Acta Oft 02
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Acta Oftalmológica 11; 13-18, Xeroderma Pigmentosum - Um 2001 Caso Clínico na Raça Negra 13 Xeroderma Pigmentosum – Um Caso Clinico na Raça Negra Carla Teixeira1, Jorge Palmares2, Fernando Falcão-Reis3, Ana Paula Cunha4, Filomena Azevedo5, M. Antónia Barros5, Paulo Santos5, José Mesquita-Guimarães6 O xeroderma pigmentosum (XP) é uma genodermatose autossómica recessiva, de consanguinidade comum nas famílias afectadas, muito rara na raça negra. Caracteriza-se por hipersensibilidade à radiação ultravioleta, a determinados fármacos e a agentes carcinogéneos, com reparação deficiente do DNA. Os autores descrevem o caso clínico de uma doente de 17 anos de idade, de raça negra, com alterações oculares e cutâneas típicas de XP. A doente apresentava numerosas lesões de lêntigo na pele exposta, mancha de lêntigo maligno na região malar esquerda, fotofobia, hiperemia e melanose conjuntivais, extensos leucomas vascularizados, distrofia nodular em banda da córnea e triquíase, bilateralmente. A acuidade visual era de 3/10 no OD e de 2/10 no OE. Posteriormente, surgiu um carcinoma basocelular nodular pigmentado na asa do nariz e um fibroma na ponta da língua. A doença atinge todas as raças, mas existem poucos casos publicados em indivíduos de raça negra. As alterações oculares são mais frequentes nesta raça, atingindo preferencialmente as estruturas expostas à luz solar. Palavras-chave: Xeroderma pigmentosum, distrofia corneana em-banda nodular, raça negra. INTRODUÇÃO Xeroderma pigmentosum (XP), uma dermatose autossómica recessiva rara, foi descrita em 1874 por Hebra e Kaposi1. Caracteriza-se por hipersensibilidade à radiação ultravioleta (UV), a determinados fármacos e a agentes carcinogéneos2, por deficiente reparação do ADN lesado por estes agentes físico-químicos. Atinge todas as raças, sem predomínio de sexo. Clinicamente, caracteriza-se pelo aparecimento de pele seca e efélides apenas em áreas cutâneas expostas à luz solar e um risco aumentado de aparecimento de tumores cutâneos em idades jovens. Em 30% dos casos observam-se alterações neurológicas2,3. As manifestações oculares são frequentes, atingindo preferencialmente as estruturas expostas à luz solar. O pólo posterior está protegido pela absorção da radiação UV pela córnea e cristalino2,4. Em indivíduos de raça negra as manifestações 1 Interna Complementar de Oftalmologia do H. S. João - Porto Assistente Graduado de Oftalmologia do H. S. João - Porto Director do Serviço de Oftalmologia do H. S. João - Porto 4 Interna Complementar de Dermatologia do H. S. João - Porto 5 Assistente Graduado de Dermatologia do H. S. João - Porto 6 Director do Serviço de Dermatologia do H. S. João – Porto 2 3 oculares são mais frequentes e apresentam, caracteristicamente, uma distrofia em-banda nodular da córnea4,5. Este artigo descreve o caso clínico de uma doente de raça negra com manifestações cutâneas e oculares de XP. CASO CLÍNICO Em Novembro de 2000, uma doente de raça negra, com 17 anos de idade, foi enviada à Consulta de Córnea do Hospital de S. João. Natural e residente em Moçambique, veio para o Porto para tratamento de lesões cutâneas e oculares de Xeroderma pigmentosum. Referia o aparecimento das manifestações da doença aos 2 anos e era o único caso conhecido na família. Toda a pele exposta à luz solar apresentava lesões características da doença (Fig. 1). Na pele da região malar esquerda tinha uma lesão hiperpigmentada