Ativação de Receptores Adrenérgicos

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Ativação de Receptores Adrenérgicos
(Simpatomiméticos)
MNM
MNM
MNM
Agonista
Tipo α1:
Fenilefrina, metoxamina
α1A
α1B
α1D
Antagonista
Prazosin, Corinantina
Tipo β:
β1
β2
β3
Dopamina:
D1
D2
D3
D4
D5
Para todos ↑IP3, DAG
WB4101
Cloroetilclonidina (irrev.)
WB4101
Para todos: ↓cAMP
Tipo α2:
α2A
α2B
α2C
Efeito
Clonidina, Oximetazolina
Rauwolscina, Yoimbina
Prazosin
Prazosin
↑K+; ↓Ca2+
↓Ca2+
Isoproterenol
Propranolol
Para todos: ↑cAMP
Dobutamina
Procaterol, Terbutalina
BRL37344
Betaxolol
Butoxamina
Dopamina
Fenoldopam
Bromocriptina
Quinpirol
AJ76
Clozapina
↑cAMP
↓cAMP; ↑K+; ↓Ca2+
↓cAMP; ↑K+; ↑Ca2+
↓cAMP
↑cAMP
MNM
Afinidades relativas
Agonistas α:
Fenilefrina, Metoxamina
Clonidina, metilnorepinefrina
α1 > α2 >>>>> β
α2 > α1 >>>>> β
Agonistas mistos α e β:
Norepinefrina
Epinefrina
α1 = α2 ; β1 >> β2
α1 = α2 ; β1 = β2
Agonistas β:
Dobutamina
Isoproterenol
Terbutalina, Metaproterenol,
Albuterol, Ritodrina
Agonistas domapinérgicos:
Dopamina
Fenoldopam
β1 > β2 >>>> α
β1 = β2 >>>> α
β2 >> β1 >>>> α
D1 = D2 >> β >> α
D1 >> D2
MNM
MNM
MNM
↑ α2
↑ Gi
Ex:
Plaquetas
αi
↓ AC
↓ cAMP
Agregação
↓ AC
β-γlivre + αs
↓ cAMP
Gs inativa
?
Ativação de α2 : ↑ K+ch
Independente de ↓ AC
↓ Ca2+ch (Gi / G0 ??)
MNM
↑β
↑ Gs
↑ AC
↑ cAMP
Ex:
Fígado
↑ Glicogênio fosforilase
Coração
↑ Influxo de Ca2+
Músculo liso
↑ Relaxamento
MLCK
↑ β cardíacos
cAMP
MLCK- P
↑ canais Ca2+ voltagem dependentes
(Dependente de ↑ Gs / Independente de ↑ AC)
MNM
Regulação dos Receptores Adrenérgicos
Catecolaminas
Idade
¾Número
Doenças
¾Afinidade
Hormônios
¾Desensibilização
(tolerância, taquifilaxia)
¾Modificação covalente (fosforilação)
¾Internalização
MNM
MNM
MNM
Tipo
Tecido
Ações
α1
Maioria dos músculos lisos vasculares (inervados)
Músculo dilatador da pupila
Músculo liso pilomotor
Próstata
Coração
Contração
Contração (dilata a pupila)
Piloereção
Contração
↑Força de contração
α2
Receptores adrenérgicos pós-sinápticos (SNC)
Plaquetas
Terminais nervosos adrenérgicos e colinérgicos
Alguns músculos lisos vasculares
Adipócitos
Múltiplas
Agregação
Inibição da liberação do transmissor
Contração
Inibição da lipólise
β1
Coração
↑Força e velocidade de contração
β2
Músculo liso vascular (útero, respiratório)
Músculo esquelético
Fígado (humano)
Relaxamento
↑Entrada (uptake) de K+
Ativação da glicogenólise
β3
Adipócitos
Ativação da lipólise
D1
Músculo liso
Dilatação de vasos sangüíneos renais
D2
Terminais nervosos
Modulação da liberação de
transmissores
MNM
Resistência vascular (tônus)
Cutânea, membranas muscosas (α)
Músculo esquelético (β2, α)
Renal (α, β)
Esplâncnico (α)
Resistência total periférica
Tônus venoso (α, β)
Cardíaca
Contratilidade (β1)
Freqüência (predominante β1)
Débito cardíaco
Pressão arterial
Média
Diastólica
Sistólica
Fenilefrina
Epinefrina
Isoproterenol
↑↑
↑
↑
↑↑
↑↑↑
↑
↑↑
↓ ou ↑
↑
↓ ou ↑ *
↓ ou ↑ *
↑
0
↓↓
↓
↓
↓↓
↓
0 ou ↑
↓ ↓ (reflexo vagal)
↓
↑↑↑
↑ ou ↓
↑
↑↑↑
↑↑↑
↑↑
↑↑
↑↑
↑↑
↑
↓ ou ↑ *
↑↑
↓
↓↓
0 ou ↓
*: baixas doses: ↓ / altas doses: ↑
MNM
MNM
MNM
Olhos (α e β ):
↑α
Midriase
↑α
↑ Humor aquoso
↓β
↓ Humor aquoso
Tratamento de Glaucoma
Respiratório:
Bronquios
β
Vasos
α
Gastrointestinal:
↑β
Relaxamento ML (direto)
↑α2
Relaxamento ML (indireto)
MNM
Útero (α e β ):
↑β2
Relaxamento
Trabalho prematuro
↑Amilase, agua
(Clonidina ?)
