over 38%2 of the population, respectively. Cluster headache is less common, occurring in less than 1% of the population3. Although most headaches are benign, they may interfere with productivity at work, as well as with family and social relationships. Because headaches negatively affect quality of life and result in substantial lost workdays2,4-6, their effective treatment is extremely important. There are many different therapies for treating people with headache, which may be based on drugs or not. The most commonly used drugs include acetaminophen (paracetamol), acetylsalicylic acid, dipyrone, ergot derivatives, chlorpromazine, triptans and non-steroidal anti-inflammatory drugs. Non-pharmacological interventions include relaxation techniques, trigger point therapy, exercise therapy, acupuncture, and spinal manipulation or mobilization. Dipyrone is a pyrazolone derivative commercially launched in Germany in 19227. It is a non-opioid analgesic, most commonly administered either orally or intravenously, whose effectiveness has been said to be comparable to that of some opioid analgesics8. It is the most popular non-opioid analgesic in many countries, currently available in South America, several European countries, South Africa, Russia, Israel and India, and in its oral form can be purchased without a prescription in Brazil and Spain. Nevertheless, it has been banned in the United States and United Kingdom because of its potential to cause blood dyscrasias, in particular agranulocytosis, which is rare, but can lead to a rapid depletion of granulocytes and may be fatal7,9. Although it is clear that dipyrone causes agranulocytosis, the risk has so far not been adequately quantified10, and there is little consensus in the literature about it. The worst-case scenario was reported as 9.0 cases per million per year11. The calculated risks of agranulocytosis are approximately one out of every 31,000 dipyrone-treated inpatients and one of every 1,400 dipyrone-treated outpatients according to another study12. The same study12 also pointed out that most patients in the study sample who developed agranulocytosis after treatment with dipyrone had also been treated with other medications associated with agranulocytosis, complicating quantification of the risk associated with dipyrone. Since dipyrone is widely used in some countries for treating patients with different kinds of pain (post-operative pain, colic pain, cancer pain, headache, etc.), it is necessary to conduct a systematic review to assess its benefits and harms. The objective of this review is to assess the effectiveness and safety of dipyrone for acute REVISTA NEUROCIÊNCIAS V15 N1 - JAN/MAR, 2007 (39-45) primary headaches (migraine, episodic tension-type headache, cluster headache, or unclassified primary headache) in adults and children. METHOD Systematic review of double-blind randomized controlled trials evaluating dipyrone for the symptomatic relief of acute primary headaches in children and adults. Quasi-randomised trials, in which allocation is done, for instance, by using alternate days of the week, were excluded. Studies involving secondary headache disorders (post-dural puncture headache, post-traumatic headache, headaches related to cancer, etc.) were also excluded. Dipyrone could be compared to analgesics, non-steroidal anti-inflammatory drugs, opioids, ergot derivatives, triptans, other drugs, combination agents, non-pharmacological interventions, placebo or no intervention. Trials were searched by the using of different sources: electronic databases — Cochrane Pain, Palliative & Supportive Care Trials Register (2004), Cochrane Central Register of Controlled Trials (Issue 1, 2004), MEDLINE (1966-2004), EMBASE (1980-2004) and LILACS (19822004) —; reference lists of identified studies; personal contact to pharmaceutical companies, study authors, and other experts in the area. The three authors independently screened trials identified by the literature search, extracted data, assessed trial quality, and analyzed the results. The methodological quality of the included trials was assessed by the using of the Cochrane Handbook criteria13, according to which trials are classified as A (“low risk of bias”, when allocation concealment is adequate), B (“moderate risk of bias”, when there is some doubt about the results) and C (“high risk of bias”, when allocation concealment is inadequate)13. The internal validity of individual trials was assessed using the scale devised by Jadad et al.14, and thus each trial received a score of 0 to 5 points, with higher scores indicating higher quality in the conduct or reporting of the trial. Studies were assessed according to presence of intention-to-treat analysis, which means that participants were “analyzed in the groups to which they were randomized regardless of which (or how much) treatment they actually received, and regardless of other protocol irregularities, such as ineligibility”15. For dichotomous data, relative risks for effectiveness outcomes and risk differences for adverse event outcomes were estimated, both with 95% confidence intervals (p-value<0.05). Because we were using relative risk as a summary measure of effectiveness, we translated ‘positive’ outcomes into ‘negative’ ones for the analysis. Thus, for instance, ‘pain-free response’ became ‘no pain-free Neurociências 39 response’ for the purpose of calculating relative risks. The primary effectiveness outcomes considered in the analysis were pain-free response, which could also has been described as complete resolution of headache pain or complete relief; and improvement in headache, which includes any of the following: pain relief, decreasing in pain intensity or headache response. The primary outcomes related to adverse events and tolerability were proportion of patients reporting major harm (any adverse event resulting in death or serious illness or sufficiently serious to cause withdrawal from the study); and proportion of patients reporting minor harm (any adverse event). The following secondary effectiveness outcomes were considered in the analysis: use of rescue medication; and for migraine studies, relief of other symptoms associated with migraine, specifically aura, nausea, vomiting, photophobia and phonophobia. The primary outcomes related to adverse events and tolerability were number of withdrawals due to adverse events; number of withdrawals for any reason; and identity and rates of individual adverse events. Other outcomes that would be considered if reported in the included studies were: patient satisfaction; absenteeism; quality of life; productivity at work; functional disability; and costs. We anticipated that the studies to be reviewed would report effectiveness outcomes at several different time points post-intervention. Data from the various time points were analyzed separately. The most relevant dichotomous outcome measures evaluated were no pain-free response, no improvement in headache, proportion of patients reporting major harm (any adverse event resulting in death or serious illness or sufficiently serious to cause withdrawal from the study), proportion of patients reporting minor harm (any adverse event), use of rescue medication, no relief of other symptoms associated with migraine (for migraine studies) and no satisfaction with treatment. Results were combined, where appropriate, using a fixed-effect model. For all statistically significant effectiveness results, numbers-needed-to-treat were calculated, and numbers-needed-to-harm would also be calculated if there were statistically significant results about side effects, what did not happen. Numbers-needed-to-treat were calculated as the reciprocal of the absolute risk reduction16. Continuous outcomes were expressed as weighted mean differences between groups. As data on continuous outcomes are frequently skewed (the mean is not the centre of the distribution), to assess skewness the following standard were applied to all continuous data: for data with finite limits, such as endpoint scale data, the standard deviation, when multiplied by two, had to REVISTA NEUROCIÊNCIAS V15 N1 - JAN/MAR, 2007 (39-45) be less than the mean17. As skewed data are not bad data18, they were analyzed, but were discussed with care. The most relevant continuous outcome evaluated was pain relief. Heterogeneity was statistically assessed when metaanalysis was possible. RESULTS One thousand and seventy one (1671) references were identified, 1669 from the electronic searches and two from hand searching. Eight of the 1671 references were selected for a careful analysis of the complete article. We have so far been unable to obtain a copy of one of these articles19. Three others were excluded after full-text review: a non-randomized placebo-controlled study20, a review article21, and a study whose assessed subject was not primary headache22. Authors of included studies did not provide further references and no ongoing studies were identified. Four studies were included in the review. All of them were intention-to-treat randomized controlled trials with a parallel-group design and were classified as B according to the Cochrane Handbook criteria (13). According to Jadad scale, one23 was classified as 5, and the other three24-26 as 4. Only one included trial23 reported any dropouts: 4 patients (1 randomized to dipyrone 0.5 g and 3 randomized to dipyrone 1 g) were excluded from the analysis for failing to return their study diaries. Duration of assessment ranged from 4 to 24 hours. The study that assessed outcomes over 4 hours23 considered two episodes of headache with a 48-hour interval between them. Three of these studies were performed in the same centers (two public health units) in Brazil by the same group of authors24-26. One trial23 included 31 participating centers, and subjects were not hospitalized. The four studies included 636 subjects (187 males), with a mean age ranging from 29.5 to 44.2 years. They used the International Headache Society structured diagnostic criteria for episodic tension-type headache23, 24, migraine with aura26, and migraine with or without aura25. No pediatric trials were identified. All four trials compared dipyrone to placebo; two of them also compared dipyrone to other active treatments23,26. In three studies24-26, dipyrone 1g was administered intravenously, whereas in one23 oral administration of dipyrone 0.5g and 1g was evaluated. Acetylsalicylic acid23, magnesium sulphate26 and chlorpromazine26 were the comparative medications evaluated. Intravenous placebo was 0.9% physiological saline solution. Meta-analysis was possible only for one outcome: persistence of aura at 60 minutes. All other presented Neurociências 40 results are provided from individual studies. Migraine Two studies25, 26 evaluated patients with migraine and provided data for meta-analysis for the outcome persistence of aura at 60 minutes25,26. Dipyrone 1 g intravenously showed a statistically significant beneficial effect when compared to placebo (2 studies; 84 subjects; fixed-effect model; relative risk 0.16; 95% confidence interval: 0.03 to 0.84; p-value < 0.05; number-needed-to-treat = 6). When dipyrone 1 g IV was compared to chlorpromazine and to magnesium sulphate26, no statistically significant results were presented for the outcome ‘persistence of aura at 30 minutes’ and there were no events for persistence of aura at 60 minutes for dipyrone, chlorpromazine and magnesium sulphate. For the outcomes “no improvement in headache” and “no pain-free response”, data for migraine with aura and migraine without aura25 were summed. With regards to “no improvement in headache at 30 minutes “ and “no improvement in headache at 60 minutes”, data were statistically significant favouring dipyrone 1g intravenously, compared to placebo: 134 subjects, relative risk 0.75 (95% confidence interval: 0.64 to 0.89; p-value<0.05), number-needed-to-treat = 5 and 134 subjects, relative risk 0.41 (95% confidence interval: 0.30 to 0.57; p-value<0.05), number-needed-to-treat = 2. For “no pain-free response” at 30 minutes, 60 minutes and 24 hours, there were statistically significant results favoring dipyrone 1g intravenously, when it was compared to placebo: 134 subjects, relative risk 0.87 (95% confidence interval: 0.78 to 0.96; p-value<0.05), number-needed-to-treat = 8; 134 subjects, relative risk 0.59 (95% confidence interval: 0.47 to 0.74; p-value<0.05), number-needed-to-treat =3; and 134 subjects, relative risk 0.57 (95% confidence interval: 0.34 to 0.97; p-value<0.05), number-needed-to-treat = 6 respectively. Episodic tension-type headache One study data23 showed statistically significant results favouring dipyrone 0.5g and dipyrone 1g, both orally, when compared to placebo, for the outcomes “pain relief at 30 minutes” (dipyrone 0.5g: 173 subjects, weighted mean difference 0.26, 95% confidence interval: 0.02 to 0.50, p-value<0.05; dipyrone 1g: 183 subjects, weighted mean difference 0.38, 95% confidence interval: 0.14 to 0.62, p-value<0.05), “pain relief at one hour” (dipyrone 0.5g: 173 subjects, weighted mean difference 0.48, 95% confidence interval: 0.19 to 0.77, p-value<0.05; dipyrone 1g: 183 subjects, weighted mean difference 0.56, 95% confidence interval: 0.26 to 0.86, p-value<0.05), “pain relief at two hours” (dipyrone 0.5g: 173 subjects, weighted mean difference 0.68, 95% confidence interval: 0.30 to 1.06, p-value<0.05; dipyrone 1g: 183 subjects, weighted mean difference 0.71, 95% confidence interval: 0.36 to 1.06, p-value<0.05), “pain relief at three hours” (dipyrone 0.5g: 173 subjects, weiREVISTA NEUROCIÊNCIAS V15 N1 - JAN/MAR, 2007 (39-45) ghted mean difference 0.74, 95% confidence interval: 0.33 to 1.15, p-value<0.05; dipyrone 1g: 183 subjects, weighted mean difference 0.74, 95% confidence interval: 0.35 to 1.13, p-value<0.05) and “pain relief at four hours” (dipyrone 0.5g: 173 subjects, weighted mean difference 0.95, 95% confidence interval: 0.52 to 1.38, pvalue<0.05; dipyrone 1g: 183 subjects, weighted mean difference 0.94, 95% confidence interval: 0.53 to 1.35, p-value<0.05). These results should be considered carefully, since, except for the comparison between dipyrone 1 g orally and placebo for “pain relief at two hours”, data of these continuous outcomes were skewed. According to the same trial23 and the comparison dipyrone versus placebo, for the outcome “need of rescue medication”, dipyrone 0.5g orally tended to cause a beneficial effect, but the results were not statistically significant, whereas dipyrone 1g orally showed statistically significant results favouring dipyrone: (183 subjects, relative risk 0.36, 95% confidence interval: 0.18 to 0.72, p-value<0.05, number-needed-to-treat = 6). Regarding “no satisfaction with treatment”, dipyrone 0.5 g orally and dipyrone 1g orally caused a beneficial effect over placebo, with statistically significant results: 173 subjects, relative risk 0.67 (95% confidence interval: 0.47 to 0.95, p-value<0.05), number-needed-to-treat=6; and 183 subjects, relative risk 0.43 (95% confidence interval: 0.28 to 0.66, p-value<0.05), number-neededto-treat = 4 respectively. Another study24 showed statistically significant results favouring dipyrone 1g intravenously, when compared to placebo, for the outcomes “no improvement in headache at 30 minutes” (60 subjects, relative risk 0.67, 95% confidence interval: 0.49 to 0.91, p-value<0.05, numberneeded-to-treat = 4 ), “no improvement in headache at 60 minutes” (60 subjects, relative risk 0.45, 95% confidence interval: 0.26 to 0.79, p-value<0.05, number-needed-to-treat = 3), “no pain-free response at 30 minutes” (60 subjects, relative risk 0.68, 95% confidence interval: 0.51 to 0.91, p-value<0.05, number-needed-to-treat=4) and “no pain-free response at 60 minutes” (60 subjects, relative risk 0.46, 95% confidence interval: 0.28 to 0.76, p-value<0.05, number-needed-to-treat=3). Results from comparison between two doses of oral dipyrone and acetylsalicylic acid23 show both doses of dipyrone were statistically significantly better for the outcomes “pain relief at 30 minutes” (dipyrone 0.5g: 173 subjects, weighted mean difference 0.32, 95% confidence interval: 0.09 to 0.55, p-value<0.05; dipyrone 1g: 183 subjects, weighted mean difference 0.44, 95% confidence interval: 0.21 to 0.67, p-value<0.05) and “pain relief at one hour” (dipyrone 0.5g: 173 subjects, weighted mean difference 0.38, 95% confidence interval: 0.12 to 0.64, p-value<0.05; dipyrone 1g: 183 subjects, weighted mean difference 0.46, 95% confidence interval: 0.18 to 0.74, p-value<0.05). For “pain relief at two hours” statistically significant results favoured dipyrone 1g orally Neurociências 41 (183 subjects, weighted mean difference 0.35, 95% confidence interval: 0.02 to 0.68, p-value<0.05). When dipyrone 0.5g and/or dipyrone 1g orally was compared to acetylsalicylic acid on the outcome “no satisfaction with treatment”, statistically significant results favoured dipyrone 1g orally: 183 subjects; relative risk 0.52 (95% confidence interval: 0.33 to 0.81, p-value<0.05), numberneeded-to-treat = 5. 0.5 g and dipyrone 1g orally to placebo23, there was a non-statistically significant risk difference. There was no statistically significant difference between either dose of dipyrone and acetylsalicylic acid for use of rescue medication. There was a non statistically significant difference between groups for the outcome number of patients presenting mild/moderate adverse effects when dipyrone orally was compared to placebo, when dipyrone 0.5g with dipyrone 1g, both orally, were compared and when dipyrone 0.5g and/or dipyrone 1g, both orally, were compared with acetylsalicylic acid23. Side-effects and dropouts Considering the four studies (636 subjects), 57 (8.96%) individuals were described as presenting side effects: 35 (5.5%) in one study25 and 22 (3.46%) in another one23. Side effects were considered not major in one study25 and mild to moderate in another23. Individual data of adverse events reported both studies23,25 showed a non statistically significant result. When comparing dipyrone Results for dry mouth, postural hypotension, somnolence, dyspepsia, nausea and others25 were non statistically significant when each side effect was analyzed individually or when all side effects were analyzed together. Only one study23 reported dropouts: four patients were excluded from the effectiveness analysis for not having returned their diaries with needed information. Details of outcomes and studies are specified in Table 1. Table 1. Dipyrone for acute primary headaches: characteristics of included randomised controlled trials. Author/Year/ Reference Bigal 2002a (24) Methods Participants Double-blind; 24 hours duration; ITT; 2 parallel groups; randomized by drawing lots. Interventions 60 patients with ETTH (IHS criteria 1988) in the presDipyrone: intravenous injection of 1g (2 ml) added to 8 ence of pain attack and 18 years old or over. ml 0.9% NaCl (n=30); Sex: ~ 48% males Placebo: intravenous injection of 10 ml 0.9% NaCl Age: ~ 44.2 years (dipyrone group) (N=30). ~ 37.6 years (placebo group) Setting: two public health units Bigal 2002b (25) Double-blind, 24 hours duration; 134 patients (31% males and 69% females) in the ITT; 2 parallel groups randomized presence of moderate to severe pain with diagnosis Dipyrone intravenous 1g in 10 ml of 0.9% physiological by drawing lots. of MA (45%) or MO ( 55%), according to IHS criteria; saline (n=74); mean age ~31 years. Placebo: 10 ml 0.9% physiological saline (n=60). Setting: two public health units Bigal 2002c (26) Dipyrone: intravenous 1g (2 ml) in 8 ml of 0.9% physiological saline (n=21); 86 patients (33% males) witn MA present at evalua- Chlorpromazine: intravenous 5 ml/kg weight of 0.9% tion and 18 years or over. MA diagnoses according to physiological saline, followed by 0,1 ml/kg weight in Double-blind; 60 minutes dura10ml of 0.9% physiological saline in bolus (single dose) IHS criteria; mean age ~29.5 years. tion; ITT; 4 parallel groups. (n=23); Setting: two public health units Magnesium sulphate: intravenous 1g in 10 ml of 0.9% physiological saline (n=21); Placebo: intravenous 10 ml 0.9% physiological saline (n=21). Martinez-Martin 2001 (16) 417 patients (356 analysed) with moderate ETTH (IHS). Sex: 25% males Double-blind (double-dummy Age: 18-65 years technique); 4 hours duration (two History: at least 2 episodes of ETTH/month in 3 episodes of 48h between epimonths prior to enrolment (48 hr between episodes); sodes); ITT; 4 parallel groups. successful previous pain relief with a non-opioid analgesic; first HA episode < 50 years old. Setting: 31 centres Dipyrone 0.5 g single dose orally (n= 82); Dipyrone 1g single dose orally (n=92); ASA 1g single dose orally (n=91); Placebo single dose orally (n=91). Treatment when at least moderate headache at first episode and at 2nd episode (48h between episodes) GLOSSARY: ITT – Intention to treat treatment; ASA - Acetyl Salicylic Acid; IHS - International Headache Society; MA - Migraine with aura; MO - Migraine without aura; ETTH - episodic tension type headache; HA – headache; U/K- Unknown. REVISTA NEUROCIÊNCIAS V15 N1 - JAN/MAR, 2007 (39-45) Neurociências 42 DISCUSSION In spite of the fact there were statistically significant results favouring dipyrone when it was compared to placebo in the meta-analysis for the outcome “persistence of aura at 60 minutes”, this is not clinically important in most cases since spontaneous resolution of aura is expected to happen in one hour26. This result may be relevant in cases of persistent aura, thus systematic reviews and randomized controlled trials assessing this issue should be searched and conducted if necessary. Individual data showed important results favouring dipyrone in the treatment of subjects with migraine: for the outcomes “no improvement in headache at 30 minutes” and “no improvement in headache at 60 minutes”, number-needed-to-treat is respectively 5 and 2. For “no pain-free response at 30 minutes”, “no pain-free response at 60 minutes” and “no pain-free response at 24 hours, number-needed-to-treat is 8, 3 and 6 respectively. The fact of having to treat 2 and 3 patients with dipyrone 1g intravenously to have one with improvement in headache at 60 minutes and pain-free response at 60 minutes respectively shows dipyrone 1 g intravenously is effective for migraine. With regards to episodic tension-type headache, individual data of the following outcomes showed dipyrone statistically significant beneficial effect over placebo: “pain relief at 30 minutes”, “pain relief at one hour”, “pain relief at two hours”, “pain relief at three hours” and “pain relief at four hours”23. However, these results should be considered carefully, since data of most of these continuous outcomes were skewed, except for the comparison between dipyrone 1g orally and placebo for “pain relief at two hours”. For the outcome “need of rescue medication”, dipyrone 1 g orally was effective (number-needed-totreat=6). For “no satisfaction with treatment”, statistically significant results favoured dipyrone 0.5g orally (number-needed-to-treat=6) and dipyrone 1g orally (number-needed-to-treat=4). In other words, we should treat 6 subjects with dipyrone 1g orally to have one individual presenting no “need of rescue medication” which would not happen if these people have received placebo. We should also treat 6 subjects with dipyrone 0.5g orally and 4 subjects with dipyrone 1g orally to REVISTA NEUROCIÊNCIAS V15 N1 - JAN/MAR, 2007 (39-45) have one individual satisfied with treatment and this satisfaction would not happen if these individuals have been treated with placebo. For both outcomes “no improvement in headache at 30 minutes” and “no pain-free response at 30 minutes”, number-needed-to-treat is 4, whereas for “no improvement in headache at 60 minutes” and “no pain-free response at 60 minutes”, this number is 3. When compared to acetylsalicylic acid, number-needed-to-treat for dipyrone 1g intravenously is 5. Thus, this review has found evidence from individual studies that dipyrone is effective for treating adults with migraine and episodic tension-type headache. No severe side effects were reported in any of the included trials. However, as agranulocytosis is rare (9.0 cases per million per year according to the worst-case scenario)11, the 636 patients studied are not enough to assess the safety of dipyrone and we cannot come to a conclusion on the basis of the included trials alone. Considering this drug is currently widely used in many countries, such as Brazil and Spain (among others), data from observational studies on dipyrone side effects (case-report, case series, case-control) should be searched in order to determine the risk of dipyrone-induced agranulocytosis. These issues may be clarified by a recent study, planned to be ended in August 2006, which is being conducted to assess the incidence of aplastic anemia and agranulocytosis in Latin America27, where dipyrone is largely used. ACKNOWLEDGEMENTS The Cochrane Pain, Palliative and Supportive Care Group, in particular Rebecca N Gray and Douglas McCrory (USA), for the invaluable help and support. Dr Deusvenir de Souza Carvalho (Universidade Federal de São Paulo, Brazil) for his great support. Drs Marcelo Bigal, José G Speciali and Pablo Martinez, and Boehringer Ingelheim (responsible for publishing the study of Pablo Martinez) for replying to our e-mails and giving permission to publication of their studies data. Dr Nelson Hamerschlak for having attentively provided information about the final version of the Latin Study. Neurociências 43 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Stewart WF, Lipton RB, Celentano DD, Reed ML. Prevalence of migraine headache in the United States. Relation to age, income, race, and other sociodemographic factors. JAMA 1992;267(1):64-69. Handbook for Systematic Reviews of Interventions 4.2.5 Section 8.4. (updated 05/2005, accessed 07/2006). Available in http://www.cochrane. org/resources/handbook/hbook.htm 2. Schwartz BS, Stewart WF, Simon D, Lipton RB. Epidemiology of tension-type headache. JAMA 1998;279(5):381-383. 16. McQuay H, Moore R. An evidence-based resource for pain relief. Oxford: Oxford University Press, 1998. 3. Finkel AG. Epidemiology of cluster headache. Cur Pain Headache Rep 2003;7(2):144-149. 17. Altman DG, Bland JM. Detecting skewness from summary information. BMJ 1996;313(7066):1200. 4. Lipton RB, Stewart WF, Von Korff M. The burden of migraine. A review of cost to society. Pharmacoeconomics 1994;6(3):215-221. 18. Cochrane Collaboration open learning material for reviewers 1.1 (website) Alderson P, Green S (eds) (updated 11/2002; accessed 08/06/2006). Available in: http://www.cochrane-net.org/openlearning/ 5. Pryse-Phillips W, Findlay H, Tugwell P, Edmeads J, Murray TJ, Nelson, RF. A Canadian population survey on the clinical, epidemiologic and societal impact of migraine and tension-type headache. Can J Neurol Sci 1992;19(3):333-339. 6. Solomon GD, Price KL. Burden of migraine. A review of its socioeconomic impact. Pharmacoeconomics 1997;11 (Suppl 1):1-10. 7. Edwards JE, Meseguer F, Faura CC, Moore RA, McQuay HJ. Single dose dipyrone for acute postoperative pain. In: The Cochrane Database of Systematic Reviews 2001, Issue 1. Art. No.: CD003227. DOI: 10.1002/14651858. CD003227 19. Classen W. Placebo application, personality, and headaches: a signal detection theory analysis of experimentally induced pain in comparison to clinical pain. Pharmacopsychiatry 1984;17(3):98-101. 20. Bigal ME, Bordini CA, Speciali JG. Intravenous metamizol (Dipyrone) in acute migraine treatment and in episodic tension-type headache--a placebo-controlled study. Cephalalgia 2001;21(2):90-95. 21. Hackenthal E. Paracetamol and Metamizol in der Therapie chronischer Schmerzen [Paracetamol and metamizol in the treatment of chronic pain syndromes]. Schmerz 1997;11(4):269-275. 8. Fendrich Z. Metamizol - nové úcinné analgetikum s dlouhou historií. Prehled farmakologie a praktického vyuzití [Metamizol - a new effective analgesic with a long history. Overview of its pharmacology and clinical use]. Cas Lek Cesk 2000;139(14):440-444. 22. Lujan M, Lopez-Fiesco A, Lopez y Martinez E, Zamora Lopez G, Alvarez RM. Experimental tension headache in humans: a double blind comparison of the analgesic effect of dipyrone, naproxen plus paracetamol or placebo. Proc West Pharmacol Soc 1992;35:201-205. 9. Edwards JE, Meseguer F, Faura C, Moore RA, McQuay HJ. Single dose dipyrone for acute renal colic pain. In: The Cochrane Database of Systematic Reviews 2002, Issue 4. Art. No.: CD003867. DOI: 10.1002/14651858. CD003867. 23. Martinez-Martin P, Raffaelli E Jr., Titus F, Despuig J, Fragoso YD, DiezTejedor E, et al. Efficacy and safety of metamizol vs. acetylsalicylic acid in patients with moderate episodic tension-type headache: a randomized, double-blind, placebo- and active-controlled, multicentre study. Cephalalgia 2001;21(5):604-610. 10. Edwards JE, McQuay HJ. Dipyrone and agranulocytosis: what is the risk? Lancet 2002;360(9344):1438 11. The International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study. Risks of agranulocytosis and aplastic anemia. A first report of their relation to drug use with special reference to analgesics. JAMA 1986;256(13):1749-1757. 24. Bigal ME, Bordini CA, Speciali JG. Intravenous dipyrone for the acute treatment of episodic tension-type headache: a randomized, placebo-controlled, double-blind study. Braz J Med Bio Res 2002;35(10):1139-1145. 12. Bäckström M, Hägg S, Mjörndal T, Dahlqvist R. Utilization pattern of metamizole in northern Sweden and risk estimates of agranulocytosis. Pharmacoepidemiol Drug Safe 2002;11(3):239-245. 25. Bigal ME, Bordini CA, Tepper SJ, Speciali JG. Intravenous dipyrone in the acute treatment of migraine without aura and migraine with aura: a randomized, double blind, placebo controlled study. Headache 2002;42(9):862871. 13. Selection bias (website). Higgins JPT, Green S (eds). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions 4.2.5 Section 6.3. (updated 05/2005; accessed 07/2006). Available in: http://www.cochrane.org/resources/handbook/hbook.htm 26. Bigal ME, Bordini CA, Speciali JG. Eficácia de três drogas sobre a aura migranosa: um estudo randomizado placebo controlado [Efficacy of three drugs in the treatment of migrainous aura: a randomized placebo-controlled study]. Arq Neuropsiquiatr 2002;60(2-B):406-409. 14. Jadad AR, Moore RA, Carroll D, Jenkinson C, Reynolds DJ, Gavaghan DJ, et al. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials: is blinding necessary? Contr Clin Trials 1996;17(1):1-12 27. Hamerschlak N, Maluf E, Pasquini R Eluf-Neto J, Moreira FR, Cavalcanti AB, et al. Incidence of aplastic anemia and agranulocytosis in Latin America: the LATIN study. Sao Paulo Med J 2005;123(3): 101-104. 15. Intention-to-treat issues (website). Higgins JPT, Green S (eds). Cochrane REVISTA NEUROCIÊNCIAS V15 N1 - JAN/MAR, 2007 (39-45) Neurociências 44 Artigo Original A criação do MIBRELA, um software brasileiro de orientação para pacientes com esclerose lateral amiotrófica MIBRELA, orientation Brazilian software for amyotrophic lateral sclerosis patients. Klein AN1, Oliveira ASB2, Nakazune SJ3, Takizawa MM4, Arai JS5, Favero FM6, Fontes SV7 RESUMO Objetivo: Elaborar uma nova estratégia por meio de um programa de computador (software) para ministrar orientações preventivas e facilitadoras para o processo de reabilitação de pacientes com ELA. Método: A elaboração do produto MIBRELA (manual interativo brasileiro de esclerose lateral amiotrófica), ou seja, um software brasileiro de orientações, para pacientes com esclerose lateral amiotrófica foi realizada a partir da aplicação de um manual impresso, previamente elaborado pela própria autora deste estudo, e testado em 114 pacientes com diagnóstico provável ou definitivo de esclerose lateral amiotrófica que foram assistidos no serviço de terapia ocupacional do Setor de Doenças Neuromusculares da UNIFESP. Resultados: este manual consiste em um produto do tipo CD (compact disk) e, trata-se de um aplicativo Desktop baseado em telas (janelas), sendo necessário somente um computador simples sem acesso a rede ou internet, mas com os pré-requisitos instalados: .NET Framework 1.1 e sistema operacional Windows 98/ME/2000/XP No total, o usuário do programa tem 102 opções de interatividade, incluindo fotos, definições, explicações de determinados produtos e equipamentos, orientações de cuidados e precauções durante a realização de alguma atividade entre outros. Conclusão: Este software contem as informações necessárias para facilitar as orientações preventivas e reabilitadoras de pacientes com ELA. Unitermos: Software, Esclerose amiotrófica lateral, Informática médica. Citação: Klein AN, Oliveira ASB, Nakazune SJ, Takizawa MM, Arai JS, Favero FM, Fontes SV. A criação do MIBRELA, um Software brasileiro de orientação para pacientes com esclerose lateral amiotrófica. Rev Neurocienc 2007; 15(1):44-48. SUMMARY Objective: The aim of the study was to elaborate a new strategy from a program of computer (Brazilian Software) to facilitate orientation for the process of rehabilitation of amyotrophic lateral sclerosis (ALS) patients. Method: The elaboration of a product Mibrela (Brazilian Manual Interactive from ALS), a Brazilian software for orientations to ALS patients, was realized based on a printed manual elaborated previous by the authors from this study and applied on 114 patients with probably or definitive ALS diagnostic that was assisted in the Occupational Therapy Service of the Sector of Neuromusculares Disease at UNIFESP. Results: This manual consists in a CD (compact disk) that is applicable Desktop based on screens. It is necessary just one simple computer without Internet access, but with some programs inside .NET Framework 1.1 and operation system from Windows 98/ME/2000/XP. Finaly the program user has 102 options of announces, including pictures, definitions, explanations of some products Trabalho realizado no Setor de Doenças Neuromusculares da UNIFESP. 1. Terapeuta Ocupacional, especializada em doenças reumáticas e neuromusculares pela UNIFESP, responsável pelo Setor de Terapia Ocupacional do Ambulatório de esclerose lateral amiotrófica da UNIFESP. 2. Professor afiliado da Disciplina de Neurologia da UNIFESP 3. Terapeuta ocupacional especializanda em Terapia Ocupacional em Reabilitação pela UNIFESP. 4. Bacharel em Ciências da Computação. 5. Bacharel em Ciências da Computação. 