Clopidogrel Krka dd, INN-clopidogrel

ANEXO I
RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
1
1.
NOME DO MEDICAMENTO
Clopidogrel Krka d.d. 75 mg comprimidos revestidos por película.
2.
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada comprimido revestido por película contém 75 mg de clopidogrel (sob a forma de cloridrato).
Excipientes com efeito conhecido:
Cada comprimido revestido por película contém 13 mg de óleo de rícino hidrogenado.
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.
3.
FORMA FARMACÊUTICA
Comprimido revestido por película.
Comprimidos revestidos por película de cor rosa, redondos e ligeiramente biconvexos.
4.
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1
Indicações terapêuticas
Prevenção de acidentes aterotrombóticos:
O clopidogrel é indicado em:

Doentes adultos com enfarte de miocárdio (ocorrido num período compreendido entre alguns
dias e menos de 35 dias), acidente vascular cerebral isquémico (ocorrido num período
compreendido entre 7 dias e menos de 6 meses) ou doença arterial periférica estabelecida.

Doentes adultos com síndrome coronária aguda:
- Síndrome coronária aguda sem elevação do segmento ST (angina instável ou enfarte
de miocárdio sem onda Q), incluindo doentes em processo de colocação de um stent
após uma intervenção coronária percutânea, em associação com o ácido
acetilsalicílico (AAS).
- Enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST, em associação com o
ácido acetilsalicílico (AAS) em doentes sujeitos a tratamento médico, indicados para
terapêutica trombolítica.
Prevenção de acidentes aterotrombóticos e tromboembólicos na fibrilhação auricular
Em doentes adultos com fibrilhação auricular que têm pelo menos um fator de risco para acidentes
vasculares, que não podem receber tratamento com antagonistas da vitamina K (AVK) e que têm um
baixo risco hemorrágico, o clopidogrel está indicado em combinação com AAS na prevenção de
acidentes aterotrombóticos e tromboembólicos, incluindo acidente vascular cerebral.
Para mais informações consulte por favor a secção 5.1.
4.2
Posologia e modo de administração
Posologia

Adultos e idosos
O clopidogrel deve ser administrado sob a forma de uma toma única diária de 75 mg.
Em doentes com síndrome coronária aguda:
2
- A terapêutica com clopidogrel na síndrome coronária aguda sem elevação do segmento ST
(angina instável ou enfarte de miocárdio sem onda Q), deve ser iniciada com uma dose de
carga de 300 mg em toma única, seguida de 75 mg uma vez por dia (com ácido
acetilsalicílico, AAS, 75 mg-325 mg por dia). Dado que doses mais elevadas de AAS estão
associadas a um maior risco hemorrágico, recomenda-se que a dose de ácido acetilsalicílico
não seja superior a 100 mg. A duração ótima do tratamento não foi formalmente
estabelecida. Os resultados dos ensaios clínicos justificam o seu uso até 12 meses,
observando-se o seu benefício máximo aos 3 meses (ver secção 5.1).
- A terapêutica com clopidogrel no enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST
deve ser iniciada com uma dose de carga de 300 mg em associação com o ácido
acetilsalícilico (AAS) e com ou sem trombolíticos, seguida de dose única diária de 75 mg de
clopidogrel. Para doentes com idade superior a 75 anos o clopidogrel deve ser iniciado sem
dose de carga. A terapêutica em associação deve ser iniciada o mais cedo possível, após o
início dos sintomas e prolongada por, pelo menos, quatro semanas. O benefício da
associação do clopidogrel com o ácido acetilsalícilico além das 4 semanas não foi estudado
neste contexto (ver secção 5.1)
Em doentes com fibrilhação auricular, o clopidogrel deve ser administrado numa dose única diária de
75 mg. O AAS (75-100 mg diários) deve ser iniciado e continuado em combinação com clopidogrel
(ver secção 5.1).
Se não for tomada uma dose:
 dentro de um período até 12 horas após a última toma: os doentes deverão tomar a dose de
imediato e tomar a dose seguinte no horário normal.
 por mais de 12 horas do horário da toma: os doentes deverão tomar a dose seguinte no horário
habitual e não tomar a dose a dobrar.

População pediátrica
O clopidogrel não deve ser utilizado em crianças por motivos de eficácia (ver secção 5.1)

Compromisso renal
A experiência terapêutica em doentes com compromisso renal é limitada (ver secção 4.4).

Compromisso hepático
A experiência terapêutica em doentes com doença hepática moderada, que podem ter diátese
hemorrágica, é limitada (ver secção 4.4).
Modo de administração:
Para uso oral.
Pode ser administrado com ou sem alimentos.
4.3
Contraindicações



Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção
6.1.
Compromisso hepático grave.
Hemorragia patológica ativa, tal como úlcera péptica ou hemorragia intracraniana.
4.4
Advertências e precauções especiais de utilização
Hemorragias e perturbações hematológicas
Devido ao risco de hemorragia e de reações adversas-hematológicas deve ser imediatamente
considerada a realização de hemograma e/ou outras avaliações apropriadas, sempre que surjam
sintomas clínicos sugestivos de hemorragia durante o tratamento (ver a secção 4.8). À semelhança de
outros agentes antiagregantes, o clopidogrel deve ser utilizado com precaução em doentes que podem
3
ter risco acrescido de hemorragia devido a traumatismo, cirurgia ou outras situações patológicas e em
doentes que estejam a receber tratamento com ácido acetilsalicílico, heparina, inibidores da
glicoproteína IIb/IIIa ou anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), incluindo inibidores da Cox-2, ou
inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRSs) ou outros medicamentos associados a risco de
hemorragia tais como pentoxifilina (ver secção 4.5). Os doentes devem ser acompanhados
cuidadosamente, para se detetarem quaisquer sinais de hemorragia incluindo hemorragia oculta,
especialmente durante as primeiras semanas de tratamento e/ou após processos cardíacos invasivos ou
cirurgia. A coadministração concomitante de clopidogrel com anticoagulantes orais, não é
recomendada uma vez que pode aumentar a intensidade das hemorragias (ver a secção 4.5).
Se um doente estiver programado para cirurgia eletiva para a qual não seja desejável um efeito
antiplaquetário temporário, o clopidogrel deverá ser interrompido 7 dias antes da cirurgia. Os doentes
devem informar os médicos e dentistas que estão a tomar clopidogrel antes da marcação de qualquer
cirurgia e antes da prescrição de qualquer outro fármaco. O clopidogrel prolonga o tempo de
hemorragia e deve ser utilizado com precaução em doentes que apresentem lesões potencialmente
hemorrágicas (particularmente a nível gastrointestinal e intraocular).
Enquanto estiverem a tomar clopidogrel (em monoterapia ou em associação com o ácido
acetilsalicílico) os doentes deverão ser advertidos para o facto de poder levar mais tempo do que o
normal para parar a hemorragia e que deverão comunicar sempre ao seu médico qualquer hemorragia
invulgar (local ou duração).
Púrpura Trombocitopénica Trombótica (PTT)
Foi notificada muito raramente Púrpura Trombocitopénica Trombótica (PTT) após a administração de
clopidogrel, por vezes depois de uma breve exposição ao fármaco. É caracterizada por
trombocitopénia e anemia hemolítica microangiopática associada a sintomas neurológicos, disfunção
renal ou febre. A PTT é uma situação potencialmente fatal que requer tratamento imediato, incluindo
plasmaferese.
Hemofilia adquirida
Tem sido notificada hemofilia adquirida após a utilização de clopidogrel. Deve ser considerada
hemofilia adquirida em casos confirmados de prolongamento isolado do Tempo de Tromboplastina
Parcial ativada (TTPa) com ou sem hemorragia. Doentes com diagnóstico confirmado de hemofilia
adquirida devem ser avaliados e tratados por especialistas e o clopidogrel deverá ser descontinuado.
Acidente vascular cerebral isquémico recente
O clopidogrel não pode ser recomendado durante os 7 dias após a fase aguda do acidente vascular
cerebral isquémico, devido à inexistência de dados.
Citocromo P450 2C19 (CYP2C19)
Farmacogenética: Em doentes que são metabolizadores fracos do CYP2C19, o clopidogrel nas doses
recomendadas forma menos quantidade do metabolito ativo de clopidogrel e tem um efeito menor na
função das plaquetas. Existem testes disponíveis para identificar os genótipos CYP2C19 do doente.
Uma vez que o clopidogrel é metabolizado no seu metabolito ativo em parte pelo CYP2C19, o uso de
medicamentos que inibem a atividade desta enzima têm um resultado esperado de redução dos níveis
do metabolito ativo do clopidogrel. A relevância clínica desta interação é incerta. Como precaução o
uso concomitante de inibidores fortes ou moderados do CYP2C19 deve ser desencorajado (ver secção
4.5 para a lista de inibidores de CYP2C19 e também a secção 5.2).
Substrato CYP2C8
Recomenda-se precaução nos doentes tratados concomitantemente com clopidogrel e medicamentos
do substrato CYP2C8 (ver secção 4.5).
Reações cruzadas entre tienopiridinas
Os doentes devem ser avaliados sobre antecedentes de hipersensibilidade a tienopiridinas (tais como
clopidogrel, ticlopidina, prasugrel) dado que têm sido notificados casos de reatividade cruzada entre
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tienopiridinas (ver secção 4.8). As tienopiridinas podem provocar reações alérgicas ligeiras a
moderadas tais como erupção cutânea, angioedema ou reação cruzada, ou reações cruzadas
hematológicas tais como trombocitopenia e neutropenia. Doentes que desenvolveram anteriormente
reações alérgicas e/ou hematológicas a uma tienopiridina podem ter um risco acrescido de
desenvolverem a mesma ou outra reação a outra tienopiridina. Aconselha-se a monitorização de sinais
de hipersensibilidade em doentes com alergia conhecida a tienopiridinas.
Compromisso da função renal
A experiência existente em doentes com disfunção renal é limitada. O clopidogrel deverá, portanto, ser
utilizado com precaução nesta população de doentes (ver secção 4.2).
Compromisso da função hepática
A experiência existente com doentes com doença hepática moderada, que possam apresentar diátese
hemorrágica, é limitada. O clopidogrel deverá, portanto, ser utilizado com precaução nesta população
de doentes (ver secção 4.2).
Excipientes
Este medicamento contém óleo de rícino hidrogenado que pode causar distúrbios gástricos e diarreia.
4.5
Interações medicamentosas e outras formas de interação
Medicamentos associados a risco de hemorragia: existe um aumento do risco de hemorragia devido
ao potencial efeito aditivo. Recomenda-se precaução na administração concomitante de medicamentos
associados ao risco de hemorragia (ver secção 4.4).
Anticoagulantes orais: a administração concomitante de clopidogrel com anticoagulantes orais não é
recomendada visto poder aumentar a intensidade das hemorragias (ver a secção 4.4). Embora a
administração de 75 mg diários de clopidogrel não tenham modificado a farmacocinética da Svarfarina ou da Razão Normalizada Internacional (INR) em doentes a receber tratamento prolongado
com varfarina, a coadministração de clopidogrel com varfarina aumenta o risco de hemorragia devido
aos efeitos independentes na hemostase.
Inibidores da glicoproteína IIb/IIIa: clopidogrel deverá ser usado com precaução nos doentes com
administração concomitante de terapêutica com inibidores da glicoproteína IIb/IIIa (ver a secção 4.4).
Ácido acetilsalicílico (AAS): o ácido acetilsalicílico não modificou a inibição da agregação plaquetária
mediada pelo clopidogrel, induzida pelo ADP, mas o clopidogrel potenciou o efeito do ácido
acetilsalicílico na agregação de plaquetas induzida pelo colagénio. No entanto, a administração
concomitante de 500 mg de ácido acetilsalicílico, duas vezes ao dia, durante um dia, não prolongou
significativamente o tempo de hemorragia induzida pela ingestão de clopidogrel. É possível que exista
uma interação farmacodinâmica entre o clopidogrel e o ácido acetilsalicílico, conduzindo a um risco
aumentado de hemorragia. Deste modo, a associação destes dois fármacos deve ser efectuada com
precaução (ver a secção 4.4). No entanto, o clopidogrel e o ácido acetilsalicílico foram administrados
concomitantemente durante um ano (ver a secção 5.1).
Heparina: num estudo clínico realizado em indivíduos sãos, o clopidogrel não determinou a alteração
da dose de heparina, nem alterou o efeito da heparina sobre a coagulação.
A coadministração de heparina não produziu qualquer efeito sobre a inibição da agregação plaquetária
induzida pelo clopidogrel. É possível que exista uma interação farmacodinâmica entre o clopidogrel e
a heparina, conduzindo a um risco aumentado de hemorragia. Deste modo, a associação destes dois
fármacos deve ser efetuada com precaução (ver a secção 4.4).
Trombolíticos: a segurança da administração concomitante do clopidogrel, agentes trombolíticos
específicos ou não para a fibrina e heparinas, foi determinada em doentes com enfarte agudo de
miocárdio. A incidência de hemorragias de relevância clínica foi semelhante à observada na
administração concomitante de agentes trombolíticos e heparina com o ácido acetilsalicílico (ver
secção 4.8).
5
AINEs: num estudo clínico conduzido em voluntários sãos, a administração concomitante de
clopidogrel e naproxeno revelou um aumento da perda de sangue oculto a nível gastrointestinal.
Contudo, devido à inexistência de estudos de interação com outros AINEs, é atualmente pouco claro, a
existência, ou não, de um risco aumentado de hemorragia gastrointestinal, para todos os AINEs.
Consequentemente a coadministração de AINEs, incluindo inibidores da Cox-2 e clopidogrel deverá
ser encarada com precaução (ver a secção 4.4).
ISRS’s: a administração concomitante de ISRS’s e clopidogrel deve ser realizada com precaução, dado
que os ISRS’s afetam a activação plaquetária e aumentam o risco de hemorragia.
Outras terapêuticas concomitantes:
Uma vez que o clopidogrel é metabolizado no seu metabolito ativo em parte pelo CYP2C19, o uso de
medicamentos que inibem a atividade desta enzima têm um resultado esperado de redução dos níveis
do metabolito ativo do clopidogrel. A relevância clínica desta interação é incerta. Como precaução o
uso concomitante de inibidores fortes ou moderados de CYP2C19 deve ser desencorajado (ver secções
4.4 e 5.2).
Os medicamentos que são inibidores fortes ou moderados do CYP2C19, por exemplo incluem
omeprazol e esomeprazol, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, voriconazol, fluconazol,
ticlopidina, carbamazepina e efavirenz.
Inibidores da Bomba de Protões (IBP):
O Omeprazol 80 mg administrado uma vez ao dia ao mesmo tempo que o clopidogrel ou com 12 horas
de intervalo entre as administrações dos dois medicamentos diminuiu a exposição do metabolito activo
em 45% (dose de carga) e 40% (dose de manutenção). A diminuição foi associada a uma redução na
inibição da agregação plaquetária em 39% (dose de carga) e 21% (dose de manutenção). É esperado
que o Esomeprazol tenha uma interação similar com o clopidogrel.
Dados inconsistentes sobre as implicações clínicas desta interação farmacocinética
(PK)/farmacodinâmica (PD) em termos de acontecimentos cardiovasculares major foram notificados
tanto em estudos observacionais como clínicos. Como precaução, o uso concomitante de omeprazol ou
esomeprazol deve ser desencorajado (ver secção 4.4).
Reduções menos pronunciadas na exposição do metabolito foram observadas com pantoprazol e
Lansoprazol.
As concentrações plasmáticas de metabolito ativo foram reduzidas em 20% (dose de carga) e 14%
(dose de manutenção) durante o tratamento concomitante com pantoprazol 80 mg uma vez ao dia. Isto
foi associado a uma redução média da inibição da agregação plaquetária em 15% e 11%,
respetivamente. Estes resultados indicam que o clopidogrel pode ser administrado com Pantoprazol.
Não existe evidência de que outros medicamentos que reduzem a acidez gástrica tais como
antagonistas dos recetores H2 ou antiácidos interfiram com a atividade antiagregante do clopidogrel.
Outros medicamentos: Foram efetuados outros estudos clínicos com o clopidogrel e outras
terapêuticas concomitantes, para investigar potenciais interações farmacocinéticas e
farmacodinâmicas. Não se observaram quaisquer interações farmacodinâmicas clinicamente
importantes, na administração concomitante de clopidogrel com atenolol, com nifedipina ou com
atenolol e nifedipina em simultâneo. Para além disso, a atividade farmacodinâmica do clopidogrel não
foi significativamente influenciada pela coadministração de fenobarbital ou estrogénio.
As farmacocinéticas da digoxina ou da teofilina não foram alteradas pela administração concomitante
do clopidogrel. Os antiácidos não alteraram a extensão da absorção do clopidogrel.
Os dados recolhidos do estudo CAPRIE, indicam que a fenitoína e a tolbutamida que são
metabolizados pelo CYP2C9 podem ser coadministradas em segurança com o clopidogrel.
6
Medicamentos do substrato CYP2C8: clopidogrel demonstrou aumentar a exposição à repaglinida em
voluntários saudáveis. Estudos in vitro demonstraram que o aumento à exposição de repaglinida se
deve à inibição do CYP2C8 pelo metabolito glucoronido de clopidogrel. A administração
concomitante de clopidogrel e fármacos eliminados principalmente pelo metabolismo CYP2C8 (ex.,
repaglinida, paclitaxel) deve ser tida em consideração com precaução devido ao risco de aumento das