Glándulas exócrinas:
Salivares:
Sudoríparas (não termo-regulatórias)
Metabolismo:
Lipólise:
↑β3 ; ↓α2 (↓cAMP)
↑β2
Glicogenólise:
↓K+ plasmático:
↑β2
(exercício)
Insulina (↑β ; ↓α2) , PTH , Calcitonina , T4 , Gastrina,
Renina (↑β ; ↓α2)
MNM
MNM
•Fenoldopam (D1):
Hipertensão severa
•Dobutamina (β1)
•Fenilefrina (α):
Midriático, descongestionante
•Metoxamina (α1)
•Midodrina (α1):
Hipotensão postural
•Efedrina (liberação de catecolaminas; ~Epi):
Descongestionante nasal
•Anfetamina (Metanfetamina, Fenmetrazina, Pemoline):
(liberação de catecolaminas)
•Fenilpropanolamina:
Anorexígeno, descongestionante
•Clonidina, Metildopa, Guanfacina, Guanabenz (α2):
Hipertensão arterial
•Cocaina:
Recaptação de catecolaminas (dopamina)
MNM
•Tiramina:
Metabolismo da tirosina
MAO
Liberação de catecolaminas
Cerveja
Leguminosas (fava, feijão)
Queijos
Fígado de frango
Chocolate
Embutidos (salsichas, salames, lingüiças)
Peixes
Vinhos
Leveduras (fermentos)
MNM
Bloqueadores de Receptores Adrenérgicos
MNM
Afinidade
Prazosin, terazosin, doxazosin
α1 >>>> α2
Fenoxibenzamina
α1 > α2
Fentolamina
α1 = α2
Rawolscina, yoimbina, tolazolina
α2 >> α1
MNM
Tolazolina
Dibenamina
MNM
MNM
Fenoxibenzamina
MNM
Aplicações clínicas:
•Feocromocitoma (Fenoxibenzamina / + Metil-tirosina)
•Hipertensão crônica (Prazosin)
•Exceso de vasoconstritor local
•Hiperplasia benigna de próstata (Tamsulosin, α1A)
•Disfunção sexual masculina (Fentolamina / + Papaverina)
MNM
Miose
Congestão nasal
↑ Hipervolemia (uso crônico)
↑
MNM
Afinidade
Metoprolol, acebutolol, alprenolol,
β1 >>> β2
atenolol, betaxolol, celiprolol, esmolol
Propranolol, carteolol, penbutolol,
β1 = β2
pindolol, timolol
Butoxamina
Mistos (Labetalol, carvedilol)
β2 >>> β1
β1 = β2 ≥ α 1 > α 2
MNM
Cardiovascular (coração, vasos, renina, SNC)
Trato respiratório
Olhos (Timolol)
Inibição da lipólise
↑
↑ VLDL / ↓ LDL Colesterol
MNM
Seletividade
Acebutolol
Atenolol
Betaxolol
Bisoprolol
Carteolol
Carvedilol1
Celiprolol
Esmolol
Labetalol1
Metoprolol
Nadolol
Penbutolol
Pindolol
Propranolol
Sotalol
Timolol
β1
β1
β1
β1
Nenhuma
Nenhuma
β1
β1
Nenhuma
β1
Nenhuma
Nenhuma
Nenhuma
Nenhuma
Nenhuma
Nenhuma
Agonista
parcial?
Sim
Não
Não
Não
Sim
Não
Sim2
Não
Sim
Não
Não
Sim
Sim
Não
Não
Não
Anestésico
local?
Sim
Não
Leve
Não
Não
Não
Não
Não
Sim
Sim
Não
Não
Sim
Sim
Não
Não
Lipossolubilidade
Baixa
Baixa
Baixa
Baixa
Baixa
?
?
Baixa
Média
Média
Baixa
Alta
Média
Alta
Baixa
Média
T1/2
F (%)
3–4h
6–9h
14 – 22 h
9 – 12 h
6h
6–8h
4–5h
10 min
5h
3–4h
14 – 24 h
5h
3–4h
3.5 – 6 h
12 h
4–5h
50
40
90
80
85
25 - 35
70
~0
30
50
33
>90
90
303
90
50
e Labetalol também bloqueiam α1 ; 2Atividade agonista parcial β1 ;
3Biodisponibilidade dependente da dose.
1Carvedilol
MNM
MNM
Placebo
Oxprenolol
MNM
MNM
MNM
MNM
Drogas que interagem com
Neurônios Adrenérgicos
MNM
MNM
Síntese:
Metildopa
Carbidopa
α-Metiltirosina
6-OH-Dopamina
Estocagem:
Reserpina
Inibidores da MAO
MNM
Liberação:
Exocitose (bloqueadores nuronais)
Guanetidina
Bretílio
Simpatomiméticos de ação indireta
Tiramina
Anfetamina
Efedrina
α2 pré-sinápticos
agonistas α2, AII, Dopamina, PGs
MNM
Metildopa
1.
2.
3.
Captação
Descarboxilação
hidroxilação
Metil-noradrenalina
(anti-hipertensivo)
¾ resistente à MAO
¾ < potência que NA (α1)
¾ > potência que NA (α2)
6-OH-Dopamina
Quinona
(simpatectomia química)
MNM
α-Metiltirosina
Tirosina hidroxilase
(feocromocitoma)
Carbidopa
Dopa descarboxilase
(Parkinson)
MNM
Reserpina:
Ligação c/proteína transportadora
(anti-hipertensivo)
Estocagem de NE
Acúmulo de NE citoplasmática
MAO
NE
MNM
Guanetidina:
Internalização / Acúmulo
(Uptake 1)
Vesículas
Dislocamento de NE
Acúmulo de NE citoplasmática
MAO
NE
MNM
Anfetamina
Imipramina
Cocaina
Uptake 1
⇑ Catecolaminas na fenda sináptica
MNM
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