suspeita (Fig. 2), com 1,5 por 2 cm de maiores dimensões, que foi extraída cirurgicamente. A anatomopatologia revelou tratar-se de um lêntigo maligno (Fig 3). A doente não apresentava envolvimento neurológico nem sistémico. A nível ocular (Fig. 4, 5, 6), podiam observar-se extensos leucomas vascularizados da córnea ex- 14 Carla Teixeira, Jorge Palmares, Fernando Falcão-Reis, Ana Paula Cunha, Filomena Azevedo, M. Antónia Barros, Paulo Santos, José Mesquita-Guimarães posta à luz, com depósitos nodulares centrais amarelados no OD (distrofia nodular em-banda), hiperemia conjuntival, lesões melânicas da conjuntiva, fotofobia marcada e triquíase; o 1/3 superior da córnea mantinha a transparência, permitindo a observação da câmara anterior e íris, que não mostravam alterações, e uma acuidade visual não corrigida de 3/10 no OD e 2/10 no OE. Fig. 1 – Lesões de lêntigo na pele foto-exposta, características de Xeroderma pigmentosum. Fig. 5 – Biomicroscopia OD – hiperemia conjuntival, lesões melânicas da conjuntiva, leucoma vascularizado na córnea exposta à luz, zona poupada sob a pálpebra superior. Fig. 2 – Lêntigo maligno na região malar esquerda. Fig. 6 – Biomicroscopia OE – aspecto semelhante. Fig. 3 – Histologia do lêntigo maligno (proliferação melanocítica da camada basal da epiderme). Fig. 4 – Lesões faciais e oculares da doença. Procedeu-se a uma queratectomia superficial do OD (Fig. 7), com esclerótomo, na presença de EDTA (ácido etilenodiaminotetraacético) dissódico a 0,05 M, para remoção dos referidos depósitos. O material recolhido foi enviado para exame histológico: fragmentos de epitélio e estroma superficial da córnea com depósitos de cálcio intra-estromais (Fig. 8). A acuidade visual manteve-se. A doente foi medicada com lubrificantes corneanos e pondera-se a hipótese de proceder a uma queratoplastia penetrante parcial. Na Consulta de Dermatologia, foram detectadas duas novas lesões suspeitas: uma, com 6 mm de diâmetro, na pele da asa do nariz (Fig. 9) e outra, com 1 cm de diâmetro, na ponta da língua (Fig.1 0). Após exérese cirúrgica, a anatomopatologia revelou um carcinoma basocelular do nariz (Fig.1 1) e um fibroma da língua (Fig 12). Entretanto a doente regressou ao seu país de origem. 15 Xeroderma Pigmentosum - Um Caso Clínico na Raça Negra Fig. 10 – Fibroma da ponta da língua. Fig. 7 – Aspecto da córnea após queratectomia superficial com EDTA. Fig. 11 – Histologia do carcinoma basocelular nodular do nariz. Fig. 8 – Histologia das lamelas de córnea: fragmentos de epitélio e estroma superficial da córnea com depósitos de cálcio intraestromais. Fig. 12 – Histologia do fibroma da língua. DISCUSSÃO Fig. 9 – Carcinoma basocelular nodular pigmentado na asa do nariz. Em 1874, F. Hebra e M. Kaposi descreveram, pela primeira vez, uma dermatose que ficou conhecida como doença de Kaposi1, mais tarde denominada Xeroderma pigmentosum. Actualmente o número de casos conhecido é muito pequeno (1:250.0005,6,7 a 1:1.000.0002). Entre 1874 e 1982 (período de 108 anos) foram descritos apenas 830 casos2,3. A doença atinge todas as raças (embora se tenha verificado ser mais frequente no Japão2,3) e ambos os sexos. A consanguinidade é comum nas famílias afectadas. 