concentrações no plasma, (ver secção 4.4).
Para além da informação relativa às interações específicas do fármaco acima descritas, não foram
realizados estudos de interação com o clopidogrel e alguns fármacos normalmente administrados em
doentes com doença aterotrombótica. Contudo, os doentes que participaram em ensaios clínicos com o
clopidogrel tomaram vários medicamentos concomitantes incluindo diuréticos, beta-bloqueantes,
IECAs, antagonistas do cálcio, hipolipemiantes, vasodilatadores coronários, hipoglicemiantes
(incluindo a insulina), antiepiléticos e antagonistas GPIIb/IIIa sem evidência de interações adversas de
relevância clínica.
4.6
Fertilidade, gravidez e aleitamento
Gravidez
Como não existem dados clínicos sobre a exposição ao clopidogrel durante a gravidez, é preferível não
usar clopidogrel durante a gravidez como medida de precaução. Os estudos em animais não indicam
quaisquer efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à gravidez, ao desenvolvimento
embrionário/fetal, parto ou ao desenvolvimento pós-natal (ver a secção 5.3).
Amamentação
Desconhece-se se o clopidogrel é excretado no leite humano. Os estudos em animais demonstraram
excreção de clopidogrel no leite materno. Como medida de precaução, a amamentação não deve ser
continuada durante o tratamento com Clopidogrel Krka d.d.
Fertilidade
O clopidogrel não demonstrou causar alterações na fertilidade em estudos com animais.
4.7
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Os efeitos de clopidogrel sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou
desprezíveis.
4.8
Efeitos indesejáveis
Resumo do perfil de segurança
A segurança do clopidogrel foi avaliada em mais de 44 000 doentes, que participaram em estudos
clínicos, incluindo mais de 12 000 doentes tratados por períodos iguais ou superiores a 1 ano.
Globalmente o clopidogrel 75 mg/dia foi comparável ao ácido acetilsalicílico 325 mg/dia, no estudo
CAPRIE, independentemente da idade, sexo e raça. As reações adversas clinicamente relevantes
observadas nos estudos CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT e ACTIVE-A são discutidas de
seguida. Além da experiência em ensaios clínicos, foram notificadas espontaneamente reações
adversas.
A hemorragia é o efeito secundário notificado com maior frequência tanto nos ensaios clínicos como
na experiência pós-comercialização, onde na maioria dos casos foi notificada durante o primeiro mês
de tratamento.
No estudo CAPRIE, em doentes tratados com clopidogrel ou com AAS, a incidência global de
qualquer hemorragia foi 9,3%. A incidência de casos graves foi semelhante para o clopidogrel e para o
AAS.
No estudo CURE não se verificou um excesso de hemorragias major, com clopidogrel mais AAS, nos
7 dias após cirurgia de bypass coronário em doentes que interromperam a terapêutica mais de 5 dias
7
antes da cirurgia. Em doentes que continuaram a terapêutica nos 5 dias anteriores à cirurgia de bypass
coronário, a taxa do efeito foi de 9,6% para o clopidogrel mais ácido acetilsalicílico e 6,3% para
placebo mais ácido acetilsalicílico.
No estudo CLARITY, houve um aumento global de hemorragias no grupo clopidogrel mais ácido
acetilsalicílico versus o grupo placebo + AAS. A incidência de hemorragias major foi semelhante
entre os dois grupos. Isto foi consistente ao longo dos subgrupos de doentes definidos pelas
características de base pelo tipo de terapêutica com fibrinolíticos ou heparina.
No estudo COMMIT, a taxa global de hemorragias não cerebrais major ou hemorragias cerebrais foi
baixa e semelhante em ambos os grupos.
No ACTIVE-A, a taxa de hemorragias major foi maior no grupo clopidogrel + AAS do que no grupo
placebo + AAS (6,7% versus 4,3%). As hemorragias major foram na sua maioria de origem
extracraniana em ambos os grupos (5,3% no grupo clopidogrel + AAS; 3,5% no grupo placebo +
AAS), sobretudo do trato gastrointestinal (3,5% vs 1,8%). Houve um excesso de hemorragia
intracraniana no grupo tratado com clopidogrel + AAS quando comparado com o grupo placebo +
AAS (1,4% versus 0,8%, respetivamente). Não houve diferença estatisticamente significativa nas
taxas de hemorragias fatais (1,1% no grupo clopidogrel + AAS e 0,7% no grupo placebo + AAS) e nos
acidentes vasculares cerebrais hemorrágicos (0,8% e 0,6%, respetivamente), entre grupos.
Lista tabelada de reações adversas
As reacções adversas que ocorreram durante os ensaios clínicos ou que foram notificadas
espontaneamente estão descritas na tabela a seguir. A sua frequência está definida de acordo com as
seguintes convenções: frequentes (≥1/100, <1/10); pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100); raros
(≥1/10.000, <1/1.000); muito raros (<1/10.000), desconhecidos (não pode ser calculado a partir dos
dados disponíveis).
Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de
frequência.
Classes de sistemas
de órgãos
Doenças do sangue e
do sistema linfático
Frequentes
Pouco
frequentes
Raros
Trombocitopenia, Neutropenia,
leucopenia,
incluindo
eosinofilia
neutropenia
grave
Doenças do sistema
imunitário
8
Muito Raros,
desconhecidos
Púrpura
Trombocitopénica
Trombótica (PTT)
(ver secção 4.4),
anemia
Aplástica,
pancitopénia,
agranulocitose,
trombocitopenia
grave, hemofilia
adquirida,
granulocitopenia,
anemia
Doença do soro,
reações
anafilactóides,
doença do soro,
reatividade alérgica
cruzada entre
tienopiridinas (tais
como ticlopidina,
prasugrel) (ver
secção 4.4*).
Perturbações do foro
psiquiátrico
Doenças do sistema
nervoso
Hemorragia
intracraniana
(alguns casos
relatados foram
fatais), cefaleias,
parestesias,
tonturas
Afeções oculares
Hemorragia
ocular
(conjuntival,
intraocular,
retiniana)
Afeções do ouvido e
do labirinto
Estados
confusionais,
alucinações
Alterações de
paladar
Vertigens
Vasculopatias
Hematoma
Hemorragia grave,
hemorragia de
feridas cirúrgicas,
vasculite, hipotensão
Doenças
respiratórias,
torácicas e do
mediastino
Epistaxis
Hemorragia do trato
respiratório
(hemoptise,
hemorragia
pulmonar),
broncospasmo,
pneumonite
intersticial,
pneumonia
eosinofílica
Doenças
gastrointestinais
Hemorragia
gastrointestinal,
diarreia, dor
abdominal,
dispepsia
Úlcera gástrica e Hemorragia
duodenal,
retroperitoneal
gastrite, vómitos,
náusea,
obstipação,
flatulência.
Afeções
hepatobiliares
Afeções dos tecidos
cutâneos e
subcutâneos
Hemorragia
gastrointestinal e
retroperitoneal (com
desfecho fatal),
pancreatite, colite
(incluindo colite
ulcerosa ou
linfocítica),
estomatite
Insuficiência
hepática aguda,
hepatite, alterações
dos parâmetros
laboratoriais da
função hepática
Nódoas negras
Erupção cutânea,
prurido,
hemorragia
cutânea
9
Dermatite bulhosa
(necrólise
epidérmica tóxica,
síndrome de
(púrpura)
Doenças dos órgãos
genitais e da mama
Afeções
musculoesqueléticas,
dos tecidos
conjuntivos e dos
ossos
Ginecomastia
Hemorragia
musculoesquelético
(hemartrose),
artrite, artralgia,
mialgia
Doenças renais e
urinárias
Perturbações gerais
e alterações no local
de administração
Stevens Johnson,
eritema multiforme,
pustulose
exantematosa
generalizada aguda
(PEGA)),
angioedema,
síndrome de
hipersensibilidade
induzida por
fármacos, erupção
cutânea com
eosinofilia e
sintomas sistémicos
(DRESS), erupção
cutânea eritematosa
ou exfoliativa,
urticária, eczema e
líquen plano
Hematúria
Hemorragia em
locais de
injeção
Glomerulonefrite,
aumento da
creatinina sanguínea
Febre
Exames
complementares de
diagnóstico
Aumento do
tempo de
hemorragia e
diminuição da
contagem de
neutrófilos,
diminuição da
contagem de
plaquetas
*Informação relativa a clopidogrel com frequência “desconhecida”
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma
vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos
profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema
nacional de notificação mencionado no Apêndice V.
4.9
Sobredosagem
10
A sobredosagem após a administração de clopidogrel pode conduzir ao prolongamento do tempo de
hemorragia e a complicações hemorrágicas subsequentes. Em caso de se observar a ocorrência de
hemorragia deve ser considerada a terapêutica apropriada.
Não foi encontrado nenhum antídoto da actividade farmacológica do clopidogrel. Se for necessária
uma correcção imediata do tempo de hemorragia (que se encontra prolongado), deverá efectuar-se
uma transfusão de plaquetas, que poderá reverter os efeitos do clopidogrel.
5.
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Antitrombóticos, antiagregantes plaquetários excluindo heparina, código
ATC: B01AC-04.
Mecanismo de ação
O clopidogrel é um pró-fármaco, em que um dos metabolitos é um inibidor da agregação plaquetária.
O Clopidogrel tem de ser metabolizado pelas enzimas do CYP450 para produzir o metabolito ativo
que inibe a agregação plaquetária. O metabolito ativo do clopidogrel inibe seletivamente a ligação do
difosfato de adenosina (“ADP”) ao seu receptor plaquetário P2Y12, e a subsequente ativação do
complexo glicoproteína GPIIb-IIIa mediada pelo ADP, inibindo assim a agregação de plaquetas.
Devido à ligação irreversível, as plaquetas expostas são afetadas para o resto do seu ciclo de vida
(aproximadamente 7 a 10 dias) e a recuperação da função plaquetária normal ocorre a uma taxa
consistente com o turn-over plaquetário. A agregação de plaquetas, induzida por outros agonistas além
do ADP, é também inibida bloqueando o aumento da ativação das plaquetas induzida pela libertação
de ADP..
Uma vez que o metabolito ativo é formado pelas enzimas CYP450, algumas das quais são
polimórficas ou sujeitas a inibição por outros medicamentos, nem todos os doentes terão uma inibição
plaquetária adequada.
Efeitos farmacodinâmicos
Doses repetidas de 75 mg por dia produziram uma inibição substancial da agregação plaquetária
induzida por ADP, a partir do primeiro dia. Esta aumenta progressivamente e atinge a fase estacionária
entre o dia 3 e o dia 7. Na fase estacionária, o nível médio de inibição observado com uma dose de
75 mg por dia situava-se entre os 40% e os 60%. A agregação plaquetária e o tempo de hemorragia
retomaram gradualmente os valores de base, de uma maneira geral no prazo de 5 dias após a
interrupção do tratamento.
Eficácia e segurança clínicas
A segurança e eficácia do clopidogrel foram avaliadas em 4 estudos clínicos de dupla ocultação com
80.000 doentes: o estudo CAPRIE, com comparação entre clopidogrel e AAS e os estudos CURE,
CLARITY, COMMIT e ACTIVE-A com comparação entre clopidogrel e placebo, quando
administrados em associação com AAS e outra terapêutica padrão.
Enfarte de miocárdio (EM) recente; síncope recente ou doença arterial periférica estabelecida
O estudo CAPRIE incluiu 19.185 doentes com aterotrombose manifestada por enfarte de miocárdio
recente (< 35 dias), acidente vascular cerebral isquémico recente (entre 7 dias e 6 meses) ou doença
arterial periférica estabelecida (DAP). Os doentes foram aleatoriamente selecionados para clopidogrel
75 mg/dia ou para o ácido acetilsalicílico 325 mg/dia, e foram seguidos entre 1 a 3 anos. No subgrupo
do enfarte de miocárdio, a maioria dos doentes receberam AAS durante os primeiros dias após o
enfarte agudo de miocárdio.
O clopidogrel reduziu significativamente a incidência de novos acidentes isquémicos (objetivo
combinado para enfarte de miocárdio, acidente vascular cerebral isquémico e morte por acidente
vascular) quando comparado com o AAS. Na análise da intenção de tratamento observaram-se 939
11
efeitos no grupo do clopidogrel e 1020 no grupo do AAS (redução relativa do risco (RRR) de 8,7%,
[IC 95%: 0,2-16,4]; p=0,045), o que corresponde a que para cada 1000 doentes tratados em 2 anos, 10
doentes adicionais [IC: 0-20] seriam protegidos para a ocorrência de um novo acidente isquémico. A
análise da mortalidade global como um objetivo secundário, não revelou existir uma diferença
estatisticamente significativa entre o clopidogrel (5,8%) e o AAS (6,0%).
Numa análise de subgrupo por tipo de acontecimento incluído (enfarte de miocárdio, acidente vascular
cerebral isquémico e DAP) o benefício parece ser superior (atingindo um significado estatisticamente
relevante de p=0,003) para os doentes com DAP (particularmente para aqueles também com história
de enfarte de miocárdio) (RRR= 23,7%; IC: 8,9 a 36,2), e mais fraco (mas com uma diferença não
estatisticamente relevante da apresentada pelo AAS), nos doentes com acidente vascular cerebral
(RRR= 7,3%; IC: -5,7 a 18,7 [p=0,258]). Nos doentes admitidos no ensaio apenas com história de
enfarte de miocárdio recente, o clopidogrel, revelou resultados numéricos inferiores, mas não
estatisticamente diferentes dos revelados pelo AAS (RRR=-4,0%; IC:-22,5 a 11,7 [p=0,639]). Como
complemento, a análise a um subgrupo definido pela idade dos doentes, sugere que o clopidogrel
apresenta efeitos benéficos mais relevantes em doentes com idades ≤ 75 anos.