6. Fisioterapeuta, Mestra em Ciências pela UNIFESP 7. Fisioterapeuta da Disciplina de Neurologia da UNIFESP e Doutora em Ciências pela UNIFESP. Endereço para correspondência: Rua Pedro de Toledo, 377. CEP:04039-031-Vila Clementino. Setor de Doenças Neuromusculares da UNIFESP E-mail: [email protected] Trabalho recebido em 16/03/2007 • Revisão: de 15/03/2007 a 14/04/2007 • Aprovado em 15/04/2007 • Conflito de interesses: não REVISTA NEUROCIÊNCIAS V15 N1 - JAN/MAR, 2007 (46-50) Neurociências 45 and equipment, orientations and aids during some activities. Conclusion: This software is has the necessary information to facilitate the orientations about prevention and rehabilitation for ALS patients. Keywords: Software, Amyotrophic lateral sclerosis, Medical informatics. Citation: Klein AN, Oliveira ASB, Nakazune SJ, Takizawa MM, Arai JS, Favero FM, Fontes SV. MIBRELA, orientation Brazilian software for amyotrophic lateral sclerosis patients. Rev Neurocienc 2007; 15(1):44-48. INTRODUÇÃO Esclerose lateral amiotrófica (ELA) é uma doença neurodegenerativa caracterizada por perda progressiva dos neurônios motores do córtex, do tronco cerebral e do corno anterior da medula espinal, levando à atrofia e a fraqueza muscular generalizada1. A incidência anual é de 2:100.000 pessoas e a prevalência estimada é de 6 por 100.000 habitantes, atinge mais comumente homens na proporção de 3:2 e com pico de incidência na quinta década de vida2. O paciente com ELA é confrontado com uma doença de origem desconhecida, cura improvável e prognóstico incerto3. Há, freqüentemente frustração com a rapidez da perda muscular e o aumento da incapacidade4, havendo necessidade emergente de orientações eficientes por equipe multiprofissional. Existem muitos cuidados a serem incluídos no cotidiano desses pacientes como, por exemplo, fazer uso dos medicamentos prescritos, modificar hábitos em relação às atividades de vida diária (AVD), ajustar-se às novas circunstâncias socioeconômicas, enfrentar conseqüências emocionais e participar de decisões referentes ao tratamento. Em contrapartida, é responsabilidade do sistema de saúde preparar os pacientes para estes cuidados, sendo uma das estratégias utilizadas o investimento na educação dos mesmos5. A educação em saúde, perante um processo nosológico pode resultar em benefícios sob vários aspectos, como na melhoria dos sintomas clínicos, na manutenção e adaptação às limitações físicas e funcionais decorrentes deste e, também no aspecto emocional, facilitando a aceitação da doença, podendo interferir favoravelmente no estilo de vida. Além disso, os programas de educação do paciente promovem diminuição dos custos diretos e indiretos do sistema de saúde, por meio da redução da necessidade do número de visitas ao médico e do uso de hospitais5. No entanto, o método educacional do paciente e cuidador mais eficiente ainda não está claro5,6. Essas orientações educacionais são ministradas, geralmente, por meio de comunicação verbal que, muitas vezes não são totalmente compreendidas e ou assimiladas. A informação escrita representa um importante adjuvante neste processo, desde que seja compreendida de maneira clara pela população-alvo7. O estudo de REVISTA NEUROCIÊNCIAS V15 N1 - JAN/MAR, 2007 (46-50) outras estratégias educacionais que poderiam propiciar um número maior de acesso às informações, nos diferentes estágios da doença faz-se necessário, para investigar qual método poderia facilitar maior aderência às orientações. Nos últimos anos, o acesso cada vez mais fácil à internet tem levado os pacientes e familiares a procurar e obter informações de saúde por esse meio, podendo este ser uma alternativa interativa8. A abordagem de uma doença complexa, como a ELA requer comunicação efetiva para a transmissão de informação e cuidado de saúde4. Os pacientes são tratados, geralmente em ambiente ambulatorial e o tempo de atendimento pode não ser o suficiente para que as informações sobre a doença e seu manejo sejam transmitidas por toda equipe multidisciplinar envolvida, e de maneira eficiente5. Sendo assim, o objetivo deste estudo é elaborar uma nova estratégia por meio de um programa de computador (software) para ministrar orientações preventivas e facilitadoras para o processo de reabilitação de pacientes com ELA. MÉTODO A elaboração do produto MIBRELA (manual interativo brasileiro de esclerose lateral amiotrófica), ou seja, um software brasileiro de orientações, para pacientes com esclerose lateral amiotrófica foi realizada a partir da aplicação de um manual impresso, previamente elaborado pela própria autora deste estudo, e testado em 114 pacientes com diagnóstico provável ou definitivo de esclerose lateral amiotrófica que foram assistidos no serviço de terapia ocupacional do Setor de Doenças Neuromusculares da UNIFESP. Aplicação do manual impresso O manual impresso contém 47 informações descritivas de técnicas sobre conservação de energia, indicações de adaptações, orientações do uso adequado de órteses para os membros superiores (MMSS), mudanças ergonômicas no domicílio e, prescrição de sistemas de adequação postural. Estas informações estão organizadas em sete domí- Neurociências 46 nios, e podem ser assinaladas ou não, pelo terapeuta de acordo com a necessidade individual de cada paciente: 1) Alimentação: engrossar o talher, entortar o cabo da colher, elevar o prato para diminuir o ângulo entre a mesa e a boca, utilizar copo leve de preferência de plástico e com alça grande, utilizar canudo, recortar uma meia lua no copo para evitar hiperextensão do pescoço, pregar dois pregos em uma tábua de madeira para facilitar o corte de alimentos, deixar todos os objetos necessários ao alcance da mão; 2) Higiene: elevar o assento do vaso sanitário, instalar barras de apoio próximo ao vaso sanitário e dentro do box do chuveiro, utilizar cadeira de banho higiênica, utilizar escova de dente elétrica, instalar bidê ou duchas específicas no vaso sanitário, engrossar escova de dente e aparelho de barbear, alongar e ou engrossar cabo de pente ou escova de cabelo, sentarse para escovar os dentes ou fazer a barba apoiando os cotovelos na borda da pia, utilizar um espelho atrás da torneira, sentar-se para tomar banho - gasto energético é menor, colocar o “espaguete de piscina” na parte posterior da cadeira de banho, para aumentar a superfície de apoio do tronco e pescoço, colocar o sabonete dentro de uma meia calça (recorte de uma perna) e amarrar no registro do chuveiro ou na cadeira de banho; 3) Vestuário: colocar “aro de chaveiros” nos zíperes, substituir botões por velcro, utilizar prolongador (madeira de 80 cm, “gancho de planta”, imã, calçadeira), utilizar colocador de meia, utilizar duas cadeiras para auxiliar na colocação e retirada da roupa, iniciar a retirada e colocação da blusa pelo lado que possui maior dificuldade, utilizar calçadeira alongada, Substituir calçados com cadarço por outros modelos; 4) Comunicação: prancheta para escrita, figuras do cotidiano, adaptador para indicar figura, utilizar apoio de bíblia para apoiar o livro (almofada, posição de leitura em direção ao horizonte); 5) Lazer e informática: adaptadores de teclado e mouse (customizados), utilizar teclado virtual (programa do próprio computador), aumentar a sensibilidade do teclado (programa de computador), utilizar apoio de baralho, utilizar mesa regulável e/ou recortada em meia-lua com apoio para os cotovelos (para diversas atividades), engrossar ou adaptar caneta e ou pincel, utilizar adaptador de chave; 6) Posicionamentos: elevar a cama, sofá ou cadeira, sentar-se próximo à parede para apoiar a cabeça no travesseiro, utilizar colar cervical (olhar a indicação das horas), utilizar bolsa, bolsos ou cadeira para apoio de membros superiores, não deixando os MMSS sem apoio (técnica de proteção articular), órteses de membros superiores (utilizar duas horas na parte da manhã, duas horas na parte da tarde, para dormir a noite toda e, para atividades específicas); 7) Locomoção (descrição detalhada da locomoção). A amostra de pacientes que este manual impresso foi testado é composta por 75 homens e 39 mulheres e, com média de idade de 56 anos e, a aplicação do mesmo foi realizada em uma sessão de terapia ocupacional REVISTA NEUROCIÊNCIAS V15 N1 - JAN/MAR, 2007 (46-50) (TO) ambulatorial, com base em avaliação funcional previamente realizada por um único avaliador e, após três meses foram reavaliados, a fim de verificar se houve ou não aderência às orientações ministradas. A verificação da aderência ocorreu com a pergunta dicotômica de sim ou não para cada um dos itens que foram orientados individualmente. Dos 114 pacientes que foram avaliados e receberam as orientações com o manual impresso, 46% não retornaram para a reavaliação, 54% dos pacientes que retornaram, e seguiram as orientações do TO, a aderência foi de 93%. Os principais motivos relatados pelos 4% dos pacientes que não aderiram foram: esquecimentos, não obtiveram ajuda de cuidadores ou familiares para colocar em prática alguma orientação ou não consideraram-nas necessárias. RESULTADOS Elaboração do Software Utilizando como base os resultados da aplicabilidade do manual impresso foi elaborado o produto MIBRELA, ou seja, o material de orientação impressa foi transformado em um programa de computador com fotos ilustrativas e legendas explicativas, criando um manual interativo para pacientes com ELA, seus cuidadores e para profissionais da saúde que os assistem. Para criação deste produto foi necessária a colaboração de dois bacharéis em ciência da computação que através de seus conhecimentos na área de tecnologia da informação programaram o software. O MIBRELA é um aplicativo para sistemas operacionais Windows desenvolvido com a linguagem de programação C# (C Sharp) sobre a plataforma Microsoft .NET. Esta é uma iniciativa da Microsoft que visa uma plataforma única para desenvolvimento e execução de sistema e aplicações, assim qualquer código desenvolvido para .NET pode ser executado em qualquer dispositivo, desde que possua um framework, o .NET Framework.9 A linguagem C# é uma linguagem de programação orientada a objetos, baseada nas linguagens C++ e Java, criada pela Microsoft que permite a construção de sistema e aplicações para plataforma Microsoft. NET.9 O software Este manual consiste em um produto do tipo CD (compact disk) e, trata-se de um aplicativo Desktop baseado em telas (janelas), sendo necessário somente um computador simples sem acesso a rede ou internet, mas com todos os pré-requisitos especifícados por aqueles que os desenvolveram instalados, sendo eles: .NET Framework 1.1 e sistema operacional Windows 98/ME/2000/XP9 Neurociências 47 Utilização Assim que o CD (compact disk) que contém o programa é inserido no computador, há uma página inicial de instalação do mesmo, por meio do .NET Framework 1.1 para sistema operacional Windows 98//Me/2000/XP. Após esta etapa, o software pode ser aberto e, uma página-guia inicial contém as explicações de como o usuário deve interagir, havendo opção de três janelas: Na primeira janela (Figura 1) o usuário poderá interagir com seis atividades específicas: alimentação, higiene, vestuário, comunicação, locomoção e trabalho/lazer. Ao identificar a sua dificuldade na execução destas tarefas, poderá encontrar diversas soluções e intervenções mais comumente utilizadas para facilitar estas ações. Ao escolher a segunda janela (Figura 2), o usuário poderá interagir com um homúnculo, e conforme o mouse é deslocado para determinadas regiões desta figura humana (pescoço, ombros, mãos e tronco) aparecerá as principais soluções relacionadas ao uso de diversos tipos de órteses e dispositivos de adequação postural. Figura 1. Nesta janela o usuário poderá interagir com seis domínios (alimentação, higiene, vestuário, comunicação, lazer/ trabalho e locomoção), identificando as principais dificuldades apresentadas nestas atividades de vida diária. Figura 2. Nesta página o usuário poderá deslizar o mouse sobre um homúnculo, escolhendo algumas regiões comumente acometidas por pacientes com ELA (pescoço, ombros, tronco e mãos), e assim que clicar sobre a parte do corpo, aparecerá as principais órteses e dispositivos de adequação postural utilizadas REVISTA NEUROCIÊNCIAS V15 N1 - JAN/MAR, 2007 (46-50) Já a proposta da terceira janela é apresentar alguns depoimentos de pacientes que passaram por avaliação e intervenção de TO e que elaboraram algum tipo de equipamento, ou técnica facilitadora e, gostariam de compartilhar este conhecimento inovador com os usuários deste programa. No total, o usuário do programa tem 102 opções de interatividade, incluindo fotos, definições, explicações de determinados produtos e equipamentos, orientações de cuidados e precauções durante a realização de alguma atividade entre outros. DISCUSSÃO De acordo com a porcentagem de pacientes que não retornaram para reavaliação trimestral, e com os que não aderiram ao manual de orientações impresso, podemos inferir que o uso de um instrumento como o software poderia ser capaz de reforçar as orientações realizadas pelo TO, mesmo quando o paciente não retorna para o acompanhamento ambulatorial. Quanto aos pacientes que aderiram as orientações propostas no manual impresso, o software poderia aumentar o acesso às informações, melhorando a eficiência de sua utilização no cotidiano. Há várias hipóteses que justificam um baixo índice de retorno às consultas ambulatoriais dos pacientes com ELA como, por exemplo, a dificuldade do sistema de transporte para o deslocamento do paciente de seu domicílio até o hospital; há necessidade de acompanhamento de terceiros devido o grau de dependência da maioria dos pacientes. Estes acompanhantes, muitas vezes, não podem faltar em seus empregos para acompanhá-los às consultas; muitos pacientes não possuem um sistema de cadeira de rodas adequado, o que torna difícil a locomoção destes e, geralmente estas consultas demandam um longo período nas salas de espera, o que pode propiciar desconforto aos mesmos. Estudos realizados em pacientes com doenças reumatológicas, avaliando o efeito da educação de pacientes com artrite reumatóide por meio de programa de computador, mostraram diferenças estatisticamente significativas entre os grupos avaliados10. O grupo que utilizou o computador obteve mais conhecimento do que o grupo controle, e mostrou-se mais esperançoso diante do prognóstico da doença e foi capaz de modificar comportamentos, como o de utilizar técnicas de proteção articular no dia-a-dia. Em outro estudo multicêntrico, que avaliou a eficácia de um programa de computador que continha informações sobre osteoartrose e o uso de medicamento, mostrou que este programa foi capaz de diminuir significativamente o uso inapropriado do medicamento, além do aumento da aderência11. Não foram encontrados, na literatura estudos sobre educação em saúde para pacientes com ELA utilizan- Neurociências 48 do-se de programas de computador. Vale ressaltar que é muito comum pacientes com ELA, devido à incapacidade física utilizarem computador como um meio facilitador de comunicação, troca de experiências, e redução do isolamento12. A tecnologia envolvida em diversos dispositivos potencializadores de função, para o uso do computador em pacientes com ELA como, por exemplo, mouses sensíveis e teclados virtuais tem sido recomendada e utilizada, o que pode facilitar o uso de produtos como o manual de informações e ou orientações de cuidados do tipo programas de computador. rapidamente progressiva, há necessidade de várias informações específicas de acordo com a fase da doença e, devem ser ministradas em curtos intervalos de tempo, devendo estas informações serem eficientes e reforçadas3,4. Sendo assim, transformar o manual impresso em um programa de computador interativo talvez possa ser uma estratégia vantajosa para orientação de pacientes com ELA, devendo este ser testado em um estudo controlado para averiguar seus reais efeitos. Diversas associações específicas de doenças do neurônio motor, ao redor do mundo, incluindo a Associação Brasileira de Esclerose Lateral Amiotrófica (ABRELA), disponibilizam vários tipos de manuais educativos impressos para paciente, cuidadores e profissionais. Na ALS Association13 estes métodos educativos, estão disponíveis na Internet ou podem ser adquiridos comercialmente em fitas de VHS, mas foram elaborados em língua estrangeira, o que pode dificultar a utilização destes pelos pacientes com ELA brasileiros. CONSIDERAÇÕES FINAIS Devido a ELA ser uma doença, na maioria dos casos, Por meio deste software brasileiro, o MIBRELA, as informações individuais, realizadas no setor de terapia ocupacional podem ser transmitidas de maneira ilustrativa, aumentando o acesso às medidas facilitadoras, preventivas e reabilitadoras. Este manual não descarta a avaliação de terapeuta ocupacional, mas facilita o conhecimento de sistemas, produtos e equipamentos customizados ou adquiridos comercialmente com o objetivo de melhorar a qualidade de vida dos pacientes brasileiros com ELA. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. 2. Miller RG, Sufit R. New Approaches to the treatment of ALS. Neurol 1997;48(41):S28-S32. Jenkinson C, Swash M, Fitzpatrick R. The Europen amyotrophic lateral sclerosis health profile study. J neurol scienc 1998;160(1):S122-126. 3. BrooksBR, Shodis KA, Lewis DH, Rawling JD, Sanjak M, Belden DS, et al. Natural history of amyotrophic lateral sclerosis: Quantification of symptoms, signs, strength, and function. In:Serratrici, G.T.;Munsat, T.L.Advances in neurology. Philadephia: Raven Publishers, v68, 1995, p163-183. 4. McDonald ER, Wiedenfeld SA, Hillel A, Carpenter CL, Walter RA. Survival in amiotrophic lateral sclerosis. The role of psychological factors. Arch Neurol 1994; 51:17-23. 5. Holman H, Lorig K. Perceived self-efficacy in self-management of chronic disease. In: Scharzer R (ed). Self-efficacy: Thought control of action. Washington-DC: Hemisphere Publishing Corporation, 1992. 6. Lorish CD, Boutaugh ML. Patient education in Rheumatology. Curr Opin Rheumatol 1997; 9:106-111. 7. Hill J. A practical guide to patient education and information giving. Bailliere’s REVISTA NEUROCIÊNCIAS V15 N1 - JAN/MAR, 2007 (46-50) Clinical Rheumatology1997; 11:109-127. 8.Edworthy SM. Crawling through the web: What do our patients find? J Rheumatol 2001;28(1):185-191. 9. Watson K. Beginning C #: Programando. São Paulo: Makron Books, 2002. 10. Wetstone SL, Sheehan TJ, Votanw RG, Peterson MG, Rothfield N. Evaluation of a computer based education lesson for patients with rheumatoid arthritet. J Rheumatol 1985;12:5. 11. Edworthy SM, Devins GM. Improving medication aderence through patient education distinguishing between appropriate and inappropriate utilization. J Rheumatol 1999;26:8. 12. O´Brien MR, Clark D. Personal experiences of living with ALS/MND: illness narratives posted on the “ Web”. Amyotrophic Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 2005;6:160. 13. Living with ALS Manuals (Endereço na Internet). ALS Association (Atualizado em: 16/04/2007; Acessado em 24/04/2007). Disponível em: http://www.alsa.org/resources/manuals.cfm?CFID=3853090&CFTOKEN=9 1316142 Neurociências 49 Artigo de Revisão Importância das manifestações não motoras da Doença de Parkinson Importance of the non-motor manifestations of the Parkinson’s disease. Egberto Reis Barbosa1, Luciano Magalhães Melo2 RESUMO A doença de Parkinson (DP) é considerada essencialmente doença motora caracterizada por tremor de repouso, rigidez, bradicinesia, e distúrbios posturais. Entretanto, complicações não motoras, incluindo distúrbios do humor, ansiedade, fadiga, apatia, psicose, demência, distúrbios do sono e disfunção autonômica freqüentemente estão presentes nesta moléstia e têm impacto negativo na qualidade de vida dos pacientes e de seus cuidadores. O processo degenerativo próprio da DP, drogas utilizadas no tratamento da DP e reações emocionais frente à doença crônica, são as causas desses sintomas. Nesta revisão serão abordados as principais manifestações não motoras da DP. Unitermos: Doença de Parkinson, Demência, Transtornos Psicóticos, Distúrbios do sono. Citação: Barbosa ER, Melo LM. Importância das manifestações não motoras da Doença de Parkinson. Rev Neurocienc 2007;15(1):49-59. SUMMARY Parkinson’s disease (PD) is primarily considered a motor disease characterized by rest tremor, rigidity, bradykinesia and postural disturbances. However, non-motor complications, including mood and anxiety disorders, fatigue, apathy, psychosis, dementia, sleep disorders and autonomic dysfunction frequently are present in PD and have a substantial negative impact on quality of life of the patients and their caregivers. Neurobiological changes of this degenerative disease, drugs for its treatment and emotional reactions to a disabling chronic disease probably are the most important cause of those symptoms. In this review the main non-motor manifestations PD are discussed. Keywords: Parkinson Disease, Dementia, Psychotic Disorders, Sleep disorder. Citation: Barbosa ER, Melo LM. Importance of the non-motor manifestations of the Parkinson’s disease. Rev Neurocienc 2007;15(1):49-59. INTRODUÇÃO Pode-se dividir as manifestações não motoras da DP em autonômicas (ex: obstipação intestinal, hipotensão ortostática), alterações sensoriais (dores de diversos tipos), em neuropsiquiátricas (ex: demência e depressão) e em distúrbios do sono. É importante frisar que o próprio tratamento da DP pode trazer complicações não motoras. As manifestações não motoras da doença de DP embora por vezes relegadas a um se- gundo plano de importância têm considerável impacto na qualidade de vida dos portadores da moléstia1,2. Weintraub et al2 ressaltam a necessidade de que se pesquise sistematicamente a presença de sintomas não motores em indivíduos com DP, a fim de avaliar de maneira mais abrangente as limitações ocasionadas pela moléstia. Em resposta a essa necessidade, foi validado pelo Multidisciplinary International Parkinson’s Disease Non Motor Group, o primeiro questionário3 para Trabalho realizado no Departamento de Neurologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. 1.Professor Livre Docente pelo Departamento de Neurologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. Coordenador do Grupo de Estudo de Distúrbios do Movimento da Clínica Neurológica do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo 2.Médico Neurologista Colaborador do Grupo de Estudo de Distúrbios do Movimento da Clínica Neurológica do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo Endereço para Correspondência: Dr. Nicolau de Souza Queiros 491 ap 61 -São Paulo-SP, CEP 04105-001 e-mail : [email protected] Trabalho recebido em27/03/2007 • Revisão: de 28/03/2007 a 11/04/2007 • Aprovado em 12/04/2007 • Conflito de interesses: não REVISTA NEUROCIÊNCIAS V15 N1 - JAN/MAR, 2007 (51-60) Neurociências 50 acessar e quantificar a importância que traz os sintomas não motores na DP. Este questionário de em 30 itens, abrange os seguintes sintomas não motores da DP: capacidade de conter salivação, perda de olfato e perda de paladar, disfagia, constipação, incontinência fecal, sensação de esvaziamento incompleto de intestino, urgência miccional, noctúria, dores inexplicáveis, perda inexplicável de peso, redução de memória, sintomas depressivos, alucinações, redução de capacidade de se concentrar, ansiedade, sensação de medo ou pânico, distúrbios sexuais, hipotensão postural, quedas, sonolência, parassonias, edema de membros inferiores e suor excessivo. Em estudo de um grupo de 99 pacientes com DP, Shulman et al4 constataram que 88 % dos pacientes apresentavam pelo menos uma manifestação não motora da moléstia e 11 % dos casos apresentavam cinco manifestações não motoras, sendo que os itens incluídos foram: ansiedade, depressão, distúrbios sensoriais, fadiga e alterações do sono. No presente artigo de revisão serão abordadas as manifestações não motoras mais importantes da DP e complicações do tratamento também não motoras. Demência A presença de alterações cognitivas na DP foi ignorada por muito tempo. Porém, sabe-se que déficits cognitivos eventualmente ocorrem já nas fases iniciais da DP, sendo que nessas circunstâncias podem não ser clinicamente aparentes, mas detectáveis apenas por testes específicos. O termo demência associada à DP refere-se à demência que se desenvolve pelo menos doze meses após a instalação das alterações motoras. Quando a demência surge já nos primeiros doze meses de evolução do quadro motor caracteriza-se quadro clínico da demência de corpos de Lewy5. Dentre as alterações cognitivas presentes na DP, a demência associada à DP é a manifestação mais grave e a sua presença reduz a sobrevida dos pacientes6. A demência associada à DP, assim como outras manifestações neuropsiquiátricas associadas a essa moléstia, também acarreta redução da qualidade de vida dos pacientes e até mesmo de seus cuidadores7. Além disso, a demência associada à DP é muito comum, com prevalência estimada por alguns estudos variando entre 20 a 40%1,8 e prevalência acumulada podendo chegar a 80% de acordo com os resultados do estudo de Aarsland et al9. Vale ressalvar que a média da idade da população examinada neste estudo era superior a 70 anos, o que pode ter contribuído para encontrar prevalência tão alta. Aarsland et al10 demonstraram que outras manifestações neuropsiquiátricas podem estar associadas à REVISTA NEUROCIÊNCIAS V15 N1 - JAN/MAR, 2007 (51-60) demência da DP. Neste estudo os autores mostraram que 89% de 537 pacientes com demência associada à DP apresentavam pelo menos um outro sintoma neuropsiquiátrico e 77% sofreram dois ou mais sintomas. Os sintomas mais comuns foram: depressão (58%), apatia (54%), ansiedade (49%) e alucinações (44%). Os pacientes com doença mais grave e depressão mais acentuada sofreram maior número de sintomas neuropsiquiátricos associados. De acordo com dados revelados por este mesmo estudo, aproximadamente 60% dos cuidadores apresentavam pelo menos um sintoma neuropsiquiátrico. Aqueles enfermos com agitação e psicose obtiveram as menores pontuações no MiniExame do Estado Mental e maiores na escala UPDRS, e os seus cuidadores apresentavam os piores níveis de estresse. É importante notar a importância da apatia na DP, como observado neste estudo. A apatia está mais relacionada às alterações biológicas da doença do que à reação psicológica à moléstia. Esta manifestação está intimamente associada à perda cognitiva11 e não à depressão, de acordo com os dados de Kirsch-Darrow et al12 em estudo que comparou apatia em 80 pacientes com DP e 20 com distonia. Os autores verificaram que apatia foi mais comum nos parkinsonianos e é independente de depressão. O risco de desenvolver demência é duas vezes maior em indivíduos com DP que os controles da mesma idade13. Os fatores de risco mais relevantes para demência em DP são6,9,14-18: 1) idade avançada; 2) pontuação na escala de Hoehn & Yahr superior a dois pontos; 3) pontuação no Mini-Exame do Estado Mental inferior a 29; 4) disfunção cognitiva em domínios que não memória ou em múltiplos domínios cognitivos; 5) sinais de disfunção do lobo frontal; 6) Parkinsonismo com predomínio de bradicinesia ou padrão misto: tremor e bradicinesia; 7) baixo nível educacional; 8) ser portador de ao menos um alelo e4 do gene apolipoproteina E (APOE e4) e especialmente, do alelo e2 (APOE e2); 9) presença de transtorno cognitivo leve; 10) presença de alucinações induzidas por agentes dopamingérgicos. Distúrbios visuoespaciais e lentificação de processos decisivos são alterações cognitivas isoladas que podem surgir precocemente na evolução da DP sem que representem à instalação de um quadro demencial. Diferentemente, o quadro demencial na DP instala-se em fases mais adiantadas da evolução da moléstia e tem como principais características a lentificação do processo cognitivo (bradifrenia), a apatia, o comprometimento da memória e das funções executivas frontais19. A identificação de alterações cognitivas na DP oferece algumas dificuldades. As funções executivas, que representam os domínios cognitivos geralmente afetados na DP, habitualmente não são avaliadas em testes de rotina. São, portanto, necessários testes específicos para avaliar essas funções que compreendem: formação de conceitos; solução de problemas; capacidade Neurociências 51 (aptidão) para mudança de padrões; e elaboração de estratégias. De acordo com as mais recentes recomendações da Academia Americana de Neurologia, baseadas na metanálise de Miyasaki et al20 o Mini-Exame do Estado Mental e o Exame Cognitivo de Cambridge (Cambridge Cognitive Examination, CAMCog) são recursos úteis para rastreamento de demência em pacientes com DP. Note-se que ambos têm sensibilidade equiparável, mas o CAMCog é mais específico por ser mais abrangente, embora requeira tempo maior para sua aplicação. Apesar de ainda não serem muito utilizados e de estarem fora das recomendações da Academia Americana de Neurologia, duas outras escalas foram criadas especialmente para serem aplicadas em indivíduos com DP: a Escala para Resultados de Cognição na Doença de Parkinson (Scales for Outcomes of Parkinson’s Disease–Cognition, SCOPA-COG)21 e o teste Mini-Mental Parkinson22. Essas escalas foram elaboradas com devida atenção às peculiaridades das perdas cognitivas características da DP. A diferenciação da demência da DP deve ser feita em relação às seguintes condições: depressão, confusão mental, demência dos corpos de Lewy e hidrocefalia de pressão normal23. Uma importante conseqüência da demência na DP é a restrição quanto ao uso de drogas antiparkinsonianas, desde que nessas circunstâncias essas drogas são muito mais propensas a provocarem efeitos colaterais neuropsiquiátricos. A implicação clínica decorrente é o controle precário das dificuldades motoras e uma redução da sobrevida. Dessa forma o manejo do quadro demencial na DP envolve uma rigorosa seleção dos antiparkinsonianos a serem empregados, evitando-se o uso principalmente de fármacos com ação anticolinérgica. Estudos a respeito do efeito de drogas de ação colinérgica tais como a rivastigmina, o donezepil e a galantamina, freqüentemente empregados no tratamento da doença de Alzheimer, sobre as alterações cognitivas da DP mostraram resultados favoráveis, sem piora do quadro motor24-26. É importante mencionar que a rivastigmina foi aprovada pelo FDA e pela ANVISA para o tratamento da demência associada à DP. De acordo com as recomendações da Academia Americana de Neurologia a rivastigmina pode ser usada para o tratamento de demência associada à DP, e o donepezil, pode ser prescrito com mesma finalidade20. Ao se avaliar um paciente com DP que apresenta alterações cognitivas, é importante descartar a presença de alterações metabólicas e efeitos tóxicos de drogas. Pioras bruscas podem ter causas de natureza não degenerativa, como infecção e hematoma subdural. Depressão também deve ser afastada, pois essa condição pode piorar o desempenho cognitivo. REVISTA NEUROCIÊNCIAS V15 N1 - JAN/MAR, 2007 (51-60) Em estudo recente, multicêntrico, duplo-cego, placebo-controlado, Emre et al27 avaliaram o efeito da rivastigmina (dose de 3 a12 mg) em 541 pacientes com DP que apresentavam quadro demencial leve ou moderado. O período de seguimento foi de 24 semanas e os autores observaram que os pacientes que receberam rivastigmina comparados com o quadro placebo apresentaram melhora moderada do quadro demencial, porém neste grupo houve maior incidência de efeitos colaterais, dos quais os mais importantes foram: náuseas (29 % no grupo ativo e 11,2 %no grupo placebo), vômitos (16,6 no grupo ativo e 1,7 % no grupo placebo) e tremor (10,2 no grupo ativo e 3,9 % no grupo placebo). Apesar da maior ocorrência de tremor no grupo recebendo rivastigmina não foi constatada diferença significativa nos escores motores da UPDRS entre o grupo placebo e o grupo ativo. Uma extensão deste estudo foi recentemente publicada por Poewe et al28, que demonstraram que os efeitos benéficos da terapia com rivastigmina prolongam-se por mais 24 semanas. Depressão A depressão é sem dúvida o distúrbio neuropsiquiátrico mais comum na DP. Sua prevalência varia bastante (4 % - 70 %) nos diferentes estudos, a depender da metodologia empregada, porém, situa-se em torno de 40 % em pesquisas recentes que utilizaram escalas de avaliação mais adequadas como a de Beck ou a de Hamilton29. Não há uma correlação bem estabelecida entre depressão e a idade atual do paciente ou a idade do paciente no início da DP30, embora Starkstein et al31 tenham observado que a depressão foi mais comum e mais grave em parkinsonianos em que a doença instalou-se mais precocemente (antes de 55 anos de idade). Não há relação também entre os sintomas depressivos e a duração da doença, como seria esperado. Vários estudos demonstraram maior incidência de depressão entre pacientes de sexo feminino com DP e indivíduos com história pessoal ou familiar de depressão, têm mais chance de tornarem-se deprimidos após o início da DP32. A depressão parece ser mais comum em pacientes parkinsonianos em que predominam rigidez e bradicinesia, do que naqueles que apresentam tremor como sintomatologia principal31. Alguns estudos sugerem ainda que os pacientes com hemiparkinsonismo direito (disfunção maior no hemisfério cerebral esquerdo), obtém escores mais altos na escala de avaliação de Beck, do que aqueles com predominância de sinais no dimidio esquerdo ou envolvimento bilateral33. A depressão na DP é caracterizada pelo alto nível de ansiedade, pessimismo sobre o futuro, tristeza, irritabilidade, preocupação excessiva com saúde, ideação Neurociências 52 suicida, porém com baixa incidência de suicídio, e, uma falta relativa de alucinações, idéias delirantes, sentimento de culpa e autocrítica excessiva. Cerca de metade dos pacientes deprimidos com DP, se enquadram nos critérios de depressão maior, enquanto a outra metade apresenta distimia ou depressão leve a moderada34. Há controvérsias sobre as causas da depressão na DP. Seria um processo reativo a uma enfermidade crônica ou mais uma manifestação das anormalidades neurobiológicas presentes nessa doença29. Os seguintes argumentos favorecem a segunda hipótese: a) freqüentemente a depressão manifesta-se antes que os sinais e sintomas motores se instalem, podendo preceder o quadro motor em até vários anos; b) a depressão é mais prevalente em pacientes com DP do que em indivíduos portadores de doenças crônicas igualmente incapacitantes; c) a depressão não está necessariamente correlacionada diretamente com a gravidade da doença; d) a depressão na DP tem características próprias (descritas acima). Algumas características inerentes à DP, contribuem para dificultar o diagnóstico da depressão associada à DP. Alguns sintomas são comuns à depressão e à DP, logo um indivíduo parkinsoniano com apatia, insônia ou sono excessivo, com perda de peso, talvez não sofra necessariamente de depressão. Um paciente com face congelada, voz baixa, lentificado, e com postura curvada pode parecer deprimido, mas muitas vezes não está. A depressão pode agravar a lentidão dos pacientes, sem que esses atribuam tais manifestações a outro problema que não diretamente a DP35. Face às essas dificuldades, uma história clínica cuidadosa, exame físico detalhado e o emprego de questionários específicos, podem auxiliar no diagnóstico. As escalas recomendadas pela Academia Americana de Neurologia, baseadas na metanálise de Miyasak et al20 para avaliar a presença de depressão na DP são: A escala BDI (Beck Depression Inventory), e a escala HDRS (Hamilton Depression Rating Scale). A escala MADRS (Montgomery Asberg Depression Rating Scale) é possivelmente útil para triagem de depressão associada à DP. Das drogas comumente utilizadas no tratamento da DP, a selegilina tem efeito antidepressivo, ainda que modesto. A levodopa, embora possa melhorar a apatia e a perda de motivação associadas à disfunção da via dopaminérgicas meso-fronto-límbica, eventualmente pode ter efeito depressogênico36. Por outro lado há dados indicativos de que o pramipexol tem efeito positivo sobre o humor nos parkinsonianos, conforme estudo recente de Barone et al37. Neste estudo os autores conduziram um ensaio randomizado, aberto, com duração de 14 semanas com o objetivo de comparar o efeito sobre a depressão em pacientes com DP de 2 drogas: a sertralina (dose de 50 mg/dia), droga antidepresiva de efeito já comprovado e o agonista dopaminérgico de efeito antiparkinsoniano pramipexol (dose de 1,5 a REVISTA NEUROCIÊNCIAS V15 N1 - JAN/MAR, 2007 (51-60) 4,5 mg/dia). Participaram do ensaio 7 centros italianos e nos quais foram recrutados 67 pacientes com DP e depressão maior mas sem flutuações motoras ou discinesias. A escalas utilizadas para a avaliação dos pacientes foram a Hamilton Depression Rating Scale (HDRS) para depressão e a Unified Parkinson´s Disease Rating Scale (UPDRS) para aferição das manifestações motoras da DP. Os pacientes foram considerados recuperados da depressão quando apresentavam escore na HAM-D igual ou inferior a 8 pontos. Os resultados foram até certo ponto surpreendentes, pois embora ambos os tratamentos tenham mostrado queda no escore da HAM-D a porcentagem de pacientes recuperados com o pramipexol (60,6%) foi significativamente superior à dos recuperados com a sertralina (27,3 %). Em relação ao tratamento convencional da depressão na DP, embora existam poucos estudos bem controlados direcionados a esta questão, as diferentes classes de antidepressivos, podem ter efeito antidepressivo na DP, incluindo-se os antidepressivos tricíclicos e os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS): fluoxetina, paroxetina, sertralina, citalopram e fluvoxamina38 . Porém, antidepressivos da classe dos ISRS podem agravar o parkinsonismo39. Deve-se considerar ainda que pacientes em uso da selegilina a introdução dos antidepressivos acima mencionados implica em risco, ainda que remoto, de desencadeamento da síndrome serotoninérgica, que se caracteriza por confusão mental