16 Carla Teixeira, Jorge Palmares, Fernando Falcão-Reis, Ana Paula Cunha, Filomena Azevedo, M. Antónia Barros, Paulo Santos, José Mesquita-Guimarães Caracteristicamente, a patologia condiciona uma hipersensibilidade à radiação ultravioleta (UV), a determinados fármacos e a agentes carcinogéneos (quadro I)2, devido a uma deficiente reparação do ADN lesado por estes agentes. Os fotões de UV podem alterar o estado energético dos electrões, os átomos e moléculas ficam instáveis e surgem reacções oxidativas responsáveis pelos danos nos tecidos: ligações proteicas cruzadas, desnaturação das proteínas e mutações nas moléculas de ácidos nucléicos. Em 1968, Cleaver mostrou que os fibroblastos da pele destes doentes apresentavam uma diminuição marcada ou ausência de reparação do ADN comparativamente aos fibroblastos normais5. Quadro I – Xeroderma pigmentosum: agentes lesivos para o ADN Fármacos Psoralenos associados a raios UV (PUVA) Clorpromazina Nitrofurantoína Mitomicina C Antramicina Cisplatina Carmustina Carcinogéneos Aflatoxina Benzopireno Derivados do óxido nitroquinolínico Derivados do acetoaminofluoreno Derivados do fenantreno Adaptado: referência 2. As manifestações clínicas são muito características: a pele adquire um aspecto seco e surgem efélides, apenas em áreas cutâneas expostas à luz solar. Ao nascimento a pele é normal e os primeiros sinais da doença surgem entre os 6 meses e os 3 anos de idade, em 75% dos casos5. Estes doentes têm um risco aumentado (cerca de 1000 vezes2) de tumores cutâneos em idades jovens (antes dos 20 anos), nomeadamente carcinomas basocelular e espinocelular (os mais frequentes), melanoma, angiossarcoma e fibrossarcoma2,3,5. Existe ainda um risco aumentado (10-20 vezes) de desenvolver outras neoplasias: carcinoma espinocelular da ponta da língua (por exposição solar), sarcoma e meduloblastoma cerebrais, astrocitoma da medula espinal, leucemias e tumores do pulmão, útero, mama, pâncreas, estômago, rim e testículo. Em 30% dos casos, na infância e adolescência, observam-se alterações neurológicas devidas a degenerescência axonal primária, que cursam com atraso mental, surdez neurossensorial, espasticidade e convulsões. O síndrome DeSanctisCacchione corresponde ao quadro clínico neurológico mais grave, caracterizado por alterações cutâneas e oculares clássicas da doença associadas a alterações neurológicas (microcefalia, deterioração mental progressiva, baixo QI, hiporreflexia, coreoatetose, ataxia e espasticidade) e somáticas (nanismo e imaturidade sexual)2,3. A doente descrita neste artigo não apresentava sinais e sintomas neurológicos nem somáticos. As manifestações oculares são frequentes (30-70% 5,6,8,9 ) e atingem preferencialmente as estruturas expostas à luz solar (quadro II). O pólo posterior está protegido pela absorção da radiação UV pela córnea e cristalino4,10. A fotofobia é das manifestações mais frequentes (21%), assim como a conjuntivite (18%) e as complicações corneanas (17%)3,6. Em indivíduos de raça negra as manifestações oculares são mais frequentes (70%) e apresentam, caracteristicamente, alterações descritas como distrofia nodular em-banda da córnea4,5,12. Esta entidade clínica foi descrita em homens idosos, de raça negra e etnia Bantu (65 casos conhecidos, todos em indivíduos com 50 anos ou mais4), mas pode surgir em jovens Bantu com doença fotossensibilizante. Consiste numa opacificação em-banda do epitélio e do estroma superficial, com pigmentação justa-límbica e nódulos dedepósitos hialinos que destroem a membrana basal do epitélio. O restante estroma não apresenta alterações. A nossa doente apresentava extensos leucomas vascularizados da córnea exposta à luz. No OD podiam observar-se alguns depósitos nodulares centrais amarelados, ligeiramente mais extensos