Uma vez que o estudo CAPRIE não foi desenhado para avaliar a eficácia em subgrupos individuais,
não é claro se as diferenças encontradas na redução do risco relativo, avaliadas numa perspetiva das
condições de inclusão, são reais ou resultado do acaso.
Síndrome coronária aguda
O estudo CURE incluiu 12.562 doentes com síndrome coronária aguda sem elevação do segmento ST
(angina instável ou enfarte de miocárdio sem onda Q), e que eram incluídos num prazo de 24 horas
após o início do episódio mais recente da dor no peito ou sintomas consistentes com isquémia. Os
doentes teriam de apresentar alterações no ECG compatíveis com nova isquémia ou elevação das
enzimas cardíacas, troponina I ou T até pelo menos duas vezes acima do limite normal. Os doentes
foram aleatorizados para o clopidogrel (dose de carga de 300 mg seguida de 75 mg/dia, N=6,259) ou
placebo (N=6,303), ambos administrados concomitantemente com o ácido acetilsalicílico (75-325 mg
uma vez por dia) e outras terapêuticas padrão. Os doentes foram tratados durante um ano. Foram
administradas heparinas em mais de 90% dos doentes, não tendo sido afetada de forma significativa a
taxa relativa de hemorragias entre o clopidogrel e o placebo pela terapêutica concomitante com
heparina.
O número de doentes que atingiram o objetivo primário [morte cardiovascular (CV), enfarte de
miocárdio (EM), ou Acidente Vascular Cerebral] foi de 582 (9,3%) no grupo tratado com clopidogrel
e 719 (11,4%) no grupo tratado com placebo, com redução do risco relativo em 20% (IC 95% de
10%-28%; p=0,00009) para o grupo tratado com clopidogrel (17% de redução do risco relativo
quando os doentes foram tratados de forma conservadora, 29% quando submetidos a uma angioplastia
coronária percutânea transluminal (PTCA) com ou sem stent e 10% quando submetidos a um bypass
enxerto arterial coronário (CABG). Foram prevenidos novos acontecimentos cardiovasculares
(objectivo primário), com reduções do risco relativo de 22% (IC: 8,6; 33,4), 32% (IC: 12,8; 46,4), 4%
(IC: -26,9; 26,7), 6% (IC: -33,5; 34,3) e 14% (IC: -31,6; 44,2), durante os intervalos do estudo 0-1, 13, 3-6, 6-9, 9-12 meses, respetivamente. Assim, para além dos 3 meses de tratamento, o benefício
observado no grupo clopidogrel + ácido acetilsalicílico não aumentou, enquanto que o risco de
hemorragia persistiu (ver a secção 4.4).
O uso de clopidogrel no estudo CURE foi associado a uma diminuição da necessidade de terapêutica
trombolítica (RRR=43,3%; IC: 24,3%; 57,5%) e inibidores GPIIb/IIIa (RRR=18,2%; IC: 6,5; 28,3%).
O número de doentes que atingiram o objetivo primário combinado (morte CV, EM, acidente vascular
cerebral ou isquémia refratária) foi de 1035 (16,5%) no grupo tratado com o clopidogrel e 1187
(18,8%) no grupo tratado com placebo e uma redução do risco relativo de 14% (IC 95% de 6%-21%;
p=0,0005) para o grupo tratado com clopidogrel. Este benefício deve-se em grande parte à redução
estatisticamente significativa na incidência de EM [287 (4,6%) no grupo tratado com clopidogrel e
363 (5,8%) no grupo tratado com placebo]. Não se observou qualquer efeito na taxa de hospitalização
por angina instável.
Os resultados obtidos em populações com diferentes características (ex.: angina instável ou enfarte de
miocárdio sem onda Q, níveis de risco baixos a elevados, diabetes, necessidade de revascularização,
idade, sexo, etc.) foram consistentes com os resultados da análise primária. Em particular, numa
análise pós-hoc em 2172 doentes (17% da população total do CURE) que passaram pela colocação de
12
um stent (Stent CURE), os dados mostraram que o clopidogrel comparado com placebo, demonstrou
uma redução do risco relativo significativo de 26,2% a favor do clopidogrel para o objetivo primário
combinado (morte CV, EM, acidente vascular cerebral) e também uma redução de risco relativo
significativo de 23,9% para o segundo objetivo primário combinado (morte CV, EM, acidente vascular
cerebral ou isquémia refratária). Além disso o perfil de segurança do clopidogrel neste subgrupo de
doentes não levantou nenhuma preocupação em particular. Ou seja os resultados deste subconjunto
estão em linha com os resultados globais do ensaio clínico.
Os benefícios observados com o clopidogrel foram independentes de outras terapêuticas
cardiovasculares agudas ou a longo prazo (tais como heparina / HBPM, antagonistas GPIIb/IIIa,
hipolipemiantes, beta-bloqueantes e inibidores da enzima de conversão da angiotensina). A eficácia do
clopidogrel foi observada independentemente da dose de ácido acetilsalicílico (75-325 mg uma vez
por dia).
Em doentes com enfarte do miocárdio com elevação do segmento ST, foram avaliadas a segurança e
eficácia do clopidogrel em dois ensaios clínicos, o CLARITY e o COMMIT, randomizados,
controlados por placebo e de dupla ocultação.
O ensaio clínico CLARITY incluiu 3.491 doentes no prazo de 12 horas após o início do enfarte do
miocárdio com elevação do segmento ST e orientados para a terapêutica com trombolíticos. Os
doentes receberam clopidogrel (300 mg de dose de carga, seguidos de 75 mg/dia; n=1752) ou placebo
(n=1739), ambos em associação com AAS (150 a 325 mg de dose de carga, seguidos de 75 a
162 mg/dia), um agente fibrinolítico e, quando apropriado, heparina. Os doentes foram acompanhados
durante 30 dias. O objetivo primário foi a ocorrência do composto de uma artéria ocluída relacionado
com enfarte no angiograma no momento pré-alta ou morte ou enfarte do miocárdio recorrente antes da
angiografia coronária.
Para doentes que não realizaram uma angiografia, o objetivo primário foi a morte ou enfarte do
miocárdio recorrente por volta do Dia 8 ou da alta hospitalar. A população de doentes incluiu 19,7%
de mulheres e 29,2% de doentes com idade igual ou superior a 65 anos. Um total de 99,7% dos
doentes recebeu fibrinolíticos (68,7% específicos para a fibrina e 31,1% não específicos para a
fibrina); 89,5% heparina; 78,7% beta-bloqueantes; 54,7% IECAs e 63% estatinas.
Quinze por cento (15,0%) dos doentes do grupo do clopidogrel e 21,7% no grupo do placebo
alcançaram o objetivo primário, representando uma redução absoluta de 6,7% e 36% de redução da
vantagem a favor do clopidogrel (95% IC: 24-47%, p <0,001), na sua maioria devido a uma
diminuição das artérias ocluídas relacionado com o enfarte. Este benefício foi consistente ao longo de
todos os subgrupos predefinidos segundo a idade e sexo dos doentes, localização do enfarte e tipo de
fibrinolíticos ou heparina usados.
O desenho fatorial 2x2 do ensaio clínico COMMIT incluiu 45.852 no prazo de 24 horas após o início
dos sintomas suspeitos de enfarte do miocárdio confirmado por um eletrocardiograma anormal (isto é
elevação do segmento ST, depressão do segmento ST ou bloqueio do ramo esquerdo). Os doentes
receberam clopidogrel (75 mg/dia; n=22.961) ou placebo (n=22.891), em associação com o AAS
(162 mg/dia), durante 28 dias ou até à alta hospitalar. Os objetivos coprimários foram a morte por
qualquer causa e a primeira ocorrência de um novo enfarte, síncope ou morte. A população incluiu
27,8% de mulheres, 58,4% de doentes com idade igual ou superior a 60 anos (26%≥ 70 anos) e 54,5%
de doentes a receberem fibrinolíticos.
O clopidogrel reduziu significativamente o risco relativo de morte por qualquer causa em 7%
(p=0,029) e o risco relativo da associação de um novo enfarte, síncope ou morte em 9% (p=0,02),
representando uma redução absoluta de 0,5% e 0,9% respetivamente. Este benefício foi consistente em
todas as idades, para ambos os sexos e com ou sem fibrinolíticos e foi observado nas primeiras
24 horas.
Fibrilhação auricular
Os estudos ACTIVE-W e ACTIVE-A, diferentes estudos no programa ACTIVE, incluíram doentes
com fibrilhação auricular (FA) que tinham pelo menos um fator de risco para a ocorrência de acidentes
13
vasculares cerebrais. Baseado nos critérios de inclusão, os médicos incluíram doentes no ACTIVE-W
se fossem candidatos a tratamento com antagonistas da vitamina K (AVK) (tal como varfarina). O
estudo ACTIVE-A incluiu doentes que não podiam receber tratamento com AVK uma vez que
estavam impossibilitados ou demonstraram vontade em não o fazer.
O estudo ACTIVE-W demonstrou que o tratamento anticoagulante com antagonistas da vitamina K
foi mais eficaz do que o clopidogrel com AAS.
O estudo ACTIVE-A (N=7.554) foi um estudo multicêntrico, randomizado, de dupla ocultação
controlado por placebo que comparou clopidogrel 75 mg/dia + AAS (N=3.772) ao placebo + AAS
(N=3.782). A dose recomendada para o AAS foi de 75 a 100 mg/dia. Os doentes foram tratados até 5
anos.
Os doentes randomizados no programa ACTIVE foram aqueles que apresentavam FA documentada,
isto é, ou FA permanente ou pelo menos 2 episódios de FA intermitente nos 6 meses anteriores, e que
tinham pelo menos um dos seguintes fatores de risco: idade  75 anos ou entre os 55 e os 74 anos e
diabetes mellitus a necessitar de terapêutica medicamentosa, ou Enfarte Agudo do Miocárdio anterior
ou doença arterial coronária documentada; tratados para hipertensão sistémica; acidente vascular
cerebral prévio, acidente isquémico transitório, ou embolia sistémica que não do sistema nervoso
central; disfunção ventricular esquerda com fração de ejeção ventricular esquerda < 45%; ou doença
periférica vascular documentada. O resultado CHADS2 médio foi de 2.0 (intervalo 0-6).
O maior critério de exclusão de doentes foi úlcera péptica documentada nos 6 meses anteriores;
hemorragia intracerebral prévia; trombocitopenia significativa (contagem de plaquetas < 50 x 109/l);
requisito para fazer clopidogrel ou anticoagulantes orais (ACO); ou intolerância a qualquer um dos
dois compostos.
Setenta e três por cento (73%) dos doentes incluídos no estudo ACTIVE-A foram impossibilitados de
tomar AVK devido a avaliação médica, impossibilidade de cumprir com a monitorização do INR
(rácio internacional normalizado), predisposição para quedas ou trauma na cabeça, ou risco específico
de hemorragia; para 26% dos doentes, a decisão do médico baseou-se na vontade dos doentes em não
tomar AVK.
A população de doentes incluiu 41,8% de mulheres. A idade média foi de 71 anos de idade e 41,6%
das doentes tinham  75 anos de idade. Um total de 23,0% dos doentes recebeu tratamento com
antiarrítmicos, 52,1% de beta-bloqueadores, 54,6% inibidores da ECA e 25,4% estatinas.
O número de doentes que atingiu o objetivo primário (tempo até à ocorrência de um acidente vascular
cerebral, enfarte do miocárdio, embolismo sistémico que não do sistema nervoso central ou morte
vascular) foi de 832 (22,1%) no grupo tratado com clopidogrel + AAS e 924 (24,4%) no grupo
placebo + AAS (redução relativa do risco de 11,1%; 95% IC de 2,4% a 19,1%; p=0,013)
essencialmente devido a uma grande redução na incidência de acidentes vasculares cerebrais. Os
acidentes vasculares cerebrais ocorreram em 296 (7,8%) dos doentes a receber clopidogrel + AAS e
408 (10,8%) nos doentes a receber placebo + AAS (redução do risco relativo, 28,4%; 95% IC, 16,8% a
38,3%; p=0,00001).
População pediátrica
Num estudo de escalonamento de dose em 86 recém nascidos ou crianças até aos 24 meses com risco
de trombose (PICOLO), o clopidogrel foi avaliado em doses consecutivas de 0,01; 0,1 e 0,2 mg/kg em
recém nascidos e crianças, e em doses de 0,15 mg/kg apenas em recém nascidos. A dose de 0,2 mg/kg
atingiu a inibição média de 49,3% (5 M agregação plaquetária induzida por ADP) que foi comparada
à dos adultos a tomar 75 mg/dia.
Num estudo randomizado, duplamente cego, em grupos paralelos (CLARINET), 906 doentes
pediátricos (recém nascidos e crianças) com doença cardíaca congénita cianótica atenuada com um
shunt arterial sistémico-pulmonar foram randomizados para receber clopidogrel 0,2 mg/kg (n=467) ou
placebo (n=439) em simultâneo com uma terapêutica base até ao procedimento cirúrgico seguinte. O
14
tempo médio entre a cirurgia paliativa de colocação do shunt e a primeira administração da medicação
do estudo foi de 20 dias. Aproximadamente 88% dos doentes receberam concomitantemente AAS
(intervalo de 1 a 23 mg/kg/dia). Não houve diferença significativa entre os grupos no objetivo
composto primário de mortalidade, trombose do shunt ou em intervenção cardíaca antes dos 120 dias
de idade após um evento de origem trombótica (89 [19,1%] para o grupo clopidogrel e 90 [20,5%]
para o grupo placebo) (ver secção 4.2). A hemorragia foi o efeito secundário mais frequentemente
notificado quer no grupo clopidogrel quer no grupo placebo; contudo, não houve diferença
significativa nas taxas de hemorragia entre os grupos. No seguimento de segurança a longo prazo deste
estudo, 26 doentes com o shunt ainda colocado ao um ano de idade receberam clopidogrel até aos 18