associada a graves distúrbios autonômicos. A Academia Americana de Neurologia não recomenda antidepressivo especifico ou outro tipo de tratamento para a depressão associada à DP, embora aponte que as maiores evidências de eficácia são favoráveis a amitriptilina20. A depressão da DP responde bem à eletroconvulsoterapia, observando-se ainda melhora transitória dos sintomas motores40. Essa modalidade de tratamento, entretanto, deve ser reservada a casos de depressão grave associada à DP, resistente à terapêutica farmacológica. A estimulação magnética transcraniana (EMT) tem mostrado resultados positivos para tratamento da depressão primária. Em pacientes com DP e depressão, Fregni et al41, em estudo comparando EMT e fluoxetina, observaram resposta positiva e equivalente com as duas modalidades de tratamento. Não há estudos conclusivos sobre o efeito de tratamento cirúrgico da DP, sobre o humor dos pacientes, contudo, são preocupantes os relatos recentes de depressão grave e suicídio após a implantação de eletrodos em estruturas dos núcleos da base para estimulação cerebral profunda. Assim, Voon et al42 observaram 2 suicídios (0,5 %) e 7 tentativas (1,7%) em 406 pacientes submetidos à estimulação do núcleo subtalâmico. Da mesma forma, Burckard et al43 constataram 5 suicídios (4 pacientes com DP e 1 com distonia) em 134 pacientes (3,7%) submetidos à estimulação cerebral profunda para tratamento de distúrbios do movimento. Neurociências 53 Fadiga Assim como outras manifestações não motoras da DP a fadiga é um sintoma pouco reconhecido pelos médicos. Esta tem incidência calculada entre 40% a 56 % na PD e tem impacto negativo na qualidade de vida. Martinez-Martin et al44, demonstram associação entre fadiga e depressão, enquanto que Alves et al45, sugerem que a fadiga pode ser sintoma independente na DP, embora esteja presente como comorbidade conjunta com outras manifestações não motoras da DP. Herlofson e Larse46 demonstraram que a presença de fadiga se correlaciona com pior qualidade de vida e que parkinsonianos com fadiga tendem a ter maior comprometimento motor. Lou et al47 demonstraram que pacientes com DP têm manifestações de fadiga em cinco modalidades: fadiga geral, fadiga física, motivação reduzida, atividade reduzida e fadiga mental. Pouco se sabe sobre o tratamento da fadiga, mas Martinez-Martin et al44 observaram incidência reduzida de fadiga naqueles que estavam recebendo amantadina. Os agonistas dopaminérgicos foram testados contra a fadiga e não apresentaram efeito sobre esse sintoma assim como não se observou correlação entre sonolência causada por introdução de agonista dopaminérgico e piora de fadiga48. Por sua vez a levodopa parece reduzir fadiga, como verificado por Lou et al49, em estudo que focalizou apenas a fadiga física. Complicações não motoras decorrentes da terapia antiparkinsoniana. As alucinações visuais constituem o tipo mais comum de efeito colateral neuropsiquiátrico das drogas antiparkinsonianas, ocorrendo com freqüência que varia entre 25 e 40%50. O estudo de Fenelon et al50 mostrou que apenas 12% dos pacientes referiam espontaneamente alucinações sendo que os demais não relatavam essas ocorrências por apresentarem comprometimento cognitivo significativo ou por receio de serem considerados insanos. Portanto esse tipo de efeito colateral deve ser investigado ativamente pelo médico através de perguntas feitas aos pacientes ou aos cuidadores. Estudos longitudinais mostram ainda que numa coorte de pacientes a prevalência das alucinações aumenta à medida que o tempo passa podendo atingir cerca de 50% dos casos51. Embora o termo alucinação associada à DP seja freqüentemente utilizado para descrever sintomas relacionados a esta enfermidade o uso é inapropriado na maioria das vezes, pois os pacientes geralmente mantém a crítica frente a tais manifestações, percebendo sua natureza irreal e desta forma, o termo alucinose seria mais adequado. Tipicamente os pacientes descrevem as manifestações alucinatórias como imagens bem estruturadas, REVISTA NEUROCIÊNCIAS V15 N1 - JAN/MAR, 2007 (51-60) silenciosas de pessoas ou animais. São percebidas enquanto os pacientes estão alerta e com os olhos abertos, surgem à noite ou no final do dia e persistem por segundos ou minutos. A crítica comumente permanece intacta. As imagens, geralmente mal definidas, aparecem sem nenhum fator desencadeante e comumente movem-se e desaparecem subitamente. Acredita-se que possa haver uma 2 formas de alucinações. A primeira teria início precoce (inferior a 5,5 anos após inicio dos sintomas) associada a flutuações motoras e doses altas de medicação, e a outra associada ao declínio cognitivo52. Quando as alucinações surgem em doentes com critica preservada, como regra, não causam medo, pois os pacientes mantêm sua percepção de que o que foi visto não é real. Porém alguns pacientes podem ficar amedrontados quando a percepção do realidade está comprometida. Alucinações em outras modalidades sensoriais, como audição, tato, olfato e gustação são incomuns. As alucinações por ação de anticolinérgicos podem ser diferenciadas daquelas que surgem por ação de drogas dopaminérgicas. Estas ocorrem em geral com crítica preservada, enquanto que aquelas surgem freqüentemente no contexto de um quadro confusional. Outra peculiaridade das alucinações precipitadas por anticolinérgicos é que são mal estruturadas e por vezes ameaçadoras. Os delírios são menos comuns que as alucinações e ocorrem com freqüência que varia de 3 a 17%. São tipicamente paranóides ou persecutórios e freqüentemente ocorrem em pacientes que já apresentavam alucinações. Todas as modalidades de drogas antiparkinsonianas podem provocar delírios, porém os agonistas dopaminérgicos e a levodopa são mais freqüentemente associados a esse tipo de manifestação psiquiátrica, por vezes denominado psicose levodopa-induzida53. Os fatores de risco mais relevantes para distúrbios psicóticos induzidos por drogas antiparkinsonianas são: idade avançada, distúrbio visual, duração da doença e sua gravidade, disfunção cognitiva, depressão, distúrbio do sono, história pregressa de doença psiquiátrica e exposição a esses medicamentos. Embora doses elevadas de levodopa e outras drogas antiparkinsonianas tenham sido associadas a alucinações em indivíduos com DP suscetíveis, e que a diminuição de dose de agentes dopaminérgicos possa fazer desaparecerem as alucinações ou ao menos reduzi-las, uma relação direta causa-efeito entre droga especifica e alucinação permanece controversa. Por outro lado alguns estudos não demonstraram associação entre uso e dose de drogas dopaminérgicas com risco de desenvolver demência16,26. Goetz et al54 administraram levodopa em altas doses em 5 pacientes com DP não demenciados que referiam alucinações diariamente e nenhum deles apresentou Neurociências 54 sintoma psicótico. Sanchez-Ramos et al55 demonstraram que alucinações vividas por pacientes com DP tipicamente iniciam-se após 10 anos de tratamento com levodopa, são diretamente influenciadas pela dose da terapia e estão associadas a distúrbios do sono como sonhos vívidos despertares noturnos. Em revisão recente Fenelon et al demonstraram que transtornos psicóticos associados à DP podem fazer parte da história natural da moléstia, especialmente em contexto de depressão ou síndrome demencial. 56 Ao avaliar paciente com sintomas psicóticos é importante afastar doenças secundárias como uma simples infecção urinária, e drogas que podem provocar os sintomas e que não fazem parte do tratamento da DP, como por exemplo, antidepressivos tricíclicos. Realizada essas considerações, deverão ser retiradas drogas antiparkinsonianas na seqüência: anticolinérgicos, amantadina, selegelina e agonistas dopaminérgicos. Então redução da dose de levodopa e, de inibidores da enzima catechol-O-metiltransferase (COMT) poderá ser considerada, observando-se que a adição de inibidores da COMT, enzima que metaboliza a levodopa no sangue, pode predispor a aparição de alucinações, por apenas aumentar a biodisponibilidade da levodopa, pois drogas desta classe não causam diretamente alucinações57. Em alguns casos devera ser admitido o emprego de neurolépticos atípicos, com baixa afinidade por receptores D1 e D2, como a clozapina que tem alta afinidade por receptores D458. O uso da clozapina em doses de 25 a 50 mg por dia, é o mais efetivo entre os neurolépticos no controle dos referidos transtornos neuropsiquiátricos e o único que não piora o parkinsonismo59. A restrição ao uso desta droga é a necessidade de monitoração hematológica já que a mesma pode induzir agranulocitose. Porém, em estudo recente, Klein et al60 demonstraram que o risco de ocorrência desse tipo de complicação com o uso da clozapina é muito baixo. A quetiapina que apresenta alta afinidade por receptores serotoninérgicos e baixa afinidade por receptores D2, também pode ser utilizada embora seja menos efetiva que a clozapina e eventualmente possa agravar o quadro motor da DP. Em estudo retrospectivo Reddy et al61 avaliaram o efeito da quetiapina em pacientes com DP apresentando quadro psicótico definido como presença de delírios e alucinações levando substancial impacto na comunicação e no relacionamento social. Os autores relataram que a quetiapina em dose média de 54 mg por dia foi efetiva para o controle completo ou parcial do quadro psicótico em 81 % dos pacientes e em apenas 13% dos casos constatou-se piora do quadro motor, sendo que entre este predominavam pacientes com quadro demencial. Existe uma preocupação a respeito do aumento de risco de mortalidade relacionado ao uso de neurolépticos atípicos em pacientes idosos. Portanto, antes de prescrever drogas desta classe é necessário avaliar riscos e benefícios com cautela. REVISTA NEUROCIÊNCIAS V15 N1 - JAN/MAR, 2007 (51-60) Estudos recentes, embora não controlados e com limitado número de pacientes, têm demonstrado efeitos benéficos do emprego da rivastigmina e do donepezil no tratamento de quadros psicóticos e alucinações induzidas por medicamentos antiparkinsonianos62, 63. Embora os transtornos psicóticos sejam os que mais chamam a atenção, não são as únicas formas de complicações psiquiátricas que trazem redução da qualidade de vida para os pacientes com DP. Alterações de humor, aumento de libido e outras distúrbios de comportamento eventualmente estão presentes em indivíduos com DP. A elevação do humor não ocorre em pacientes com DP não tratada, entretanto, Celesia e Barr64 observaram euforia em 10% dos pacientes tratados com levodopa. Goodwin65 relatou uma incidência de 1,5% de hipomania em 908 pacientes tratados com levodopa e em virtualmente todos aqueles que apresentavam história de mania antes da instalação da DP. Esses quadros quando não respondem à redução da dose do antiparkinsoniano, devem ser tratados com carbamazepina ou valproato. Pacientes com DP podem apresentar um aumento da libido coincidente com o início do tratamento ou aumento das doses de medicamentos. Geralmente essa melhora da função sexual representa apenas um retorno à atividade sexual normal, decorrente da recuperação do desempenho motor e da sensação de bem estar. Esse ressurgimento do interesse sexual eventualmente pode ser frustrado por impotência sexual, muitas vezes presente em pacientes com DP avançada. Mais raramente, contudo, hipersexualidade e comportamento sexual aberrante podem ser induzidos por agentes dopaminérgicos. Essas alterações geralmente desaparecem com a redução da dose da medicação em uso. Evans e Lees observaram que uma pequena proporção de pacientes com DP sofre de distúrbios motores e psiquiátricos diretamente atribuídos ao uso excessivo de drogas dopaminérgicas, superior ao recomendado e ao necessário para o tratamento adequado66. No consultório, esses pacientes solicitam aumento de doses de levodopa, reclamam de ineficiência de doses usuais e aumentam doses de medicações por conta própria ignorando conselhos médicos. Esses pacientes aparentam não se importar com os malefícios desta prática e toleram efeitos colaterais de altas doses. Geram assim um comportamento autodestrutivo, semelhantes ao visto em viciados em drogas ilícitas. Esta complicação da terapia é reconhecida como síndrome da desregulação dopaminérgica e não tem terapia especifica com eficácia comprovada66. Uso de agonistas dopaminérgicos parece provocar o vício do jogo patológico em população suscetível. Os fatores de risco encontrados para esse comportamen- Neurociências 55 to foram: início de DP em idade mais jovem e história familiar ou pessoal de abuso de álcool67,68. A dopamina é o neurotransmissor responsável pela sensação de recompensa, e provavelmente seja essa uma das causas da síndrome da desregulação dopaminérgica e jogo patológico. Distúrbios do Sono Cerca de 70% do pacientes com DP apresentam transtornos do sono e cerca de 15% têm sonolência diurna excessiva. Esses fatores provocam complicações como cansaço, fadiga, irritabilidade e, portanto, comprometem a qualidade de vida dos parkinsonianos69,70. Deve ser notado que sonolência excessiva pode até mesmo provocar acidentes de carro, como demonstraram Hobson et al17, 3,8% de um grupo de pacientes com DP estudados quanto a este aspecto relatavam episódios de sono incontrolável dirigiam. Os distúrbios do sono tornam-se mais freqüentes em fases mais avançadas da DP, possivelmente porque a doença torna-se mais grave e assim aumentam as complicações (motoras ou não), além do que o avanço da doença é acompanhado por aumento de doses de medicações e em paralelo, de seus efeitos colaterais71. Soma-se a isso o fato de que o próprio envelhecimento provoca alterações na arquitetura de sono e do ciclo circadiano. As disfunções motoras provocada pela DP podem trazer prejuízo ao sono pois a bradicinesia pode impedir que paciente mude de posição na cama durante a noite. A presença de tremor e rigidez também podem comprometer o conforto, assim como distonia e discinesias provocadas pelo tratamento. Porém outras complicações como as psiquiátricas (alucinações, ilusões, demência, sonhos vívidos, pesadelos, depressão, ataques de pânico), as autonômicas (noctúria), dor e efeito adverso de drogas podem contribuir para alterações do sono. Distúrbio comportamental da fase de movimentos oculares rápidos do sono (fase REM), síndrome das pernas inquietas e movimentos periódicos dos membros são mais freqüentes na DP do que na população em geral e parecem estar relacionados às alterações neurobiológicas da DP. Insônia e sono fragmentado são usuais na DP e provavelmente dependem de distúrbio primário de sono embutido na progressão da doença ou desenvolvem-se como complicação da terapia72. O distúrbio comportamental do sono REM é caracterizado por movimentos bruscos durante o sono REM que por vezes pode causam incômodo ou mesmo ferimentos ao cônjuge ou ao próprio paciente, e por atividade motora durante período de sono que deveria corresponder à atonia da fase REM. É um distúrbio freqüente e compromete cerca de 20% dos pacientes com REVISTA NEUROCIÊNCIAS V15 N1 - JAN/MAR, 2007 (51-60) DP69. O tratamento é simples e se baseia em pequenas doses de clonazepam. Embora alguns autores admitam uma relação entre síndrome das pernas inquietas e DP, ainda existem controvérsias sobre esse tema73. A síndrome das pernas inquietas pode estar correlacionada com neuropatia periférica, anemia, e geralmente é tratada com agonistas dopaminérgicos ou levodopa, administrados na hora de dormir. Drogas como selegilina e amantadina e altas doses de levodopa podem causar insônia. Sonolência diurna excessiva tem etiologia multifatorial. Dificuldade em manter o sono ou em iniciá-lo, decorrente das possíveis alterações relacionadas à DP, podem ser uma das causas e o efeito residual de sedativos (como benzodiazepinicos e antidepressivos) é capaz de proporcionar sonolência diurna. Todos os agentes dopaminérgicos podem potencializar a sonolência excessiva. Alguns dos afetados têm apenas sonolência enquanto que outros sofrem de ataques de sono incontroláveis. Paus et al74 estimaram que cerca de 1% dos pacientes com DP podem sofrer desses ataques, sem sinais de alerta prévio ou sonolência precedente. Arnulf et al75 sugerem que sono excessivo e ataques repentinos de sono podem ser gerados pela alterações neurobiológicas próprias da DP. Ansiedade e Transtorno Obssessivo-Compulsivo na Doença de Parkinson A prevalência de ansiedade na DP varia entre 5% a 40% e é maior que na população em geral76,77. Eventualmente a ansiedade pode apresentar-se sob formas graves como ataques de pânico, ansiedade generalizada e distúrbios fóbicos. Sintomas somáticos como falta de ar, desconforto toráxico, dor abdominal e tonturas, entre outros, podem ocorrer, assim como medo incontrolável de institucionalização, de perder a sanidade mental ou de morrer. A causa de ansiedade na DP ainda não foi definida mas parece ser uma reação psicológica à doença embora não se possa descartar a possibilidade de estar relacionada a modificações neuroquímicas causadas pelo processo degenerativo da DP, que leva a uma redução progressiva de dopamina, serotonina, e noradrenalina. É fato bastante conhecido que a ansiedade é um fator precipitante de piora das manifestações motoras da DP, particularmente do tremor. O tratamento da ansiedade na DP, quando necessário é feito através do emprego dos ansiolíticos usuais, com a ressalva de que essas drogas podem piorar a instabilidade postural e a confusão mental, caso presentes. Pelo fato de haver coexistência de ansiedade e depressão, frente a um paciente com ansiedade, depressão devera ser pron- Neurociências 56 tamente investigada. O emprego de antidepressivos pode reduzir os níveis de ansiedade. Comportamentos repetitivos têm sido descritos sob diversos diagnósticos na DP. O transtorno obssessivocompulsivo (TOC) pode ser observado em diversas doenças dos núcleos da base, inclusive na DP. A literatura sobre sintomas obssessivos-compulsivos na DP é contraditória. Alguns estudos evidenciam associação positiva com DP e outros mostram resultado contrário78,79. Em pacientes com DP que apresentam TOC, o tratamento segue as mesmas linhas terapêuticas utilizadas para o TOC primário. Distúrbios autonômicos Embora parkinsonismo associado a alterações autonômicas sugira diagnóstico de atrofia de múltiplos sistemas, pacientes com DP comumente apresentam algum tipo comprometimento autonômico, sendo que essas alterações tornam-se mais evidentes com o avançar da doença. É importante valorizar a idéia que ao avaliar um paciente com DP e com queixas referentes à disautonomia, doenças não correlacionadas à DP deverão ser afastadas, pois os parkinsonianos geralmente têm idade avançada, período em que comorbidades podem ocorrer. Vários tipos de transtornos autonômicos podem estar presentes e a seguir descrevemos os mais importantes80. a) Hipotensão Ortostática: pode surgir por disfunções autonômicas periféricas ou centrais. A causa é degeneração neuronal e corpos de Lewy acometendo o sistema nervoso autonômico periférico e central. Pacientes com DP e disautonomia frequentemente têm pressão arterial elevada na posição supina, o que pode levar ao diagnóstico errôneo de hipertensão arterial sistêmica. Neste caso o uso de anti-hipertensivos pode piorar os sintomas. Vários medicamentos, incluindo drogas antiparkinsonianas podem também provocar queda de pressão. A avaliação de pacientes com hipertensão ortostática deve levar em consideração todas as medicações em uso. A redução de doses ou a suspensão de certas drogas podem trazer benefícios ao paciente. O tratamento pode conter medidas não farmacológicas como uso de meias elásticas, dormir com cabeceira elevada e aumento de ingesta de sal. Uso de drogas como fludrocortisona e midrodine podem ser considerados, caso as medidas iniciais falhem. b) Distúrbios do trato gastrointestinal: a constipação é uma queixa comum e pode ser decorrente da DP ou de efeito de medicações como anticolinérgicos. O tratamento requer afastar efeitos indesejáveis de drogas suspendendo certas medicações, mudança de dieta, exercícios e eventualmente o emprego de laxativos. REVISTA NEUROCIÊNCIAS V15 N1 - JAN/MAR, 2007 (51-60) Disfagia é outro problema comum, e afeta pacientes com tempo maior de evolução da doença e em idade mais avançada. Atendimento fonoaudiólogo e mudança de consistência de dieta são medidas terapêuticas que auxiliam o tratamento. Em casos avançados a gastrostomia pode ser indicada. c) Distúrbios urológicos: noctúria tende a ser o primeiro sintoma urológico e o mais comum em pacientes com DP. È seguido por outros como urgência miccional e dificuldade em iniciar micção. Avaliação urológica é importante, pois os sintomas não necessariamente decorrem da DP, e, portanto, moléstias primariamente urológicas devem ser sempre descartadas. Teste urodinâmico pode auxiliar o diagnóstico. Oxibutinina pode ser prescrita como terapêutica. d) Distúrbios sexuais: dificuldades em iniciar ereção e em mantê-la são problemas comumente relatados por homens afetados pela DP. As mulheres, por sua vez, têm risco de não mais atingir orgasmo. Drogas dopaminérgicas podem aumentar libido e de certa forma, encontram minimizar essa disfunção. Entretanto, existe o risco de causarem hipersexualidade. O uso de sildenafil traz benefícios para impotência em certos casos, quando a administração de agente dopaminérgico falha. e) Sudorese: alguns parkinsonianos têm sudorese excessiva enquanto que outros, em número menor, sofrem de hipohidrose. Sudorese excessiva pode ocorrer em períodos off, em pacientes com flutuações motoras associadas à terapia dopaminérgica. Distúrbios da sensibilidade Dor acompanha cerca de 50% dos pacientes com DP e é geralmente inespecífica. Sintomas dolorosos por vezes são associados à distonia de fim de dose de levodopa. É interessante notar que a queixa de dor freqüentemente surge nos períodos off. Sendo assim, otimização de terapêutica antiparkinsoniana faz parte da terapêutica da dor, assim como a atividade física regular. Flutuações não motoras Uma grande parte dos pacientes com DP que estão sob tratamento com levodopa, desenvolvem uma complicação da terapêutica que são as flutuações motoras, como exemplos podem ser citados as discinesias e o fenômeno wearing-off (deterioração de fim de dose) Foi estimado que cerca de dois terços dos pacientes com flutuações motoras sofrem também de flutuações no humor81. Essas modificações do humor podem acontecer várias vezes ao dia, variando de deprimido/ suícida para eufórico e hipomaniaco. Essas flutuações Neurociências 57 podem ser tão incapacitantes quanto às flutuações motoras82. Richard et al83 demonstraram que flutuações de humor podem surgir em indivíduos sem flutuações motoras e que ansiedade pode surgir nos períodos off, coincidindo freqüentemente (mas nem sempre) com piora de humor. Witjas et al84 demonstraram que todos os pacientes que participaram do estudo e que sofriam flutuações motoras, também lidavam com flutuações não mo- Quadro 1- Doença de Parkinson Manifestações Neuropsiquiátricas • • • • • • • • Alterações Cognitivas / Demência Depressão Distúrbios do Sono Alucinações / Delírio / Delirium Mania / Hipomania Hipersexualidade Ansiedade / Crises de Pânico Transtorno Obsessivo Compulsivo toras. Neste estudo, ansiedade, sudorese excessiva, lentificação do pensamento, fadiga e acatisia foram os mais proeminentes sintomas de flutuações não motoras. Stacy et al85 também demonstraram a importância das flutuações não motoras, ao verificar que manifestações não motoras podem predominar em relação às motoras. Alguns sintomas de wearing off pouco estudados também comprometem a vida dos parkinsonianos como dificuldade em iniciar micção e dor. Quadro 2-Alterações Psiquiátricas Relacionadas a Drogas Antiparkinsonianas Tratamento Farmacológico da DP Levodopa Distúrbios Psiquiátricos Sonhos Vividos Transtornos do Sono Sonambulismo Alucinações (30-60%) Quadro 3: Condutas em Distúrbios Psiquiátricos Relacionadas a Drogas Antiparkinsonianas Retirar Anticolinérgicos, Amantadina, Selegelina e Agonistas Dopaminérgicos Diminuir Levodopa Associar Neurolépticos Atípicos: Quetiapina, Clozapina e Olanzapina REVISTA NEUROCIÊNCIAS V15 N1 - JAN/MAR, 2007 (51-60) Anticolinérgicos Amantadina Agonistas Dopaminérgicos Selegelina Delírios (3-17%) Estado Quadro Confusional Neurociências 58 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Bronnick K, Aarsland D, Larsen JP. Neuropsychiatric disturbances in Parkinson’s disease clusters in five groups with different prevalence of dementia. Acta Psychiatr Scand 2005;112: 201–207. 2.Weintraub D, Moberg PJ, Duda JE, Katz IR, Stern MB. Effect of Psychiatric and Other Nonmotor Symptoms on Disability in Parkinson’s Disease. J Am Geriatr Soc 2004;52:784-788. 3.Chaudhuri KR, Martinez-Martin P, Schapira AH, Stocchi F, Sethi K, Odin P, et al. ABN abstracts: The Association of British Neurologists Autumn Meeting, London, UK, 4–6 October 2006: Posters International validation of the first non motor questionnaire (NMSQuest) and scale (NMSS) for Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatr 2007; 78:213. 4.Shulman LM, Taback RL, Bean J, Weiner WJ. Comorbidity of the nonmotor symptoms of Parkinson’s disease. Mov Disord 2001;16:507-510. 5. McKeith IG, Dickson DW, Lowe J, Emre M, O’Brien JT, Feldman H, et al. Diagnosis and management of dementia with Lewy bodies: third report of the DLB Consortium. Neurology 2005; 65:1863-1872. 6. de Lau LM, Schipper CM, Hofman A, Koudstaal PJ, Breteler MM. Prognosis of Parkinson disease: risk of dementia and mortality: the Rotterdam Study. Arch Neurol 2005; 62:1265-1269. 7. Schrag A, Jahanshahi M, Quinn N. What contributes to quality of life in patients with Parkinson’s disease? J Neurol Neurosurg Psychiatr 2000; 69:308-312. 8. Barbosa ER, Lefevre BH, Comerlatti LR, Scaff M, Canelas HM. Disfunções neuropsicológicas na doença de Parkinson. Estudo de 64 casos. Arq Neuropsiquiatr 1986; 44:55-59. 9. Aarsland D, Andersen K, Larsen JP, Lolk A, Kragh-Sorensen P. Prevalence and characteristics of dementia in Parkinson’s disease: an 8-year prospective study. Arch Neurol 2003; 60:387-392. 10. Aarsland D, Bronnick K, Ehrt U, De Deyn PP, Tekin S, Emre M, et al. Neuropsychiatric symptoms in patients with Parkinson’s disease and dementia: frequency, profile and associated care giver stress. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2007;78:36–42. 11. Pluck CG, Brow RG. Apathy in Parkinson’s disease J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2002;73;636-642. 12.Kirsch-Darrow L, Fernandez HF, Marsiske M, Okun MS. Dissociating apathy and depression in Parkinson disease. Neurology 2006;67:33–38. 13.Marder K, Cote L, Tang M. The risk and predictive factors associated with dementia in Parkinson’s disease. In: Korczyn A. Dementia in Parkinson’s Disease. Bologna: Monduzzi, 1994, p 51-54. 14. Janvin CC, Larsen JP, Aarsland D, Hugdahl K. Subtypes of mild cognitive impairment in Parkinson’s disease: Progression to dementia. Mov Disord 2006; 21:1343-1349. 15.Huang X, Chen P, Kaufer DI, Troster AI, Poole C. Apolipoprotein E and dementia in Parkinson disease: a meta-analysis. Arch Neurol 2006; 63:189-193. 16. Aarsland D, Andersen K, Larsen JP, Lolk A, Nielsen H, Kragh-Sorensen P. Risk of dementia in Parkinson’s disease: A community–based, prospective study. Neurology 2001; 56:730-736. 17. Hobson DE, Lang AE, Martin WR, Razmy A, Rivest J, Fleming J. Excessive daytime sleepiness and sudden-onset sleep in Parkinson disease. A survey by the Canadian Movement Disorders Group. JAMA 2002;287:455–463. 18,Woods SP, Troster AI. Prodromal frontal/executive dysfunction predicts incident dementia in Parkinson’s disease. J Int Neuropsychol Soc 2003;9:17-24. 19.Emre M. Dementia associated with Parkinson’s disease. Lancet Neurol 2003;2:229-237. 20. Miyasaki JM, Shannon K, Voon V, Ravina B, Kleiner-Fisman G, Anderson K, et al. Practice Parameter: evaluation and treatment of depression, psychosis, and dementia in Parkinson disease (an evidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2006;66:996-1002. 21.Marinus J, Visser M, Verwey NA, Verhey FR, Middelkoop HA, Stiggelbout AM, et al. Assessment of cognition in Parkinson’s disease. Neurology. 2003; 61:1222-1228. 22.Mahieux F, Michelet D, Manifacier M, Boller F, Fermanian J, Guillard A. Minimental Parkinson: first validation study of a bedside test constructed for Parkinson’s disease. Behav Neurol 1995;8:15-22. 23.Klatka LA, Louis ED, Schiffer RB. Psychiatric features in diffuse Lewy body disease: A clinicopathologic study using Alzheimer’s disease and Parkinson’s disease comparison groups. Neurology 1996;47:1148-1152. 24.Bullock R, Cameron A. Rivastigmine for the treatment of dementia and visual hallucinations associated with Parkinson’s disease. Curr Med Res Opin 2002; 18(5):258-264. 25.Ravina B, Putt M, Siderowf A, Farrar JT, Gillespie M, Crawley A, et al. Donepezil for dementia in Parkinson’s disease: a randomised, double blind, placebo controlled, crossover study J Neurol Neurosurg Psychiatr REVISTA NEUROCIÊNCIAS V15 N1 - JAN/MAR, 2007 (51-60) 2005;76:934–939. 26. Aarsland D, Andersen K, Larsen JP, Lolk A, Kragh-Sorensen P. Prevalence and characteristics of dementia in Parkinson’s disease: a 8-year prospective study. Arch Neurol 2003;60:387-392. 27.Emre M, Aarsland D, Albanese A, Byrne EJ, Deuschl G, De Deyn PP, et al. Rivastigmine for dementia associated with Parkinson’s disease. N Engl J Med 2004;351:2509-2518. 28.Poewe W, Wolters E, Emre M, Onofrj M, Hsu C, Tekin S, et al. Long-term benefits of rivastigmine in dementia associated with Parkinson’s disease: an active treatment extension study. Mov Disord. 2006;21:456-561. 29.Prado RCF, Barbosa ER. Depression in Parkinson’s Disease. Arq Neuropsiquiatr 2005;63:766-771. 30. Kostic VS, Filipovic SR, Lecic D, Momcilovic D, Sokic D, Sternic N. Effect of age at onset on frequency of depression in Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatr 1994;57:1265-1257. 31 Starkstein SE, Petracca G, Chemerinski E, Teson A, Sabe L, Merello M, et al. Depression in classic versus akinetic-rigid Parkinson’s disease. Mov Disord 1998;13:29-33. 32. Rojo A, Aguilar M, Garolera MT, Cubo E, Navas I, Quintana S. Depression in Parkinson’s disease: clinical correlates and outcome Parkinsonism Relat Disord 2003;10:23-28. 33. Starkstein SE, Preziosi TJ, Bolduc PL, Robinson RG.Depression in Parkinson’s disease. J N Ment Dis 1990;178:27-31. 34.McDonald WM, Richard IH, Delong MR. Prevalence, etiology, and treatment of depression in Parkinson’s disease. Biol Psychiatry 2003;54:363-375. 35.Lieberman A. Depression in Parkinson’s disease – a review. Acta Neurol Scand 2006;113:1–8. 36.Choi CH, Sohn YH, Kim JS. Depression in patients with Parkinson’s disease: A follow-up comparative study after long-term levodopa therapy. Mov Disord 1997;12(Suppl 1):125. 37.Barone P, Scarzella L, Marconi R, Antonini A, Morgante L, Bracco F, et al and the Depression/Parkinson Italian Study Group. Pramipexole versus sertraline in the treatment of depression in Parkinson’s disease. A national multicenter parallel-group randomized study. J Neurol 2006;253:601-607. 38.Weintraub D, Morales KH, Moberg PJ, Bilker WB, Balderston C, Duda JE, et al. Antidepressant studies in Parkinson´s disease: a review and metanalysis. Mov Disord 2005; 20:1161-1169. 39.Richard IH. Do serotonin reuptake inhibitor antidepressants worsen Parkinson´s disease? A retrospective case series. Mov Disord 1999;14:155-163. 40.Okun MS, Watts RL. Depression in Parkinson’s disease. Neurology 2002;58: S63-S70. 41.Fregni F, Santos CM, Myczkowski ML, Rigolino R, Gallucci-Neto J, Barbosa ER, et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation is as effective as fluoxetine in the treatment of depression in patients with Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatr 2004; 75:1171-1174. 42.Voon V, Saint-Cyr JA, Lozano AM, Moro E, Dujardin K, Lang AE, et al. Suicide risk in patients with Parkinson’s disease undergoing subthalamic stimulation. Mov Disord. 2004;19(suppl9):S410-S411. 43.Burckard PR, Vingerhoets A, Berney A, Bogousslavsky J, Villemure JG, Ghika J. Death by suicide after deep brain stimulation. Mov Disord 2004;19(Suppl 9):S316. 44.Martinez-Martin P, Catalan MJ, Benito-Leon J, Moreno AO, Zamarbide I, Cubo E, et al. Impact of fatigue in Parkinson’s disease: the Fatigue Impact Scale for Daily Use (D-FIS). Qual Life Res 2006;15(4):597-606. 45.Alves G, Wentzel-Larsen T, Larsen JP. Is fatigue an independent and persistent symptom in patients with Parkinson disease? Neurology 2004;63:1908– 1911. 46.Herlofson K, Larsen JP. The influence of fatigue on health-related quality of life in patients with Parkinson’s disease Acta Neurol Scand 2003:107:1–6. 47. Lou JS, Kearns G, Oken B, Sexton G, Nutt J. Exacerbates physical fatigue and mental fatigue in Parkinson’s disease. Mov Disord 2001;16:190-196. 48.Oved D, Ziv I, Treves TA, Paleacu D, Melamed E, Djaldetti R Effect of dopamine agonists on fatigue and somnolence in Parkinson’s disease. Mov Disord 2006;8:1257-1261. 49.Lou JS, Kearns G, Benice T, Oken B, Sexton G, Nutt J Levodopa improves physical fatigue in Parkinson’s disease: A double-blind, placebo-controlled, crossover study Mov Disord 2003; 10:1108-1114. 50.Fenelon G, MahieuX F, Huon R, Ziégler M. Hallutinations in Parkinson’s disease: prevalence, phenomenology and risk factors. Brain 2000; 123:733-745. 51.Goetz CG, Wuu J, Curgian LM, Leurgans S. Hallucinations and sleep disorders in PD. Six-year prospective longitudinal study. Neurology 2005;64:81-86. 52.Graham JM, Grunwald RA, Sagar HJ. Hallucinations in idiopathic Parkinson’s Neurociências disease. J Neurol Neurosurg Psychiatr 1997;63:434–440. 53.Barbosa ER, Limongi JCP, Cummings J. Parkinson’s disease. Psychiat Clin 1997;20:769-790. 54. Goetz CG, Pappert EJ, Blasucci LM, Stebbins GT, Ling ZD, Nora MV, et al. Intravenous levodopa in hallucinating Parkinson’s disease patients: high dose challenge does not precipitate hallucinations. Neurology 1998;50:515–517. 55.Sanchez-Ramos JR, Ortoll R, Paulson GW. Visual hallucinations associated with Parkinson disease. Arch Neurol 1996;53:1265-1268. 56.Fenelon G, Goetz CG, Karenberg A Hallucinations in Parkinson disease in the prelevodopa era . Neurology 2006;66:93–98. 57.Poewe WH, Deuschl G, Gordin A, Kultalahti ER, Leinonen M, The Celomen Study Group. Efficacy and safety of entacapone in Parkinson’s disease patients with suboptimal levodopa response: a 6-month randomised placebocontrolled double-blind study in Germany and Austria (Celomen study). Acta Neurol Scand 2002;105:245–255. 58.Juncos JL. Management of psychotic aspects of Parkinson’s disease. J Clin Psychiatr 1999;60(Suppl 8):42-53. 59. Pollak P, Tison F, Rascol O, Destee A, Pere JJ, Senard JM, et al. Clozapine in drug induced psychosis in Parkinson’s disease: a randomized, placebo-controlled study with open follow up. J Neurol Neurosurg Psychiatr 2004;74:689-695. 60.Klein C, Gordon J, Pollak L, Rabey JM. Clozapine in Parkinson’s disease psychosis: 5-year follow-up review. Clin Neuropharmacol 2003, 26:8-11. 61.Reddy S, Factor SA, Molho ES, Feustel PJ. The effect of quetiapine on psychosis and motor function in parkinsonian patients with and without dementia. Mov Disord 2002;17:676-681. 62.Bergman J, Lerner V. Successful use of donepezil for the treatment of psychotic symptoms in patients with Parkinson’s disease. Clin Pharmacol 2002;25:107-110. 63.Aarsland D, Hutchinson M, Larsen JP. Cognitive, psychiatric and motor response to galantamine in Parkinson’s disease with dementia. Int J Geriatr Psychiatr 2003; 18(10):937-941. 64.Celesia GG, Barr AN. Psychosis and other psychiatric manifestations of levodopa therapy. Arch Neurol 1970;23(3):193-200. 65.Goodwin FK. Psychiatric side effects of levodopa in man. JAMA 1971;218(13):1915-1920. 59 87:167–170. 70.Tandberg E, Larsen JP, Karlsen K. Excessive daytime sleepiness and sleep benefit in Parkinson’s disease: a community-based study. Mov Disord 1999;14:922–927. 71.Kumar S, Bhatia M, Behari M. Sleep disorders in Parkinson’s disease. Mov Disord 2002;7:775–781. 72. Brunner H, Wetter TC, Hogl B, Yassouridis A, Trenkwalder C, Friess E. Microstructure of the non-rapid eye movement sleep electroencephalogram in patients with newly diagnosed Parkinson’s disease: effects of dopaminergic treatment. Mov Disord 2002;17:928–993. 