que os apresentados noutros casos de XP, em doentes de raça negra4. O facto de o 1/3 superior da córnea, protegido da luz solar pela pálpebra superior, estar completamente transparente pode explicar a acuidade visual apresentada pela doente, apesar da extensão dos leucomas na área central da córnea. Quando a visão está diminuída ou se o epitélio não existe sobre os depósitos, a queratopatia em-banda com deposição de cálcio pode ser tratada com EDTA (ácido etilenodiaminotetraacético) dissódico, um quelante do cálcio que também inibe as colagenases in vitro e in vivo13. No caso descrito foi utilizado EDTA dissódico neutro numa concentração 0,05 M (uma ampola de 20 ml de Endrato 150 mg/ml diluída em 175 ml de água destilada), que foi colocado em contacto com a córnea, após anestesia tópica e remoção do epitélio. Em seguida procedeu-se à queratectomia superficial. Manteve-se oclusão com antibióticos durante 48 horas até à reepitelização. A queratoplastia é uma terapêutica viável neste doentes, embora ainda se desconheça o efeito a longo prazo da radiação UV no enxerto. Estão descritos 12 casos em que este procedimento foi realizado em doentes com Xeroderma pigmentosum (quadro III)9. Em 5 casos ocorreu rejeição do enxerto, mas em todos verificou-se resposta ao tratamento da rejeição. A vascularização corneana e as alterações palpebrais e da película lacrimal podem limitar o sucesso do transplante. 17 Xeroderma Pigmentosum - Um Caso Clínico na Raça Negra Quadro II – Manifestações oculares de Xeroderma pigmentosum Pálpebras Conjuntiva Córnea Íris Pólo posterior Atrofia da pele Blefarite Blefarospasmo Ectropion/entropion Madarose Eritema Margens irregulares Perda de pálpebras Hiperpigmentação Telangiectasia Triquíase CA espinocelular CA basocelular Melanoma Conjuntivite Edema/hiperemia Nódulos inflamatórios Infiltração celular Edema Distrofia em banda nodular Ceratite de exposição Distrofia gelatinosa Ceratite seca Ceratocone Neoplasias límbicas Neovascularização Opacificação Perfuração Cicatrização Nódulos estromais Ulceração Atrofia Irite Defeitos pigmentares Melanoma Edema macular Lacrimejo Neoplasias Queratinização Pigmentação Lesões flictenulares Fotofobia Pingécula Pterygium Infecções recorrentes Secreção mucopurulenta Neoplasias Sinéquias Simbléfaro Anquilobléfaro Telangiectasia Xerose Adaptado: referências 6 e 11. Quadro III – Queratoplastia penetrante em casos de Xeroderma Pigmentosum Investig. Diagnóstico Freedman 1979 Opacidade corneana Opacidade corneana Opacidade corneana Gaasterland 1982 Blanksma 1986 Haller 1991 Calonge 1992 Jalali 1994 Idade/Sexo AV préoperatória AV pósoperatória Episódios de rejeição Re-enxertos Follow-up (M) 30/M 16/M 13/M PL PL PL 20/30 20/30 20/80 1 1 1 1 6 6 6 Edema corneano 37/F 20/400 ? 2 2 36 Perfuração Ceratocone 24/M 24/M ? ? Melhor Melhor - - 12 6 Opacidade corneana Opacidade corneana Opacidade corneana 19/M 19/M 33/F CD 30cm CD 30cm PL 20/50 20/100 20/30 Múltiplos - ? ? 36 Opacidade corneana Opacidade corneana Edema corneano e massa límbica 27/F 27/F PL CD 2m 20/25 CD 50cm 2 Aguarda 24 48 23/M CD 50cm 20/30 - - 18 Adaptado: referência 9. Quadro IV – Características clínicas dos 8 grupos de complementação de Xeroderma pigmentosum Grupos de Complementação Alterações cutâneas Alteracões neurológicas Prevalência % reparação do DNA vs normal A (9q34) sim sínd. DeSanctis-Cacchione Japão <2 B (2q21) sim não sínd. Cockayne Tricotiodistrofia EUA, Europa Itália 3-7 C (3p25) sim não EUA, Europa, Egipto 