meses. Durante este período de seguimento não foram registadas preocupações adicionais de
segurança.
Os ensaios clínicos CLARINET e PICOLO foram efetuados com uma solução reconstituída de
clopidogrel. Num estudo de biodisponibilidade relativa em adultos, a solução reconstituída de
clopidogrel revelou uma taxa de absorção ligeiramente mais elevada e de duração semelhante do
principal metabolito circulante (inativo) quando comparado com o comprimido autorizado.
5.2
Propriedades farmacocinéticas
Absorção
Após doses orais únicas e repetidas de 75 mg por dia, o clopidogrel é rapidamente absorvido. Os
níveis médios do pico plasmático do clopidogrel inalterado (aproximadamente 2,2-2,5 ng/ml após uma
dose oral única de 75 mg) ocorreram aproximadamente 45 minutos após a administração da dose. A
absorção é de, pelo menos, 50%, baseada na excreção urinária dos metabolitos de clopidogrel.
Distribuição
In vitro, o clopidogrel e o principal metabolito circulante (inativo) ligam-se reversivelmente às
proteínas plasmáticas humanas (98% e 94%, respetivamente). In vitro, a ligação não é saturável para
uma vasta gama de concentrações.
Biotransformação
O clopidogrel é extensivamente metabolizado pelo fígado. In vitro e in vivo o clopidogrel é
metabolizado de acordo com duas vias metabólicas principais: uma mediada por estereases que leva à
hidrólise no derivado do ácido carboxílico inativo (85% dos metabolitos circulantes), e uma mediada
por múltiplos citocromos P450. O clopidogrel é primeiramente metabolizado num metabolito
intermédio, o 2-oxo-clopidogrel. O metabolismo subsequente do metabolito intermédio 2-oxoclopidogrel resulta na formação do metabolito ativo, um derivado tiólico do clopidogrel. O metabolito
ativo é formado sobretudo pelo CYP2C19 com contribuições de outras enzimas CYP, incluindo
CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4. O metabolito tiólico ativo, que foi isolado in vitro, liga rapidamente e
de forma irreversível aos recetores das plaquetas, inibindo assim a agregação plaquetária.
A Cmax do metabolito ativo é duas vezes maior após a uma dose única de 300 mg de dose de carga de
clopidogrel como é após 4 dias de dose de manutenção de clopidogrel a 75 mg. A Cmax ocorre
aproximadamente 30 a 60 minutos após a dose.
Eliminação
Em seres humanos, após uma dose oral de clopidogrel marcado radioactivamente através do 14C,
verificou-se uma excreção urinária de aproximadamente 50% e fecal de aproximadamente 46%, nas
120 horas posteriores à administração da dose. Após uma dose oral única de 75 mg, o clopidogrel tem
uma semivida de aproximadamente 6 horas. A semivida de eliminação do principal metabolito
circulante (inativo) foi de 8 horas, quer após a administração de dose única, quer após a administração
de doses repetidas.
Farmacogenética
O CYP2C19 está envolvido na formação do metabolito ativo e do metabolito intermédio 2-oxo
clopidogrel. A farmacocinética do metabolito ativo do clopidogrel e os seus efeitos antiplaquetários,
15
tal como medido pelos ensaios ex vivo de agregação plaquetária, variam de acordo com o genótipo
CYP2C19.
O alelo CYP2C19*1 corresponde a um metabolismo totalmente funcional, enquanto que os alelos
CYP2C19*2 e CYP2C19*3 são não funcionais. Os alelos CYP2C19*2 e CYP2C19*3 contribuem
para a maioria da função reduzida dos alelos nos Caucasianos (85%) e nos Asiáticos (99%)
metabolizadores fracos. Outros alelos associados à ausência ou ao metabolismo reduzido são menos
frequentes e incluem CYP2C19*4, *5, *6, *7, e *8. Um doente com um estado de metabolizador fraco
possuirá 2 alelos com perda de função como definido anteriormente. As frequências publicadas para
os genótipos CYP2C19 metabolizadores fracos são de aproximadamente 2% para os Caucasianos, 4%
para Negros e 14% para Asiáticos. Existem testes disponíveis para determinar os genótipos do
CYP2C19 dos doentes.
Um estudo cruzado em 40 indivíduos saudáveis, 10 em cada 1 dos 4 grupos de metabolizadores
CYP2C19 (ultrarrápido, extenso, intermédio e fraco), avaliou a farmacocinética e a resposta
antiplaquetária utilizando doses de 300 mg, seguido de 75 mg/dia e 600 mg seguido de 150 mg/dia,
cada para um total de 5 dias (estado estacionário).
Não foram observadas diferenças substanciais na exposição do metabolito ativo e a inibição média da
agregação plaquetária (IAP) entre os metabolizadores ultrarrápido, extenso ou intermédio. Em
metabolizadores fracos, a exposição do metabolito ativo diminuiu 63-71% comparado com os
metabolizadores extensos. Após o regime dose de 300 mg/75 mg, as respostas antiplaquetárias
diminuíram nos metabolizadores fracos com IAP média (5 μM ADP) de 24% (24 horas) e 37% (Dia 5)
quando comparado com IAP 39% (24 horas) e 58% (Dia 5) nos metabolizadores extensos e 37% (24
horas) e 60% (Dia 5) nos metabolizadores intermédios. Quando os metabolizadores fracos receberam
um regime de 600 mg/150 mg, a exposição ao metabolito ativo foi maior no que no regime de 300
mg/75 mg. Adicionalmente, IAP foi de 32% (24 horas) e 61% (Dia 5) que foram maiores do que nos
metabolizadores fracos a receber o regime de 300 mg/75 mg, e foi similar aos outros grupos de
metabolizadores do CYP2C19 a receber o regime de 300 mg/75 mg. Um regime de dose apropriado
para esta população de doentes não foi estabelecido nos resultados finais dos ensaios clínicos.
Numa meta-análise incluindo 6 estudos de 335 indivíduos tratados com clopidogrel no estado
estacionário, consistente com os resultados acima, foi demonstrada que a exposição ao metabolito
ativo diminuiu em 28% para os metabolizadores intermédios e 72% para metabolizadores fracos
enquanto que a inibição da agregação plaquetária (5 μM ADP) diminuiu com diferenças de 5,9% e
21,4% na IAP, respetivamente quando comparado com os metabolizadores extensos.
A influência do genótipo do CYP2C19 nos resultados clínicos de doentes tratados com clopidogrel
não foi avaliada em estudos prospetivos, randomizados e controlados. Existem, contudo um número de
análises retrospetivas para avaliar o efeito em doentes tratados com clopidogrel para os quais existem
resultados de genotipificação: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227),
TRITON-TIMI 38 (n=1477), e ACTIVE-A (n=601), tal como um número de estudos coorte.
No TRITON-TIMI 38 e em 3 dos estudos coorte (Collet, Sibbing, Giusti) um grupo combinado de
doentes com estado de metabolizador intermédio ou fraco teve uma taxa superior de acidentes
cardiovasculares (morte, enfarte agudo do miocárdio e acidente vascular cerebral) ou trombose de
stent comparado com metabolizadores extensos.
No CHARISMA e num estudo coorte (Simon) foi observado um aumento do número de
acontecimentos apenas nos metabolizadores fracos quando comparado com os metabolizadores
extensos.
No CURE, CLARIY, ACTIVE-A e num dos estudos coorte (Trenk) não se observou um aumento no
número de acontecimentos com base no estado do metabolizador.
Nenhuma destas análises foi de adequadamente dimensionada para detetar diferenças nos resultados
nos metabolizadores fracos.
Populações especiais
A farmacocinética do metabolito ativo do clopidogrel não é conhecida nestas populações especiais.
16
Compromisso da função renal
Após doses repetidas de 75 mg de clopidogrel por dia, em doentes com doença renal grave (depuração
da creatinina de 5 a 15 ml/min), a inibição da agregação plaquetária induzida pelo ADP foi mais baixa
(25%) que a observada em indivíduos sãos, no entanto o prolongamento do tempo da hemorragia foi
semelhante ao observado em indivíduos sãos aos quais se administraram 75 mg de clopidogrel por dia.
A tolerância clínica foi boa em todos os doentes.
Compromisso da função hepática
Após doses repetidas de 75 mg de clopidogrel por dia durante 10 dias em doentes com compromisso
grave da função hepática, a inibição da agregação plaquetária induzida pelo ADP foi similar à
observada em indivíduos saudáveis. O prolongamento do tempo médio de hemorragia foi também
semelhante nos dois grupos.
Raça
A prevalência dos alelos CYP2C19 que resultam num metabolismo do CYP2C19 intermédio e fraco
varia de acordo com a raça/etnia (ver Farmacogenética). Existem poucos dados disponíveis na
literatura acerca da população asiática para avaliar a implicação clínica do genotipagem deste CYP no
resultado dos acontecimentos clínicos.
5.3
Dados de segurança pré-clínica
Durante a fase de estudos não clínicos executada em ratos e babuínos, os efeitos observados mais
frequentemente foram alterações hepáticas. Estes ocorrem com doses pelo menos 25 vezes superiores
ao nível de exposição humana, com uma dose de 75 mg/dia, e foram uma consequência do efeito nas
enzimas metabolizantes hepáticas. Não se verificou efeito nas enzimas metabolizadoras hepáticas em
seres humanos, em indivíduos submetidos a uma dose terapêutica de clopidogrel.
Para doses muito elevadas, foi notificada, para o rato e para o babuíno, uma baixa tolerância gástrica
ao clopidogrel (gastrite, erosões gástricas e/ou vómitos).
Não houve quaisquer evidências de efeito carcinogénico com a administração de clopidogrel durante
78 semanas a ratinhos e durante 104 semanas a ratos, quando administrado a doses até 77 mg/kg por
dia (o que representa uma taxa de exposição pelo menos 25 vezes superior à exposição verificada em
seres humanos que receberam a dose clínica de 75 mg/dia).
O clopidogrel foi testado numa gama de estudos de genotoxicidade in vitro e in vivo, onde demonstrou
não possuir atividade genotóxica. Não foi observado qualquer efeito do clopidogrel na fertilidade do
rato macho e fêmea, e também não se revelou teratogénico quer no rato quer no coelho. Quando
administrado em ratos em amamentação, o clopidogrel causou um ligeiro atraso no desenvolvimento
da ninhada. Estudos específicos de farmacocinética, efetuados com clopidogrel marcado
radioactivamente, mostraram que o composto de origem ou os seus metabolitos são excretados no
leite. Consequentemente, um efeito direto (toxicidade moderada), ou um efeito indireto (menor
palatibilidade), não podem ser excluídos.
6.
INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1.
Lista dos excipientes
Núcleo:
Celulose microcristalina
Sílica coloidal anidra
Crospovidona (Tipo A)
Macrogol 6000
Óleo de rícino hidrogenado
Revestimento:
17
Álcool polivinílico
Dióxido de titânio (E171)
Óxido de ferro vermelho (E172)
Óxido de ferro amarelo (E172)
Talco
Macrogol 3000
6.2
Incompatibilidades
Não aplicável.
6.3
Prazo de validade
3 anos
6.4
Precauções especiais de conservação
Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade e da luz.
6.5
Natureza e conteúdo do recipiente
Blister de OPA/Alu/PVC-Alu dentro de caixas de cartão contendo 7, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90 e 100
comprimidos revestidos por película.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
6.6
Precauções especiais de eliminação
Não existem requisitos especiais.
7.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovénia
8.
NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
7 comprimidos revestidos por película: EU/1/09/562/001
14 comprimidos revestidos por película: EU/1/09/562/002
28 comprimidos revestidos por película: EU/1/09/562/003
30 comprimidos revestidos por película: EU/1/09/562/004
50 comprimidos revestidos por película: EU/1/09/562/005
56 comprimidos revestidos por película: EU/1/09/562/006
84 comprimidos revestidos por película: EU/1/09/562/007
90 comprimidos revestidos por película: EU/1/09/562/008
100 comprimidos revestidos por película: EU/1/09/562/009
9.
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
Data da primeira autorização: 21 Setembro 2009
Data da última renovação:
10.
DATA DA REVISÃO DO TEXTO
18
Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência
Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.
19
ANEXO II
A.
FABRICANTES RESPONSÁVEIS PELA LIBERTAÇÃO DO
LOTE
B.
CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS AO
FORNECIMENTO E UTILIZAÇÃO
C.
OUTRAS CONDIÇÕES E REQUISITOS DA
AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
D.
CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS À UTILIZAÇÃO
SEGURA E EFICAZ DO MEDICAMENTO
20
A
FABRICANTES RESPONSÁVEIS PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE
Nome e endereço dos fabricantes responsáveis pela libertação do lote
KRKA, d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 6
8501 Novo mesto
Eslovénia
TAD Pharma GmbH
Heinz-Lohmann-Straße 5,
27472 Cuxhaven,
Alemanha
O folheto informativo que acompanha o medicamento tem de mencionar o nome e endereço do
fabricante responsável pela libertação do lote em causa.
B.
CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS AO FORNECIMENTO E UTILIZAÇÃO
Medicamento sujeito a receita médica.
C.
OUTRAS CONDIÇÕES E REQUISITOS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO
MERCADO

