Ativação de Receptores Adrenérgicos
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Ativação de Receptores Adrenérgicos (Simpatomiméticos) MNM MNM MNM Agonista Tipo α1: Fenilefrina, metoxamina α1A α1B α1D Antagonista Prazosin, Corinantina Tipo β: β1 β2 β3 Dopamina: D1 D2 D3 D4 D5 Para todos ↑IP3, DAG WB4101 Cloroetilclonidina (irrev.) WB4101 Para todos: ↓cAMP Tipo α2: α2A α2B α2C Efeito Clonidina, Oximetazolina Rauwolscina, Yoimbina Prazosin Prazosin ↑K+; ↓Ca2+ ↓Ca2+ Isoproterenol Propranolol Para todos: ↑cAMP Dobutamina Procaterol, Terbutalina BRL37344 Betaxolol Butoxamina Dopamina Fenoldopam Bromocriptina Quinpirol AJ76 Clozapina ↑cAMP ↓cAMP; ↑K+; ↓Ca2+ ↓cAMP; ↑K+; ↑Ca2+ ↓cAMP ↑cAMP MNM Afinidades relativas Agonistas α: Fenilefrina, Metoxamina Clonidina, metilnorepinefrina α1 > α2 >>>>> β α2 > α1 >>>>> β Agonistas mistos α e β: Norepinefrina Epinefrina α1 = α2 ; β1 >> β2 α1 = α2 ; β1 = β2 Agonistas β: Dobutamina Isoproterenol Terbutalina, Metaproterenol, Albuterol, Ritodrina Agonistas domapinérgicos: Dopamina Fenoldopam β1 > β2 >>>> α β1 = β2 >>>> α β2 >> β1 >>>> α D1 = D2 >> β >> α D1 >> D2 MNM MNM MNM ↑ α2 ↑ Gi Ex: Plaquetas αi ↓ AC ↓ cAMP Agregação ↓ AC β-γlivre + αs ↓ cAMP Gs inativa ? Ativação de α2 : ↑ K+ch Independente de ↓ AC ↓ Ca2+ch (Gi / G0 ??) MNM ↑β ↑ Gs ↑ AC ↑ cAMP Ex: Fígado ↑ Glicogênio fosforilase Coração ↑ Influxo de Ca2+ Músculo liso ↑ Relaxamento MLCK ↑ β cardíacos cAMP MLCK- P ↑ canais Ca2+ voltagem dependentes (Dependente de ↑ Gs / Independente de ↑ AC) MNM Regulação dos Receptores Adrenérgicos Catecolaminas Idade ¾Número Doenças ¾Afinidade Hormônios ¾Desensibilização (tolerância, taquifilaxia) ¾Modificação covalente (fosforilação) ¾Internalização MNM MNM MNM Tipo Tecido Ações α1 Maioria dos músculos lisos vasculares (inervados) Músculo dilatador da pupila Músculo liso pilomotor Próstata Coração Contração Contração (dilata a pupila) Piloereção Contração ↑Força de contração α2 Receptores adrenérgicos pós-sinápticos (SNC) Plaquetas Terminais nervosos adrenérgicos e colinérgicos Alguns músculos lisos vasculares Adipócitos Múltiplas Agregação Inibição da liberação do transmissor Contração Inibição da lipólise β1 Coração ↑Força e velocidade de contração β2 Músculo liso vascular (útero, respiratório) Músculo esquelético Fígado (humano) Relaxamento ↑Entrada (uptake) de K+ Ativação da glicogenólise β3 Adipócitos Ativação da lipólise D1 Músculo liso Dilatação de vasos sangüíneos renais D2 Terminais nervosos Modulação da liberação de transmissores MNM Resistência vascular (tônus) Cutânea, membranas muscosas (α) Músculo esquelético (β2, α) Renal (α, β) Esplâncnico (α) Resistência total periférica Tônus venoso (α, β) Cardíaca Contratilidade (β1) Freqüência (predominante β1) Débito cardíaco Pressão arterial Média Diastólica Sistólica Fenilefrina Epinefrina Isoproterenol ↑↑ ↑ ↑ ↑↑ ↑↑↑ ↑ ↑↑ ↓ ou ↑ ↑ ↓ ou ↑ * ↓ ou ↑ * ↑ 0 ↓↓ ↓ ↓ ↓↓ ↓ 0 ou ↑ ↓ ↓ (reflexo vagal) ↓ ↑↑↑ ↑ ou ↓ ↑ ↑↑↑ ↑↑↑ ↑↑ ↑↑ ↑↑ ↑↑ ↑ ↓ ou ↑ * ↑↑ ↓ ↓↓ 0 ou ↓ *: baixas doses: ↓ / altas doses: ↑ MNM MNM MNM Olhos (α e β ): ↑α Midriase ↑α ↑ Humor aquoso ↓β ↓ Humor aquoso Tratamento de Glaucoma Respiratório: Bronquios β Vasos α Gastrointestinal: ↑β Relaxamento ML (direto) ↑α2 Relaxamento ML (indireto) MNM Útero (α e β ): ↑β2 Relaxamento Trabalho prematuro ↑Amilase, agua (Clonidina ?) Glándulas exócrinas: Salivares: Sudoríparas (não termo-regulatórias) Metabolismo: Lipólise: ↑β3 ; ↓α2 (↓cAMP) ↑β2 Glicogenólise: ↓K+ plasmático: ↑β2 (exercício) Insulina (↑β ; ↓α2) , PTH , Calcitonina , T4 , Gastrina, Renina (↑β ; ↓α2) MNM MNM •Fenoldopam (D1): Hipertensão severa •Dobutamina (β1) •Fenilefrina (α): Midriático, descongestionante •Metoxamina (α1) •Midodrina (α1): Hipotensão postural •Efedrina (liberação de catecolaminas; ~Epi): Descongestionante nasal •Anfetamina (Metanfetamina, Fenmetrazina, Pemoline): (liberação de catecolaminas) •Fenilpropanolamina: Anorexígeno, descongestionante •Clonidina, Metildopa, Guanfacina, Guanabenz (α2): Hipertensão arterial •Cocaina: Recaptação de catecolaminas (dopamina) MNM •Tiramina: Metabolismo da tirosina MAO Liberação de catecolaminas Cerveja Leguminosas (fava, feijão) Queijos Fígado de frango Chocolate Embutidos (salsichas, salames, lingüiças) Peixes Vinhos Leveduras (fermentos) MNM Bloqueadores de Receptores Adrenérgicos MNM Afinidade Prazosin, terazosin, doxazosin α1 >>>> α2 Fenoxibenzamina α1 > α2 Fentolamina α1 = α2 Rawolscina, yoimbina, tolazolina α2 >> α1 MNM Tolazolina Dibenamina MNM MNM Fenoxibenzamina MNM Aplicações clínicas: •Feocromocitoma (Fenoxibenzamina / + Metil-tirosina) •Hipertensão crônica (Prazosin) •Exceso de vasoconstritor local •Hiperplasia benigna de próstata (Tamsulosin, α1A) •Disfunção sexual masculina (Fentolamina / + Papaverina) MNM Miose Congestão nasal ↑ Hipervolemia (uso crônico) ↑ MNM Afinidade Metoprolol, acebutolol, alprenolol, β1 >>> β2 atenolol, betaxolol, celiprolol, esmolol Propranolol, carteolol, penbutolol, β1 = β2 pindolol, timolol Butoxamina Mistos (Labetalol, carvedilol) β2 >>> β1 β1 = β2 ≥ α 1 > α 2 MNM Cardiovascular (coração, vasos, renina, SNC) Trato respiratório Olhos (Timolol) Inibição da lipólise ↑ ↑ VLDL / ↓ LDL Colesterol MNM Seletividade Acebutolol Atenolol Betaxolol Bisoprolol Carteolol Carvedilol1 Celiprolol Esmolol Labetalol1 Metoprolol Nadolol Penbutolol Pindolol Propranolol Sotalol Timolol β1 β1 β1 β1 Nenhuma Nenhuma β1 β1 Nenhuma β1 Nenhuma Nenhuma Nenhuma Nenhuma Nenhuma Nenhuma Agonista parcial? Sim Não Não Não Sim Não Sim2 Não Sim Não Não Sim Sim Não Não Não Anestésico local? Sim Não Leve Não Não Não Não Não Sim Sim Não Não Sim Sim Não Não Lipossolubilidade Baixa Baixa Baixa Baixa Baixa ? ? Baixa Média Média Baixa Alta Média Alta Baixa Média T1/2 F (%) 3–4h 6–9h 14 – 22 h 9 – 12 h 6h 6–8h 4–5h 10 min 5h 3–4h 14 – 24 h 5h 3–4h 3.5 – 6 h 12 h 4–5h 50 40 90 80 85 25 - 35 70 ~0 30 50 33 >90 90 303 90 50 e Labetalol também bloqueiam α1 ; 2Atividade agonista parcial β1 ; 3Biodisponibilidade dependente da dose. 1Carvedilol MNM MNM Placebo Oxprenolol MNM MNM MNM MNM Drogas que interagem com Neurônios Adrenérgicos MNM MNM Síntese: Metildopa Carbidopa α-Metiltirosina 6-OH-Dopamina Estocagem: Reserpina Inibidores da MAO MNM Liberação: Exocitose (bloqueadores nuronais) Guanetidina Bretílio Simpatomiméticos de ação indireta Tiramina Anfetamina Efedrina α2 pré-sinápticos agonistas α2, AII, Dopamina, PGs MNM Metildopa 1. 2. 3. Captação Descarboxilação hidroxilação Metil-noradrenalina (anti-hipertensivo) ¾ resistente à MAO ¾ < potência que NA (α1) ¾ > potência que NA (α2) 6-OH-Dopamina Quinona (simpatectomia química) MNM α-Metiltirosina Tirosina hidroxilase (feocromocitoma) Carbidopa Dopa descarboxilase (Parkinson) MNM Reserpina: Ligação c/proteína transportadora (anti-hipertensivo) Estocagem de NE Acúmulo de NE citoplasmática MAO NE MNM Guanetidina: Internalização / Acúmulo (Uptake 1) Vesículas Dislocamento de NE Acúmulo de NE citoplasmática MAO NE MNM Anfetamina Imipramina Cocaina Uptake 1 ⇑ Catecolaminas na fenda sináptica MNM