10-25 D (19q13.2) sim não sim moderado Tricotiodistrofia sínd. Cockayne EUA, Europa EUA, Europa Europa 25-50 E sim não Europa, Japão 40-50 10-20 F (15) sim não Europa, Japão G (13q32-33) sim não moderado sínd. Cockayne Europa, Japão EUA, Europa <5 Variante sim não EUA, Europa, Japão 100 Adaptado: referência 2. Síndrome de DeSanctis-Cacchione – alterações cutâneas e oculares clássicas da doença associadas a alterações neurológicas (microcefalia, deterioração mental progressiva, baixo QI, hiporreflexia, coreoatetose, ataxia e espasticidade) e somáticas (nanismo e imaturidade sexual). Síndrome de Cockaine – alterações cutâneas menos evidentes que na XP associadas a alterações somáticas e neurológicas (nanismo caquético, surdez, neuropatia periférica, degenerescência pigmentar retiniana “em sal e pimenta”, cataratas, atrofia óptica). Tricotiodistrofia – ictiose, alterações dos pêlos, défice intelectual, diminuição da fertilidade e baixa estatura. 18 Carla Teixeira, Jorge Palmares, Fernando Falcão-Reis, Ana Paula Cunha, Filomena Azevedo, M. Antónia Barros, Paulo Santos, José Mesquita-Guimarães Foram identificados sete genes diferentes que são responsáveis por oito defeitos moleculares e oito formas clínicas de XP (quadro IV). O grupo C é o mais frequente, isoladamente. Cerca de 90% dos casos são dos grupos A, C, D e Variante. Estão já descritos mais dois casos de dois novos grupos de complementação (H, I)3. Neste caso clínico não foi realizado o estudo do grupo de complementação, pois trata-se de um exame complementar de diagnóstico apenas acessível em alguns centros de referência no estudo da doença14. Estes doentes apresentam uma esperança de vida muito diminuída. Podem considerar-se três tipos de evolução da XP: a mais grave e aguda, em que surgem tumores muito precocemente e a morte ocorre por volta dos 3 anos de idade; uma de gravidade intermédia e subaguda, em que as neoplasias surgem aos 8-10 anos; e uma de menor gravidade e crónica, com uma esperança de vida que pode ultrapassar os 20 anos, com aparecimento mais tardio das neoplasias6. Na literatura consultada existem 53 casos descritos de Xeroderma pigmentosum em pacientes de raça negra: 3 casos no Uganda, 26 na África do Sul, 7 no Senegal, 1 na Mauritânia, 5 nas Ilhas Comoro, 1 nos Camarões, 3 na Nigéria e 7 casos nos EUA. Nos doentes africanos o grupo de complementação é desconhecido; os afro-americanos em que este teste foi realizado pertenciam ao grupo de complementação C15. SUMMARY Xeroderma pigmentosum is an inherited autosomal recessive disease, characterized by intolerance of the skin and the eyes to light due to defective DNA repair, leading to clinical and cellular hypersensitivity to ultraviolet radiation. This disorder is extremely rare in the negroid race. The authors report the case of a 17-year-old black female patient, with typical ocular and cutaneous lesions of Xeroderma pigmentosum. She had numerous lentigo lesions on sun-exposed areas, a lentigo maligna in the left cheek, photophobia, conjunctival injection and melanosis, bilateral neovascularizated corneal leucomas and bandshaped nodular corneal dystrophy. Her visual acuity was 3/10 in the right eye and 2/10 in the left eye. She had also a pigmented cutaneous basal cell carcinoma at the side of the nose and a fibroma in the tip of the tongue. Key words Xeroderma pigmentosum, band-shaped nodular corneal dystrophy, negroid race. BIBLIOGRAFIA 1. 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