Relatórios Periódicos de Segurança
Os requisitos para a apresentação de relatórios periódicos de segurança para este medicamento estão
estabelecidos na lista Europeia de datas de referência (lista EURD), tal como previsto nos termos do
n.º 7 do artigo 107.º-C da Diretiva 2001/83/CE e quaisquer atualizações subsequentes publicadas no
portal europeu de medicamentos.
D.
CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS À UTILIZAÇÃO SEGURA E EFICAZ
DO MEDICAMENTO

Plano de Gestão do Risco (PGR)
Não aplicável.
21
ANEXO III
ROTULAGEM E FOLHETO INFORMATIVO
22
A. ROTULAGEM
23
INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDÁRIO
CAIXA DE CARTÃO
1.
NOME DO MEDICAMENTO
Clopidogrel Krka d.d. 75 mg comprimidos revestidos por película
Clopidogrel
2.
DESCRIÇÃO DA(S) SUBSTÂNCIA(S) ACTIVA(S)
Cada comprimido revestido por película contém 75 mg de clopidogrel (sob a forma de cloridrato).
3.
LISTA DOS EXCIPIENTES
Contém óleo de rícino hidrogenado.
Ver o folheto informativo para mais informações.
4.
FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO
7 comprimidos revestidos por película
14 comprimidos revestidos por película
28 comprimidos revestidos por película
30 comprimidos revestidos por película
50 comprimidos revestidos por película
56 comprimidos revestidos por película
84 comprimidos revestidos por película
90 comprimidos revestidos por película
100 comprimidos revestidos por película
5.
MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO
Consultar o folheto informativo antes de utilizar
Via oral.
6.
ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO
FORA DA VISTA E DO ALCANCE DAS CRIANÇAS
Manter fora da vista e do alcance das crianças.
7.
OUTRAS ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO
8.
PRAZO DE VALIDADE
VAL.
24
9.
CONDIÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO
Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade e da luz.
10.
CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO À ELIMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NÃO
UTILIZADO OU DOS RESÍDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE
APLICÁVEL
11.
NOME E ENDEREÇO DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO
MERCADO
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovénia
12.
NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
7 comprimidos revestidos por película: EU/1/09/562/001
14 comprimidos revestidos por película: EU/1/09/562/002
28 comprimidos revestidos por película: EU/1/09/562/003
30 comprimidos revestidos por película: EU/1/09/562/004
50 comprimidos revestidos por película: EU/1/09/562/005
56 comprimidos revestidos por película: EU/1/09/562/006
84 comprimidos revestidos por película: EU/1/09/562/007
90 comprimidos revestidos por película: EU/1/09/562/008
100 comprimidos revestidos por película: EU/1/09/562/009
13.
NÚMERO DO LOTE
Lote:
14.
CLASSIFICAÇÃO QUANTO À DISPENSA AO PÚBLICO
Medicamento sujeito a receita médica.
15.
INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃO
16.
INFORMAÇÃO EM BRAILLE
Clopidogrel Krka d.d. 75 mg
25
INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR NAS EMBALAGENS “BLISTER” OU FITAS
CONTENTORAS
BLISTER
1.
NOME DO MEDICAMENTO
Clopidogrel Krka d.d. 75 mg comprimidos revestidos por película
Clopidogrel
2.
NOME DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
KRKA
3.
PRAZO DE VALIDADE
VAL.
4.
NÚMERO DO LOTE
Lote:
5.
OUTRAS
26
B. FOLHETO INFORMATIVO
27
Folheto informativo: Informação para o utilizador
Clopidogrel Krka d.d. 75 mg comprimidos revestidos por película
Clopidogrel
Leia com atenção todo este folheto antes de começar a tomar este medicamento, pois contém
informação importante para si.
Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o ler novamente.
Caso ainda tenha dúvidas, fale com o seu médico ou farmacêutico.
Este medicamento foi receitado apenas para si. Não deve dá-lo a outros. O medicamento pode
ser-lhes prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sinais de doença.
Se tiver quaisquer efeitos secundários, incluindo possíveis efeitos secundários não indicados
neste folheto, fale o seu médico ou farmacêutico. Ver seção 4.
O que contém este folheto:
1.
O que é Clopidogrel Krka d.d. e para que é utilizado
2.
O que precisa de saber antes de tomar Clopidogrel Krka d.d.
3.
Como tomar utilizar Clopidogrel Krka d.d.
4.
Efeitos secundários possíveis
5.
Como conservar Clopidogrel Krka d.d.
6.
Conteúdo da embalagem e outras informações
1.
O que é Clopidogrel Krka d.d. e para que é utilizado
Clopidogrel Krka d.d. contém clopidogrel e pertence a um grupo de medicamentos denominados
antiagregantes plaquetários. As plaquetas são estruturas muito pequenas no sangue, que se agregam
durante a coagulação do sangue. Impedindo esta agregação, os medicamentos antiagregantes
plaquetários reduzem a possibilidade de formação de coágulos sanguíneos (um processo denominado
trombose).
Clopidogrel Krka d.d. em adultos é utilizado para prevenir a formação de coágulos sanguíneos
(trombos) que se formam em vasos sanguíneos endurecidos (artérias), um processo conhecido como
aterotrombose, que pode conduzir a acidentes aterotrombóticos (tais como o acidente vascular
cerebral, ataque cardíaco ou morte).
Foi-lhe prescrito Clopidogrel Krka d.d. para ajudar a prevenir a formação de coágulos sanguíneos e
reduzir o risco destes efeitos graves, porque:
Tem uma situação de endurecimento das artérias (também conhecida por aterosclerose), e
Já teve anteriormente um ataque cardíaco, acidente vascular cerebral ou uma situação conhecida
como doença arterial periférica.
Já teve uma dor forte no peito conhecida como “angina instável” ou “enfarte de miocárdio”
(ataque cardíaco). Para o tratamento desta condição o seu médico poderá ter colocado um stent
na artéria bloqueada ou estreitada para recuperar a circulação eficaz de sangue. O seu médico
deverá também prescrever-lhe ácido acetilsalicílico (uma substância presente em muitos
medicamentos utilizada para aliviar a dor e baixar a febre, e também como anticoagulante).
Se tem um batimento cardíaco irregular, uma condição conhecida por “fibrilhação auricular” e
não pode tomar medicamentos conhecidos como “anticoagulantes orais” (antagonistas da
vitamina K) que previnem a formação de novos coágulos e o crescimento dos coágulos já
existentes. Deve-lhe ter sido dito que os “anticoagulantes orais” são mais eficazes que o ácido
acetilsalicílico ou o uso combinado de Clopidogrel Krka d.d. e AAS para esta condição. O seu
médico ter-lhe-á prescrito Clopidogrel Krka d.d. mais ácido acetilsalicílico caso não possa
tomar “anticoagulantes orais” e não tenha um risco acrescido de hemorragia.
2.
O que precisa de saber antes de tomar Clopidogrel Krka d.d.
28
Não tome Clopidogrel Krka d.d.