73.Adler CH, Thorpy MJ. Sleep issues in Parkinson’s disease. Neurology 2005;64: S12–S20. 74. Paus S, Brecht HM, Koster J, Seeger G, Klockgether T, Wullner U. Sleep attacks, daytime sleepiness,and dopamine agonists in Parkinson’ disease. Mov Disord 2003;18:659–667. 75.Arnulf I, Konofal E, Merino-Andreu M, Houeto JL, Mesnage V, Welter ML, Houeto JL, Mesnage V, Welter ML, et al. Parkinson’s disease and sleepiness - an integral part of PD. Neurology 2002;58:1019–1024. 76.Walsh K, Bennett G. Parkinson’s disease and anxiety Postgrad. Med J 2001;77:89-93. 77.Schiffer RB, Kurlan R, Rubin A, Boer S. Evidence for atypical depression in Parkinson’s disease. Am J Psychiatry 1988;145(8):1020-1022. 78.Maia AF, Pinto AS, Barbosa ER, Menezes PR, Miguel EC. Obssessive compulsive symptoms, obssessive compulsive disorder and related disorders in Parkinson’s disease. J Neuropsychiatr Clin Neurosci 2003;15:371-374. 79.Kurlan R. Repetitive behaviors in Parkinson’s disease. Mov Disord 2004;19: 433-469. 80.Olanow WC, Watts RL, William C, Koller WC. An algorithm (decision tree) for themanagement of Parkinson’sdisease (2001). Treat Guidelines 2001;56: S1-S88. 81.Nissenbaum H, Quinn NP, Brown RG, Toone B, Gotham AM, Marsden CD. Mood swings associated with the ‘‘on-off ’’ phenomenon in Parkinson’s disease. Psychol Med 1987;17:899–904. 82.Cantello R, Gilli M, Riccio A, Bergamasco B. Mood changes associated with ‘‘endof-dose deterioration’’ in Parkinson’s disease: a controlled study. J Neurol Neurosurg Psychiatr 1986;49:1182–1190. 66.Evans AH, Lees AJ. Dopamine dysregulation syndrome in Parkinson’s disease Current Opinion in Neurology 2004; 17:393–398. 83. Richard IH, Samuel Frank S, McDermott MP, Wang H, Justus AW, Ladonna KA, et al. The Ups and Downs of Parkinson Disease A Prospective Study of Mood and Anxiety Fluctuations. Cogn Behav Neurol 2004;17:201–207. 67.Voon V, Thomsen T, Miyasaki JM, de Souza M, Shafro A, Fox SH, et al. Factors Associated With Dopaminergic Drug–Related Pathological Gambling in Parkinson DiseaseArch Neurol 2007;64:212-216. 84.Witjas T, Kaphan E, Azulay JP, Blin O, Ceccaldi M, Pouget J, et al. Nonmotor fluctuations in Parkinson’s disease: frequent and disabling. Neurology 2002;59:408–413. 68.Voon V, Hassan K, Zurowski M, Duff-Canning S. Prospective prevalence of pathologic gambling and medication association in Parkinson disease. Neurology 2006;66:1750–1752. 85.Stacy M, Bowron A, Guttman M, Hauser R, Hauser R, Hughes K, et al. Identification of Motor and nonmotor Wearing-off in Parkinson’s Disease: Comparison of a patient Questionnaire versus a Clinician assessment. Mov disord 2005;20:726-733. 69.Askenasy JJ. Sleep in Parkinson’s Disease. Acta Neurol Scand 1993; REVISTA NEUROCIÊNCIAS V15 N1 - JAN/MAR, 2007 Neurociências 60 Artigo de Revisão Testes utilizados para avaliação respiratória nas doenças neuromusculares Tests used to evaluate respiratory function in neuromuscular diseases Natasha Nicholson de Santa Maria1, Erica Marques Zanelli1, Marina Brito Silva1, Sabrina Kyoko de Paula Asa1, Francis Meire Fávero2, Marcia Maiumi Fukujima3, Acary Souza Bulle Oliveira4, Sissy Veloso Fontes5. RESUMO O objetivo deste estudo consiste em identificar e caracterizar os principais testes utilizados na avaliação da função pulmonar de pacientes com doenças neuromusculares citados em artigos científicos publicados nos últimos 40 anos. Utilizou-se de revisão bibliográfica incluindo estudos publicados nos anos de 1965 a 2005 encontrados nas bases de dados MEDLINE, PUBMED, EMBASE, LILACS e SCIELO que utilizaram descritores na língua portuguesa (doenças neuromusculares, espirometria, capacidade vital, valores de referência) e na inglesa (neuromuscular disease, spirometry, vital capacity reference values). Foram encontrados 9 testes subdivididos em medidas, valores de referência e utilidade. Os testes citados foram: testes de função pulmonar que incluem medidas espirométricas, utilizados para avaliar volumes pulmonares, presença de obstrução de vias aéreas, sinais de fraqueza e fadiga dos músculos respiratórios; testes que avaliam a força dos músculos respiratórios, utilizados para avaliar a força dos músculos respiratórios e a atividade diafragmática isolada; teste que avalia a atividade elétrica de nervos, junção neuromuscular e músculos relacionados a respiração; testes que avaliam o limiar de fadiga dos músculos respiratórios; teste que avalia o grau de relaxamento dos músculos respiratórios, utilizado para analisar a recuperação muscular; testes que avaliam a eficácia da tosse; análise da concentração de gases arteriais, capnografia e oximetria de pulso, utilizadas para avaliar principalmente retenção de CO2 e presença de hipoxemia durante o sono, respectivamente. Unitermos: Doenças neuromusculares, Fisioterapia, Espirometria, Capacidade vital, Valores de referência. Citação: Maria NNS, Zanelli EM, Silva MB, Asa SKP, Fávero FM, Fukujima MM, Oliveira ASB, Fontes SV. Testes utilizados para avaliação respiratória nas doenças neuromusculares. Rev Neurocienc 2007; 15(1):60-69. SUMMARY The aim of the present study was to identify and analyze the main tests used in the pulmonary function assessment of patients with neuromuscular diseases presented in published articles in the last 40 years. We searched the published articles from 1965 to 2005, in the databases MEDLINE, PUBMED, EMBASES, LILACS, and SCIELO that used keywords in Portuguese and in English (neuromuscular disease, spirometry, vital capacity reference values). We found 9 tests related to pulmonaty function, subdivided in measures, values of reference, and utility. The cited tests were: tests for pulmonary function that includes measured spirometric, they were used to assess pulmonary volumes, presence of airway obstruction, signals of weakness of the respiratory muscles and endurance; tests for respiratory muscles strength, they were used to assess the force of inspiratory Trabalho realizado no Setor de Investigação de Doenças Neuromusculares da Disciplina de Neurologia Clínica da Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP) 1. Fisioterapeuta do Hospital Israelita Albert Einstein, Especialista em Intervenção Fisioterapêutica nas Doenças Neuromusculares pela UNIFESP. 2. Fisioterapeuta, Mestre em Neurociências pela UNIFESP, Coordenadora do Curso de Especialização em Intervenção Fisioterapêutica nas Doenças Neuromusculares da UNIFESP. 3. Neurologista da Disciplina de Medicina de Urgência e Medicina Baseada em Evidências da UNIFESP, Doutora em Ciências pela UNIFESP. 4. Neurologista, Professor Filiado da Disciplina de Neurologia da UNIFESP. 5 Fisioterapeuta da Disciplina de Neurologia da UNIFESP, Educadora Física e Doutora em Ciências pela UNIFESP. Endereço para correspondência: Sissy Veloso Fontes, R: Francisco Tapajós, 513 apto. 122, Vila Santo Estéfano – CEP: 04153001 -São Paulo, SP. E-mail: [email protected] Trabalho recebido em 26/04/2006 • Revisão: de 27/04/2006 a 18/07/2006 • Aprovado em 19/07/2006 • Conflito de interesses: não REVISTA NEUROCIÊNCIAS V15 N1 - JAN/MAR, 2007 (61-70) Neurociências 61 and expiratory muscles or diaphragmatic activity; test for electric activity of nerves, neuromuscular junction, and muscles; tests for respiratory muscles threshold fatigue; tests for relaxation degree of respiratory muscles, they were used to assess muscular recovery; tests for effectiveness of the cough; analysis of the arterial gases concentration, capnografy, and pulse oximetry they were used to assess Co2 retention and presence of hypoxemia during sleep, respectively. Keywords: Neuromuscular diseases, Physical therapy, Spirometry, Vital capacity, Reference values. Citation: Maria NNS, Zanelli EM, Silva MB, Asa SKP, Fávero FM, Fukujima MM, Oliveira ASB, Fontes SV. Tests used to evaluate respiratory function in neuromusculares diseases. Rev Neurocienc 2007; 15(1):60-69. INTRODUÇÃO As doenças neuromusculares (DNM) compreendem o acometimento de estruturas como: neurônio motor inferior, nervo periférico, junção mioneural e músculo estriado esquelético. Sendo assim, as manifestações clínicas variam e, são dependentes da estrutura neuroanatômica acometida1. A fraqueza dos músculos respiratórios é freqüente nas doenças neuromusculares (DNM) e está associada diretamente a morbidade e mortalidade destes pacientes2-4. As DNM mais comuns que causam fraqueza dos músculos respiratórios e/ou falência respiratória são: miastenia grave, síndrome de Guillan Barré, poliomielite, distrofia muscular de Duchenne e esclerose lateral amiotrófica2. O comprometimento dos grupos musculares respiratórios traz, como conseqüências a hipoventilação associada à retenção de muco brônquico, podendo evoluir para atelectasia e predisposição a infecções respiratórias de repetição. Estas complicações respiratórias interferem na condição clínica geral destes pacientes e, podem levar à fadiga e piora da fraqueza muscular generalizada5. O grau de disfunção muscular respiratória varia entre as diversas DNM e podem causar sintomas que vão da dispnéia aos esforços até o desconforto respiratório grave. Podemos encontrar pacientes com DNM crônica sem sintomas respiratórios, porém com fraqueza muscular respiratória evidente6. Além disso, o comprometimento respiratório também varia de acordo com a postura adotada como, por exemplo, sentada, decúbito dorsal ou decúbito lateral7. A avaliação freqüente da função pulmonar destes pacientes é importante para eleger as melhores opções terapêuticas, de maneira a evitar a falência respiratória precoce e, maximizar a sobrevida destes pacientes8,9. O conjunto de sinais e sintomas clínicos relacionados à função respiratória é freqüentemente e, primariamente investigado durante a anamnese e exame físico, antes da solicitação de exames e ou testes subsidiários. A maioria dos pacientes com DNM apresenta fraqueza dos músculos estriados esqueléticos apendiculares antes dos músculos respiratórios sendo, REVISTA NEUROCIÊNCIAS V15 N1 - JAN/MAR, 2007 (61-70) em poucos casos, o comprometimento respiratório, a queixa ou sintoma primário9. A dispnéia nas DNM evolui de maneira lenta e insidiosa caracterizada, inicialmente pela hipoventilação noturna, principalmente durante o sono REM e na posição supina. Portanto, é de fundamental importância que o examinador atente para os sinais de hipoventilação noturna: distúrbio do sono com despertar freqüente ou insônia, roncos, asfixia e ou sensação de sufocar mesmo na ausência de queixa de dispnéia. A ortopnéia, dispnéia ou piora do padrão respiratório em posição supina é uma queixa freqüente de pacientes com extrema fraqueza do diafragma. Neste caso, o paciente refere que só consegue dormir com mais de um travesseiro sob a cabeça. Com um sono ineficaz, os pacientes queixam-se de hipersonolência diurna, indisposição, depressão, dor de cabeça pela manhã, perda de memória, sensação de cansaço, fadiga e apresentam uma aparência extremamente exausta10. Estes relatos podem estar acompanhados por redução do apetite e rápida perda de peso. Pode ocorrer distúrbio de deglutição associado à disfunção pulmonar. Pacientes e cuidadores notam tosse e engasgos freqüentes durante a deglutição, o que indica aspiração ou microaspiração11. A fraqueza dos músculos respiratórios primários aumenta o uso da musculatura respiratória coadjuvante como, os esternocleidomastóideos e escalenos. O uso desta musculatura indica que a carga sobre os músculos respiratórios é maior que sua capacidade de contração9,10. Se a fraqueza muscular respiratória progredir, segue-se o aparecimento de respiração paradoxal, a mais típica alteração do exame físico, sendo este um sinal de fraqueza diafragmática importante11. A perda da força muscular progressiva pode levar à alteração da caixa torácica e coluna vertebral. A escoliose, hipercifose, cifoescoliose e retração esternal2,6 são alterações freqüentes que, em associação com a perda de força muscular respiratória causa diminuição da expansibilidade da caixa torácica e aumento do trabalho respiratório2,5,6,11. A anamnese e exame físico são pouco sensíveis e específicos para quantificar o comprometimento dos músculos respiratórios, porque alterações do exame físico só aparecem quando a força muscular é menor Neurociências 62 do que 25% do normal4. Pacientes com com esclerose lateral amiotrófica (ELA) com capacidade vital forçada menor que 30% do predito, podem não apresentar sintomas de dispnéia12. Portanto, os sintomas de dispnéia não são suficientes para identificar e caracterizar as disfunções pulmonares nestes casos, o que torna necessário a utilização de exames subsidiários nos casos de DNM12. vida e, experimentos com animais. Dentre os exames subsidiários destacam-se os exames de imagem, como o raio-x de tórax e o ultra-som de tórax. Estes exames corroboram em relação à dinâmica ventilatória, mas não são sensíveis o suficiente para predizer o grau de disfunção muscular respiratória13. RESULTADOS Além destes exames, existem diversos testes utilizados para avaliação da função pulmonar de pacientes com DNM. Estes objetivam identificar e ou quantificar a gravidade da fraqueza dos músculos respiratórios, o comprometimento da troca gasosa, a capacidade de manter o claerence pulmonar; permitem estabelecer a causa de dispnéia e a presença de fadiga; determinam o momento adequado para inserir a ventilação mecânica pulmonar não invasiva e, fornecem informação sobre a função pulmonar do paciente para suportar, se necessário um procedimento cirúrgico. O conhecimento e aplicação destes testes na prática clínica são de fundamental importância para fornecer a assistência adequada. Sendo assim, o objetivo deste estudo consiste em identificar e caracterizar os principais testes utilizados na avaliação da função pulmonar de pacientes com doenças neuromusculares citados em artigos científicos publicados nos últimos 40 anos. MÉTODO Para identificação e caracterização dos testes utilizados na avaliação da respiração de pacientes com doenças neuromusculares, utilizou-se de revisão bibliográfica incluindo artigos científicos publicados nos anos de 1965 a 2005 encontrados nas bases de dados MEDLINE, PUBMED, EMBASE, SCIELO e LILACS que utilizaram descritores na língua portuguesa (doenças neuromusculares, espirometria, capacidade vital, valores de referência) e na inglesa (neuromuscular disease, spirometry, vital capacity, reference values) e por busca manual das referências citadas nos artigos encontrados. A estratégia de busca utilizada tanto na MEDLINE quanto na SCIELO foi: descritor de assunto=”doenças neuromusculares” AND Aspectos = Uso diagnóstico (/DU) AND Espécie = Humanos. Na PUBMED foi: neuromuscular disease, meansurement AND limits = humans. E na EMBASE foi: “neuromuscular disease” /exp OR ‘neuromuscular disease’ AND measurement AND [humans] / lim 1965 a 2005. Foram excluídos os estudos que utilizaram instrumentos de avaliação da função motora, qualidade de REVISTA NEUROCIÊNCIAS V15 N1 - JAN/MAR, 2007 (61-70) Após a seleção dos artigos que preenchiam os critérios de inclusão, foram extraídas informações referentes aos testes de função pulmonar utilizados e descritos e estes foram tabulados segundo o tipo de teste, medidas, valores de referência e utilidade. Foram encontrados 56 artigos científicos que citavam um ou vários tipos de testes para avaliação da função pulmonar de pacientes com DNM. Destes foram excluídos 38 devido não incluírem adequadamente a descrição e ou a utilidade dos testes citados, ou devido os testes terem sido utilizados para confirmar indicação de ventilação mecânica e ou para indicar gastrostomia. Os 18 artigos incluídos reportaram no total 9 testes de avaliação da função pulmonar. Os dados relativos a cada teste foram extraídos e expressos segundo as medidas, valores de referência e utilidade (Tabela 1). DISCUSSÃO A falta de especificidade e sensibilidade da anamnese, do exame físico e dos testes subsidiários mostra a necessidade de testes que identificam e quantificam o grau de disfunção ventilatória de pacientes com DNM. Os diferentes testes encontrados na literatura podem ser agrupados em testes de: função pulmonar (espirometria); força dos músculos respiratórios e atividade diafragmática isolada; atividade elétrica de nervos, junção neuromuscular e músculos; fadiga dos músculos respiratórios; eficácia da tosse; e gases arteriais, principalmente durante o sono. Os testes citados na literatura, como os mais eficazes em predizer a fraqueza dos músculos respiratórios, são as medidas invasivas (pressões esofágica, gástrica e transdiafragmática), pois traduzem, exclusivamente o gradiente de pressão dos músculos respiratórios. Os menos invasivos, como a espirometria e a avaliação indireta da força muscular respiratória (pressões inspiratórias e expiratórias máximas) refletem todas as forças envolvidas na mecânica ventilatória. As medidas durante uma manobra nasal podem ser mais fidedignas em se tratando de pacientes com DNM, principalmente na presença de comprometimento bulbar, pois a fraqueza dos músculos orofaríngeos prejudicam o resultado de alguns testes. Testes de Função Pulmonar (espirometria) Os testes de função pulmonar consistem em medidas da quantidade de ar inspirado e expirado expressa em litros, que avaliam a capacidade pulmonar em mover Neurociências 63 Tabela 1. Tabulação dos testes utilizados para avaliação da função pulmonar em pacientes com DNM segundo o tipo, medidas, valores de referência e utilidade. Tipo de teste Medidas Espirometria Valores de Referência (Adulto) Utilidade H M CVF Estatura x 0,059 – idade x 0,0229 – 4,569 Estatura x 0,0433 - idade x 0,0164 – 2,967 Avaliar volumes pulmonares18 VEF1 Estatura x 0,0473 – idade x Estatura x 0,0338 – idade x 0,0281 – 3,145 0,0210 – 1,782 Avaliar obstrução pulmonar18 VEF1/CVF - log idade x 0,1198 + 4,854 4,8707-log idade x 0,1212 Determinar o comprometimento pulmonar18 FEF25-75% log estatura x 2,0020 – log log estatura x 1,2843 – log idade x 0,6977-0,3279 idade x 0,6546-0,30208 Obstrução de VAS mais proximais18 FEF75-85% log estatura x 2,2537– log idade x 1,164 – 7,2889 log estatura x 2,0786– log idade x 1,2686 – 6,1431 Curvas fluxo-volume ____ ____ VVM Manobra Oral: PImáx PEmáx >10 L/min >10 L/min Fraqueza dos músculos respiratórios15,26,27 Teste de esforço16 -60cmH2O -60cmH2O Avalia força muscular inspiratória15,32 90 cmH2O 90 cmH2O Avalia força muscular expiratória15 -70 cmH2O -60 cmH2O Avalia força muscular inspiratória15 -80cmH2O -70 cmH2O Avalia a força muscular inspiratória13 100cmH2O 80 cmH2O Avalia força muscular diafragmática15 Pdi 10 cmH2O 10 cmH2O Gold standart - força diafragmática 30,34 ∆Pga / ∆Pdi + + Respiração paradoxal/atividade diafragmática 35 Pdi durante EEM do nervo frênico 8.8-33 cmH2O 8.8-33 cmH2O Atividade muscular diafragmática13,15 Pdi durante EM do nervo frênico 20 cmH2O 20 cmH2O Avalia atividade muscular respiratória15,36 _______ _______ Nervos, JNM intrínseca dos músculos37 > 0.15 > 0.15 Limiar de fadiga muscular respiratória38 Pdi/Pdimáx ≥ 0.4 ≥ 0.4 Limiar de fadiga muscular respiratória38 Diminuição da Pdi _______ _______ Analisa a recuperação muscular 39 PFE >160 l/min >160 l/min Avaliar a eficácia da tosse40 PFT >100 l/min >100 l/min Pga durante tosse >160cmH2O >120cmH2O Avaliar a eficácia da tosse40 Medida não volátil da eficácia da tosse15,41 PaCO2 <45mmHg <45mmHg Avaliar concentração de CO2 arterial43 PaO2 >80mmHg >80mmHg Avaliar concentração de O2 arterial42,43 SatO2 >90% >90% Capnografia PetCO2-PaCO2 <10mmHg <10mmHg Oximetria de pulso SapO2 <80% <80% Manobra nasal: Pnas,sn Pes,sn Pdi,sn Força muscular respiratória Atividade neuromus- EMG dos músculos respiratórios cular Fadiga muscular TTdi respiratória Relaxamento do diafragma Eficácia da tosse Gasometria arterial Obstrução de VAS mais distais18 Avaliar saturação de O2 da hemoglobina42,43 Avaliar retenção de CO2 durante o sono 44,46 Avaliar hipoxemia durante o sono44,46 CVF- capacidade vital forçada; VEF1- volume expiratório forçado no primeiro segundo; FEF 25-75%, 75-85%, 50% fluxo expiratório forçado em 25 à 75 %, 75 à 85% e 50% da curva de fluxo expiratório; TEF25-75% tempo expiratório em 25 à 75% da curva de fluxo; VVM – ventilação voluntária máxima; PImax e PEmax pressão inspiratória e expiratória máximas, Pnmax – pressão nasal máxima; Pneso – pressão nasal esofágica; Pndi – pressão transdiafragmática durante uma manobra nasal; Pdi – pressão transdiafragmática; ∆Pga / ∆Pdi - índice de Gilbert; EEM do nervo frênico - estimulação elétrica magnética do nervo frênico; EM do nervo frênico – estimulação magnética do nervo frênico; EMG dos músculos respiratórios – eletromiografia dos músculos respiratórios; TTdi - Índice Tensão-Tempo; Pdi/Pdimáx - pressão transdiafragmatica para realizar um dado volume corrente (Pdi) sobre a pressão transdiafragmática em uma inspiração máxima (Pdimáx); PFE – pico de fluxo expiratório; PFT – pico de fluxo de tosse; PaCO2 – pressão parcial arterial de oxigênio; PaO2 – pressão parcial arterial de dióxido de carbono; SatO2 – saturação arterial de oxigênio; PetCO2-PaCO2 - diferença entre PaCO2 e PetCO2; SapO2 – saturação de pulso de oxigênio, L= litros, L/S= litros por segundo. REVISTA NEUROCIÊNCIAS V15 N1 - JAN/MAR, 2007 (61-70) Neurociências 64 rapidamente grandes quantidades de ar e presença de obstrução de vias aéreas14. Estes incluem as seguintes medidas: capacidade vital forçada (CVF), volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1), fluxo expiratório forçado em 25 a 75 % e, 75 a 85% da curva de fluxo expiratório (FEF25-75%, FEF75-85%)15. A alteração da função pulmonar nas DNM é causada basicamente por redução da capacidade de expandir a caixa torácica, gerando menor pressão negativa necessária para produzir fluxo inspiratório e, conseqüente redução das propriedades viscoelásticas do pulmão10,11. Este mecanismo caracteriza um padrão restritivo nos testes de função pulmonar5,6,9. Sendo assim, o desvio da curva de pressão-volume para a direita e para baixo em altos volumes pulmonares indica redução da complacência pulmonar16. Os valores obtidos com a espirometria são interpretados através da comparação com valores estudados em amostra selecionada de uma determinada população de referência17. Estes valores são baseados em modelos de regressão linear que permitem a formulação de equações para idade, sexo, peso, altura16-22. Muitas equações de referência foram propostas para espirometria, mas como existem variações entre os valores de normalidade de cada amostra, estas equações podem subestimar os valores espirométricos analisados, especialmente nos extremos e nos intervalos entre as idades. A escolha dos valores de referência é essencial no diagnóstico e tratamento das DNM22 e, a conseqüência de uma escolha errada é um aumento na variabilidade dos valores previstos17. Muitas tabelas de valores de referência, assim como, as equações lineares são descritas na literatura16-22. No Brasil, valores previstos para os diversos parâmetros da curva expiratória forçada. foram estipulados em estudo realizado por Pereira e cols.18, sendo os valores obtidos, semelhantes aos do estudo realizado nos EUA por Dockery e cols.23. Na população pediátrica, as equações dos valores preditos apresentam uma grande variação entre as idades. Estas equações utilizam idade e altura como variáveis independentes para os valores de VEF1 e CVF e, estes são transformados em logaritmos, afim de tornar linear as variações entre idade e altura24. No Brasil não foram encontrados estudos com valores de referência para a população pediátrica. O estudo europeu de Quanjer e cols. apresenta o melhor predito, além de sugerir a associação logarítmica entre a maturação pulmonar e a altura da criança como um modelo apropriado24. Pacientes menores do que 6 anos podem apresentar valores mal interpretados, e diversos artefatos podem ser encontrados. Durante a adolescência, há uma relação linear entre o crescimento pulmonar e o crescimento somático, devendo ser considerado a relação entre REVISTA NEUROCIÊNCIAS V15 N1 - JAN/MAR, 2007 (61-70) idade, peso e altura. No entanto, esta variação pode não ser encontrada nos pacientes com DNM, especialmente na distrofia muscular de Duchenne22. Para a realização das medidas, os indivíduos devem permanecer sentados confortavelmente com um clipe nasal e, instruídos sobre o procedimento. Os testes devem ser realizados com espirômetro calibrado diariamente. Pelo menos três manobras de expiração forçada são utilizadas para a análise dos dados, considerandose duas curvas que não diferem nas medidas de VEF1 e CVF por mais de 5% ou 100ml. Os maiores valores adquiridos devem ser considerados para a análise dos resultados15,18. Devem ser excluídas curvas com artefatos de esforço submáximo na moforlogia, tais como vazamento de ar ou tosse22. A CVF esta relacionada com a sobrevida de pacientes com DNM20. A velocidade de redução da CVF varia entre estes pacientes, mas tende a ser linear. A velocidade é descrita entre 2.5 a 8.3% dos valores preditos por mês, com uma média de 3.5%9. É importante lembrar que no início do comprometimento respiratório nas DNM, a função pulmonar é normal ou relativamente preservada por um período de tempo. Com o progredir da doença, o comprometimento pulmonar pode evoluir rapidamente com uma brusca redução da CVF em apenas 6 meses. A CVF < 50% do predito é um importante estágio da falência respiratória, onde é de vital importância a introdução do suporte ventilatório15,16. Na maioria dos indivíduos normais, a CVF em posição supina é de 5 a 10 % menor do que em ortostatismo15, porém, durante a fraqueza dos músculos respiratórios, esta redução é mais intensa. Em pacientes com paralisia diafragmática bilateral, a capacidade vital pode cair 50% do predito quando em posição supina. A redução da CVF de 25% ou mais entre a posição sentada ou supina tem sido um indicador sensível de fraqueza diafragmática6. Esta mudança possui uma especificidade e sensibilidade de 90 % e 79% respectivamente, para o diagnóstico de fraqueza diafragmática5. Em indivíduos saudáveis a comparação entre idade e VEF1 expressa uma perda anual esperada. De forma linear, o VEF1 cai 28 ml/ano após os 25 anos de idade18. Nas DNM a redução da VEF1 é proporcional à redução da CVF, e o Índice de Tiffeneau (VEF1/CVF) é normal ou mesmo aumentado16. Testes de função pulmonar regulares são necessários para monitorar a progressão da falência respiratória. A American Academy of Neurology recomenda medir a CVF no dia do diagnóstico e a cada três meses9,25. As vantagens são de um instrumento viável, econômico e de fácil realização com um simples equipamento portátil, mas depende da colaboração do paciente para a sua adequada realização18. Exceto pela variação en- Neurociências 65 tre posição sentada e supina, a espirometria é pouco sensível e específica. A sensibilidade é baixa porque as alterações só aparecem quando a força muscular é menor que um terço do normal. A especificidade é baixa, pois várias outras doenças pulmonares causam alterações espirométricas mesmo com a função muscular normal (fibrose, DPOC, obesidade). Além disso, uma baixa CVF em pacientes com comprometimento bulbar pode ser subestimada e não significar a real fraqueza, por isso mais testes podem ser necessários11. Curvas fluxo-volume Alterações da curva fluxo-volume podem ser encontradas nas DNM, como queda abrupta no final da curva expiratória, indicando intensa fraqueza dos músculos expiratórios15; rompimento abrupto do pico de fluxo inspiratório ou expiratório e a lentidão para atingir o pico de fluxo expiratório possuem 90% de sensibilidade e 80% de especificidade em predizer fraqueza respiratória26; e oscilação nas curvas possuem 90% de especificidade e 80% de sensibilidade em predizer fraqueza dos músculos das vias aéreas superiores26,27. Ventilação voluntária máxima (VVM) A VVM é um teste de esforço, realizado durante a espirometria, que representa os fluxos inspiratório e expiratório máximos. É determinada pela condutância das vias aéreas, força muscular e volume mobilizado a cada respiração14, e é um dos primeiros indicadores de fraqueza muscular respiratória10, diretamente relacionada com a CVF28, mas as medidas das pressões respiratórias não podem ser substituídas pela determinação da VVM, pois a VVM pode estar alterada apenas quando a força muscular média estiver menor que 37% do normal16. O paciente deve respirar o maior volume corrente possível durante 12 a 15 segundos na faixa intermediária da CVF, fator importante para a fase expiratória pois, a retração elástica pulmonar pode estar levemente aumentada. Os valores alcançados por indivíduos normais variam de 50 a 250 l/min, porém o limite inferior para descartar disfunção ventilatória é de 10 l/min15. A avaliação da resistência é mais importante que a da força muscular respiratória, na verdade medimos a força dos músculos respiratórios como uma medida indireta da resistência. E por que não medir a resistência? Porque para manter a ventilação em isocapnia são necessários equipamentos sofisticados que ofereçam estímulo visual aos pacientes15. E, é importante lembrar que em se tratando de pacientes com DNM, o limiar de fadiga esta reduzido16. Força Muscular Respiratória (FMR) Na presença de DNM, a FMR pode estar reduzida mesmo com os volumes pulmonares normais e, o oposto ocorre na presença de deformidades torácicas, REVISTA NEUROCIÊNCIAS V15 N1 - JAN/MAR, 2007 (61-70) quando a FMR está normal com volumes e capacidades reduzidos29. Para determinar a causa primária desta disfunção, a análise das propriedades dos músculos respiratórios deve ser realizada associada as alterações de volumes e capacidade pulmonares. As variações de pressões na caixa torácica e na cavidade abdominal representam a contração dos músculos respiratórios. Estas pressões podem ser avaliadas pelas vias aéreas superiores (boca, nariz e faringe), esôfago e estômago durante manobras com contrações voluntárias ou involuntárias. Nos pacientes com DNM, ao realizar muitos testes em um mesmo período, deve-se considerar a predisposição à fadiga30. Pressão inspiratória e expiratória máximas O teste mais utilizado para avaliar a força muscular inspiratória e expiratória são as medidas de pressão inspiratória e expiratória máximas estática de boca (PImáx e PEmáx)5,13. A medida da PImáx pode ser realizada a partir da CRF ou VR e a PEmáx é, convencionalmente medida a partir da capacidade pulmonar total31. O valor da PImáx representa a pressão desenvolvida pelos músculos respiratórios mais a pressão de recolhimento elástico da parede torácica e do tecido pulmonar. Quando medida a partir do volume residual, existe uma desvantagem teórica causada pelo recolhimento elástico da parede torácica que contribui para os valores obtidos15 mas, na prática, os pacientes referem que a manobra é mais fácil de ser realizada a partir do volume residual em comparação com a capacidade residual funcional13. Um manovacuômetro ou transdutor de pressão portátil permite medir a PImáx e PEmáx, tanto em ambulatório como na beira do leito, com a vantagem de ser um teste não invasivo15. Estas medidas são realizadas na posição sentada utilizando um clipe nasal e um bucal padrão com um orifício de 2 mm para evitar artefatos de pressão causados pelos músculos faciais30. O paciente inspira e expira com o máximo de força contra um circuito ocluído conectado ao manovacuômetro, manobra de Muller e Valsava, respectivamente. Os maiores valores de pressão obtidos durante 1 segundo representam os valores de PImáx e PEmáx a serem considerados15. Em qualquer um dos métodos são feitas 3 medidas, considerando-se o maior valor obtido daqueles que apresentarem variação menor que 20 %13. Os valores de normalidade para PImáx esta em torno de - 80 cmH2O para homens e - 60 cmH2O para mulheres e, valores de PEmáx de 150 cmH2O para homens e 120 cmH2O para mulheres. Uma PImáx com uma alta negatividade de - 60 cmH2O ou um valor de PEmáx com Neurociências 66 uma alta positividade de + 90 cmH2O, de testes tecnicamente satisfatórios excluem fraqueza dos músculos respiratórios, se associada à medida de CVF32. - 80 cmH2O para os homens e - 70cmH2O para as mulheres13, com uma diferença de 10 cmH2O entre as medidas nasal e o esofágico. A principal vantagem deste teste volitivo é o de estimar a força muscular de maneira simples e bem tolerada pelos pacientes, apesar de não garantir que esta sendo realizado um esforço realmente máximo. Além disso, a PImáx e PEmáx são influenciadas pela idade, sexo, postura, volume pulmonar e o tipo de bucal32. A pressão transdiafragmática também pode ser avaliada durante uma inspiração nasal máxima (Pdi,sn), representando a força muscular do diafragma. Essa manobra necessita de um cateter duplo com balão esofágico e gástrico. O valor de normalidade é maior do que 100 cmH2O para homens e maior do que 80 cmH2O para mulheres15. Durante o progredir da fraqueza dos músculos respiratórios, a perda de força muscular ocorre antes da redução do volume pulmonar ser detectada, sendo assim, a PImáx pode ser mais sensível que a CVF31. Fatores como esforço submáximo ou vazamento de ar ao redor do bucal podem gerar medidas errôneas, principalmente em indivíduos com fraqueza nos músculos orofaciais. Por este motivo, manobras simplificadas ou medidas que não requerem uso da musculatura orofacial têm sido propostas como meios alternativos para medir a FMR, assim como, o teste de inspiração nasal máxima, um método mais fácil de realizar em comparação com a PImáx, o que permite valores mais fidedignos. Pressão nasal máxima (Sniff Nasal Pressure – Pnas,sn) A medida da pressão nasal após uma inspiração nasal máxima, conhecida como “sniff nasal pressure”(Pnas,sn), baseia-se na transmissão de pressão homogênea por todo espaço pleural, esôfago, nasofaringe e nariz29. Durante esta manobra ocorre um pequeno aumento do volume corrente de 500ml e, o diafragma possui uma contração relativamente isométrica13. A medida é feita com um cateter conectado a um transdutor de pressão e introduzido em uma das narinas, com a narina oposta obstruída e a boca fechada15. O paciente deve ser orientado a permanecer sentado e realizar uma inspiração nasal máxima e forte (cheirar) a partir da CRF, 10 vezes e com repouso de 30 segundos, considerando o maior valor de pressão obtido29. As medidas também podem ser feitas com um cateter esofágico (Pes,sn), realizando a mesma manobra, porém com a desvantagem de um método invasivo9,13. A Pes,sn representa a pressão pleural e não tem interferência do recolhimento elástico do pulmão, refletindo a pressão gerada pelos músculos inspiratórios15. Valores da Pnas,sn mais negativos que – 70 cmH2O para homens e – 60 cmH2O para as mulheres excluem fraqueza dos músculos inspiratórios29. Os valores de normalidade da Pes,sn durante uma inspiração nasal máxima são mais negativos que REVISTA NEUROCIÊNCIAS V15 N1 - JAN/MAR, 2007 (61-70) A Pnas,sn possui a vantagem de ser uma manobra natural, não invasiva e de fácil realização29,13. Em adultos, foi observada uma maior ativação do diafragma durante uma inspiração nasal máxima em comparação com a manobra de PImáx, o que torna a manobra mais fidedigna e reprodutível30,33. A Pes,sn é uma avaliação da FMR global, enquanto que a Pdi,sn é a medida específica da força diafragmática13. Estas são adequadas para pacientes com comprometimento bulbar9. Pressões: esofágica, gástrica, transdiafragmática e índice de atividade diafragmática. Medidas não voláteis da FMR podem ser feitas através de métodos invasivos, analisando-se as pressões torácicas e abdominais34, mensurando as pressões esofágica (Pes), gástrica (Pga), transdiafragmatica (Pdi)13. A Pes reflete a pressão pleural, a Pga reflete a pressão abdominal e a Pdi representa a força diafragmática15. Para a análise da Pes e Pga é necessário inserir um cateter duplo de polietileno, com dois balões na extremidade distal de cada cateter, um no terço médio do esôfago e outro no interior do estômago, ambos conectados a transdutores de pressão34. O volume dos balonetes, características de pressão-volume e dimensão do cateter podem influenciar as medidas das pressões e causar erros15. Os traçados das Pes e Pga diferem muito entre indivíduos normais, mas quando analisados em pacientes com DNM, estes traçados são muito similares31. A Pdi é a diferença entre Pga (pressão abdominal) e Pes (pressão pleura): Pdi = Pga – Peso e é considerada o Gold Standart da medida da força muscular diafragmática34. Durante uma inspiração até CPT, a Pdi pode alcançar no mínimo 40cmH2O em indivíduo normal34 e, pode variar até 10 cmH2O quando o paciente passa de sentado para a posição supina30. A atividade motora do diafragma pode ser analisada com o índice de Gilbert, variação da pressão gástrica sobre a variação da Pdi durante uma inspiração completa (∆Pga / ∆Pdi). Este índice normalmente é positivo, mas se torna negativo caso a pressão abdominal cair durante Neurociências 67 a inspiração, sugerindo uma respiração paradoxal. Uma média dos valores, adquiridos durante 2 minutos de respiração tranqüila pode ser utilizada na análise dos dados35. Determina a presença de respiração paradoxal, atividade motora diafragmática e possui maior relação com os valores espirométricos do que com a PImáx ou PEmáx30. A vantagem destes testes é a não dependência de atividade voluntária em comparação com a Pdi, PImáx e Pnas,sn. As desvantagens são a interferência da atividade abdominal e, ser um teste invasivo6. Estimulação Elétrica Magnética (ou eletromagnética?) do Nervo Frênico (EEM) Permite estudar as duas hemicúpulas diafragmáticas ou cada uma isoladamente, excluindo os outros músculos respiratórios15. de 20 cmH2O, sem diferença entre o sexo masculino e feminino15. Este teste possui limite inferior de normalidade mais bem definido que a EEM, além de uma maior relação com a Pdi, o que aumenta a sensibilidade diagnóstica em pacientes com fraqueza muscular moderada13. Eletromiografia (EMG) dos Músculos Respiratórios A EMG é o registro das ondas elétricas geradas pelo músculo estudado e dos nervos que o estimulam, portanto, serve para avaliar aspectos da inervação, junção neuromuscular e atividade intrínseca dos músculos. Permite estudar separadamente o diafragma e os músculos torácicos, além de diferenciar as formas de fadiga e avaliar aquelas de maior importância para os músculos respiratórios, como a fadiga aos estímulos de baixa freqüência (20Hz)15. É necessário localizar no pescoço o local por onde passa o nervo frênico, para o posicionamento do eletrodo, enviando estímulos elétricos dosados e reprodutíveis. O estímulo é aumentado gradativamente até que seja atingido um valor supramáximo, ou seja, a partir deste ponto, mesmo aumentando a descarga elétrica, não há aumento da força gerada. A força gerada pode ser obtida através de Pes, Pdi ou da pressão em via aérea proximal (boca, cateter nasal ou tubo traqueal)36. Antes de qualquer alteração clínica, o teste de EMG já mostra o aparecimento de fadiga, que se caracteriza pela troca de sinais elétricos de alta freqüência por de baixa freqüência37. A série normal descrita é extensa para a Pdi durante a EEM do nervo frênico (8.8 – 33cmH2O) sem diferença entre o sexo masculino e feminino. Um diagnóstico útil para fraqueza muscular grave de pacientes incapazes de realizar testes voláteis e volitivos15. Fadiga Muscular Respiratória Este é um método difícil de realizar, pois se o estímulo elétrico não for exatamente no mesmo local, há muita variação na pressão gerada e, em pacientes acordados o estímulo elétrico pode ser doloroso13. Estimulação Magnética do Nervo Frênico (EM) A EM é realizada da mesma forma que a EEM, mas não é dolorosa e não depende do posicionamento dos eletrodos tanto como na EEM. Por outro lado, não estimula só o diafragma, mas também outros músculos respiratórios36. A estimulação supramáxima do nervo frênico, bilateralmente pode ser atingida utilizando-se uma bobina circular colocada acima da raiz cervical do nervo frênico. A descarga da bobina gera um campo de pulso magnético, que causa uma corrente no tecido nervoso, sem que o campo ao redor cause contração muscular. E a estimulação bilateral, quando anterior, permite o estudo da função diafragmática na posição supina15,36. A Pdi durante a EM do nervo frênico atinge valores REVISTA NEUROCIÊNCIAS V15 N1 - JAN/MAR, 2007 (61-70) A vantagem da EMG esta em não ser um método invasivo e, não depender da colaboração do paciente. A desvantagem é que se trata de um exame difícil de se realizar e pouco acessível37. A fadiga muscular respiratória pode causar falência da bomba ventilatória, se a demanda metabólica exceder o suprimento energético. A máxima força de um músculo e a carga a ele imposta são importantes determinantes de fadiga e resistência musculares. A fadiga ocorre mais freqüentemente, quando a pressão muscular máxima esta reduzida ou quando a pressão necessária em qualquer respiração está aumentada, como quando ocorre aumento da resistência e redução da complacência2. A pressão transdiafragmática para realizar um dado volume corrente (Pdi) sobre a pressão transdiafragmática em uma inspiração máxima (Pi,di,max), permite avaliar a pressão necessária para manter uma ventilação adequada. O tempo que esta pressão é gerada pode ser expresso pela relação entre o tempo inspiratório (Ti) e o tempo total do ciclo respiratório (Ttot). Destas duas relações temos o índice Tensão-Tempo (TTdi), que é definido pela equação: TTdi = Pdi/Pi,di,máx x Ti/Ttot. O limiar de fadiga muscular respiratória em indivíduos normais ocorre quando TTdi é maior que 0.15 ou quando Pdi/Pdimáx é igual ou maior que 0.438. Relaxamento muscular do diafragma Músculos fadigados relaxam lentamente. O relaxamento do diafragma pode ser analisado a partir da Neurociências 68 redução na Pdi. A demora no grau de relaxamento dos músculos respiratórios, durante uma inspiração nasal máxima analisa a recuperação muscular. O relaxamento do diafragma, após uma inspiração nasal máxima, também pode ser analisado a partir dos traçados da Pes, da pressão na nasofaringe ou na boca39. Avaliação da eficácia tosse: Pico de Fluxo Expiratório e Pico de Fluxo de Tosse Uma tosse eficaz requer expiração forçada contra a glôte fechada, causando um fluxo expiratório explosivo após a abertura da glôte. Portanto, depende de força muscular inspiratória, expiratória e da integridade dos músculos de inervação bulbar40. Ao contrário dos inúmeros testes de força muscular inspiratória, poucos testes foram desenvolvidos para acessar a força muscular expiratória. Apenas, o teste de PEmáx possui valores de normalidade estabelecidos, mas com limitações similares à Pimáx. Para contornar essas limitações, os valores de Pga e Pes durante uma tosse máxima têm sido estudados, de maneira a adquirir medidas não voláteis da força muscular expiratória13. Foram encontrados valores de Pga maiores que 160 cmH2O para os homens e maiores que 120 cmH2O para as mulheres, sendo a Pes numericamente similar a Pga durante a tosse41. A fraqueza dos músculos expiratórios também pode causar redução do fluxo expiratório e do fluxo de tosse. O pico de fluxo expiratório (PFE) e de tosse (PFT), na ausência de obstrução brônquica possuem um comportamento dinâmico com relação direta ao comportamento estático da PEmáx, com p<0.00140. Os valores de PFE e PFT são obtidos com um medidor de fluxo (pneumotacógrafo). As medidas devem ser realizadas com o paciente sentado, utilizando um clipe nasal e orientado a tossir o mais forte possível, a partir da CPT. Devem ser realizadas três manobras, considerando o maior valor obtido. O valor de referência do PFT é maior que 160 l/min e para o PFE maior que 100 l/min, para ambos os sexos40. A desvantagem destes testes em pacientes com DNM, esta em refletir uma pobre coordenação dos músculos respiratórios ao invés de perda de força muscular respiratória per se15. Gasometria arterial No início do comprometimento respiratório em pacientes com DNM, a alteração dos gases acontece durante o sono, por conta da hipotonia fisiológica durante esta fase. Quando há hipercapnia causada exclusivamente por fraqueza muscular, esta deve ser muito grave e o prognóstico do paciente costuma ser ruim42. A pressão arterial de dióxido de carbono (PaCO2) é considerada alta quando > 45mmHg, a pressão arterial de oxigênio (PaO2) é considerada baixa quando < REVISTA NEUROCIÊNCIAS V15 N1 - JAN/MAR, 2007 (61-70) 80mmHg e a saturação arterial de oxigênio (SatO2) é considerada reduzida quando menor que 90%43. Durante a fraqueza moderada dos músculos respiratórios pode ocorrer pequena hipercapnia, mas quando a força muscular esta reduzida em 40% do predito o aumento do PaCO2 é maior42. A gasometria arterial em pacientes com DNM é um teste pouco sensível, porque somente apresenta alteração quando a FMR é menor que 30% do normal, e pouco específico por estar alterado em outras doenças pulmonares44. Capnografia Capnografia é a análise gráfica da concentração de CO2 sobre o tempo. Em geral, essa análise ocorre a cada ciclo respiratório. Atualmente, pode ser realizada por duas técnicas: espectrometria de massa e absorção de luz infravermelha45. Em um indivíduo normal, a pressão parcial de dióxido de carbono ao final da expiração (PetCO2) mantém relação constante com PaCO2, sendo a diferença entre PaCO2 e PetCO2 menor que 5 mmHg, sendo a diferença maior que 10 mmHg indicativo de comprometimento pulmonar45. A elevação da PaCO2 implica grave fraqueza muscular respiratória, particularmente do diafragma, com pobre prognóstico2. Pacientes com hipercapnia sintomática noturna são, também grandes candidatos para o suporte ventilatório, mesmo na ausência de hipercapnia durante o dia46. Oximetria de pulso O oxímetro de pulso baseia-se na espectrofotometria de acordo com o comprimento de onda de luz (600 a 1000 nm), com um sensor que possui um pólo de luz e outro de registro da onda. Este sensor mede a saturação de pulso da hemoglobina (SapO2)42. Pacientes com DNM evoluem com hipoventilação, o que primariamente aumenta a retenção de CO2, mas sem apresentar hipoxemia. A hipoxemia pode ocorrer quando a disfunção ventilatória atinge estágios mais avançados, ou na presença de doenças associadas como a pneumonia7. A oximetria noturna permite identificar alterações significativas para o diagnóstico de hipoventilação, quando a SatO2 cai abaixo de 80%, principalmente durante o sono REM46. CONCLUSÃO Para a avaliação da função pulmonar em pacientes com doenças neuromusculares, foram encontrados nove tipos de testes, tais como: da função pulmonar, Neurociências 69 que inclui medidas espirométricas (CVF, VEF1, CVF/VEF1, FEF 25-75%, análise da curva fluxo-volume e VVM) utilizados para avaliar volumes pulmonares, presença de obstrução brônquica, sinais de fraqueza e fadiga dos músculos respiratórios; de força dos músculos respiratórios (PImáx, PEmáx, Pnas,sn, Pes,sn e Pdi,sn, Pes, Pga e Pdi, ∆Pga/∆Pdi, Pdi durante EEM e EM do nervo frênico), utilizados para avaliar a força dos músculos respiratórios e a atividade diafragmática; da atividade elétrica de nervos, junção neuromuscular e músculos (EMG dos músculos respiratórios); do limiar de fadiga dos músculos respiratórios (TTdi e Pdi/Pdimáx); do grau de relaxamento dos músculos respiratórios (diminuição da Pdi), utilizado para analisar a recuperação muscular; da eficácia da tosse (PFT e PFE); análise da concentração de gases arterias (PaCO2, PaO2, SatO2), capnografia (PetCO2 – PaCO2), utilizada para avaliar, principalmente a retenção de CO2 e; oximetria de pulso ( SapO2), utilizada para avaliar presença de hipoxemia, principalmente durante o sono. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Calia LC, Annes M. Afecções neurológicas periféricas. Levy JA, Oliveira ASB. Reabilitação em Doenças Neurológicas. São Paulo: Atheneu; 2003, p31-64. 2. Syabbalo N. Respiratory Muscle Function in patients with neuromuscular disorders and cardiopulmonary diseases. Int J Clin Pract 1998; 52: 319-329. 3. Stambler N, Charatan M, Cedarbaum JM. Prognostic indicators of survival in ALS. Neurology 1998; 50: 66-72. 4. Gozal D. Pulmonary manifestations of neuromuscular disease with special reference to duchenne muscular dystrophy and spinal muscular atrophy. Pediatr Pulmonol 2000; 29: 141-150. 5. Perrin C, Unterborn JN, Ambrosio C, Hill NS. Pulmonary complications of chronic neuromuscular disease and their management. Muscle Nerve 2004; 29: 5-27. 25. Miller RG, Rosemberg JA, Gelinas DF. Pratice parameter: the care of pacients with ALS (a evidence based review). Report of the quality standards subcommittee of American Academy of Neurology. Neurology 1995; 52: 1311-1323. 26. Vincken WG, Elleker MG, Cosio MG. Flow-volume loop changes reflecting respiratory muscle weakness in clinical neuromuscular disorders. Am J Med 1987; 83: 673-680. 27. Vincken WG, Ellerker MG, Cosio MG. Detection of upper airway muscle involvement in neuromuscular disorders using the flow-volume curve. Chest 1986; 90: 52-57. 28. Gelinas DF. Vital capacity as an efficacy measure: Summary. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 2002; 3: S61-S62. 6. Rochester DF, Sharon AE. Assessment of ventilatory function in patients with neuromuscular disease. Clin Chest Med 1994; 15: 751-763. 29. Stefanutti D, Fitting JW. Sniff nasal inspiratory pressure. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159: 107-111. 7. Poponick JM, Jacobs I, Supinski G, Dimarco AF. Effect of upper respiratory tract infection in patients with neuromuscular disease. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156: 659-664. 30. Fromageot C, Lofaso F, Annane D, Falaize L, Lejaille M, Clair B, et al. Supine fall in lung volumes in the assessment of diaphragmatic weakness in neuromuscular disorders. Arch Phys Med Rehabil 2001; 82: 123–128. 8. Lyall RA, Donaldson N, Polkey MI, Leigh PN, Moxham J. Respiratory muscle strength and ventilatory failure in amyotrophic lateral sclerosis. Brain 2001; 124: 2000-2013. 31. Lyall RA, Donaldson N, Polkey MI, Leigh PN, Moxham J. Respiratory muscle strength and ventilatory failure in amyotrophic lateral sclerosis. Brain 2001; 124: 2000–2013. 9. Lechtzin N, Rothstein J, Clawson L, Diette GB, Wiener CM. Amyotrophic lateral sclerosis: evaluation and treatment of respiratory impairment ALS and other motor neuron disorders 2002; 3: 5-13. 32. Bruschi C, Cervai I, Zoia MC, Fanfulla F, Fiorentini M, Cosali L, et al. Reference values of maximal inspiratory mouth pressure: a population based study. Am Rev Respir Dis 1992; 146: 790-793. 10. Kaplan LM, Hollander D. Respiratory dysfunctions in amyotrophic lateral sclerosis Clin Chest Med 1994; 15: 675-681. 33. Nara S, Ambrosino N, Crotti D, Franchia C, Dampella C. Recruitment of some respiratory muscles during the maximal inspiratory maneuver. Thorax 1993; 48: 702-707. 11. Hopkins LC, Tatarian GT, Pianta TF. Management of ALS: Respiratory care. Neurology 1996; 47: S123-S125. 12. Similowski T, Attali V, Bensimon G. Diaphragmatic dysfunction and dyspneia in amyotrophic lateral sclerosis. Eur Respir J 2000; 15: 332-337. 13. Polkey MI, Green M, Moxham J. Measurement of respiratory muscle strength. Thorax 1995; 50: 1131-1135. 14. American Association for Respiratory Care Clinical. Pratice Guideline: Spirometry. Respir Crit Care Med 1996; 41: 629-636. 15. American Thoracic Society/ European Respiratory Society - ATS/ERS. Statement on respiratory muscle testing. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166: 518-624. 16. Mendonça EMC, Pereira CAC. Mecânica pulmonar nas doenças neuromusculares. J Pneumol. 1984; 10: 223-232. 17. Kristufek P, Brezina M, Ciutti P, Strmen J, Mayer M. Reference values and modeling of lung function development as a transcendent function of age, body, height and mass. Bull Eur Phys Respir 1987; 23: 139-147. 18. Pereira CAC, Barreto SP, Simões JG, Pereira FWL, Gerstler JG, Nakatani J. Valores de referência para a espirometria em uma amostra da população brasileira adulta. J Pneumol 1992; 18: 10-22. 19. Costa FS, Chueiri EB, Silva WCS, Pereira C, Nakatani J. Valores de referência para espirometria em uma amostra da população brasileira adulta da raça negra. J Pneumol 1996; 22: 165-170. 20. Baur X, Isringhausen S, Degens P. Comparison of lung-function reference values. Int Arch Occup Environ Health 1999; 72: 69-83. 21. Quanjer AD, Zomeren BC. Summary equation of reference values. Bull Europ Phys Resp 1983; 19: 45-51. 22. Subbarao P, Lebecque P, Corey M, Coates AL. Comparison of spirometric reference values. Pediatr Pulmonol 2004; 37: 515-522. 23. Dockery DW, Ware JH, Ferris Jr BG, Glicksberg DS, Fay ME, Spiro III A, et al. Distribution of forced spirometric volumes in one second and forced vital capacity in health, white, adult never smokers in six U.S. cities. Am Rev Respir Dis 1985; 131: 511-520. 24. Quanjer PH, Borsboom GJ, Brunekreff B, Zach M, Forche G, Cotes JE, et al. Spirometric reference values for white european children and adolescents. Pediatr Pulmonol. 1995; 19: 135-42. REVISTA NEUROCIÊNCIAS V15 N1 - JAN/MAR, 2007 (61-70) 34. Laporta D, Grassino A. Assessment of transdiaphragmatic pressure in humans. J Appl Physiol 1985; 58: 1469-1476. 35. Gilbert R, Auchinchors J, Reppi P. Relationship of rib cage and abdomen motion to diaphragm function during quite breathing. Chest 1995; 80: 607-612. 36. Man WDC, Moxham J, Polkey MI. Magnetic stimulation for the measurement of respiratory and skeletal muscle function. Eur Respir J 2004; 24: 846-860. 37. Stewart H, Eisen A, Road J, Mezei M, Weber M. Electromyography of respiratory muscle in amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol Sci 2001; 191: 67-73. 38. Bellemere F, Grassino A. Effect of pressure and timing of contraction on human diaphragmatic fatigue. J Appl Physiol 1995; 53: 1190-1195. 39. Koulouris N, Vianna LG, Mulvey DA. Maximal relaxation rates of esophageal, nose and mouth pressures during sniff reflect inspiratory muscle fatigue. Am Rev Resp Dis 1985; 139: 1213-1217. 40. Suárez AA, Pessolano FA, Monteiro SG, Ferreyra G, Capria ME, Mesa L, et al. Peak Flow and Peak Cough Flow in the evaluation of expiratory muscle weakness and bulbar impairment in patients with neuromuscular disease. Am J Phys Med Rehabil 2002; 81: 506–511. 41. Polkey MI, Lyall RA, Green M, Leigh N, Moxham J. Expiratory muscle function in amyotrophic lateral sclerosis. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158: 734-741. 42. Hecht MJ, Brow CM, Mittelhamm F, Werner D, Heuss D, Neundorfer B, et al. Increased hypoxic blood pressure response en patients with amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol Sci 2003; 213: 47-53. 43. Misuri G, Lanini B, Gigliotti F, Iandelli I, Pizzi A, Bertlini MG, et al. Mechanism of CO2 retention in patients with neuromuscular disease. Chest 2000; 117: 447-553. 44. Ragette R, Mellies U, Schwake C, Voit T, Teschler H. Patterns and predictors of sleep disordered breathing in primary myopathies. Thorax 2000; 57: 724-728. 45. Kotterba S, Patzold T, Malin JP, Orth M, Rasche K. Respiratory monitoring in neuromuscular disease - capnography as an additional tool? Clinical Neurosurgery 2001; 103: 87-91. 46. Hukins CA, Hillman DR. Daytime predictors of sleep hypoventilation in duchenne muscular dystrophy. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 166-170. Neurociências 70 Artigo de Revisão Abordagem clínica de pacientes com ataxia Clinical approach to ataxic patients Clécio de O Godeiro Jr.1, André Carvalho Felício1, Sônia Maria Azevedo Silva2, Vanderci Borges2, Henrique Ballalai Ferraz3 RESUMO Ataxia é um sinal neurológico caracterizado pela incoordenação dos movimentos voluntários e é a principal manifestação de uma síndrome cerebelar. A classificação e o diagnóstico diferencial dos quadros de ataxia são complexos devido a grande variabilidade de etiologias e fenótipos clínicos. Revisamos as principais causas e ferramentas diagnósticas das síndromes atáxicas. Unitermos: Cerebelo, Ataxia espinocerebelar, Deficiência da Coordenação, Incoordenação. Citação: Godeiro Jr. CO, Felício AC, Silva SMA, Borges V, Ferraz HB. Abordagem Clínica de Pacientes com Ataxia. Rev Neurocienc 2007; 15(1):70-75. SUMMARY Ataxia is a neurological sign characterized by incoordination of voluntary movements and is the main manifestation of a cerebellar syndrome. Classification and differential diagnosis of ataxias are complex owing to the etiologic variability and clinical phenotypes. We review the main causes and diagnostic tools of the ataxic syndromes. Keywords: Cerebellum, Spinocerebellar Ataxia, Coordination impairment, Incoordination. Citation: Godeiro Jr. CO, Felício AC, Silva SMA, Borges V, Ferraz HB. Clinical Approach to Ataxic Patients. Rev Neurocienc 2007; 15(1):70-75. INTRODUÇÃO O termo ataxia significa, literalmente, falta de ordem, e é empregado desde os tempos de Hipócrates ou mesmo antes1. Do ponto de vista clínico, pode ser definido como um transtorno da atividade muscular coordenada, relacionado a alterações do cerebelo e de conexões aferentes e eferentes2. Além de alterações da marcha, este termo engloba outras anormalidades do movimento voluntário como: decomposição dos movimentos, dismetria e disdiadococinesia3. O emprego deste termo para definir uma entidade clínica foi pela primeira vez utilizado por Friedreich em 18634. Neste caso, a ataxia era um sintoma mais proeminente de uma enfermidade persistente e progressiva. A grande diversidade de doenças associadas a ataxia faz com que os clínicos recorram a um amplo arsenal de exames complementares. Entretanto, muitos pacientes com ataxia têm características clínicas tão específicas que permitem uma melhor seleção de tais exames. Com este texto, objetivamos apresentar uma proposta de investigação racional para estes pacientes. Trabalho realizado no Departamento de Neurologia e Neurocirurgia, Setor de Transtornos do Movimento da Universidade Federal de São Paulo, São Paulo – SP, Brasil. 1. Neurologista, Pós-graduando do Setor de Transtornos do Movimento, UNIFESP. 2. Doutor em Neurologia, Médico assistente do Setor de Transtornos do Movimento, UNIFESP. 3. Doutor em Neurologia, Professor afiliado da disciplina de Neurologia e Chefe do Setor de Transtornos do Movimento, UNIFESP. Endereço para correspondência: Rua Napoleão de Barros, 566, ap. 93, Vila Clementino, São Paulo/SP -CEP: 04024-002 Trabalho recebido em 11/05/2006 • Revisão: de 12/05/2006 a 30/07/2006 • Aprovado em 31/07/2006 • Conflito de interesses: não REVISTA NEUROCIÊNCIAS V15 N1 - JAN/MAR, 2007 (71-76) Neurociências 71 Abordagem Diagnóstica O primeiro aspecto a ser considerado na abordagem de um paciente com ataxia é a sua forma de início. Quadros agudos tornam obrigatória a exclusão de enfermidades focais do cerebelo, transtornos metabólicos e infecciosos5 (Tabela 1). Neste aspecto, a realização de um exame de neuroimagem é extremamente útil. A ressonância magnética é preferível à tomografia computadorizada, pois obtém melhores imagens do cerebelo e do tronco encefálico6. Além desta, a realização de hemograma, glicemia, creatinina, perfil hepático e estudo liquórico, são importantes na investigação, uma vez que distúrbios metabólicos e infecções do sistema nervoso central podem estar associados a ataxia aguda. A avaliação de um quadro de ataxia deve envolver uma ampla caracterização clínica dos sintomas associados, para assim permitir um melhor direcionamento na aplicação dos recursos propedêuticos. Os aspectos que devem ser valorizados estão descritos na Tabela 2. Uma vez caracterizado o quadro como uma ataxia não aguda, uma nova gama de variáveis precisa ser avaliada. A primeira delas é saber se o quadro tem característica progressiva e/ou intermitente; ou se tem um comportamento estático ou não progressivo. Um exemplo de um quadro estático é o da encefalopatia anóxica-isquêmica. As ataxias intermitentes caracterizam-se por episódios recorrentes de ataxia dentro de um contexto clínico específico. Há dois grupos específicos de enfermidades que cursam com este tipo de ataxia: doenças metabólicas e canalopatias. Na Tabela 3 apresentamos as principais1,7. Outras doenças metabólicas que também cursam com ataxia intermitente são: doença de Hartnup, cetoacidúria de cadeia ramificada intermitente, defeitos no metabolismo do piruvato, deficiência de carboxilase e defeito de oxidação de ácidos graxos7. Outra variável importante a ser avaliada é definir se o quadro é esporádico ou se está acompanhado de uma história familiar positiva. Diante disto, podemos classificar as ataxias como esporádicas /não-hereditárias ou hereditárias8,9 (Tabela 4). Ataxias não-hereditárias A associação de disautonomia e sinais parkinsonianos com ataxia de início tardio é muito sugestiva de atrofia de múltiplos sistemas10. Embora apresente altera- Tabela 1- Causas de Ataxias Agudas. Tumor Isquemia Intoxicação Exógena Abscesso Hemorragia Encefalopatia de Wernicke Cerebelite Infecciosa Desmilinização: Esclerose Múltipla Síndrome de Miller-Fischer Tabela 2. Caracterização Clínica das Ataxias. Sinais Cerebelares Sinais Oculares Sinais Extrapiramidais Sinais Piramidais Sinais de Neuropatia Outros Sinais Distúrbio da Marcha Motricidade Ocular Extrínseca: Sacada Perseguição Nistagmo Oftalmoplegia Tremor: repouso postural ação Reflexos tendíneos vivos/exaltados Arreflexia Demência Amiotrofia Distúrbio Psiqiátrico Fasciculações Epilepsia Parkinsonismo Espasticidade Alteração de Sensibilidade Distúrbio do Sono Ataxia apendicular Alteração da fala Hipotonia “Bulging eyes” ou Olhos esbugalhados Coréia Disautonomia Distonia Atrofia Óptica Mioclonias Degeneração Macular Mioquimias REVISTA NEUROCIÊNCIAS V15 N1 - JAN/MAR, 2007 (71-76) Sinal de Babinski Neurociências 72 Tabela 3. Principais causas de Ataxia Intermitente. Doença Defeito Genético-Bioquímico Característica Clínica Tipo de Herança Ataxia Episódica 1 Mutação do gene KCNA1 – canal de potássio voltagem dependente Neuromiotomia Mioquimia Autossômica Dominante Ataxia Episódica 2 Mutação do gene CACNA1A – canal de cálcio Vertigem, diplopia, nistagmo e náu- Äutossômica Dominante do tipo P/Q sea Migrânea hemiplégica Associação com SCA Hiperamonemia (Deficiência de enzimas do ciclo da uréia) Deficiência de Ornitina Transcarbamilase Retardo do desenvolvimento Epilepsia Movimentos involuntários Disartria Autossômica Recessiva Tabela 4. Classificação das ataxias progressivas de acordo com seu padrão de herança. Ataxias não-hereditárias Ataxias hereditárias Atrofia de Múltiplos Sistemas, forma cerebelar Ataxias autossômicas recessivas Degeneração Cerebelar Paraneoplásica Ataxias autossômicas dominantes Doença Priônica Doença Mitocondrial Doença Celíaca Síndrome tremor/ataxia associada ao X-Frágil Degeneração Cerebelar Alcoólica ções na ressonância magnética de crânio, como atrofia do putâmen e do cerebelo associada a hipossinal de putâmen na seqüência T26 , seu diagnóstico não deve ser firmado até que outras causas sejam excluídas. A maior parte das síndromes paraneoplásicas sintomáticas são raras, afetando cerca de 0,01% dos pacientes com câncer11. A degeneração cerebelar paraneoplásica é causada pela formação de anticorpos contra estruturas do sistema nervoso central, particularmente os anticorpos anti-Hu e anti-Yo12. Uma vez que o transtorno neurológico pode anteceder o aparecimento do tumor em meses ou anos, este diagnóstico deve, sempre que possível, ser pesquisado em ataxias de início tardio, com o uso de marcadores tumorais e estudos de imagem de órgãos sólidos. A doença de Creutzfeldt-Jakob, que é a mais comum das doenças priônicas afetando os humanos, caracteriza-se por deterioração neurológica subaguda, degeneração espongiforme da substância cinzenta, e acúmulo da proteína priônica PrPsc no cérebro13,14. A principal característica clínica desta enfermidade é um quadro demencial rapidamente progressivo associado a mioclonias. Entretanto, um grupo de pacientes com esta doença cursa com quadro predominante de ataxia REVISTA NEUROCIÊNCIAS V15 N1 - JAN/MAR, 2007 (71-76) com evolução lenta, sem as alterações características do eletroencefalograma que são os complexos periódicos de ondas agudas13. Nestes casos, dois instrumentos diagnósticos são úteis: a dosagem de proteína 14-3-3 no líquor e a ressonância magnética de crânio com difusão, a qual revela hipersinal nos núcleos da base e/ou córtex cerebral15. A doença celíaca é uma enteropatia induzida pelo glúten e suas manifestações neurológicas devem-se a um déficit vitamínico, particularmente de vitamina E, e cursa com quadro de ataxia associada a arreflexia e liberação piramidal16. Alguns pacientes desenvolvem manifestações correspondentes com a síndrome de Ramsey-Hunt cursando com ataxia progressiva e mioclonias de ação ou estímulo-sensível17. O diagnóstico pode ser confirmado com a pesquisa de anticorpos antigliadina e antiendomisio, assim como com a demonstração de atrofia na biópsia da mucosa intestinal. A degeneração cerebelar alcoólica é provavelmente a causa mais comum de ataxia crônica e parece envolver desnutrição, neurotoxicidade alcoólica e fatores individuais1. O questionamento sobre o alcoolismo deve ser sempre incluído no interrogatório de um paciente com ataxia. Neurociências 73 Ataxias Autossômicas Recessivas O padrão de herança autossômica recessiva deve ser suspeitado quando vários indivíduos de uma mesma geração são afetados e seus genitores são saudáveis. Além disso, a presença de consangüinidade e início precoce são pistas importantes. Este grupo de ataxias é heterogêneo e o diagnóstico depende da identificação de características clínicas associadas, o que permite um direcionamento no teste diagnóstico7,18. Apresentamos as principais características clínicas e o exame confirmatório de ataxias autossômicas recessivas1,7,8,18 (Tabela 5). Ataxias Autossômicas Dominantes Existe uma grande dificuldade em se fazer a classificação nosológica neste grupo de ataxias devido a grande variabilidade fenotípica inter e intrafamilial19. A presença de ataxia em gerações subseqüentes de uma mesma família é um dado altamente sugestivo de herança autossômica dominante, principalmente se estiver associado ao início tardio (após 25 anos de idade) e se ambos os sexos forem acometidos1,7,20,21. O diagnóstico de certeza só pode ser firmado através da análise molecular do DNA dos pacientes acometidos7,9,21, apesar de vários grupos de pacientes com a mesma mutação apresentarem características fenotípicas em comum. Já foram descritos 25 tipos de ataxias espinocerebelares de herança autossômica dominantes (SCAs) e estudos para identificação de nova mutações estão em andamento 9,21. No Brasil, as SCAs mais freqüentes são: a SCA3, ou doença de Machado-Joseph seguida das SCA10, SCA2, SCA7, SCA1 e SCA 6 22,23 (Tabela 6). A Doença de Machado Joseph/SCA 3 foi originalmente descrita em pacientes norte-americanos originários das ilhas portuguesas dos Açores24. Há três tipos de expressão clínica1: • Tipo 1: início precoce e curso rápido, causando ataxia, oftlamoplegia, sinais piramidais e extrapiramidais; • Tipo 2: é o tipo mais comum encontrado na populção brasileira25. Tem início na 4a década de vida e cursa com ataxia e oftalmoplegia; • Tipo 3: tem um início tardio e caracteriza-se pela presença de neuropatia. A mutação responsável pela SCA-3 é uma expansão anormal de trinucleotídeos CAG no cromossomo 14q32.1, levando a codificação anormal do produto gênico ataxina-31. Quanto maior o número de repetições e associado a a herança paterna, maior a chance de um início precoce da enfermidade25. No Brasil, provavelREVISTA NEUROCIÊNCIAS V15 N1 - JAN/MAR, 2007 (71-76) mente devido a miscigenação racial, a idade de início é mais precoce em relação a população portuguesa (34 versus 40,5 anos)25. Se a pesquisa das alterações genéticas que ocorrem nas SCAs for negativa em um paciente com ataxia e herança autossômica dominante, devemos considerar as hipóteses de Atrofia Dentatorubral-Pálidoluysiana (DRPLA) e doença de Gerstmann-Sträussler-Scheinker. A DRPLA foi originalmente descrita em 1946 e é causada por uma expansão de trinucleotídeos no cromossomo12. Quando tem início precoce, o fenótipo dominante é o de ataxia e mioclonias, já quando o início é tardio, a coreoatetose, a demência e a psicose são os sintomas que predominam26,27. Não existe nenhum caso identificado de DRPLA no Brasil. A doença de Gerstmann-Sträussler-Scheinker é uma doença priônica e se caracteriza por ataxia cerebelar de início insidioso e progressivo associada a demência, sinais bulbares e corticoespinhais28. Ataxias de herança ligada ao X Este tipo de herança é caracterizado pelo fato de a doença ser transmitida sem saltar gerações, assim como a herança autossômica dominante. Quando ocorre de forma recessiva os homens são afetados com a presença de um único gene. Já quando o padrão é dominante, as mulheres são mais afetadas que os homens. Apresentamos duas enfermidades que tem seu padrão de herança ligado ao X e podem cursar com ataxia: a síndrome de tremor/ataxia ligado ao X-Frágil e as doenças mitocondriais. A síndrome do X Frágil é a causa hereditária mais comum de retardo mental e é causada por uma expansão de trinucleotídeos na região do gene FMR1 no cromossomo Xq27.3. Indivíduos com mais de 200 repetições desenvolvem o quadro clássico de retardo no desenvolvimento psicomotor. Por outro lado, aqueles com 50 a 200 repetições, ou seja, com a pré-mutação, desenvolvem um quadro caracterizado por ataxia cerebelar progressiva, parkinsonismo, tremor, disfunção autonômica e demência29,30. O início dos sintomas costuma ocorrer após os 50 anos de idade. Portanto, este diagnóstico deve ser incluído no diagnóstico diferencial de ataxias de início tardio, principalmente se há história familiar de retardo mental30,31. As mitocondriopatias são causadas por mutações esporádicas ou espontâneas no DNA mitocondrial e/ou nuclear. As enfermidades causadas por este processo causam as mais diferentes manifestações clínicas32. Apresentamos as principais síndromes mitocondriais que cursam com ataxia e suas características peculiares (Tabela 7). Neurociências 74 Tabela 5. Ataxias Autossômicas Recessivas Ataxia Característica Clínica Teste Diagnóstico Ataxia de Friedreich Arreflexia com sinal de Babinski. Escoliose e pé cavo Cardiomiopatia Hipertrófica Estudo do gene X25/FRDA - Frataxina Ataxia com deficiência isolada de Vi- Fenótipo semelhante a ataxia de Friedreich, com distonia tamina E Redução dos níveis séricos de Vitamina E Elevação da Alfa-Fetoproteína sérica Baixos níveis de imunoglobulina Cariótipo: translocação de cromossomos 7;14 Radiossensibilidade de fibroblastos in vitro Estudo do gene ATM Redução dos níveis de Vitamina E Eletroforese Lipídica Ataxia Telangiectasia Face impassiva e sialorréia Telangiectasias Deficiência Imunológica – pneumonias freqüentes Abetalipoproteinemia Diarréia logo após nascimento Doença de Refsum Neuropatia sensitivo-motora Degeneração pigmentar da retina Surdez Ictiose Diminuição ou ausência do Ácido fitânico Xantomatose Cerebrotendínea Xantomas tendinosos Catarata Aumento dos níveis de Colestanol e colesterol séricos Leucodistrofia Metacromática Retardo do desenvolvimento Atrofia óptica Espasticidade Redução de Arilsulfatase sérica Leucodistrofia de células globóides Retardo do desenvolvimeto Déficit visual Espasticidade Redução da atividade da Beta-galactocerebrosidase Lipofuccinose Ceróide Neuronal Déficit visual progressivo Déficit cognitivo Epilepsia Análise Ultraestrutural de linfócitos e pele Gangliosidose GM2 Manchas Vermelho-Cereja na retina Deficiência de Hexoaminidase A e B Niemann-Pick C Oftalmoplegia supranuclear vertical Biópsia de Medula Óssea Diminuição da Esfingomielinase Estudo do gene NPC1NPC2 Tabela 6. Característica peculiar das principais SCAs encontradas no Brasil. Enfermidade Característica Peculiar SCA1 Sinais corticoespinhais e bulbares Neuropatia Periférica Alteração da motricidade ocular extrínsica – sacadas SCA2 Sacadas lentas Neuropatia periférica Sinais extrapiramidais SCA3/ Doença de Machado-Joseph Alteração da motricidade ocular extrínsica – diplopia e sacadas “Bulging Eyes” ou olhar esbugalhado Sinais corticoespinhais Sinais extrapiramidais Neuropatia periférica SCA6 Ataxia “pura” Alteração da motricidade ocular extrínsica SCA7 SCA10 Degeneração retiniana Epilepsia* * Nos casos descritos no Brasil por Teive et al23, não foi observada a presença de epilepsia. REVISTA NEUROCIÊNCIAS V15 N1 - JAN/MAR, 2007 (71-76) Neurociências 75 Tabela 7. Características peculiares das mitocondriopatias que cursam com ataxia Síndromes Peculiaridade Clínica Kearn-Sayre Oftalmoparesia externa progressiva (OEP) Retinite pigmentosa Surdez Disfunção cardíaca MELAS Episódios sugestivos de acidente vascular cerebral Epilepsia Atrofia Óptica Surdez Acidose Láctica MERRF Miopatia Demência Epilepsia Mioclônica Surdez OEP Leigh Retardo no desenvolvimento Epilpsia Sinais piramidais Retinite pigmentosa OEP NARP Polineuropatia sensitivo-motora Retinite pigmentosa Retardo mental Epilepsia May-White Mioclonia Surdez CONSIDERAÇÕES FINAIS As formas esporádicas de ataxia devem ser diferenciadas das formas hereditárias. Embora, atualmente as técnicas de biologia molecular nos propiciem o diagnóstico preciso, o início da investigação de um quadro atáxico reside em uma anamnese apropriada, com intensa exploração da história familiar, associada a um exame físico completo e minucioso. Com estes dados o direcionamento para investigação com exames complementares será objetivo e menos dispendioso. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 17. Chinnerey PF, Reading PJ, Milne D, Gardner-Medwin D, Turnbull DM. CSF anti-gliadin antibodies and the Ramsey-Hunt syndrome. Neurology 1997; 49: 1131-1133. 1. Klockgether T. Handbook of Ataxia Disorders. New York: Mercel Dekker 2000, 692p. 2. Brazis PW, Masdeu JC, Biller J. Localization in Clinical Neurology. 4th edition. Philadelphia: Lippincott Williams & Williams, 2001, 598p. 3. Haerer AF. DeJong`s: The Neurological Examination. 5th edition. Philadelphia: Lippincott Williams & Williams, 1992, 844p. 4. Friedreich N. Über degenerative Atrophie der spinalen Hintersträngen. Virchows Arch Pathol Anat Physio 1863; 22:1-26. 19. Arruda WO, Teive HAG. Ataxias cerebelares hereditárias: do martelo ao gen. Arq Neuropsiquiatr 1997; 55(3B): 666-676. 5. Massaquoi SG, Hallett M. Ataxia and other cerebellar syndromes. In: Jankovic JJ, Tolosa E. Parkinson´s Disease and Movement Disorders. 4th edition. Philadelphia: Lippincott Williams & Williams, 2002, p393-408. 20. Harding AE. Classification of the Hereditary Ataxias and Paraplegias. Lancet 1983; 1: 1151- 1155. 6. Wüller U, Klockgether T, Petersen D, Naegele T, Dichgans J. Magnetic Resonance imaging in hereditary and idiopathic ataxia. Neurology 1993; 43: 318-325. 7. De Michelle G, Coppola G, Cocozza S, Filla A. A pathogenetic classification of hereditary ataxias: is the time ripe. J Neurol 2004; 251:913-922. 8. DiDonato S, Gallera C, Mariotti C. The Complex clinical and gentic classification of inherited ataxias II: autosomal recessive ataxias. Neurol Sci 2001; 22(3): 219-228. 9. Schöls L, Bauer P, Schimdt T, Schulte T, Riess O. Autosomal dominant cerebellar ataxias: clinical features, genetics, and pathogenesis. Lancet Neurol 2004; 3: 291-304. 10. Wenning GK, Colosimo C, Geser F, Poewe W. Multiple System Atrophy. Lancet Neurol 2004; 3: 93-103 . 11. Darnell RB, Posner JB. Paraneoplasic syndromes involving the nervous system. N Engl J Med 2003; 349: 1543-1554. 12. Peterson K, Rosenblwa MK, Kotaraides H, Posner JB. Paraneoplasic cerebellar degeneration: A clinical analysis of 55 anti-Yo antibody positive patients. Neurology 1992; 42: 1931-1937. 13. Malluci G, Collinge J. Update on Creutzfeldt-Jakob disease. Curr Opin Neurol 2004; 17: 641-647. 14. Castellani RJ, Colucci M, Xie Z, Zou W, Li C, Parchi P, et al. Sensitivity of 143-3 protein test varies in subtypes of sporadic Creutzfeldt-Jakob disease. Neurology 2004; 63: 436-442. 15. Shiga Y, Miyazawa K, Sato S, Fukushima R, Shibuya S, Sato Y, et al. Diffusionweighted MRI abnormalities as an early diagnostic marker for CreutzfeldtJakob disease. Neurology 2004; 63: 443- 449. 16. Kinney HC, Burger PC, Hurwitz BJ. Degeneration of the central nervous system associated with celiac disease. J Neurol Sci 1982; 53: 9-13. REVISTA NEUROCIÊNCIAS V15 N1 - JAN/MAR, 2007 (71-76) 18. Filla A, De Michelle G, Barbieri F, Campanella G. Early onset hereditary ataxias of unknown origin etiology: review of a personal series. Acta Neurol (Napoli) 1992; 14(4-6): 420-430. 21. Manto MU. The wide spectrum of spinocerebelar ataxias (SCAs). The Cerebellum 2005; 4: 2-6. 22. Jardim LB, Silveira I, Pereira ML. A survey of spinocerebellar ataxia in South Brazil – 66 new cases with Machado-Joseph disease, SCA7, or unidentified disease causing mutations. J Neurol 2001; 248: 870-876. 23. Teive HAG, Roa BB, Raskin S. Clinical Phenotype of Brazilian families with Spinocerebellar Ataxia 10. Neurology 2004; 63: 1509-1512. 24. Coutinho P, Andrade C. Autosomal dominant system degeneration in Portuguese families of the Azores Islands. Neurology 1978; 28: 248-250. 25. Jardim LB, Pereira ML, Ferro A. Machado-Joseph disease in South Brazil – clinical ad molecular characterization of Kindreds. Acta neurol Scand 2001; 104: 224-231. 26. Titica J, Van Bogaert L. Heredo-degenerative hemiballismus. Brain 1946; 69:251-262. 27. Nagafuchi S, Yanagisawa H, Sato K. Dentatorubral and pallidoluysian atrophy expansion of the unstable CAG trinucleotide on chromosome 12p. Nat Genet 1994; 6: 14-18. 28. Masters CL, Gaujdusek DC, Gibbs CJ. Creutzfeldt-Jakob disease virus isolations from the Gerstmann-Straussler syndrome. Brain 1981; 104: 509. 29. Hagerman RJ, Leehey M, Heinrichs W, Tassone F, Wilson R, Hills J, et al. Intention tremor, parkinsonism, and generalized brain atrophy in male carriers of fragile X. Neurology 2001; 57: 127-130. 30. Baba Y, Uitti RJ. Fragile X-associated tremor/ataxia syndrome and movement disorders. Curr Opin Neurol 2005; 18: 393-398. 31. Tan EK, Zhao Y, Puong KY, Law HY, Chan LL, Yew K, et al. Fragile X premutation alleles in SCA, ET, and parkinsonism in an Asian Cohort. Neurology 2004; 63:362-363. 32. Finsterer J. Mitochondriopathies. Eur J Neurol 2004; 11: 163-186. Neurociências 76 Artigo de Atualização Aspectos imunogenéticos de doenças neuropediátricas: o papel dos antígenos de histocompatibilidade humanos Immunogenetic aspects of neuropediatric disorders: the role of the human histocompatibility antigens Crésio Alves1, Sâmia Veiga2, Thaisa Souza3, Maria Betânia P Toralles4 RESUMO Objetivo: Atualizar a associação do sistema de histocompatibilidade humano (HLA) com doenças neuropediátricas e descrever seus possíveis mecanismos patogênicos. Fontes dos dados: Pesquisa bibliográfica através da busca de artigos científicos nos bancos de dados MEDLINE e LILACS no período de 1990 a 2005. Os artigos foram selecionados de forma que abordassem a associação do HLA com doenças neuropediátricas. Percebida a relevância, também foram selecionadas através de busca manual as referências indicadas nos artigos selecionados pelas bases de dados. Síntese dos dados: Esse trabalho se organiza em tópicos, nos quais são discutidos e apresentados prováveis mecanismos pelos quais a estrutura e função das moléculas de histocompatibilidade influenciam o desenvolvimento de enfermidades neurológicas da criança. Conclusão: A associação do sistema HLA com algumas doenças neurológicas da infância está bem estabelecida, a exemplo da miastenia grave. Em outras doenças, contudo, mais estudos são necessários para confirmar dados preliminares sugestivos dessa associação. O estabelecimento de associações de susceptibilidade e proteção mais fortes permitirá o uso do sistema HLA na avaliação do risco individual que o portador de determinado alelo ou haplótipo em particular tem de vir a desenvolver uma doença e assim contribuir para um melhor entendimento da sua patogenia. Unitermos: HLA, Complexo principal de histocompatibilidade, Criança, Adolescente. Citação: Alves C, Veiga S, Souza T, Toralles MBP. Aspectos imunogenéticos de doenças neuropediátricas: O papel dos antígenos de histocompatibilidade humanos. Rev Neurocienc 2007; 15(1):76-82. SUMMARY Objective: Update the human histocompatibility antigens (HLA) associations with neuropediatric disorders and describe its possible pathogenic mechanisms. Data research: Bibliographic search was made using the MEDLINE and LILACS data base between 1990 and 2005. The articles approaching the association of HLA and neurological diseases were selected. Additional references were selected by manual search from the previous selected articles. Results: This paper is organized in topics that describe and discuss the possible mechanisms of how structure and function of HLA molecules influence the development of neurological diseases in children. Conclusion: The association of HLA system with some childhood neurological diseases is well established such as in myasthenia gravis. However, more studies are necessary to confirm preliminary data suggestive of this association with other neurological disorders. The establishment of stronger associations may allow the use of the HLA system to evaluate the risk that a person who carries an allele or haplotype have to develop a specific disease and contribute to a better understanding of its pathogenic mechanisms. Keywords: HLA antigens, Major histocompatibility complex, Child, Adolescent. Citation: Alves C, Veiga S, Souza T, Toralles MBP. Immunogenetic aspects of neuropediatric disorders: The role of the human histocompatibility antigens. Rev Neurocienc 2007; 15(1):76-82. Trabalho realizado na Faculdade de Medicina, Universidade Federal da Bahia, Salvador – Bahia, Brasil. 1.Professor de Pediatria, Faculdade de Medicina, Universidade Federal da Bahia – UFBA. Coordenador da Residência em Endocrinologia Pediátrica, Hospital Universitário Professor Edgard Santos, UFBA. 2. Acadêmica de Medicina, Universidade Federal da Bahia – UFBA. 3. Acadêmica de Medicina, Universidade Federal da Bahia – UFBA. 4. Professora de Genética, Faculdade de Medicina, Universidade Federal da Bahia – UFBA. Diretora do Laboratório de Genética, Hospital Universitário Professor Edgard Santos, UFBA. Agência financiadora: Esse trabalho foi parcialmente financiado pela FAPESB (Fundação de Amparo a Pesquisa do Estado da Bahia). Endereço para Correspondência: Dr. Crésio Alves, Rua Plínio Moscoso, 222, Apto 601. CEP 40.157-190. Salvador – Bahia. Telefone: (71) 9975-8220. E-mail: [email protected] Trabalho recebido em 23/03/2006 • Revisão: de 24/03/2006 a 13/08/2006 • Aprovado em 14/08/2006 • Conflito de interesses: não REVISTA NEUROCIÊNCIAS V15 N1 - JAN/MAR, 2007 (77-83) Neurociências 77 INTRODUÇÃO fatores genéticos no desenvolvimento das doenças neuropediátricas. Conhecem-se as doenças monogênicas clássicas que seguem as leis de Mendel, as cromossomopatias, as enfermidades de origem materna como as mitocondriais e as de herança multifatorial, com fatores poligênicos e ambientais atuantes5. Dentre os fatores genéticos atuantes no último grupo, destaca-se o sistema HLA. Pelo seu grande polimorfismo e comprovada associação a doenças de origem multifatorial, ele é usado na investigação dos mecanismos patogênicos dessas enfermidades. As moléculas de HLA (Human Leukocyte Antigens) têm importante papel na resposta imune humana. Elas são codificadas numa região do braço curto do cromossomo6 humano denominada complexo principal de histocompatibilidade (MHC: Major Histocompatibilty Complex). Mais de 200 genes estão situados nessa região cromossômica e cerca de 20% deles são responsáveis pela codificação e síntese de antígenos de superfície celular1. Os genes deste complexo envolvidos na resposta imune são divididos em três classes, I, II e III, distintos em estrutura, função e localização nos tecidos do corpo humano1. Destes três grupos, os HLA classe I e II são responsáveis pela codificação de moléculas clássicas de histocompatibilidade2. A região de classe I contém três loci principais: HLA-A, -B e -C. Na região do HLA de classe II, estão situados os loci -DR, -DQ e -DP (2). Além das moléculas clássicas, a região de classe I é composta por outros genes que codificam as moléculas ditas não clássicas, HLA-E, -F e -G, que não são encontradas em todos os tipos de tecidos. Os HLA-E e -F são expressos normalmente em células fetais enquanto o HLA-G é expresso em tecido placentário3. Os linfócitos T reconhecem os antígenos apresentados nas células dos diversos tecidos do organismo apenas se eles estiverem ligados a moléculas de HLA4. Devido a este papel decisivo na resposta imune, antígenos HLA são associados a diversas doenças, especialmente às de fisiopatologia auto-imune, infecciosa, neoplásica e idiopática. Os mecanismos que explicam tal associação ainda são hipotéticos. As seguintes possibilidades são aventadas3: (1) O HLA poderia funcionar como receptor para alguns agentes causadores de doenças facilitando seu acesso ao organismo, como parece ocorrer no caso de infecção por Epstein-Barr e HIV; (2) A expressão aberrante de antígenos HLA sobre a superfície de células-alvo seria um possível fator no desenvolvimento da auto-imunidade humana; (3) Como o HLA seleciona o repertório antigênico a ser apresentado às células de defesa, ele atuaria como importante determinante de quais moléculas serão reconhecidas e quais desencadearão resposta imune; (4) O HLA poderia se associar a doenças através de mecanismos de mimetismo molecular com certos agentes etiológicos. Determinados alelos HLA são associados à susceptibilidade às doenças, enquanto outros conferem proteção a quem os possui1. Devido ao vasto polimorfismo da região HLA, as combinações de alelos existentes nas diversas populações são bastante variáveis. Este trabalho se propõe a atualizar o conhecimento recente sobre a associação do sistema HLA com doenças neuropediátricas. Associação do HLA com Doenças Neuropediátricas Os avanços nas técnicas de genética molecular proporcionaram maior entendimento da influência dos REVISTA NEUROCIÊNCIAS V15 N1 - JAN/MAR, 2007 (77-83) Além dos aspectos genéticos, a relação do sistema HLA com a neuropediatria se baseia na reconhecida relação entre sistema imune e sistema nervoso. Ao contrário do que se pensava há 20 anos, o sistema nervoso não é um “sítio imunoprivilegiado”, pois elementos da resposta imune estão presentes na sua composição6. Dados recentes mostram a presença de células T em parênquima cerebral intacto e provas da migração das mesmas para o SNC num curso de um estado inflamatório ou degenerativo7. Diversos estudos demonstraram que as células da micróglia funcionam como apresentadoras de antígenos, assim manifestando em sua superfície moléculas do MHC classe II. Suspeita-se que os astrócitos também possam exercer tal função, embora os trabalhos sejam inconclusivos8. Além disso, proteínas e moléculas contidas nos fluidos intersticiais e cerebroespinhal, de intercurso constante com a circulação sanguínea podem ter efeitos na resposta imune7. Assim, progressos foram obtidos no estudo de diversos acometimentos do SNC e podem ser fundamentados por reconhecidos mecanismos imunológicos. Assim, pode-se inferir que o sistema HLA está conseqüentemente envolvido no desencadeamento, manutenção, predisposição ou proteção a certas doenças neurológicas7,8. Todas estas descobertas e observações relacionando o sistema imune e neurológico apontam uma promissora área de pesquisa, pois o entendimento da regulação do HLA e das suas moléculas co-estimuladoras poderá ajudar a entender a fisiopatologia de certas doenças auto-imunes neurológicas e atuar no seu controle ou inibição8. Doenças Desmielinizantes Polineuropatia desmielinizante disseminada aguda (Síndrome de Guillain-Barré): A síndrome de Guillain-Barré (SGB) é uma polineuropatia desmielinizante aguda que muitas vezes acomete nervos motores, sensitivos e autonômicos de extremidades, musculatura respiratória, face e musculatura ocular. Menos freqüentemente, é representada por neuropatia axonal. Embora sua etiologia não seja conhecida, sugere- Neurociências 78 se uma causa auto-imune pela presença de anticorpos anti-gangliosídeo, provavelmente com resultado de mimetismo molecular entre estruturas de microrganismos infecciosos e gangliosídeos que compõem os nervos periféricos9. Apesar disso, a síndrome não possui características comuns a outras doenças auto-imunes clássicas: não é mais freqüente em mulheres, não tem maior incidência no período fértil, não tem um curso de surto/remissão e não é associada a outras doenças auto-imunes9. Como cerca de 60% dos casos são precedidos por algum tipo de doença infecciosa, especialmente as trato respiratório e gastrintestinal, e o sistema HLA participa da resposta imune contra infecções, propôs-se um papel do polimorfismo desses genes na susceptibilidade à síndrome. A partir dessas hipóteses, muitos trabalhos tentaram mostrar associação entre HLA e susceptibilidade à doença. A maioria não conseguiu demonstrá-la e aqueles que conseguiram mostraram uma associação fraca e não reprodutível em trabalhos subseqüentes9. Não houve diferença na freqüência de alelos HLA-DQA1, -DQB1 e -DRB em chineses com SGB associada ou não a infecção pelo Campylobacter jejuni10. Um aspecto da doença, entretanto, foi associado ao HLA; o encontro de maior freqüência do alelo HLA-DRB1*01 em pacientes que precisaram de ventilação mecânica9. Diante de informações tão diversas, percebe-se a necessidade de novos trabalhos, com subgrupos populacionais homogêneos e bem definidos, para atestar a participação dos genes do HLA na patogênese da doença9,11. Esclerose múltipla A esclerose múltipla (EM) é uma doença crônica inflamatória que cursa com períodos de surtos e remissões de distúrbios sensitivos, fraqueza muscular em membros, déficit visual, ataxia, entre outros. Acreditase que esses sintomas são resultado da destruição da mielina do sistema nervoso central por um processo auto-imune12. No entanto, não se sabe ao certo quais eventos iniciam o processo patológico13. Essa origem auto-imune é forte, porém não definitiva, já que também são encontradas lesões em locais em que não há mielina, como por exemplo, na retina12. A participação de fatores genéticos no seu desenvolvimento é bem estabelecida13. A primeira associação com um fator genético foi apresentada em 1972 com antígenos do sistema HLA classe I, HLA-A3 e -B712. Em seguida, foram mostradas associações de susceptibilidade com HLA-Dw2 e -DR212. A maioria dos trabalhos atuais mostra de forma consistente a participação do HLA na susceptibilidade à esclerose múltipla e alguns, o associam a aspectos específicos REVISTA NEUROCIÊNCIAS V15 N1 - JAN/MAR, 2007 (77-83) da doença: o HLA-DR15, por exemplo, é mais freqüente em pacientes do sexo feminino e que tinham uma idade de início dos sintomas mais precoce14. Alelos HLA-DR e -DQ não parecem estar relacionados ao curso ou à severidade da doença e sim à sua susceptibilidade13. Estudos de biologia molecular mostraram associação positiva com os alelos HLA-DRB1*0301, -DRB1*040512, -DRB1*17, -DRB1*1515 e haplótipo HLA-DRB1*1501DQA1*0102-DQB1*060212 e associação negativa com alelo HLA-DRB1*1415. No Brasil, pesquisa em população afro-descendente mostrou associação com o haplótipo HLA-DQB1*0602-DQA1*0102, que difere do haplótipo anteriormente citado por não conter o alelo HLA-DRB1*150116. Estudos recentes mostram que são os alelos e haplótipos HLA de classe II que determinam a suscetibilidade e proteção ao desenvolvimento de esclerose múltipla15,17. Distúrbios da transmissão neuromuscular Miastenia Grave Miastenia Grave A miastenia grave (MG) é uma doença auto-imune caracterizada por fraqueza muscular. Sua ocorrência é freqüentemente associada à hiperplasia do timo, timoma e outros distúrbios auto-imunes. Na MG, o hospedeiro desenvolve anticorpos contra o receptor da acetilcolina causando interrupção da transmissão nervosa através de formação de imunocomplexos e ativação do complemento18. As evidências que suportam essa explicação se baseiam em 5 critérios: (1) presença de anticorpos anti-receptor de acetilcolina em 80-90% dos portadores; (2) interação comprovada deste anticorpo em estudos de imunohistoquímica; (3) injeção destes anticorpos reproduz a doença em cobaias; (4) imunização com antígenos dos receptores de acetilcolina reproduzem a doença; e (5) redução nos níveis séricos destes anticorpos amenizam a doença. Além disso, a associação da miastenia grave com doenças auto-imunes e a melhora clínica associada à administração de terapia imunomoduladora (plasmaférese, corticóide, imunoglobulina intravenosa, outros imunossupressores e timectomia) corroboram sua etiopatogenia auto-imune19. Existem relatos que a composição genética individual é importante na gênese desse distúrbio20. Sabese da associação entre genótipos HLA e miastenia grave desde a década de 70 do século passado e que esta relação varia de acordo com a raça, achados clínicos, histologia tímica, idade de início da doença e etnia19,21. Na miastenia de início precoce (antes dos 40 anos) os pacientes são geralmente do sexo feminino, com aumento do timo, portadores de doenças auto-imunes e cerca de 60% são portadores de HLA-B8 e -DR318. Na Neurociências 79 miastenia de início tardio, há certo predomínio masculino, não ocorre aumento do timo e percebe-se associação positiva com o HLA-B7 e -DR218. A variante tardia corresponde a 60% de todos os casos de miastenia. Shinomiya et al. observaram maior freqüência de heterozigose para HLA DR9/DR13 em japoneses com início da miastenia na infância e que apresentavam a forma ocular da doença21. A predisposição ao subtipo generalizado e de início precoce foi associada aos haplótipos HLA-DRB1*1302-DQA1*0102-DQB1*0604 e HLA-DRB1*0901-DQA1*0301-DQB1*0303. Em relação a possíveis fatores desencadeantes ou causais, chama atenção a neoplasia tímica. A miastenia associada ao timoma é mais comum aos 60 anos e não há associação bem definida com o HLA18. Em pacientes com hiperplasia tímica, há relato de maior freqüência dos alelos HLA-B*08, -DRB1*03, -DQA1*05 e -DQB1*0201, exceto em mulheres com início precoce da doença19. Garcia-Ramos et al. estudaram a associação do genótipo HLA de classe II com doença tímica associada a miastenia grave em população mexicana mestiça20. O HLA-DR11 foi mais freqüente nos pacientes com timoma sugerindo que ele pode vir a ser um marcador deste subgrupo de pacientes20. Neste mesmo estudo, o antígeno HLA-DR4 foi associado negativamente ao timoma. Esses resultados diferem de outros estudos na população caucasiana, chamando a atenção de que diferenças raciais exercem papel na predisposição genética à doença. Cerca de 1-2% dos casos são relacionados ao uso de penicilamina e este subgrupo de pacientes parece ter freqüência significativa do HLA-DR1, um alelo não usualmente visto em outros casos de miastenia grave. O quadro clínico é similar às outras formas e remite com a suspensão do medicamento18. Fernandez-Mestre et al., estudando população miscigenada na Venezuela, encontraram associação positiva com os alelos HLA-A*31, -B*08, -B*39, -B*40, -C*15, -C*17, e -DRB1*09. Já os alelos HLA-DQB1*06 e -DQA1*02 foram associados negativamente à doença19. Em pacientes com hiperplasia tímica foram observadas maiores freqüências dos alelos HLA-A*31, -B*08, -C*17, -DRB1*03, -DQA1*05 e -DQB1*02. Análise em separado do grau de contribuição dos alelos HLA-B para o desenvolvimento da doença no total dos pacientes indicou que o alelo HLA-B8 possuía a maior força de associação, seguido por HLA-B39 e -B40. Doenças infecciosas Coréia de Sydenham A coréia de Sydenham é um dos sinais maiores para o diagnóstico de febre reumática. Talvez por isso, sua REVISTA NEUROCIÊNCIAS V15 N1 - JAN/MAR, 2007 (77-83) freqüência tenha aumentado em países subdesenvolvidos e diminuído nos desenvolvidos22. Ela é causada por um distúrbio auto-imune de tecido conectivo caracterizado por movimentos involuntários, rápidos e sem propósito mais proeminentes em face e membros. A causa desse tipo de movimento involuntário ainda não é conhecida, mas sabe-se da participação de anticorpos contra antígenos dos estreptococos do grupo A, que reagem de forma cruzada com os neurônios dos núcleos caudados e subtalâmico. Portanto, é razoável se pensar numa possível participação do HLA nesse processo patológico, já que é através dessa molécula que os antígenos bacterianos são apresentados às células imunes produtoras de anticorpos. A associação com o HLA constitui alvo de alguns estudos, no entanto, é possível se encontrar resultados diversos, desde sua não associação ao HLA22, à sua correlação com os alelos HLA-DQB1*0401 e -DQB1*040223. HTLV-1 O vírus linfotrópico de células T humano tipo I (HTLV-1) é comprovadamente relacionado com duas doenças: o linfoma/leucemia de células T do adulto e a paraparesia espástica tropical, uma mielopatia crônica neurodegenerativa. A transmissão ocorre por via sexual, parenteral e por aleitamento materno. Nos casos adquiridos pelo aleitamento materno, a latência pode ser de 20 até 40 anos. Determinantes fisiopatológicos não são bem esclarecidos, mas suspeita-se que o substrato genético participe da fisiopatologia. Cerca de 5% dos portadores desenvolverão sintomas. O desenvolvimento de manifestações clínicas se associa com estados de imunodeficiência. O alelo HLA-DRB1*0101 parece estar associado à susceptibilidade, enquanto o -A*02 parece ter efeito protetor. Com relação ao risco de transmissão do vírus por aleitamento materno, foi observada que essa transmissão não era influenciada por nenhum alelo HLA classe I específico, no entanto, havia um aumento do risco de transmissão proporcional à concordância HLA classe I entre mãe e filho. Esse achado pode sugerir que interações entre células imunológicas de mãe e filho influenciam no risco de infecção por aleitamento materno, de modo que quando há semelhança entre HLA classe I materno e do filho, os antígenos maternos apresentados às células imunológicas da criança são reconhecidas como próprias (self)24. Manns et al., em estudo de pacientes africanos infectados por HTLV-1, observaram que os antígenos HLA-DR15 e -DQ1 apareciam em alta freqüência nos portadores do vírus em relação aos controles sadios25. Pacientes com linfoma/leucemia de células T do adulto e portadores assintomáticos possuíam distribuição do Neurociências 80 HLA de classe II parecidas. A freqüência dos alelos HLA-DRB1*1501, -DRB1*1101 e -DQB1*0602 foi maior que a observada nos pacientes apresentando paraparesia espástica tropical. Além disso, haplótipos HLADRB1*1101-DQB1*0301 e -DRB1*1501-DQB1*0602 foram mais presentes em pacientes com neoplasia que com o acometimento neurológico, havendo assim sugestão que certos tipos de HLA podem influenciar na manifestação clínica da infecção. O HLA-DQB1*0602 foi o único alelo -DQB1 mais freqüentemente associado a portadores da paraparesia espástica tropical25. Jeffery et al., estudando possíveis influências das moléculas de HLA na carga viral e no desenvolvimento da paraparesia espástica tropical, encontraram que pacientes com os alelos HLA-A*02 tinham metade do risco de desenvolver este acometimento neurológico26. O desenvolvimento de paraparesia espástica tropical estava mais associado com o alelo HLA-DRB1*0101, chegando a dobrar o risco desta manifestação na ausência do “fator protetor” HLA-A*0226. Com isso, o autor sugere que a resposta de células T citotóxicas mediadas pelo HLA classe I possa exercer papel de controle, reduzindo a carga viral e evitando complicações. Esses mesmos autores, em 2000, mostraram que o alelo HLA-Cw*08 foi associado com proteção à doença e baixa carga viral em portadores assintomáticos27. A presença dos alelos HLA-A*02 e -Cw*08 preveniam 36% dos potenciais casos de paraparesia espástica tropical. O alelo HLA-B*5401 foi associado a maior risco de doença, atribuindo-se a ele cerca de 17% dos casos de paraparesia espástica tropical26. crianças portadoras de hidrocefalia do que naquelas sem essa complicação e nos controles sadios30. Neurocisticercose A neurocisticercose é causada pela infecção do parênquima cerebral, espaço subaracnóide, sistema ventricular ou medula espinhal pelas larvas do helminto Taenia solium. A presença dos cistos desse cestódeo no tecido nervoso pode provocar vários sintomas, sendo cefaléia, convulsões, vômitos e mudanças do comportamento os sintomas mais freqüentemente relatados pelos pacientes. Cada organismo reage de forma diferente à presença do parasita no sistema nervoso, e a maneira como as lesões de desenvolvem e evoluem dependem da reposta inflamatória e imune do organismo afetado. Como o sistema HLA faz parte desse mecanismo de defesa do corpo humano, sua participação no processo foi estudada. A associação da neurocisticercose com o HLA foi relatada em alguns estudos populacionais que mostraram resultados contrastantes. Num grupo de indivíduos infectados no México, o antígeno HLA-A28 foi associado à suscetibilidade à doença com rico relativo de 3,5531. Já estudo realizado no Brasil não conseguiu demonstrar uma diferença estatisticamente significante entre as freqüências de alelos HLA em pacientes portadores da parasitose e em controles saudáveis32. Os poucos estudos sobre a participação do sistema HLA na patogênese da neurocisticercose não permitem conclusões sobre como o sistema imune responde a esse parasito. Neurotoxoplasmose A neurotoxoplasmose resulta da infecção do sistema nervoso central pelo protozoário intracelular obrigatório Toxoplasma gondii. É também denominada encefalite toxoplásmica28. Normalmente ocorre em indivíduos imunodeprimidos, podendo se apresentar com diversas manifestações clínicas, incluindo crises convulsivas, déficits motores focais, anormalidades em nervos cranianos, mudança do estado mental, achados psiquiátricos, entre outros29. Em sua forma latente e mais comum, o T. gondii forma cistos no sistema nervoso central, o que ocorre com maior freqüência em indivíduos soropositivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV), evidenciando a participação do sistema imune na resistência cerebral a esse microrganismo28. Antígenos HLA-DQ3 parecem estar associados a uma maior susceptibilidade à encefalite toxoplásmica em pacientes caucasianos soro-positivos, enquanto antígenos HLA-DQ1 parecem ter efeito protetor. O antígeno HLA-DQ3 também demonstrou associação com a evolução da doença sendo mais freqüente em REVISTA NEUROCIÊNCIAS V15 N1 - JAN/MAR, 2007 (77-83) Doenças neoplásicas Gliomas/Glioblastomas O glioma/glioblastoma é um tipo de câncer que acomete o sistema nervoso e tem as células gliais como precursoras. Pode ser subdividido em astrocitoma, oligodendroglioma e glioma maligno (ou glioblastoma), a depender do tipo de célula glial da qual teve origem. Pode ser de baixo ou alto grau de malignidade. Todos os subtipos de glioma são raramente diagnosticados em sua fase inicial de evolução, sendo normalmente descobertos quando já provocam sintomas como crises epilépticas, cefaléia e alterações psíquicas. O glioblastoma humano é conhecido por ser um tumor altamente letal e por ser capaz de suprimir uma resposta imune anti-tumoral efetiva. Essa imunossupressão é conseguida pela liberação de citocinas, especialmente o TGF-β fator de crescimento tumoral beta) e de outros fatores como o CD95 L (Ligando do CD95)33. O HLA também parece estar associado à imunos- Neurociências 81 supressão conseguida pelas células tumorais que compõem o glioblastoma humano. Foi sugerido que parte das células que compõem esse tipo de tumor expressam o HLA-G em sua superfície33,34. A expressão dessa molécula de histocompatibilidade não clássica torna as células tumorais menos vulneráveis ao ataque de células citolíticas do sistema imune33. As informações disponíveis indicam que mesmo a expressão do HLA-G em uma pequena parte das células neoplásicas pode ser o bastante para uma supressão da resposta imune33. Acredita-se que o HLA-G interage diretamente com receptores das células imunes, como linfócitos T CD4+ e CD8+, induzindo uma supressão da resposta dessas células, além de inibir a sua proliferação sem causar apoptose33. Foi também observada uma regulação negativa (downregulation) das moléculas HLA de classe I e II em células migrantes in vitro e células invasoras tumorais in vivo, o que pode indicar que o processo de invasão tumoral está associado a uma diminuição da expressão dessas moléculas na superfície das células tumorais do glioma35. Machulla et al.36 relataram que alelos HLA-A*25, B*27, -DRB1*15 e o haplótipo HLA-DRB1*15/DRB5*(51) combinado com -DRB1*11 predispõem ao desenvolvimento de glioma. Já os alelos HLA-DRB1*07 e o haplótipo HLA-Cw*6/DRB1*07 se associaram a risco negativo para esta neoplasia36. Os alelos HLA-B*13 e o haplótipo HLA-B*07/Cw*07 foram encontrados em maior freqüência em pacientes com glioblastoma multiforme do que em controles, enquanto o alelo HLA-Cw*01 foi relatado como fator protetor a essa neoplasia37. O alelo HLAA*32 foi associado progressão mais lenta para morte e o -B*55 a uma progressão mais rápida37. Neuroblastoma O neuroblastoma é o tumor sólido mais comum em crianças menores de 15 anos, com freqüência estimada de 1-3 casos em 100.000. Trata-se de tumor maligno composto de células neuroectodérmicas indiferenciadas provenientes da crista neural embrionária. Sua caracterização clínica é difícil porque pode ocorrer em diferentes locais do corpo, dar metástase para vários sítios e provocar síndromes paraneoplásicas com secreção de hormônios. A presença de moléculas de histocompatibilidade na superfície de células neoplásicas foi estudada e alguns resultados mostraram a ausência do HLA classe I. Sugeriu-se que a não expressão dessas moléculas fosse um dos mecanismos pelos quais essas células escapam do sistema imune38,39. A regulação negativa (downregulation) das moléculas de classe I parece dificultar a ação de linfócitos T citotóxicos38 e de células natural killers39. REVISTA NEUROCIÊNCIAS V15 N1 - JAN/MAR, 2007 (77-83) Com relação ao neuroblastoma, pesquisas indicaram que os complexos HLA classe I38-41 e classe II40,41 não são expressos, ou são pouco expressos, na superfície dessas células, principalmente naqueles tumores com comportamento mais agressivo41. Doenças convulsivas Epilepsia Mioclônica Infantil A epilepsia mioclônica infantil é um tipo de epilepsia generalizada idiopática que normalmente tem início na adolescência. Manifesta-se clinicamente por abalos mioclônios irregulares, acometendo principalmente os membros superiores, ocorrendo mais freqüentemente pela manhã, após o despertar. Acredita-se que seja uma doença geneticamente determinada, mas não se conhece como essa herança é passada de uma geração para a outra42. Estudos mostraram que um locus gênico, denominado locus EJM-1, localizado próximo ao complexo HLA está associado ao desenvolvimento da doença43. Entretanto, esta associação foi contestada em outros estudos44. Descobrir se esse tipo de epilepsia está realmente associado ao locus EJM-1 será muito importante, pois a doença pode estar associada a alelos/haplótipos específicos do HLA44. Alguns trabalhos mostraram associação do distúrbio aos antígenos HLA-DR6 em população alemã e HLA-DR13 numa população árabe44. O haplótipo DRB1*1301/*1302-DQB1*0603/*0604 foi encontrado em maior freqüência em indivíduos com epilepsia mioclônica infantil quando comparados a indivíduos com outros tipos de epilepsia43. No entanto, não foi encontrada uma associação estatisticamente significante entre esse haplótipo e a doença quando pacientes foram comparados a controles sadios44. O complexo HLA pode estar realmente associado à epilepsia mioclônica infantil45, mas essa associação só será considerada definitiva se novos estudos forem realizados com populações compostas de maior número de indivíduos, mais homogêneas com relação aos sintomas da doença e com grupo controle composto de parentes de primeiro grau dos pacientes (estudo de base familiar). CONCLUSÃO Os dados apresentados corroboram com a idéia de que o sistema HLA tem uma participação importante na etiologia de doenças neurológicas de interesse pediátrico. Apesar de não ser o único fator atuante, o HLA influencia no desenvolvimento dessas doenças provavelmente por ser peça fundamental na resposta imune do corpo humano. Além disso, os diferentes alelos/haplótipos do HLA influenciam no quadro clínico, gravidade e prognóstico de várias neuropatologias, sendo a miastenia grave e esclerose Neurociências 82 múltipla as mais estudadas. A descoberta de fatores genéticos, como o HLA, pode ajudar no entendimento da fisiopatologia das enfermidades neurológicas e ajudar, no futuro, a prever o risco que uma pessoa portadora de determinado REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. Klein J, Sato A. The HLA System. First of two parts. N Engl J Med 2000; 343(10): 702-709. Alves C, Souza T, Veiga S, Alves CA, Toralles MB, Lemaire D. Importância do sistema de histocompatibilidade humano (HLA) em Pediatria. Pediatria (São Paulo) 2005; 27(4): 274-286. Donadi EA. Aspectos moleculares do complexo principal de histocompatibilidade: como entender a associação entre o sistema HLA e as doenças reumáticas. Rev Bras Reumatol 2001; 41(4): 225-235. Probst CM, Bompeixe EP. HLA Polymorphism and evaluation of European, African, and Amerindians contribution to the white and mulatto population from Paraná, Brazil. Hum Biol 2000; 72(4): 597-617. Castro-Cago M. Neurología pediátrica y genética: introducción. Rev Neurol 2002; 35(2): 145-148. Almeida SM. O sistema nervoso central é um sítio imunologicamente privilegiado? Rev Bras Neurol 1999; 35(4): 81-86. Bradl M, Hohfeld R. Molecular pathogenesis of neuroinflamation. J Neurol Neurosurg Psychiatr 2003; 74: 1364–1370 Collawn JF, Benvenistre EN. Regulation of MHC class II expression in the central nervous system. For Immunol 1999; 893-902 Geleijns K, Schreuder GM, Jacobs BC, Sintnicolaas K, van Koningsveld R, Meulstee J, et al. HLA class II alleles are not a general susceptibility factor in Guillain-Barré syndrome. Neurology 2005; 64(1): 44-49. Li H, Yuan J, Hao H, Yan Z, Wang S. HLA alleles in patients with Guillain-Barré syndrome. Chin Med J (Engl) 2000; 113(5): 429-432. Ma JJ, Nishimura M, Mine H, Kuroki S, Nukina M, Ohta M, et al. HLA and T-cell receptor gene polymorphisms in Guillain-Barre syndrome. Neurology 1998; 51(2):379-384. Dyment DA, Ebers GC, Sadovnick AD. Genetics of multiple sclerosis. Lancet Neurol 2004; 3(2): 104-110. Noseworthy JH, Lucchinetti C, Rodriguez M, Weinshenker BG. Multiple sclerosis. N Engl J Med 2000; 343(13): 938-952. Hensiek AE, Sawcer SJ, Feakes R, Deans J, Mander A, Akesson E, et al. HLA-DR 15 is associated with female sex and younger age at diagnosis in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatr 2002; 72(2): 184-187. Dyment DA, Herrera BM, Cader MZ, Willer CJ, Lincoln MR, Sadovnick AD, et al. Complex interactions among MHC haplotypes in multiple sclerosis: susceptibility and resistance. Hum Mol Genet. 