Síndrome do Xeroderma Pigmentoso

GETH
Newsletter
Volume 08 Número 06
15 de junho 2010
Síndrome do Xeroderma Pigmentoso: Aspectos
Clínicos e Moleculares
Karina Miranda Santiago
Biomédica e aluna de mestrado da Fundação Antônio Prudente - Hospital do Câncer A. C. Camargo - Departamento de Oncogenética
Etiologia e Incidência
O Xeroderma Pigmentoso (XP) é um distúrbio
autossômico recessivo do reparo do DNA, de etiologia
geneticamente heterogênea e de expressividade variável,
que resulta em acentuada sensibilidade à radiação
ultravioleta (UV).
A heterogeneidade genética reflete alterações
moleculares a nível gênico encontradas em um conjunto
de genes que codificam proteínas envolvidas na via de
reparo por excisão de nucleotídeos (NER) em células no
estado replicativo ou quiescente. São oito os genes alterados
descritos, gene XPA, ERCC3 (XPB), XPC, ERCC2
(XPD), DDB (XPE), ERCC4 (XPF), ERCC5 (XPG) e
POLH (XPV). Desta forma, a síndrome é subclassificada
em grupos de complementação que recebe uma o nome
do componente gênico alterado, por exemplo Xeroderma
Pigmentoso do grupo A.
A expressividade variável das manifestações físicas
e clínicas é resultado da interação entre risco genético,
heterogeneidade genética e exposição ambiental.
É pan-étnico com prevalência de 1:1.000.000 na
Europa e nos EUA e de 1:22.000 no Japão.A predominância
é também alta em países da África do norte e do Oriente
Médio onde a consangüinidade dentro das comunidades
é comum. No Brasil, até o momento, não existem dados
estatísticos que mostrem a freqüência desta síndrome,
apesar de alguns relatos de caso terem sido descritos.
Mecanismo de Reparo Falho
O NER é um processo complexo envolvendo
muitas proteínas que removem lesões que destorcem a
dupla hélice do DNA como lesões causadas por radiação
UV de baixo comprimento de onda (UVB e UVC)
que geram ligações covalentes entre duas pirimidinas
adjacentes na mesma fita de DNA formando os dímeros
de pirimidina ciclobutano (CPDs) e 6-4 pirimidinapirimidona fotoprodutos (6-4 PPs).
O sistema de reparo NER consiste basicamente de
seis etapas seqüenciais: (1) reconhecimento da lesão; (2)
abertura (desnaturação) da dupla fita de DNA onde se situa
a lesão; (3) incisão da fita danificada; (4) deslocamento do
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fragmento de DNA de fita simples contendo a lesão; ectrópio, entrópio e neoplasia.
(5) síntese de reparo para cobrir a lacuna, com o uso da
Aproximadamente 30% dos pacientes sofrem
fita complementar intacta como molde; (6) e ligação degeneração neuronal progressiva, representada
da nova fita sintetizada.
alterações cognitivas, surdez sensorineural, espasticidade,
A capacidade reduzida ou ausente de NER hiporeflexia, arreflexia, desmielinização segmentar,
representa perda das funções necessárias para ataxia e coreoatetose. A gravidade dos sintomas
manutenção da integridade do genoma, resultando neurológicos é normalmente proporcional à gravidade
no acúmulo de mutações em oncogenes e genes do défcit no reparo por excisão de nucleotídeos.
supressores tumorais.
Pacientes XP possuem um aumento de 10
a 20 vezes na incidência de neoplasias em órgãos
História Natural, Achados Físicos e internos, como tumores de cerebral, leucemia,
Clínicos
tumores pulmonares, carcinomas gástricos, uterinos
e pancreáticos, câncer de mama, câncer renal e de
Paciente com XP desenvolvem sintomas a uma
testículo.
idade média de 1 a 2 anos após primeiras exposições à
Acredita-se que a neurodegeneração e alguns
radiação solar, apesar do início após os 14 anos ser visto
tumores internos como os pulmonares, resultem de
em aproximadamente 5% dos casos.
uma incapacidade de reparar o DNA danificado por
Os
sintomas
iniciais
acometem
radicais livres de oxigênio gerados endogenamente,
predominantemente a pele exposta ao sol.
como tem sido mostrado através do estudado da
Compreendem queimadura solar em exposição
interação da proteína XPC com a proteína OGG1,
mínima ao sol, fotossensibilidade aguda e máculas
uma DNA glicosilase iniciadora do reparo por excisão
hiperpigmentadas parecidas com sardas (efélides). Na
de base (BER) – que repara lesões oxidativas de base
continuidade do dano
que fracamente destorcem a conformação helicoidal
cutâneo a pele fica com aspecto envelhecido do DNA.
(afinamento,
enrrugamento,
lentigos
solares,
A expectativa de vida dos pacientes com XP é
telangiectasias) e surge múltiplas ceratose actínica
principalmente limitada pela alta incidência de câncer,
pré-maligna, neoplasia benignas e malignas da pele
a qualidade do acompanhamento clínico dos pacientes
(carcinoma espinocelular, carcinoma de células basais
e alterações gênicas ainda desconhecidas. Sem proteção
e melanoma). Cerca de 90% das lesões neoplásicas
preventiva, sua expectativa de vida é cerca de 30 anos a
ocorrem em sítios de maior exposição à UV (face,
menos do que aquela de indivíduos saudáveis.
pescoço, cabeça e ponta da língua).
Além dos sinais cutâneos 80% dos pacientes Diagnóstico e Tratamento
apresentão anomalias oculares antes da segunda década
de vida. Os achados clínicos oftalmológicos são
Por se tratar de uma doença autossômica recessiva,
limitados as estruturas da porção anterior expostas a muitos pacientes não possuem história familiar da
UV. Inclui fotofobia, hiperemia conjuntival, blefarite, doença. Os pais que apresentam um filho afetado pela
ceratite severa, opacificação corneal, perda dos cílios, síndrome são portadores da mutação, e o risco de filhos
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Síndrome do Xeroderma Pigmentoso: Aspectos Clínicos e Moleculares
Bibliografia
futuros terem XP é de 25%.
O diagnóstico da síndrome do Xeroderma
Pigmentoso inicialmente é clínico, realizado a
partir da anamnese do paciente, constatação de uma
doença de caráter autossômico recessivo e relato
de consangüinidade entre os pais. A confirmação
do diagnóstico baseia-se em análises funcionais do
reparo do DNA e sensibilidade a UV realizadas em
cultura de fibroblastos da pele e análises gênicas por
sequenciamento do DNA de linfócitos periféricos.
O tratamento dos pacientes consiste na remoção
das lesões de pele pré-malignas por administração
tópica de 5-fluorouracil ou imiquimode ou por
criocirurgia. Não há relatos sobre a segurança da
terapia fotodinâmica nestes pacientes. Lesões maiores
podem ser tratadas por raspagem dermatológica e
dermatoabrasão. Lesões neoplásicas malignas da pele
podem ser tratadas por eletrocoagulação, curetagem,
criocirúrgia, quimioterapia e excissão cirúrgica com ou
sem mapeamento intraoperatório das margens da lesão.
Radiaoterapia é contraindicado para estes pacientes.
Os pacientes com XP devem evitar exposição
ao sol e à qualquer fonte de radiação UV utilizando
protetores solares químicos (filtro solar tópico) e físicos
(tecidos fotoprotetores, óculos escuros e chapéu) e
adaptando o local de estudo/trabalho de maneira a
impedir a entrada dos raios solares.
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