se tem alergia ao clopidogrel ou a qualquer outro componente deste medicamento (indicados na
seção 6).

se tem uma hemorragia ativa, como por exemplo, uma úlcera de estômago ou hemorragia
cerebral.

se sofrer de uma doença grave do fígado.
Se pensa que algum destes problemas se aplica a si, ou se tiver quaisquer dúvidas, consulte o seu
médico antes de tomar Clopidogrel Krka d.d..
Advertências e precauções:
Se alguma das seguintes situações se aplicar ao seu caso, deverá informar o seu médico antes de tomar
Clopidogrel Krka d.d.:

se tem risco de hemorragia, tal como:
- uma situação médica que o coloca em risco de hemorragia interna (tal como uma úlcera de
estômago)
- uma perturbação sanguínea que o torna suscetível a hemorragias internas (hemorragias
dentro de quaisquer tecidos, órgãos ou articulações do seu corpo).
- uma lesão grave recente
- uma cirurgia recente (incluindo cirurgia dentária)
- uma cirurgia planeada (incluindo cirurgia dentária) para os próximos sete dias

se teve um coágulo na artéria do seu cérebro (acidente vascular cerebral isquémico) que ocorreu
nos últimos sete dias.

se sofre de doença dos rins ou do fígado.

se teve alguma alergia ou reação a qualquer medicamento utilizado para tratar a sua doença.
Enquanto está a tomar Clopidogrel Krka d.d.:

Deve informar o seu médico se uma cirurgia (incluindo dentária) está planeada.

Deve também informar o seu médico imediatamente se desenvolver uma condição médica
(também conhecida por Púrpura Trombocitopénica Trombótica ou PTT) que inclui febre e
nódoas negras debaixo da pele que podem parecer como minúsculos pontos vermelhos, com ou
sem cansaço extremo inexplicável, confusão, amarelecimento da pele e/ou olhos (icterícia) (ver
secção 4 “Efeitos secundários possíveis”).

Se se cortar ou ferir, poderá levar mais de tempo do que o normal para estancar a hemorragia.
Este facto está relacionado com o modo como o medicamento atua, uma vez que evita a
possibilidade de se formarem coágulos de sangue. Se se tratar de cortes ou feridas sem
importância (ex.: cortou-se ao fazer a barba) normalmente não tem que se preocupar. No entanto
se tiver preocupado com a sua hemorragia deve contactar o seu médico de imediato (ver secção
4 “Efeitos secundários possíveis”).