2005; 14(14): 2019-2026. Caballero A, Alves-Leon S, Papais-Alvarenga R, Fernandez O, Navarro G, Alonso A. DQB1*0602 confers genetic susceptibility to multiple sclerosis in Afro-Brazilians. Tissue Antigens 1999; 54(5): 524-526. Lincoln MR, Montpetit A, Cader MZ, Saarela J, Dyment DA, Tiislar M, et al. A predominant role for the HLA class II region in the association of the MHC region with multiple sclerosis. Nat Genet 2005; 37(10): 1108-1112. Vincent A, Palace J, Hilton-Jones D. Myasthenia gravis. Lancet 2001; 357: 2122–2128. Fernández-Mestre MT, Vargas V, Montagnani S, Cotúa M, Ogando V, Layrisse Z. HLA class II and class I polymorphism in Venezuelan patients with myasthenia gravis. Hum Immunol 2004; 65, 54–59. Garcıa-Ramos G, Téllez-Zenteno JF, Zapata-Zúñiga M, Yamamoto-Furusho JK, Ruiz-Morales JA, Villarreal-Garza C, et al. HLA class II genotypes in Mexican Mestizo patients with myasthenia gravis. Euro J Neurol 2003; 10: 707–710. Shinomiya N, Nomura Y, Segawa M. A variant of childhood-onset myasthenia gravis: HLA typing and clinical characteristics in Japan. Clin Immunol 2004; 110: 154– 158. Donadi EA, Smith AG, Louzada-Junior P, Voltarelli JC, Nepom GT. HLA class I and class II profiles of patients presenting with Sydenham’s chorea. J Neurol 2000; 247(2):122-128. Stanevicha V, Eglite J, Sochnevs A, Gardovska D, Zavadska D, Shantere R. HLA class II associations with rheumatic heart disease among clinically homogeneous patients in children in Latvia. Arthritis Res Ther 2003; 5(6):340346. Biggar RJ, Ng J, Kim N, Hisada M, Li HC, Cranston B, et al. Human leukocyte antigen concordance and the transmission risk via breast-feeding of human REVISTA NEUROCIÊNCIAS V15 N1 - JAN/MAR, 2007 (77-83) haplótipo ou alelo tem de desenvolver determinada doença. Por isso, a importância de novos estudos para confirmar os dados apresentados e para investigação de outras doenças neuropediátricas prevalentes, porém ainda não pesquisadas. T cell lymphotropic virus type I. J Infect Dis 2006; 193(2): 277-282. 25. Manns A, Hanchard B, Morgan OS, Wilks R, Cranston B, Nam JM, et al. Human leukocyte antigen class II alleles associated with human T-cell lymphotropic vírus Type I infection and adult T-cell leukemia/lymphoma in a Black population. J Natl Cancer Inst 1998; 90(8): 617-621. 26. Jeffery KJ, Usuku K, Matsumoto W, Matsumoto W, Taylor GP, Procter J, et al. HLA alleles determine human T-lymphotropic virus-I (HTLV-I) proviral load and the risk of HTLV-I-associated myelopathy. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96(7): 3848-3853. 27. Jeffery KJ, Siddiqui AA, Bunce M, Lloyd AL, Vine AM, Witkover AD, et al. The influence of HLA class I alleles and heterozygosity on the outcome of human T cell lymphotropic virus type I infection. J Immunol 2000; 165: 7278-7284. 28. Suzuki Y. Host resistance in the brain against Toxoplasma gondii. J Infect Dis 2002;185(Suppl 1):S58–S65 29. Montoya JG, Liesenfeld O. Toxoplasmosis. Lancet 2004; 363(9425): 19651976. 30. Mack DG, Johnson JJ, Roberts F, et al. HLA-class II genes modify outcome of Toxoplasma gondii infection. Int J Parasitol 1999; 29:1351–1358. 31. Del Brutto OH, Granados G, Talamas O, Sotelo J, Gorodezky C. Genetic pattern of the HLA system: HLA A, B, C, DR, and DQ antigens in Mexican patients with parenchymal brain cysticercosis. Hum Biol 1991; 63(1):8593. 32. Bompeixe EP, Costa SMCM, Arruda WO, Petzl-Erler ML. Lack of association between parenchymal neurocysticercosis and HLA Class I and Class II antigens. Genet. Mol Biol 1999; 22(1): 7-11. 33. Wiendl H, Mitsdoerffer M, Hofmeister V, Wischhusen J, Bornemann A, Meyermann R, et al. A functional role of HLA-G expression in human gliomas: an alternative strategy of immune escape. J Immunol 2002; 168(9):47724780. 34. Maier S, Geraghty DE, Weiss EH. Expression and regulation of HLA-G in human glioma cell lines. Transplant Proc 1999; 31(4): 1849-1853. 35. Zagzag D, Salnikow K, Chiriboga L, Yee H, Lan L, Ali MA, et al. Downregulation of major histocompatibility complex antigens in invading glioma cells: stealth invasion of the brain. Lab Invest 2005; 85(3): 328-341. 36. Machulla HK, Steinborn F, Schaaf A, Heidecke V, Rainov NG. Brain glioma and human leukocyte antigens (HLA): Is there an association? J Neurooncol 2001; 52(3): 253-261. 37. Tang J, Shao W, Dorak MT, Li Y, Miike R, Lobashevsky E, et al. Positive and negative associations of human leukocyte antigen variants with the onset and prognosis of adult glioblastoma multiforme. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005; 14(8): 2040-2044. 38. Corrias MV, Occhino M, Croce M, De Ambrosis A, Pistillo MP, Bocca P, et al. Lack of HLA-class I antigens in human neuroblastoma cells: analysis of its relationship to TAP and tapasin expression. Tissue Antigens 2001; 57(2): 110-117. 39. Raffaghello L, Prigione I, Airoldi I, et al. Mechanisms of immune evasion of human neuroblastoma. Cancer Lett 2005; 228(1-2): 155-61. 40. Prigione I, Corrias MV, Airoldi I, Raffaghello L, Morandi F, Bocca P, et al. Immunogenicity of human neuroblastoma. Ann N Y Acad Sci 2004; 1028: 69-80. 41. Wolfl M, Jungbluth AA, Garrido F, Cabrera T, Meyen-Southard S, Spitz R, et al. Expression of MHC class I, MHC class II, and cancer germ line antigens in neuroblastoma. Cancer Immunol Immunother 2005; 54(4): 400-406. 42. Renganathan R, Delanty N. Juvenile myoclonic epilepsy: under-appreciated and under-diagnosed. Postgrad Med J 2003;79(928):78-80. 43. Greenberg DA, Durner M, Shinnar S, Resor S, Rosenbaum D, Klotz I, et al. Association of HLA class II alleles in patients with juvenile myoclonic epilepsy compared with patients with other forms of adolescent-onset generalized epilepsy. Neurology 1996; 47(3):750-755. 44. Le Hellard S, Neidhart E, Thomas P, Feingold J, Malafosse A, Tafti M. Lack of association between juvenile myoclonic epilepsy and HLA-DR13. Epilepsia 1999; 40(1): 117-119. 45. Greenberg DA, Durner M, Keddache M, Shinnar S, Resor SR, Moshe SL, et al. Reproducibility and complications in gene searches: linkage on chromosome 6, heterogeneity, association, and maternal inheritance in juvenile myoclonic epilepsy. Am J Hum Genet 2000; 66(2):508-516. Neurociências 83 Artigo de Atualização Síndrome de Tourette: aspectos genéticos atuais Tourette syndrome: recent genetic aspects Débora Marques de Miranda1, Marco Aurélio Romano-Silva2, Antônio Lúcio Teixeira3. RESUMO A Síndrome de Gilles de la Tourette (ST) é uma entidade neuropsiquiátrica caracterizada pela presença de tics e com importante componente hereditário. Muitos grupos vem estudando os aspectos genéticos da ST, mas frequentemente os achados não se sustentam em estudos subsequentes e fica clara toda a dificuldade em estabelecer os genes relacionados com a ST. Entretanto, no último ano foi publicado estudo que correlaciona mutação no gene da Slit and Trk-like family member 1 (SLITRK1) com a presença ST em um pequeno grupo de pacientes. Esse gene codifica a proteína SLITRK1 que é homóloga às proteínas SLIT e o receptor de tirosina cinase (TRK). A família das proteínas SLIT estão envolvidos no direcionamento axonal durante o cruzamento da linha média na medula vertebral. Enquanto o receptor de TRK acelera a diferenciação induzida pelo fator de crescimento neuronal. A SLITRK aparentemente está envolvida no crescimento de dendritos e axônios. Faltam estudos que avaliem a presença de mutações no gene da SLITRK1 em outras populações, assim como que avaliem a possibilidade de alteração de outros genes dessa via de sinalização. Entretanto, caso se confirmem as alterações no gene da SLITRK1, ou de genes correlacionados, o entendimento e o estudo de ST passará a envolver o direcionamento axonal e especialmente as proteínas da via SLITRK-SLIT-ROBO. Unitermos: Síndrome de Tourette, Genética, Tiques. Citação: Miranda DM, Romano-Silva MA, Teixeira AL. Síndrome de Tourette: aspectos genéticos atuais. Rev Neurocienc 2007; 15(1):83-86. SUMMARY Gilles de la Tourette Syndrome (GTS) is a neuropsychiatric disorder characterized by the presence of tics and with a strong hereditary component. Genetic aspects of GTS have been studied and most of genetic findings are not reproducible in the subsequent studies. However, recently it was published a study where mutations in the Slit and Trk-like family member 1 (SLITRK1) gene were found in a few individuals with GTS. This gene codifies a SLITRK1 protein that is homologous to the SLIT protein and tyrosine kinase receptor (TRK). The family of SLIT proteins regulates the axonal guidance and the crossing-over at the spinal cord. The TRK accelerates neural growth factor-induced differentiation pathways. Apparently, the SLITRK1 protein is involved in the growth of dendrites and axons. More studies are necessary to evaluate changes in the SLITRK1 gene in other human populations, also other genes from this pathway should be studied in order to determine the putative role of SLITRK gene in the pathogenesis of GTS. Keywords: Tourette Syndrome, Genetics, Tics. Citation: Miranda DM, Romano-Silva MA, Teixeira AL. Tourette syndrome: recent genetic aspects. Rev Neurocienc 2007; 15(1):83-86. Trabalho realizado nos Departamentos de Saúde Mental, Farmacologia e Clínica Médica da Universidade Federal de Minas Gerais 1. Médica pediatra, doutora em Farmacologia Bioquímica e Molecular, pós-doutoranda do Departamento de Farmacologia da Universidade de Minas Gerais, Belo Horizonte, Minas Gerais. 2. Médico Psiquiatra, Doutor em Bioquímica, Livre-docente em Psiquiatra, Professor Associado do Departamento de Saúde Mental da Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, Minas Gerais. 3. Médico Psiquiatra e Neurologista, Doutor em Biologia Celular, Professor doutor do Departamento de Clínica Médica da Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, Minas Gerais Endereço para Correspondência: Marco A Romano-Silva -Dept de Saúde Mental – Faculdade de Medicina – UFMG -Av Alfredo Balena, 190 -30130-100 Belo Horizonte-MG -e-mail: [email protected] Trabalho recebido em 10/05/2006 • Revisão: de 11/06/2006 a 30/07/2006 • Aprovado em 31/07/2006 • Conflito de interesses: não REVISTA NEUROCIÊNCIAS V15 N1 - JAN/MAR, 2007 (84-87) Neurociências 84 INTRODUÇÃO Vários estudos mostram ainda um aumento da incidência de transtornos de humor e de ansiedade nos pacientes com ST1. Além dessas manifestações psiquiátricas, podem estar presentes ainda comportamento de auto-mutilação, transtornos de personalidade, comportamentos agressivos e anti-sociais, transtorno de conduta e dificuldade de aprendizagem4. Dentre as co-morbidades neurológicas ressalta-se a ocorrência de migrânea nos pacientes com ST, numa freqüência muitas vezes maior que na população em geral, chegando a alcançar 25% dos pacientes com ST 13. A Síndrome de Gilles de la Tourette (ST) é uma entidade neuropsiquiátrica caracterizada pela presença de um ou, mais frequentemente, múltiplos tiques motores associados a um ou mais tiques vocais por, pelo menos, um ano, sem um período superior a 3 meses sem tiques1,2. Os tiques são vocalizações e/ou movimentos anormais frequentemente descritos como involuntários, repentinos, rápidos, repetitivos, arrítmicos e estereotipados1,3,4. Os tiques motores podem envolver um músculo específico, pequenos grupos musculares ou vários grupos musculares agindo coordenadamente5. Os tiques são modulados por estados emocionais, sendo exacerbados em situações de fadiga e de ansiedade, e minimizados durante o sono e nos momentos de concentração1. O presente trabalho tem como objetivo rever a literatura sobre a etiopatogênese da ST, enfatizando o papel da genética: desde a dificuldade histórica de se estabelecer o envolvimento específico de fatores genéticos na ST, até os recentes achados que, apesar de incipientes, mudam as perspectivas de pesquisa na área. Clínica e história natural da Síndrome de Tourette A ST manifesta-se por volta dos 6 anos de idade e tem curso variável, tendendo a diminuir tanto a frequência quanto a gravidade durante a puberdade ou nos primeiros anos da vida adulta1,6,7. Um importante estudo de seguimento de 58 adolescentes e adultos jovens com idade entre 15 e 25 anos mostrou que os tiques desaparecem em 26% dos casos, diminuem em 46%, permanecem estáveis em 14% e aumentam em 14% dos afetados8. Em relação à sua relevância epidemiológica, a ST deixou de ser considerada rara nos últimos anos. Entre crianças, a prevalência de ST alcança cerca de 50 por 10.0009, sendo que alguns estudos recentes apontam mais de 100 casos por 10.000 crianças5. Em adultos, acomete de 0,5 a 4,3 indivíduos por 10.000, refletindo a redução da prevalência do transtorno com a idade6. A ST apresenta-se, freqüentemente, associada a um amplo espectro de transtornos comportamentais e psiquiátricos. Atualmente, acredita-se que apenas 15% dos pacientes com ST não apresentam co-morbidades psiquiátricas. As desordens mais comumente associadas são o transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) e o transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH)1,4. A co-morbidade entre TOC e ST varia entre 20-60%, existindo estudos que apontam até 90% de co-morbidade com sintomas obsessivo-compulsivos10. Em crianças e adolescentes, a co-morbidade entre ST e TOC foi de 41%, enquanto a co-morbidade entre ST e TDAH foi de 12%, e a associação das três entidades foi de 23,5%4,6,7, 11,12. REVISTA NEUROCIÊNCIAS V15 N1 - JAN/MAR, 2007 (84-87) As conseqüências sociais da ST são variadas. Por exemplo, no trabalho de Pappert et al.7, constatou-se que 52% das crianças com diagnóstico de ST apresentavam alterações sociais ou educacionais sendo que: 39% requereram salas de estudo especiais, 10% estavam atrasados na escola em, pelo menos, um ano e 29% apresentaram problemas disciplinares. Já na vida adulta, 32% dos pacientes têm problemas sócio-educacionais. No momento da entrevista, apenas 71% estavam empregados. Dentre os pacientes com problemas sócio-educacionais durante a infância, 50% persistem com alterações sociais durante a vida adulta7. Etiopatogênese da Síndrome de Tourette A etiopatogênese da ST ainda é controversa. Estudos de neuroimagem estrutural e funcional, assim como investigações anátomo-patológicas atuais, sugerem fortemente o envolvimento de circuitos córtico-estriato-tálamo-corticais (ou fronto-estriatais) na gênese dos tiques e alterações comportamentais na ST1. Mas o que determinaria a disfunção/lesão desses circuitos? Vários fatores foram propostos como possivelmente envolvidos, incluindo alterações peri-natais, fatores auto-imunes, especialmente após infecção por estreptococos, além de fatores genéticos. Alguns grupos de pesquisa consideram que parte dos pacientes com ST integraria a entidade clínica denominada PANDAS (Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorder Associated with Streptococcal infection). Esses autores propõem que auto-anticorpos produzidos contra o Streptococcus beta-hemolítico do grupo A de Lancefield teriam reação cruzada com o tecido neuronal dos núcleos da base gerando os tiques e os sintomas comportamentais14,15. Entretanto, vários aspectos dessa entidade continuam controversos, entre eles: não é clara a relação entre a infecção pelo Streptococcus e o desenvolvimento dos sintomas, os auto-anticorpos são variavelmente detectados no soro/plasma dos pacientes conforme o grupo de pesquisadores ou a metodologia empregada. Outro aspecto que deve ser apontado é que mesmo os anticorpos detectados podem ser decorrentes de uma resposta imune dirigida à lesão tecidual anterior e não como os fatores determinantes da lesão. Sendo assim, são necessários mais estudos, inclusive com investigação de outros fatores imunológicos, não Neurociências 85 somente anticorpos, para entendermos o papel da imunologia na ST 16. Em relação aos fatores perinatais, o trabalho de Burd et al.17 avaliou 92 cartões de pré-natal de crianças com ST, comparando-os com o de 420 controles. Esse estudo apontou que os cuidados pré-natais (número de consultas médicas e mês de início do pré-natal) e o valor < 8 do índice Apgar de 5 minutos são fatores de risco para o desenvolvimento de ST. Em estudo realizado por Khalifa et al.18, no entanto, não foi encontrada associação entre ST e fatores pré ou perinatais. As bases genéticas da ST: pesquisas atuais Familiares de primero grau de pacientes afetados pela ST têm um risco de 10 a 100 vezes maior que o risco de um indivíduo da população em geral para desenvolver a ST 5,19. Estudos com gêmeos monozigóticos mostram uma alta taxa de concordância de 86% em relação aos transtornos associados com tiques, mas de apenas 20% entre os gêmeos dizigóticos, o que sugere fortemente um componente genético na base da ST20. Vários grupos vêm trabalhando com o objetivo de elucidar as bases genéticas da ST, mas a despeito do modelo de estudo usado, do número de famílias ou casos analisados, poucos estudos vêm apresentando dados consistentes ou reprodutíveis, reforçando a concepção de grande heterogeneidade da ST tanto em relação ao seu aspecto fenotípico, quanto à complexa herança poligênica20. Os neurolépticos continuam sendo a principal opção terapêutica na ST. Esse fato motivou o início da investigação de possíveis genes associados à ST em genes envolvidos na neurotransmissão dopaminérgica. Foram encontradas associação entre um polimofismo VNTR (variant number of tandem repeats) do exon 3 do gene do receptor D4 e entre o receptor D2 e a ST , mas faltam estudos que confirmem esses dados21-23. Outros genes relacionados com a modulação da neurotransmissão dopaminérgica foram estudados, como: receptores de dopamina D1 e D5, tirosina hidroxilase, dopamina beta-hidroxilase, tirosinase, transportador de dopamina, transportador de serotonina, triptofano-hidroxilase e os receptores serotoninérgicos 1A, 6 e 7 22, mas sem achado de associação com a ST. A possibilidade de correlação da ST com alterações auto-imunes têm motivado a pesquisa de genes participantes da resposta imune14,24,25. Foram feitos vários estudos com genes codificando antígenos leucocitários humanos (HLA) de classe I e II, mas nenhum deles mostrou associação com a ST. As regiões cromossômicas que contêm os genes HLA também não foram apontadas em estudos de mapeamento como regiões associadas geneticamente com a ST26,27. No momento, como as alterações imunes associadas com a ST são bastante questionáveis, é necessário esclarecer melhor o envolvimento do sistema imune na ST antes de ampliar REVISTA NEUROCIÊNCIAS V15 N1 - JAN/MAR, 2007 (84-87) os estudos nos genes moduladores deste. Mais recentemente foi feita associação entre BDNF (Brain Derived Neural Factor) e vários transtornos psiquiátricos, entre eles o TOC. Como a co-morbidade entre TOC e a ST é freqüente e, possivelmente, esses grupos de pacientes têm uma mesma vulnerabilidade genética28,29, foi realizado estudo de polimorfismo val66met do gene do BNDF em ST sem achado de associação30,31. Os estudos de mapeamento amplo pelo genoma realizado com grandes famílias ou com famílias com mais de um membro afetado apontaram ligação entre a ST com várias regiões genômicas, tais como nos cromossomos 4, 5, 7, 8, 11, 13 e 17 20 e regiões com escores de associação mais baixos nos cromossomos 2, 3, 16, 18, 19 e 20 32, 33. Nesses sítios genéticos, vem sendo feito mapeamento detalhado por diversos grupos, estudando-se famílias de diferentes populações na tentativa de confirmar os sítios acima ou simplesmente apresentar novos sítios de associação. Alterações cromossômicas em indivíduos e famílias têm sido estudadas na expectativa de identificar um gene ou genes que gerariam a ST a partir da presença de um rearranjo gênico. Recentemente, Abelson et al.34 identificaram um paciente portador de ST e TDAH que possui uma inversão no cromossomo 13, do qual foi feita investigação de genes próximos a região de rearranjo e encontrado gene possivelmente associado com a ST. O gene encontrado foi o Slit and Trk-like family member 1 ou simplesmente SLITRK1 que codifica uma proteína transmembrana com duas repetições ricas em leucina em seus domínios extracelulares. Essa poteína em rato é expressa em neocórtex, estriato, globo pálido, cerebelo, hipocampo, talámo e núcleos subtalâmicos mostrando alguma sobreposição com regiões envolvidas com a ST34. Depois de identificado o gene da SLITRK1 próximo a região de rearranjo, foram investigados 174 pacientes com diagnóstico de ST quanto à presença de mutações nesse gene. No total foram encontrados três pacientes com ST e alterações no gene da SLITRK1. As alterações descritas foram duas diferentes mutações uma delas em frameshift e a outra identificada em dois pacientes não relacionados é uma troca simples de um nucleotídeo em região não transcrita. A mutação em frameshift determina a geração de proteína incompleta, que, quando expressa em neurônios, promove um crescimento reduzido de neuritos. A mutação em região não transcrita promove redução dos níveis de expressão da proteína. Essas mutações foram descritas em uma parcela muito pequena dos pacientes com diagnóstico de ST, mas aparentemente seriam um fator determinante da presença de ST nos mesmos. O mais relevante, no entanto, é a perspectiva de que o estudo dessa proteína e das vias correlacionadas com ela podem vir a elucidar a patogênese da ST. A SLITRK1 é proteína homóloga à SLIT e ao receptor de tirosina cinase (TRK). O TRK acelera vias de diferenciação induzidas pelo fator de crescimento neural. Neurociências 86 Enquanto as proteínas SLIT e seus receptores, os ROBO, têm como papel modular o crescimento axonal no que diz respeito ao cruzamento da linha média na medula espinhal. Os primeiros elementos da via SLITROBO foram descritos apenas nos últimos 10 anos e ainda é uma via pouco conhecida. Foram identificadas 3 proteínas SLIT e 4 receptores, os ROBO. As proteínas SLIT foram denominadas SLIT 1 a 335,36. As SLIT 1 e 2 são expressas no cerébro e medula espinhal, respectivamente, e apresentam redução da expressão após o período fetal. Já a SLIT 3 é pouco expressa em tecidos do sistema nervoso central, sendo encontrada principalmente em tecido tireoideano. Os receptores ROBO foram descritos e denominados de 1 a 4. Os ROBO também têm redução de expressão no período pós-natal e assim como as SLIT 1 e 2 são largamente expressos no sistema nervoso central, exceção ao ROBO 4 que REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1.Singer HS, Hong JJ, Yoon DY, Williams PN. Serum autoantibodies do not differentiate PANDAS and Tourette syndrome from controls. Neurology 2005; 65(11): 1701-1707. 2.Rampello L, Alvano A, Battaglia G, Bruno V, Raffaele R, Nicoletti F. Tic disorders: from pathophysiology to treatment. J Neurol 2006; 253(1):1-15. 3.Diniz JB, Rosario-Campos MC, Hounie AG, Curi M, Shavitt RG, Lopes AC, et al. Chronic tics and Tourette syndrome in patients with obsessive-compulsive disorder. J Psychiatr Res 2006;40(6):487-493. 4.Termine C, Balottin U, Rossi G, Maisano F, Salini S, Di Nardo R, et al. Psychopathology in children and adolescents with Tourette’s syndrome: a controlled study. Brain Dev 2006; 28(2):69-75. 5.Albin RL, Mink JW. Recent advances in Tourette syndrome research. Trends Neurosci 2006; 29(3):175-182. 6.Leckman JF, Zhang H, Vitale A, Lahnin F, Lynch K, Bondi C, et al. Course of tic severity in Tourette syndrome: the first two decades. Pediatrics 1998; 102:14-19. 7.Pappert EJ, Goetz CG, Louis ED, Blasucci L, Leurgans S. Objective assessments of longitudinal outcome in Gilles de la Tourette’s syndrome. Neurology 2003;61(7):936-940. não está presente no sistema nervoso central e sim no endotélio vascular, sendo encontrado nas bibliotecas de proteínas expresso principalmente em tecidos tumorais durante a vida adulta34,37. Essas famílias de proteínas constituem novo interesse para os grupos dedicados ao estudo da patogenia da ST. Estudos que repliquem os achados de alteração da SLITRK1 em outras populações de pacientes com ST, assim como os estudos funcionais e em modelos animais são os próximos passos para entendermos o como e o quanto essa nova via participa da patogênese do ST38. Assim sendo, com a associação de ST com via SLITRK-SLIT-ROBO inicia-se uma nova linha de racíocinio na pesquisa, a princípio diferente dos mecanismos clássicos envolvidos com neurotransmissão, auto-imunidade e fatores perinatais. of linkage and association of Gilles de la Tourette syndrome in two independent family samples: 17q25 is a putative susceptibility region. Am J Hum Genet 2004; 75(4):545-560. 21.Diaz-Anzaldua A, Riviere JB, Dube MP, Joober R, Saint-Onge J, Dion Y, et al. Chromosome 11-q24 region in Tourette syndrome: association and linkage disequilibrium study in the French Canadian population. Am J Med Genet A 2005;138(3):225-228 22.Barr CL, Sandor P. Current status of genetic studies of Gilles de la Tourette syndrome. Can J Psychiatry 1998; 43(4):351-357. 23.Lee CC, Chou IC, Tsai CH, Wang TR, Li TC, Tsai FJ. Dopamine receptor D2 gene polymorphisms are associated in Taiwanese children with Tourette syndrome. Pediatr Neurol 2005; 33(4):272-276. 24.Swedo SE, Leonard HL, Garvey M, Mittleman B, Allen AJ, Perlmutter S, et al. Pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infections: clinical description of the first 50 cases. Am J Psychiatry 1998; 155(2):264-271. 25.Kirvan CA, Swedo SE, Heuser JS, Cunningham MW. Mimicry and autoantibody-mediated neuronal cell signaling in Sydenham chorea. Nat Med 2003; 9(7):914-920. 26.Comings DE, Gursey BT, Hecht T, Blume K. HLA typing in Tourette syndrome. Adv Neurol 1982;35:251-253. 8.Erenberg G, Cruse RP, Rothner AD. The natural history of Tourette syndrome: a follow-up study. Ann Neurol 1987; 22(3):383-385. 27.Caine ED, Weitkamp LR, Chiverton P, Guttormsen S, Yagnow R, Hempfling S, et al. Tourette syndrome and HLA. J Neurol Sci 1985; 69(3):201-206 9.Saccomani L, Fabiana V, Manuela B, Giambattista R. Tourette syndrome and chronic tics in a sample of children and adolescents. Brain Dev 2005; 27(5):349-352. 28.Grados MA, Walkup J, Walford S. Genetics of obsessive-compulsive disorders: new findings and challenges. Brain Dev. 2003; 25 (Suppl 1):S55-S61. 10.Stern E, Silbersweig DA, Chee KY, Holmes A, Robertson MM, Trimble M, et al. A functional neuroanatomy of tics in Tourette syndrome. Arch Gen Psychiatry 2000; 57(8):741-748. 29.Hemmings SM, Kinnear CJ, Niehaus DJ, Moolman-Smook JC, Lochner C, Knowles JA, et al. Investigating the role of dopaminergic and serotonergic candidate genes in obsessive-compulsive disorder. Eur Neuropsychopharmacol 2003; 13(2):93-98. 11.Muller-Vahl KR, Meyer GJ, Knapp WH, Emrich HM, Gielow P, Brucke T, et al. Serotonin transporter binding in Tourette Syndrome. Neurosci Lett 2005; 385(2):120-125. 30.Hall D, Dhilla A, Charalambous A, Gogos JA, Karayiorgou M. Sequence variants of the brain-derived neurotrophic factor (BDNF) gene are strongly associated with obsessive compulsive disorder. Am J Hum Genet 2003;73:370-376. 12.Bloch MH, Peterson BS, Scahill L, Otka J, Katsovich L, Zhang H, et al. Adulthood outcome of tic and obsessive-compulsive symptom severity in children with Tourette syndrome. Arch Pediatr Adolesc Med 2006; 160(1):65-69. 31.Klaffke S, Konig IR, Poustka F, Ziegler A, Hebebrand J, Bandmann O. Brainderived neurotrophic factor: A genetic risk factor for obsessive-compulsive disorder and Tourette syndrome? Mov Disord 2006;21(6):881-883. 13.Kwak C, Vuong KD, Jankovic J. Migraine headache in patients with Tourette syndrome. Arch Neurol 2003; 60(11): 1595-1598. 14.Swedo SE, Leonard HL, Kiessling LS. Speculations on antineuronal antibody-mediated neuropsychiatric disorders of childhood. Pediatrics 1994; 93(2):323-326. 15.Swedo SE, Leonard HL, Rapoport JL. The pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infection (PANDAS) subgroup: separating fact from fiction. Pediatrics 2004;113(4):907-911. 16.Singer HS. Discussing outcome in Tourette syndrome. Arch Pediatr Adolesc Med 2006; 160(1):103-105. 17.Burd L, Severud R, Klug MG, Kerbeshian J. Prenatal and perinatal risk factors for Tourette disorder. J Perinat Med 1999; 27(4):295-302. 18.Khalifa N, von Knorring AL. Tourette syndrome and other tic disorders in a total population of children: clinical assessment and background. Acta Paediatr 2005; 94(11):1608-1614. 19.Pauls DL. An update on the genetics of Gilles de la Tourette syndrome. J Psychosom Res 2003; 55(1):7-12. 20.Paschou P, Feng Y, Pakstis AJ, Speed WC, DeMille MM, Kidd JR, et al. Indications REVISTA NEUROCIÊNCIAS V15 N1 - JAN/MAR, 2007 (84-87) 32.Barr CL, Wigg KG, Pakstis AJ, Kurlan R, Pauls D, Kidd KK, et al. Genome scan for linkage to Gilles de la Tourette syndrome. Am J Med Genet1999; 88(4):437-445 33.The Tourette Syndrome Association International Consortium for Genetics. A complete genome screen in sib pairs affected by Gilles de la Tourette syndrome. Am J Hum Genet 1999; 65(5):1428-1436. 34.Abelson JF, Kwan KY, O’Roak BJ, Baek DY, Stillman AA, Morgan TM, et al. Sequence variants in SLITRK1 are associated with Tourette’s syndrome. Science 2005;14(5746):317-320. 35.Kidd T, Bland KS, Goodman CS. Slit is the midline repellent for the robo receptor in Drosophila Cell 1999; 96(6):785-794. 36.Brose K, Bland KS, Wang KH, Arnott D, Henzel W, Goodman CS, et al. Slit proteins bind Robo receptors and have an evolutionarily conserved role in repulsive axon guidance. Cell 1999;96(6):795-806. 37.Huminiecki L, Gorn M, Suchting S, Poulsom R, Bicknell R. Magic roundabout is a new member of the roundabout receptor family that is endothelial specific and expressed at sites of active angiogenesis. Genomics 2002; 79(4):547-552 38.Grados MA, Walkup JT. A new gene for Tourette’s syndrome: a window into causal mechanisms? Trends Genet 2006; 22(6):291-293. Neurociências 87 AGRADECIMENTO AOS AVALIADORES O Corpo Editorial da Revista Neurociências agradece a todos os colegas que altruística e anonimamente colaboraram com a avaliação dos artigos submetidos, revisando o conteúdo científico e técnico, durante o ano de 2006. Adrialdo José Santos UNIFESP SP Isabel Altenfelder Santos Bordin UNIFESP SP Adriana Seber UNIFESP SP Iscia Teresinha Lopes Cendes UNICAMP SP Afonso Carlos Neves UNIFESP SP Jacqueline MR Silveira Leite UNILAVRAS MG Agnes Irna Horn FAMEMA-Marilia SP João Eduardo Coin de Carvalho UNIP SP Alba Fernandes UFERJ RJ José Eduardo Pompeu UNIP São Camilo SP Alexandre Luis Longo UNIVILLE-Joinville SC José Fabio Leopoldino UFSE SE Alexandre Vallota da Silva UNIFESP SP José Mauricio G Yacozzill USP-Ribeirão Preto SP Alice Hatsue Masuko UNIFESP SP José Osmar Cardeal UNIFESP SP Alzira Alves de Siqueira Carvalho USP SP João Pereira Leite USP-Ribeirão Preto SP Ana Cristina Chaves UNIFESP SP Juliana Valbuza Spelta UNIFESP SP Ana Claudia Ferraz UNIFESP SP Katia Luzia Ferreira G de Alencar UNIFESP SP Ana Lucia Leal Chiappetta UNIFESP SP Katia Maria Gonçalves Allegretti UNIFESP SP Ana Paula Bensemann Gontijo UGMG MG Katyana Rocha Mendes da Silva USF SP Ana Paula Rocha Oliveira UNIFRAN SP Laiz Helena Castro T Guimarães UNILAVRAS MG Andrea Lotufo UNIFESP SP Leticia Moraes de Aquino HIAE UNIFESP SP Andrezza Sossai R de Carvalho UNISANTA SP Lineu Cesar Werneck UFPR PR Audrey Cristine Esteves UFSC SC Luci Fuscaldi Teixeira-Salmela UFMG MG Beatriz Hitomi Kyomoto UNIFESP SP Lucila Bizari Fernandes do Prado UNIFESP SP Caio Imaizumi UNIP SP Luis Fabiano Marin UNIFESP SP Camila Ottoboni UNIFESP SP Luiz Celso Pereira Vilanova UNIFESP SP Camila Torriani FMU SP Manoel Martins UNIFESP SP Carla Gentile Matas USP SP Marcelo Masruha UNIFESP SP Celia Harumi Tengan UNIFESP SP Marcelo R Barbosa UNIFESP SP REVISTA NEUROCIÊNCIAS V15 N1 - JAN/MAR, 2007 Cesar Osorio de Oliveira UNIFESP SP Marcelo Reina Siliano UNISANTA SP Cesar Noronha Raffin UNESP-Botucatu SP Marcia Cristina Bauer Cunha UNIB SP Christian Ingo Lenz Dunker USP/UNIMARCOS SP Marcia Maiumi Fukujima UNIFESP SP Clarisse Potasz UNIFESP SP Marco Antonio Cardoso Machado UNIFESP SP Clecio de Oliveira Godeiro Jr. UNIFESP SP Marco Antonio F Alves UNIMES UNISANTA SO Clelia Maria Ribeiro Franco UFPE PE Marco Antonio Orsini Neves UFRJ RJ Cristiane A Moran UNINOVE SP Marcos RG Freitas UFRJ RJ Cristiane Fiquene Conti UNIFESP SP Margareth Rose Priel CUSC UNIFESP SP Cristiane S Gomes UNICID SP Maria José Virela de Varela UNIFESP SP Cristiane Rufino de Macedo UNIFESP SP Maria Ligia Juliano UNIFESP SP Danielle Corga UNIP São José dos Campos SP Maria Sheila Guimarães Rocha CSSM SP Darcio Roberto Nalli UNIFESP SP Marilia de Morais Rezende UNIFESP SP Dayane Nunes de Oliveira UCG GO Marina Brito UNIFESP SP Debora Amado Scerni UNIFESP SP Melina Tanaka UNIFESP SP Debora Aparecida Lentini-Oliveira SPO SP Monica Rodrigues Perracini UNICID SP Debora Cristina de A Galdino UNILAVRAS MG Nilton Amorim de Souza UNIFESP SP Debora F de Melo Vitorino UNILAVRAS MG Nitamar Abdala UNIFESP SO Denis Buchuetti UNIFESP SP Orlando Barsottini UNIFESP SP Denise Castilho C Santos UNIMEP – Piracicaba SP Osvaldo Massaiti Takayanagui US-Ribeirão Preto SP Deusvenir de Souza Carvalho UNIFESP SP Patricia Driusso FSCAR SP Douglas Martins Braga UNIFESP SP Paulo Helio Monzillo SCM SP Ébe dos Santos Monteiro UNIFESP SP Paulo Hernique Pereira Bertolucci UNIFESP SP Eliane Malheiro Ferraz de Carvalho UNIFESP SP Reginaldo C Silva Filho INCISA/CIEFATO SP Eliana Maria Varise UNINOVE / AACD SP Rita de Cássia dos Reis Moura UNIFMU SP Elisabete Carrara-Angelis FAP/CeUn São Camilo SP Roberto Cesar Pereira do Prado UFC-CE / UFS-SE Elza Marcia Targas Yacubian UNIFESP SP Rodrigo Rizek Schultz UNISA SP Enedina Maria Lobato de Oliveira UNIFESP SP Rosa Hasan USP SP Enio WA Cacho UNICAMP SP Rubens Baptista Jr UNICAMP SP Fabiana Ruotulo UNIFESP SP Sandro Luiz de Andrade Matas UNIBAN SP Fabio Jakaitis UNIBAN SP Sheila Gemelli de Oliveira UPF Passo Fundo RS Fatima Capella Giannattasio UNIFESP SP Sissy Veloso Fontes UMESP SP Fatima Valéria Rodrigues de P Goulart UFMG MG Sonia Maria Dozzi Brucki FMUSP SP Fernando Cesar I Marcucci UEL –Londrina PR Sonia Maria CA Silva HSPE SP Fernando Freitas Ganança UNIBAN SP Stella M Tavares HIAE SP Fernando Rodrigues de Carvalho SPO SP Susana Valente UNIFESP SP Flavia Silva Ramos SC Mauá / HCFMUSP SP Sueli Rizzutti UNIFESP SP Flavio Aloe FMUSP SP Thais Soares Cianciarullo Minett UNIFESP SP Francis Meire Favero UNIFESP / FIBRA SP Vanderci Borges UNIFESP SP Francisco Cardoso UFMG MG Vanessa C Monteiro AACD UNIFESP SP Francisco José C Lucas Hospital São Camilo SP Vanessa Regina dos Santos UNIMARCOS SP Franz Jooji Onishi UNIFESP SP Vanessa Ruotulo Ferreira UNIFESP SP Gabriel de Freitas UFRJ RJ Wilson Marques Jr FM Ribeirão Preto SP Geraldo NV Rizzo Hospital Moinho de Ventos RS Gilberto Mastrocola Manzano UNIFESP SP Gisele Sampaio Silva UNIFESP SP Helga Cristina Almeida e Silva UNIFESP SP Helio Afonso Ghizoni Teive UFPR PR Esta é uma versão resumida da bula. Favor consultar as informações completas para prescrição, antes da administração deste medicamento. ACTILYSE® Alteplase. Forma farmacêutica e apresentação: Pó liófilo injetável: frasco-ampola contendo 2.333 mg de pó liófilo injetável, correspondente a 50 mg de alteplase, acompanhado de frasco-ampola com 50 mL de diluente. As embalagens estão acompanhadas de cânulas de transferência. Uso adulto - Para infusão endovenosa. Composição: Cada mL de solução reconstituída contém 1 mg de Alteplase. Excipientes q.s.p. 1 mL. Indicações: Tratamento fibrinolítico na oclusão coronária aguda de origem trombótica. Tratamento trombolítico na embolia pulmonar aguda grave com instabilidade hemodinâmica. Tratamento trombolítico de acidente vascular cerebral isquêmico agudo. Contra-indicações: ACTILYSE® não deve ser usado nos casos em que houver alto risco de hemorragia, como: hemorragia grave recente ou nos últimos 6 meses, diátese hemorrágica conhecida; pacientes recebendo anticoagulantes orais; histórico de danos ao sistema nervoso central; histórico, evidência ou suspeita de hemorragia intracraniana, incluindo hemorragia subaracnóide; hipertensão arterial grave não-controlada; cirurgia de grande porte ou traumatismo grave nos últimos 10 dias, traumatismos recentes na cabeça ou crânio; ressuscitação cardiopulmonar prolongada ou traumática (> 2 minutos), parto, dentro dos últimos 10 dias, punção recente de um vaso sangüíneo não compressível; hepatopatias graves, incluindo insuficiência hepática, cirrose, hipertensão portal e hepatite ativa; retinopatia hemorrágica, por exemplo em casos de diabetes ou outras condições oftálmicas hemorrágicas; endocardite bacteriana, pericardite; pancreatite aguda; doença ulcerativa gastrintestinal relatada nos últimos 3 meses; aneurisma arterial, malformações arteriais/venosas; neoplasma com alto risco de sangramento; hipersensibilidade ao princípio ativo ou a qualquer componente da fórmula. Nos casos de infarto agudo do miocárdio e embolia pulmonar, deve-se observar ainda as seguintes contra-indicações: histórico de acidente vascular cerebral. Nos casos de acidente vascular cerebral isquêmico agudo, deve-se observar ainda as seguintes contraindicações: aparecimento dos sintomas da isquemia há mais de três horas antes do início da infusão ou momento do aparecimento dos sintomas desconhecido; sintomas do acidente vascular cerebral isquêmico agudo que estejam melhorando rapidamente ou que sejam apenas leves, antes do início da infusão; acidente vascular cerebral grave demonstrado clinicamente e/ou por técnicas de imagem apropriadas; crise convulsiva durante o acidente vascular cerebral; histórico de acidente vascular cerebral prévio ou traumatismo craniano grave nos últimos 3 meses; combinação de acidente vascular cerebral anterior e diabetes mellitus; administração de heparina dentro de 48 horas antes do acidente vascular cerebral, com aumento do tempo de ativação parcial de tromboplastina; contagem de plaquetas menor que 100.000/mm3; pressão sistólica > 185 mmHg, pressão diastólica > 110 mmHg ou necessidade de terapêutica agressiva (medicação i.v.) para reduzir a pressão sangüínea a esses limites; glicose sangüínea < 50 ou > 400 mg/dL. ACTILYSE® não está indicado para a terapêutica de acidente vascular cerebral em crianças e adolescentes abaixo de 18 anos ou adultos acima de 80 anos. Precauções: ACTILYSE® deve ser utilizado por médicos com experiência em terapêutica trombolítica e com o equipamento necessário para monitorar seu uso. Recomenda-se que no momento da administração de ACTILYSE® estejam disponíveis equipamento e medicação padrão para ressuscitação. Hemorragia: O uso concomitante do anticoagulante heparina contribui para o surgimento de hemorragia. Pode ocorrer hemorragia em locais de punções recentes. O tratamento trombolítico requer cuidadosa atenção a todos os locais de possíveis hemorragias. Deve-se evitar o uso de cateteres rígidos, injeções intramusculares e movimentação desnecessária do paciente. Caso ocorra hemorragia grave, o tratamento fibrinolítico deve ser descontinuado e a administração concomitante de heparina deve ser interrompida imediatamente. Caso heparina tenha sido administrada nas últimas 4 horas antes do início da hemorragia deve-se considerar a administração de protamina. Aos poucos pacientes que não responderem a essas medidas preventivas, pode-se indicar o uso prudente de elementos de transfusão. A transfusão de crioprecipitado, plasma fresco congelado e plaquetas deve ser considerada mediante reavaliação clínica e laboratorial após cada administração. É desejável atingir um nível de 1 g/L de fibrinogênio com a infusão de crioprecipitado. Agentes antifibrinolíticos também devem ser considerados. Não se devem administrar doses superiores a 100 mg de ACTILYSE® no tratamento de infarto agudo do miocárdio, bem como de embolia pulmonar. Após o tratamento não foi observada formação sustentada de anticorpos à molécula ativadora de plasminogênio tecidual humano recombinante. Se ocorrerem reações anafiláticas, deve-se interromper a infusão e iniciar um tratamento apropriado. Recomenda-se monitorização principalmente de pacientes que estejam recebendo concomitantemente inibidores da ECA. O benefício terapêutico esperado deve ser avaliado individual e cuidadosamente contra o possível risco de hemorragia, especialmente em pacientes com: injeções intramusculares recentes ou traumas pequenos e recentes; condições de alto risco de hemorragia que não foram mencionadas no item “Contra-indicações”. Nos casos de infarto agudo do miocárdio e embolia pulmonar aguda, deve-se observar ainda as seguintes precauções: pressão sistólica > 160 mmHg. Vide item “Pacientes idosos”. Nos casos de infarto agudo do miocárdio, deve-se observar ainda as seguintes precauções: Arritmia: A trombólise coronariana pode gerar arritmia associada à reperfusão. Antagonistas da glicoproteína IIb/IIIa: Não há experiência com o uso de antagonistas da glicoproteína IIb/IIIa nas primeiras 24 horas de tratamento. Tromboembolismo: O uso de trombolíticos pode aumentar o risco de tromboembolia em pacientes com trombose no lado esquerdo do coração. Nos casos de acidente vascular cerebral isquêmico agudo, deve-se observar ainda as seguintes precauções: O tratamento deve ser realizado somente por um médico com experiência em atendimento neurológico. Pacientes tratados com ACTILYSE® que sofreram acidente vascular cerebral isquêmico agudo têm um maior risco de hemorragia intracraniana, principalmente nos seguintes casos: todas as situações listadas no item “Contra-indicações” e em geral todas as situações que envolvam alto risco de hemorragia; pequenos aneurismas cerebrais assintomáticos; pacientes pré-tratados com ácido acetil salicílico têm um risco aumentado de hemorragia intracraniana, principalmente se o tratamento com ACTILYSE® for tardio. Não se deve administrar mais do que 0,9 mg de alteplase por kg de peso corpóreo (máximo de 90 mg). O tratamento não deve ser iniciado após 3 horas do início dos sintomas. Os resultados positivos do tratamento diminuem com o passar do tempo; a taxa de mortalidade aumenta em particular para pacientes previamente tratados com AAS; risco aumentado de hemorragia sintomática. É necessária a monitoração da pressão sangüínea durante e até 24 horas após a administração do tratamento. Se a pressão sistólica ultrapassar 180 mmHg ou a diastólica ultrapassar 105 mmHg recomenda-se terapêutica anti-hipertensiva i.v. Em pacientes que sofreram acidente vascular cerebral anterior ou que tenham diabetes não controlada o benefício terapêutico é reduzido. A relação risco/benefício é considerada menos favorável, mas ainda é positiva nesses pacientes. Em pacientes com acidente vascular cerebral leve, os riscos ultrapassam os benefícios esperados e eles não devem ser tratados com ACTILYSE®. Pacientes com acidente vascular cerebral grave têm alto risco de hemorragia cerebral e morte não devendo ser tratados com ACTILYSE®. Pacientes com infarto em áreas extensas têm um maior risco de resultados adversos como hemorragia grave e morte. Nesses pacientes, a relação risco/benefício deve ser cuidadosamente analisada. Para pacientes que sofreram acidente vascular cerebral, a probabilidade de obter resultados positivos diminui com a idade, com a maior gravidade do acidente vascular cerebral e níveis elevados de glicemia à internação. Independentemente do tratamento, a probabilidade de seqüelas graves, morte ou hemorragia intracraniana grave aumenta com a idade. Pacientes acima de 80 anos, pacientes com acidente vascular cerebral grave e pacientes com níveis basais de glicose sangüínea < 50 mg/dL ou > 400 mg/dL não devem ser tratados com ACTILYSE®. A reperfusão da área isquêmica pode induzir edema cerebral na zona do infarto. Tratamento com inibidores de agregação plaquetária não deve ser iniciado nas primeiras 24 após trombólise com alteplase. Gravidez e lactação: Nos casos de doenças agudas com risco de vida, deve-se avaliar a relação risco/benefício. Não se sabe se o alteplase é excretado no leite materno. Interações medicamentosas: Medicamentos que afetam a coagulação ou que alteram a função plaquetária podem aumentar o risco de hemorragia antes, durante ou após o tratamento com ACTILYSE®. Tratamento concomitante com inibidores da ECA pode aumentar o risco de sofrer uma reação anafilática. Reações adversas: A reação adversa mais freqüente é a hemorragia produzindo queda dos níveis de hematócrito e/ou hemoglobina. As hemorragias associadas à terapêutica trombolítica podem ser divididas em duas grandes categorias: hemorragia superficial e hemorragia interna no trato urogenital ou gastrintestinal, retroperitoneal ou SNC, ou hemorragia de órgãos parenquimatosos. Com exceção de hemorragia intracraniana como reação adversa na indicação acidente vascular cerebral, bem como arritmias associadas à reperfusão na indicação infarto do miocárdio, não há razões médicas para assumir que o perfil qualitativo e quantitativo das reações adversas do ACTILYSE® para as indicações embolia pulmonar e acidente vascular cerebral isquêmico agudo sejam diferentes dos perfis para a indicação infarto do miocárdio. INDICAÇÃO INFARTO AGUDO DO MIOCÁRDIO: Alterações cardíacas: arritmias associadas à reperfusão. INDICAÇÕES INFARTO DO MIOCÁRDIO E EMBOLIA PULMONAR: Distúrbios do sistema nervoso: hemorragia intracraniana. INDICAÇÃO ACIDENTE VASCULAR CEREBRAL ISQUÊMICO AGUDO: Distúrbios do sistema nervoso: hemorragia intracraniana. INDICAÇÕES INFARTO DO MIOCÁRDIO, EMBOLIA PULMONAR E ACIDENTE VASCULAR CEREBRAL ISQUÊMICO AGUDO: Disfunções gastrintestinais: hemorragia no trato gastrintestinal, náusea, vômito; hemorragia retroperitoneal, hemorragia gengival. Disfunções gerais e condições do local da administração: hemorragia superficial. Problemas durante o tratamento: reações anafiláticas. Elas podem aparecer como erupções cutâneas, urticária, broncoespasmo, angioedema, hipotensão, choque ou qualquer outro sinal ou sintoma associado a reações alérgicas. Caso elas ocorram, deve-se iniciar terapêutica convencional antialérgica. Em casos raros foi observada formação transitória de baixas concentrações de anticorpos ao ACTILYSE®. Embolização de cristais de colesterol e as correspondentes conseqüências aos órgãos envolvidos. Investigações: queda da pressão sangüínea; aumento da temperatura. Disfunções do sistema reprodutor: hemorragia do trato urogenital. Disfunções respiratórias: epistaxe. Procedimentos clínicos e cirúrgicos: necessidade de transfusão de sangue. Problemas vasculares: equimose; embolização trombótica e as correspondentes conseqüências aos órgãos envolvidos; hemorragia de órgãos parenquimatosos. Posologia e modo de usar: Deve-se administrar ACTILYSE® logo que possível após o início dos sintomas. Após coletar sangue dos pacientes que não tenham utilizado recentemente anticoagulantes orais ou heparina, o tratamento com ACTILYSE® pode ser iniciado. A infusão deve ser descontinuada caso o tempo de protrombina (PT) pré-tratamento seja > 15 segundos ou caso se identifique um tempo de ativação parcial de tromboplastina (TTPa) elevado. Tratamento de infarto do miocárdio: a)Regime de administração acelerada durante 90 minutos para pacientes que sofreram infarto do miocárdio, nos quais o tratamento possa ser iniciado dentro de 6 horas após o início dos sintomas: Pacientes com peso corpóreo maior ou igual a 65 kg: Administrar uma dose de 15 mg como bolo intravenoso, seguida de dose de 50 mg em infusão intravenosa durante os primeiros 30 minutos, e infusão intravenosa de 35 mg durante os 60 minutos seguintes. Pacientes com peso corpóreo abaixo de 65 kg: Administrar uma dose de 15 mg como bolo intravenoso, seguida de infusão de 0,75 mg/kg de peso corpóreo (até o máximo de 50 mg) durante 30 minutos, e infusão de 0,5 mg/kg de peso corpóreo (até o máximo de 35 mg) durante os 60 minutos seguintes. b) Regime de administração durante 3 horas para pacientes nos quais o tratamento possa ser iniciado entre 6 e 12 horas após o início dos sintomas: Deve-se administrar uma dose de 10 mg em bolo intravenoso. A seguir, administrar a dose de 50 mg por infusão intravenosa durante a primeira hora, e infusão de dose de 40 mg durante as 2 horas seguintes. Em pacientes com peso corpóreo abaixo de 65 kg, a dose total não deve exceder 1,5 mg/kg. Terapêutica concomitante: a)Ácido acetilsalicílico: Administrar ácido acetilsalicílico logo que possível após o início dos sintomas, e mantê-lo nos primeiros meses após o infarto do miocárdio. A dose recomendada é de 160 a 300 mg ao dia. b) Heparina Deve-se administrar heparina concomitantemente por 24 horas ou mais (no mínimo 48 horas com o regime acelerado de administração). Recomenda-se começar com um bolo intravenoso inicial de 5000 unidades antes da terapêutica trombolítica e continuar com infusão de 1000 unidades/hora. A dose de heparina deve ser ajustada de acordo com as medidas repetidas dos valores de TTPa de 1,5 a 2,5 vezes o valor inicial. Tratamento de embolia pulmonar: Deve-se administrar uma dose total de 100 mg em 2 horas. A maior experiência disponível é com o seguinte regime de administração: 10 mg como bolo intravenoso durante 1-2 minutos; 90 mg como infusão intravenosa durante 2 horas. A dose total não deve exceder 1,5 mg/kg em pacientes com peso corpóreo abaixo de 65 kg. Terapêutica concomitante: Após tratamento com ACTILYSE®, o tratamento com heparina deve ser iniciado quando os valores de TTPa forem menores que o dobro do valor máximo do limite normal. A infusão deve ser ajustada para 1,5 a 2,5 vezes o valor inicial, dependendo dos valores de TTPa. Tratamento de acidente vascular cerebral isquêmico: Antes de iniciar o tratamento deve-se excluir qualquer possibilidade de sangramento intracraniano através de exames de tomografia cerebral computadorizada ou ressonância magnética; o tratamento só está indicado nas primeiras 3 horas após o início dos sintomas. A dose recomendada é de 0,9 mg/kg (dose máxima de 90 mg) infundida durante 60 minutos, com 10% da dose total administrada como bolo inicial intravenoso. O tratamento deve ser iniciado o mais rapidamente possível. Terapêutica concomitante: Deve-se evitar a administração intravenosa de heparina ou ácido acetil salicílico nas primeiras 24 horas após o tratamento com ACTILYSE®. Caso seja necessário administrar heparina por via subcutânea para outras indicações a dose não deve exceder 10.000 UI por dia. Reconstituição da solução: Diluir o conteúdo de um frasco de ACTILYSE® liofilizado (50 mg) com 50 mL de diluente em condições assépticas. Todo o diluente deve ser injetado no frasco que contém o ACTILYSE® liofilizado, utilizando a cânula de transferência que está incluída na embalagem do produto. A solução reconstituída pode ser diluída ainda mais em solução salina fisiológica estéril (0,9%) até atingir uma concentração mínima de 0,2 mg/mL. Contudo, esta diluição não pode ser feita com água bidestilada ou com solução de carboidratos para infusão, por exemplo soro glicosado. ACTILYSE® não deve ser administrado concomitantemente com outras drogas, nem no mesmo frasco de infusão, nem através do mesmo acesso venoso. USO RESTRITO A HOSPITAIS - VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. MS-1.0367.0049 Boehringer Ingelheim do Brasil Química e Farmacêutica Ltda. Versão: ACTIL-050131-1 BULA Bula Resumida - SIFROL® (dicloridrato de pramipexol) - USO ADULTO - Forma Farmacêutica, Apresentação e Composição: comprimidos de 0,125, 0,25 e 1,0 mg de dicloridrato de pramipexol monoidratado. Indicação: Doença de Parkinson idiopática em monoterapia ou em combinação com levodopa e tratamento sintomático da Síndrome das Pernas Inquietas (SPI) Posologia: Oral, ingerido com água, com ou sem alimento. Dividido em 3 doses diárias. Tratamento inicial (DP): Aumento gradual da dosagem, iniciando com 0,375 mg/dia, aumentando a cada 5-7 dias. Doses tituladas para alcançar máximo efeito terapêutico. Agenda de aumento de doses: 1ª semana: 3 x 0,125 mg; 2ª semana: 3 x 0,25 mg; 3ª semana: 3 x 0,5 mg. Se necessário: aumentar a dose diária em 0,75 mg/semana até um máximo de 4,5 mg/dia. Tratamento de manutenção: 0,375 mg a 4,5 mg/dia. Tratamento da SPI: Aumento gradual da dosagem, iniciando com 0,125 mg, em 2-3 horas antes de dormir, aumentando a dose a cada 4-7 dias. Doses tituladas para alcançar maior efeito terapêutico. Esquema proposto de aumento de doses: 1ª semana: 1x 0,125 mg; 2ª semana: 1x 0,25 mg; 3ª semana: 1x 0,5 mg; 4ª semana: 1x 0,75 mg (dosagem máxima). Descontinuação do tratamento: Pramipexol deve ser retirado gradualmente ao longo de vários dias. Posologia com levodopa concomitante: Reduzir a levodopa tanto durante a titulação de dose como durante a manutenção. Posologia sob insuficiência renal: Depuração de creatinina >50 ml/min: sem ajuste; entre 20-50 ml/min: dividido em duas doses, começando com 0,125 mg x dia. Dep. <20 ml/min: dose única, começando com 0,125 mg/dia. Se a função renal continuar a piorar, reduzir a dose concomitantemente. Posologia sob insuficiência hepática: sem necessidade de modificação. Contra-indicações: Hipersensibilidade ao pramipexol ou a qualquer dos outros componentes. Precauções especiais: Insuficiência renal: Reduzir a dose. Alucinações (na maioria visuais) podem afetar adversamente a capacidade de dirigir. Mais freqüentes em combinação com levodopa. Cuidado em caso de doença cardiovascular grave. Monitorar PA, especialmente no início do tratamento (risco de hipotensão postural). Por causa da possível ocorrência de alucinações, sonolência ou adormecimento súbito, não dirigir nem operar máquinas potencialmente perigosas. Guardar em local seguro, fora do alcance de crianças. Interações medicamentosas: Interações com medicamentos que afetam a fixação de proteínas ou a eliminação por biotransformação são improváveis. Drogas inibidoras da secreção tubular renal ativa (catiônicas) ou que sejam eliminadas por secreção tubular renal ativa podem reduzir a depuração de um ou de ambos os medicamentos: sinais de superestimulação por dopamina (discinesias, agitação, alucinações). Nesses casos, reduzir a dose. Selegilina e levodopa não interferem na farmacocinética. Interação com anticolinérgicos (improvável) e amantadina (possível) não foi examinada. Ao aumentar a dose de Sifrol, reduzir a dose de levodopa; manter constante a posologia de outros medicamentos antiparkinsonianos. Possíveis efeitos aditivos com sedativos, álcool e medicamentos que aumentem os níveis plasmáticos de pramipexol (p. ex. cimetidina). Efeitos sobre a capacidade de dirigir ou operar máquinas: Podem ocorrer alucinações que afetem adversamente a capacidade de dirigir. Gravidez e lactação: Efeitos não investigados em humanos. Uso na gravidez somente se o possível benefício justificar o possível risco ao feto. Não usar durante a amamentação. Efeitos colaterais: náusea, constipação, sonolência, alucinações, insônia, confusão, tontura e edema periférico. Em doença inicial: sonolência, constipação. Em doença avançada, em combinação com levodopa: discinesia, alucinações. Diminuem com a continuação da terapia. Constipação, náusea e discinesia tendem a desaparecer. No início do tratamento pode ocorrer hipotensão. Adormecimento súbito, mesmo durante atividade da vida diária. Os pacientes e os médicos devem estar cientes do fato de que mudanças comportamentais podem ocorrer (por exemplo jogo patológico, aumento da libido, compulsão alimentar). Neste caso, a redução ou descontinuação gradativa da dose deve ser considerada. Superdosagem: Não há experiência clínica em casos com superdosagem. Espera-se que ocorram os eventos adversos relacionados ao perfil farmacodinâmíco dos agonistas dopaminérgicos, tais como náuseas, vômitos, hipercinesia, alucinações, agitação e hipotensão. Não se conhece nenhum antídoto para a superdosagem de um agonista da dopamina. Se houver sinais de estimulação do sistema nervoso central, pode ser indicada a administração de um agente neuroléptico. O tratamento da superdosagem pode requerer medidas de suporte geral, incluindo lavagem gástrica, reposição intravenosa e monitorização eletrocardiográfica. Não se demonstrou que a hemodiálise seja útil nesses casos. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA. Medicação pertencente à LISTA- C1 (Sujeitas a Receita de Controle Especial em duas vias) DA PORTARIA SVS/MS Nº 344 DE 12 DE MAIO DE 1998 (DOU de 01/02/99). Atenção: embora as pesquisas realizadas tenham indicado eficácia e segurança quando corretamente indicado, podem ocorrer reações adversas imprevisíveis, ainda não descritas ou não conhecidas. Em caso de suspeita de reação adversa, o médico responsável deve ser notificado. Fabricado por: Boehringer lngelheim Pharma GmbH & Co. KG Ingelheim am Rhein - Alemanha. Embalado por: Boehringer Ingelheim S.A. Avenida del Libertador, 7.208, 1429 - Buenos Aires - Rca. Argentina Resp. Téc. Farm. Carlos A. Prado - M. F. n° 12.136 - Importado e distribuído por: Boehringer Ingelheim do Brasil Química e Farmacêutica Ltda. Rod. Regis Bittencourt (BR 116), km 286 - ltapecerica da Serra - SP. CNPJ/MF nº 60.831.658/0021-10 - Indústria Brasileira - Resp Técn. Farm. Laura M. S. Ramos. CRF-SP nº 6870 - M.S. 1.0367.0107.003-6. SAC: 08007016633. Caixa Postal: 60542, CEP 05804-970 - São Paulo/SP. Neurociências NORMAS DE PUBLICAÇÃO A Revista Neurociências é voltada à Neurologia e às ciências afins. Publica artigos de interesse científico e tecnológico, voltada à Neurologia e às ciências afins, realizados por profissionais dessas áreas, resultantes de estudos clínicos ou com ênfase em temas de cunho prático, específicos ou interdisciplinares. São aceitos artigos em inglês, português ou espanhol. Seus volumes são anuais e os números trimestrais, publicados em março, junho, setembro e dezembro. A linha editorial da revista publica preferencialmente Artigos de pesquisa Originais (inclusive Revisões sistemáticas), mas também são aceitos para publicação artigos de: Revisão de Literatura, de Atualização, Relato de Caso, Resenha, Ensaio, Texto de Opinião e Carta ao Editor, desde que aprovado pelo Corpo Editorial. Trabalhos apresentados em Congressos ou Reuniões Científicas de áreas afins poderão constituir-se de anais em números ou suplementos especiais da Revista Neurociências. Os artigos devem ser inéditos, isto é, não publicados em outros periódicos, exceto na forma de Resumos em Congressos e não devem ser submetidos a outros periódicos simultaneamente, com o quê se comprometem seus autores. Os artigos devem ser submetidos eletronicamente, via e-mail para o endereço: [email protected]. Recebido o manuscrito, o Corpo Editorial verifica se o mesmo encontra-se dentro dos propósitos do periódico e de acordo com as Normas de Publicação, recusando aqueles que não cumprirem essas condições. O Corpo Editorial emite Protocolo de Recebimento do Artigo e envia a Carta de Autorização, a ser assinada por todos os autores, mediante confirmação de que o artigo é inédito e compromisso de declarar eventuais Conflitos de Interesse pessoais, comerciais, políticos, acadêmicos ou financeiros de cada autor. O Corpo Editorial envia, então, o artigo para, pelo menos, dois revisores dentro da área do tema do artigo, no sistema de arbitragem por pares, que em até 60 dias devem avaliar o conteúdo e forma do texto. O Corpo Editorial analisa os pareceres e encaminha as sugestões para os autores, para aprimoramento do conteúdo, da estrutura, da redação e da clareza do texto. Os autores têm 30 dias para revisar o texto, incluir as modificações sugeridas, cabendo-lhes direito de resposta. O Corpo Editorial, quando os revisores sugerirem a adição de novos dados, e a depender do estudo, poderá prover tempo extra aos autores, para cumprimento das solicitações. O Corpo Editorial verifica as modificações realizadas no texto e se necessário, sugere correções adicionais. O Corpo Editorial aceita o artigo para publicação ou pode recusá-lo se for inadequado. Para publicação, será observada a ordem cronológica de aceitação dos artigos e distribuição regional. Os artigos aceitos estão sujeitos à adequações de gramática, clareza do texto e estilo da Revista Neurociências sem prejuízo ao seu conteúdo. Fica subentendido que os autores concordam com a exclusividade da publicação do artigo no periódico, transfere os direitos de cópia e permissões à publicadora. Provas são fornecidas em condições especiais. Separatas são impressas sob encomenda e os autores respondem por seus custos. Os artigos são de responsabilidade de seus autores. INSTRUÇÕES PARA OS AUTORES http://www.unifesp.br/dneuro/neurociencias Submissão do artigo: os artigos devem ser encaminhados ao Editor Chefe via e-mail: [email protected] e poderão ser utilizados editores de texto, preferencialmente REVISTA NEUROCIÊNCIAS V15 N1 - JAN/MAR, 2007 89 “Word”, no formato “doc”, espaço duplo, Times New Roman, fonte 12. Categoria de artigos: Editorial, Originais, Revisão Sistemática, Revisão de Literatura, de Atualização, Relato de Caso, Resenha, Ensaio, Texto de Opinião e Carta ao Editor. O número de palavras inclui texto e referências bibliográficas (não devem ser considerados folha de rosto com título, autores, endereço de correspondência, resumo e summary e tabelas, figuras e gráficos). Adotar as recomendações abaixo. Editorial: a convite do Editor, sob ema específico, deve conter no máximo 2000 palavras. Artigos Originais, Revisões Sistemáticas, e Relato de Caso: resultado de pesquisa de natureza empírica, experimental ou conceitual (6000 palavras). Título: em inglês e em português ou espanhol, sintético e restrito ao conteúdo, mas contendo informação suficiente para catalogação, não excedendo 90 caracteres. A Revista prefere títulos informativos. Autor(es): referir nome(es) e sobrenome(s) por extenso. Referir a instituição em que foi feita a pesquisa que deu origem ao artigo. Referir formação acadêmica, títulação máxima e vínculo profissional de cada autor, ex.: 1- Neurologista, Livre Docente, Professor Adjunto da UNIFESP, 2- Neurologista, Pósgraduando na UNICAMP, 3- Neurologista, Residente no Hospital São Paulo - UNIFESP. Referir suporte financeiro. Identificar o autor e endereço para correspondência. Resumo e Summary: devem permitir uma visão panorâmica do trabalho. Para os Artigos Originais o resumo deve ser estruturado em objetivos, métodos, resultados e conclusões. Não exceder 200 palavras. Unitermos e Keywords: Máximo de 6 (seis), referir após o Resumo e o Summary, respectivamente. Como guia, consulte descritores em ciências da saúde (http://decs.bireme.br). Corpo do Artigo: apresentar a matéria do artigo seqüencialmente: introdução e objetivo; método (sujeitos ou relato de caso, Comitê de Ética, Consentimento Informado, procedimento ou intervenção e análise estatística) com detalhes suficientes para a pesquisa poder ser duplicada, resultados (apresentados de forma clara e concisa), discussão (interpretação dos resultados comparados à literatura), conclusões, agradecimentos, referências bibliográficas. As abreviações devem vir acompanhadas do seu significados na primeira vez que aparecerem no texto. Nomes comerciais e marcas registradas devem ser utilizadas com parcimônia, devendo-se dar preferência aos nomes genéricos. Quadros, Gráficos e Tabelas: até 5, apresentadas em páginas separadas e no final do texto. Em cada uma, devem constar seu número de ordem, título e legenda. Figuras: até 2 ilustrações com tamanho não superior a 6 cm x 9 cm cada uma, com alta resolução. As fotos devem ser em preto e branco contrastadas com eventuais detalhes como setas, números ou letras. Identificar cada ilustração com seu número de ordem e legenda, devem ser encaminhadas em outro arquivo com nome do autor e do artigo. Ilustrações reproduzidas de textos já publicados devem ser acompanhadas de autorização de reprodução, tanto do autor como da publicadora. Ilustrações em cores podem ser publicadas; dado seu custo elevado, será de responsabilidade dos autores, assim como o custo por número de tabelas e ilustrações acima dos mencionados e desde que sua publicação seja autorizada pela editora. O material recebido não será devolvido aos autores. Neurociências Manter os negativos destas. Referências: Até cerca de 30 (as Revisões Sistemáticas deverão solicitar o aumento do número de referências ao Editor, conforme a necessidade), restritas á bibliografia essencial ao conteúdo do artigo. Todos os autores e trabalhos citados no texto devem constar na listagem de referências bibliográficas. No texto, as citações devem seguir o sistema numérico, isto é, são numerados por ordem de sua citação no texto, utilizandose números arábicos sobrescritos segundo o estilo Vancouver (www.icmje.org). Por exemplo: “....o horário de ir para a cama e a duração do sono na infância e adolescência6-12,14,15.” As referências devem ser ordenadas consecutivamente na ordem na qual os autores são mencionados no texto. Mais de 6 autores, listar os 6 primeiros seguidos de “et al.”. a)Artigos: Autor(es). Título do artigo. Título do periódico (abreviados de acordo com o Index Medicus) ano; volume: página inicial – final. Ex.: Wagner ML, Walters AS, Fisher BC. Symptoms of attention-deficit/hyperactivity disorder in adults with restless legs syndrome. Sleep 2004; 27: 1499-504. b) Livros: Autor(es) ou editor(es). Título do livro. Edição, se não for a primeira. Tradutor(es), se for o caso. Local de publicação: editora, ano, total de páginas. Ex.: Ferber R, Kriger M. Principles and practice of sleep medicine in the child. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1995, 253p. c) Capítulos de livros: Autor(es) do capítulo. Título do capítulo. In: Editor(es) do livro. Título do livro. Edição, se não for a primeira. Tradutor(es), se for o caso. Local de publicação: editora, ano, página inicial e página final. Ex.: Stepanski EJ. Behavioral Therapy for Insomnia. In: Kryger MH; Roth T, Dement WC (eds). Principles and practice of sleep medicine. 3rd ed. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 2000, p.647-56. d) Resumos: Autor(es). Título. Periódico ano; volume (suplemento e seu número, se for o caso): página(s). Quando não publicado em periódico: Título da publicação. Cidade em que foi publicada: editora, ano, página(s). Ex.: Carvalho LBC, Silva L, Almeida MM, et al. Cognitive dysfunction in sleep breathing disorders children. Sleep 2003; 26(Suppl):A135. e)Comunicações pessoais só devem ser mencionadas no texto entre parênteses. f) Tese: Autor. Título da obra, seguido por (tese) ou (dissertação). Cidade: instituição, ano, número de páginas. Ex.: Fontes SV. Impacto da fisioterapia em grupo na qualidade de vida de pacientes por AVCi (Tese). São Paulo: UNIFESP, 2004, 75p. g) Documento eletrônico: Título do documento (Endereço na Internet). Local: responsável (atualização mês/ano; citado em mês/ano). Disponível em: site. Ex.: The pre-history of cognitive science (endereço na Internet). Inglaterra: World Federation Neurology. (última atualização 12/2005; citado em 01/2006). Disponível em: http:// www.wfneurology.org/index.htm . Artigos de Revisão de Literatura e Atualização: revisão crítica de literatura ou atualização relativo à neurociências, com ênfase em causa, diagnóstico, prognóstico, terapia ou prevenção (8000 palavras). Título: em inglês e em português ou espanhol, sintético e restrito ao conteúdo, mas contendo informação suficiente para catalogação, não excedendo 90 caracteres. A Revista prefere títulos informativos. REVISTA NEUROCIÊNCIAS V15 N1 - JAN/MAR, 2007 90 Autor(es): referir nome(es) e sobrenome(s) por extenso. Referir a instituição em que foi feita a pesquisa que deu origem ao artigo. Referir formação acadêmica, títulação máxima e vínculo profissional de cada autor, ex.: 1- Neurologista, Livre Docente, Professor Adjunto da UNIFESP, 2- Neurologista, Pósgraduando na UNICAMP, 3- Neurologista, Residente no Hospital São Paulo - UNIFESP. Referir suporte financeiro. Identificar o autor e endereço para correspondência. Resumo e Summary: devem permitir uma visão panorâmica do trabalho. Para os Artigos Originais o resumo deve ser estruturado em objetivos, métodos, resultados e conclusões. Não exceder 200 palavras. Unitermos e Keywords: Máximo de 6 (seis), referir após o Resumo e o Summary, respectivamente. Como guia, consulte descritores em ciências da saúde (http://decs.bireme.br). Corpo do Artigo: apresentar a matéria do artigo seqüencialmente: introdução, conclusão e referências bibliográficas. Referências: até 100 referências, seguindo o sistema numérico por ordem de sua citação no texto segundo o estilo Vancouver. Quadros e Tabelas: até 2, apresentadas em páginas separadas e no final do texto. Em cada uma, devem constar seu número de ordem, título e legenda. Artigos de Resenha: análise crítica de livros publicados, teses e dissertações dos últimos dois anos (3000 palavras). As Resenhas de livros, teses ou dissertações devem seguir os itens: título em inglês e em português ou espanhol, sintético e restrito ao conteúdo, mas contendo informação suficiente para catalogação, não excedendo 90 caracteres. A Revista prefere títulos informativos; nome do(s) revisor(es), com formação, titulação acadêmica e vínculo profissional, instituição onde o trabalho foi realizado, endereço para correspondência; referência completa da obra seguindo estilo Vancouver; corpo do texto contendo: tema, hipótese ou idéia central; argumentos; evidências científicas; avaliação pessoal quanto à organização da obra, pontos fortes e fracos, bibliografia utilizada, benefícios, trabalhos semelhantes; conclusão, críticas e comentários. Ensaios: pesquisas, análises e avaliações de tendência teórico-metodológicas e conceituais da área das neurociências (3000 palavras). Deverão conter: título em inglês e em português ou espanhol, sintético e restrito ao conteúdo, mas contendo informação suficiente para catalogação, não excedendo 90 caracteres. A Revista prefere títulos informativos; nome do(s) autor(es), com formação, titulação acadêmica e vínculo profissional, instituição onde o trabalho foi realizado, endereço para correspondência; e no máximo 10 referências bibliográficas. Texto de Opinião e Carta ao Editor: devem conter opinião qualificada sobre um tema na área de neurociências, nota curta, crítica sobre artigo já publicado na Revista Neurociências ou relato de resultados parciais ou preliminares de pesquisa (1000 palavras). Deverão conter: título em inglês e em português ou espanhol, sintético e restrito ao conteúdo, mas contendo informação suficiente para catalogação, não excedendo 90 caracteres. A Revista prefere títulos informativos; nome do(s) autor(es), com formação, titulação acadêmica e vínculo profissional, instituição onde o trabalho foi realizado, endereço para correspondência; e no máximo 10 referências bibliográficas. 3ª capa 3ª C A P A SPI 4ª capa 503.332 503645 4ª C A P A SIFROL