O seu médico pode pedir para realizar análises ao sangue.
Crianças e adolescentes
Não dê este medicamento a crianças uma vez que este não funciona.
Outros medicamentos e Clopidogrel Krka d.d.
Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar, tiver tomado recentemente, ou se vier a
tomar outros medicamentos.
Alguns medicamentos podem influenciar o uso de Clopidogrel Krka d.d. ou vice-versa.
Deve dizer especificamente ao seu médico se está a tomar
medicamentos que podem aumentar o seu risco de hemorragia tais como:
anticoagulantes orais, medicamentos utilizados para reduzir a coagulação do sangue
um medicamento anti-inflamatório não esteroide, usado normalmente para tratar situações
dolorosas e/ou inflamatórias dos músculos e articulações,
heparina, ou qualquer outro medicamento injetável utilizado para reduzir a coagulação do
sangue,
29
-
ticlopidina, outro medicamento antiplaquetário,
um inibidor seletivo da recaptação da serotonina (incluindo, mas não restringido a,
fluoxetina ou fluvoxamina), medicamentos utilizados normalmente para tratar a depressão,
omeprazol ou esomeprazol, medicamentos utilizados no tratamento de problemas no estômago,
fluconazol ou voriconazol, medicamentos utilizados no tratamento de infeções fúngicas,
efavirenz, medicamento para tratar infecções por VIH (Vírus da Imunodeficiência Humana),
carbamazepina, um medicamento para tratar algumas formas de epilepsia,
repaglinida, medicamento para tratar a diabetes,
paclitaxel, medicamento para tratar o cancro.
Se teve dor forte no peito (angina instável ou ataque cardíaco), pode ser-lhe receitado Clopidogrel
Krka d.d. em associação com ácido acetilsalicílico, uma substância presente em muitos medicamentos
usada para aliviar dores e baixar a febre. Uma utilização ocasional de ácido acetilsalicílico (até
1000 mg num período de 24 horas), não deve normalmente causar problema, mas o uso prolongado
noutras circunstâncias deve ser discutido com o seu médico.
Gravidez amamentação
É preferível não tomar este medicamento durante a gravidez.
Se estiver grávida ou suspeitar que está grávida, deve informar o seu médico ou o seu farmacêutico
antes de iniciar o tratamento com Clopidogrel Krka d.d.. Se ficar grávida durante o tratamento com
Clopidogrel Krka d.d., deve consultar imediatamente o seu médico, uma vez que é recomendado não
tomar clopidogrel enquanto estiver grávida.
Não deve amamentar enquanto estiver a tomar este medicamento.
Caso esteja a amamentar ou planeia amamentar, fale com o seu médico antes de tomar este
medicamento.
Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento.
Condução de veículos e utilização de máquinas
A sua capacidade para conduzir ou para utilizar máquinas não deverá ser afetada pelo Clopidogrel
Krka d.d..
Clopidogrel Krka d.d. contém óleo de rícino hidrogenado
Este pode causar problemas de estômago ou diarreia.
3.
Como tomar Clopidogrel Krka d.d.
Tome este medicamento exatamente com indicado pelo seu médico ou farmacêutico. Fale com o seu
médico ou farmacêutico se tiver dúvidas.
A dose recomendada, incluindo doentes com uma condição designada de fibrilação auricular (um
batimento cardíaco irregular), é de um comprimido de 75 mg de Clopidogrel Krka d.d. por dia tomado
por via oral com ou sem alimentos e à mesma hora, todos os dias.
Se teve uma dor forte no peito (angina instável ou ataque cardíaco), o seu médico pode receitar-lhe
300 mg de Clopidogrel Krka d.d. (4 comprimidos de 75 mg) uma vez no início do tratamento. Em
seguida a dose recomendada é um comprimido de 75 mg de Clopidogrel Krka d.d. por dia como acima
descrito.
Deve tomar Clopidogrel Krka d.d. durante o tempo que o médico assim o prescrever.
Se tomar mais Clopidogrel Krka d.d. do que deveria
Contacte o seu médico ou o serviço de urgência hospitalar mais próximo devido ao risco aumentado
de hemorragia.
30
Caso se tenha esquecido de tomar Clopidogrel Krka d.d.
Se se esquecer de tomar uma dose de Clopidogrel Krka d.d. e ainda não tiverem passado 12 horas da
hora normal da toma, tome o comprimido imediatamente e tome o próximo comprimido na hora
habitual.
Se se esquecer por mais de 12 horas, tome simplesmente a próxima dose na hora habitual. Não tome
uma dose a dobrar para compensar as doses individuais que se esqueceu de tomar.
Se parar de tomar Clopidogrel Krka d.d.
Não interrompa o tratamento a não ser que o seu médico lhe tenha dito para o fazer. Contacte o seu
médico ou farmacêutico antes de interromper o tratamento.
Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico ou
farmacêutico.
4.
Efeitos secundários possíveis
Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos secundários, embora estes não se
manifestem em todas as pessoas.
Contacte imediatamente o seu médico se tiver:
Febre, sinais de infeção ou fraqueza grave. Isto pode ser devido a uma diminuição rara de
algumas células sanguíneas.
Sinais de alterações ao nível do fígado, tais como amarelecimento da pele e/ou olhos (icterícia),
associada ou não a hemorragia que aparece debaixo da pele como minúsculos pontos vermelhos,
e/ou confusão (ver secção 2 “O que precisa de saber antes de tomar Clopidogrel Krka d.d.”).
Inchaço da boca ou alterações da pele como vermelhidão e comichão, bolhas na pele. Isto
podem ser sinais de reação alérgica.
O efeito secundário mais frequente é a hemorragia.
A hemorragia pode ocorrer como hemorragia no estômago ou intestinos, nódoas negras, hematoma
(hemorragia invulgar ou nódoa negra), hemorragia nasal, sangue na urina. Foi também referido um
pequeno número de casos de hemorragia ocular, no interior da cabeça, pulmão ou articulações.
Se surgir uma hemorragia prolongada ao tomar Clopidogrel Krka d.d.
Se se cortar ou ferir, poderá levar ligeiramente mais tempo do que o normal para estancar a
hemorragia. Este facto está relacionado com o modo como o medicamento atua, uma vez que evita a
possibilidade de se formarem coágulos de sangue. Se se tratar de cortes ou feridas sem importância
(ex.: cortou-se ao fazer a barba) não tem normalmente que se preocupar. No entanto se estiver
preocupado com a sua hemorragia, deve de imediato contactar o seu médico (ver secção 2 “O que
precisa de saber antes de tomar Clopidogrel Krka d.d.”).
Outros efeitos secundários
Efeitos secundários frequentes (pode afetar até 1 em 10 pessoas):
Diarreia, dor abdominal, indigestão ou azia.
Efeitos secundários pouco frequentes (pode afetar até 1 em 100 pessoas):
Dor de cabeça, úlcera de estômago, vómitos, náuseas, prisão de ventre, gás excessivo no estômago ou
intestinos, erupção cutânea, comichão, tonturas, formigueiro ou dormência.
Efeitos secundários raros (pode afetar até 1 em 1 000 pessoas):
Vertigens, aumento da mama nos homens.
Efeitos secundários muito raros (pode afetar até 1 em 10 000 pessoas):
31
Icterícia, dor abdominal grave, com ou sem dores de costas, febre, dificuldade em respirar por vezes
associada com tosse, reações alérgicas generalizadas (por exemplo, sensação geral de calor
acompanhado de desconforto geral com desmaio), inchaço na boca, bolhas na pele, alergia cutânea,
feridas na boca (estomatite), diminuição da pressão sanguínea, confusão, alucinações, dor articular e
muscular, alterações na forma como as coisas sabem.
Além disso, o seu médico pode identificar alterações nos resultados dos seus exames ao sangue ou à
urina.
Comunicação de efeitos secundários
Se tiver quaisquer efeitos secundários, incluindo possíveis efeitos secundários não indicados neste
folheto, fale com o seu médico ou farmacêutico. Também poderá comunicar efeitos secundários
diretamente através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V. Ao comunicar
efeitos secundários, estará a ajudar a fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.
5.
Como conservar Clopidogrel Krka d.d.
Manter este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.
Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso na embalagem exterior e no blister
após VAL. O prazo de validade corresponde ao último dia do mês indicado.
Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade e da luz.
Não deite fora quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu
farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Estas medidas ajudarão a proteger
o ambiente.
6.
Conteúdo da embalagem e outras informações
Qual a composição de Clopidogrel Krka d.d.
A substância ativa é o clopidogrel. Cada comprimido contém 75 mg de clopidogrel (sob a forma
de cloridrato).
Os outros componentes são celulose microcristalina, sílica coloidal anidra, crospovidona (tipo
A), macrogol 6000, óleo de rícino hidrogenado (ver secção 2 “Clopidogrel Krka d.d. contém
óleo de rícino hidrogenado”) no núcleo do comprimido, e álcool polivinílico, dióxido de titânio
(E171), óxido de ferro vermelho (E172), óxido de ferro amarelo (E172), talco e macrogol 3000
no revestimento do comprimido.
Qual o aspeto de Clopidogrel Krka d.d. e conteúdo da embalagem
Os comprimidos revestidos por película são de cor rosa, redondos e ligeiramente biconvexos.
São fornecidos em caixas de cartão contendo 7, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90 e 100 comprimidos
revestidos por película em blisters.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
Titular da Autorização de Introdução no Mercado
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovénia
Fabricante:
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovénia
TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straße 5, 27472 Cuxhaven, Alemanha
Para quaisquer informações sobre este medicamento, queira contactar o representante local do Titular
da Autorização de Introdução no Mercado:
32
België/Belgique/Belgien
KRKA Belgium, SA.
Tél/Tel: +32 (0) 489 304 091
Lietuva
UAB KRKA Lietuva
Tel: + 370 5 236 27 40
България
КРКА България ЕООД
Teл.: + 359 (02) 962 34 50
Luxembourg/Luxemburg
KRKA Belgium, SA.
Tél/Tel: +32 (0) 489 304 091 (BE)
Česká republika
KRKA ČR, s.r.o.
Tel: + 420 (0) 221 115 150
Magyarország
KRKA Magyarország Kereskedelmi Kft.
Tel.: + 361 (0) 355 8490
Danmark
KRKA Sverige AB
Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Malta
KRKA Pharma Dublin, Ltd.
Tel: + 46 8 643 67 66
Deutschland
TAD Pharma GmbH
Tel: + 49 (0) 4721 606-0
Nederland
KRKA Belgium, SA.
Tel: +32 (0) 489 304 091 (BE)
Eesti
KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal
Tel: + 372 (0)6 671 658
Norge
KRKA Sverige AB
Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Ελλάδα
QUALIA PHARMA S.A.
Τηλ: +30 (0)210 2832941
Österreich
KRKA Pharma GmbH, Wien
Tel: + 43 (0)1 66 24 300
España
KRKA Farmacéutica S.L.
Tel: + 34 911 61 03 81
Polska
KRKA-POLSKA Sp. z o.o.
Tel.: + 48 (0)22 573 7500
France
KRKA France Eurl
Tél: + 33 (0)1 57 40 82 25
Portugal
KRKA Farmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda.
Tel: + 351 (0)21 46 43 650
Hrvatska
KRKA – FARMA d.o.o.
Tel: + 385 1 6312 100
România
KRKA Romania S.R.L., Bucharest
Tel: + 4 021 310 66 05
Ireland
KRKA Pharma Dublin, Ltd.
Tel: + 353 1 293 91 80
Slovenija
KRKA, d.d., Novo mesto
Tel: + 386 (0) 1 47 51 100
Ísland
KRKA Sverige AB
Sími: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Slovenská republika
KRKA Slovensko, s.r.o.
Tel: + 421 (0) 2 571 04 501
Italia
KRKA Farmaceutici Milano S.r.l.
Tel: + 39 02 3300 8841
Suomi/Finland
KRKA Finland Oy
Puh/Tel: +358 20 754 5330
Κύπρος
Kipa Pharmacal Ltd.
Τηλ: + 357 24 651 882
Sverige
KRKA Sverige AB
Tel: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
33
Latvija
KRKA Latvija SIA
Tel: + 371 6 733 86 10
United Kingdom
Consilient Health (UK) Ltd.
Tel: +44 (0) 203 751 1888
Este folheto foi revisto pela última vez em MM/AAAA
Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da Internet da Agência
Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu. Também existem links para outros sites sobre
doenças raras e tratamentos.
34