Efeito da administração de ocitocina intranasal a pacientes com

UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO
DEPARTAMENTO DE NEUROCIÊNCIAS E CIÊNCIAS DO COMPORTAMENTO
Lígia Ribeiro Horta de Macedo
Efeito da administração de ocitocina intranasal a pacientes com
esquizofrenia e voluntários sadios em teste de pareamento de emoções
faciais
Ribeirão Preto – SP
2012
Lígia Ribeiro Horta de Macedo
Efeito da administração de ocitocina intranasal a pacientes com esquizofrenia e
voluntários sadios no teste de pareamento de emoções faciais
Dissertação apresentada à Faculdade de Medicina de Ribeirão
Preto da Universidade de São Paulo para obtenção de título
de mestre em Ciências Médicas
Área de Concentração: Saúde Mental
Orientador: Antonio Waldo Zuardi
Ribeirão Preto – SP
2012
Ficha catalográfica
Serviço de documentação da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto – USP
Macedo, Lígia Ribeiro Horta de
Efeito da administração de ocitocina intranasal a pacientes com esquizofrenia e voluntários
sadios em teste de pareamento de emoções faciais/ Lígia Ribeiro Horta de Macedo. – Ribeirão
Preto- SP, 2012.
Dissertação (Mestrado – Programa de pós-graduação em Ciências Médicas. Área de concentração:
Saúde Mental) – Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo
Orientador: Antonio Waldo Zuardi
Descritores: ocitocina, emoções faciais, esquizofrenia
FOLHA DE APROVAÇÃO
Lígia Ribeiro Horta de Macedo
Efeito da administração de ocitocina intranasal a pacientes com esquizofrenia e voluntários
sadios em teste de pareamento de emoções faciais
Dissertação apresentada à Faculdade de Medicina de Ribeirão
Preto da Universidade de São Paulo para obtenção de título de
Mestrado em Ciências Médicas.
Área de Concentração: Saúde Mental
Aprovado em:
Banca Examinadora
Prof. Dr. ____________________________________________________________
Instituição: __________________________ Assinatura: ______________________
Prof. Dr. ____________________________________________________________
Instituição: __________________________ Assinatura: ______________________
Prof. Dr. ____________________________________________________________
Instituição: __________________________ Assinatura: ______________________
DEDICATÓRIA
Para Marcos,
Meu companheiro nestes caminhos
AGRADECIMENTOS
Ao professor Antonio Waldo Zuardi pela orientação, pela atenção e paciência ao longo desse
trabalho.
Ao professor Jaime Eduardo Cecílio Hallak pelo acolhimento na pós-graduação, pelo apoio e
oportunidades durante todo esse período.
Aos pacientes e voluntários que concordaram em participar neste estudo.
A Sandra Aparecida Bernardo pela ajuda com a preparação da droga e divisão dos grupos de
sujeitos.
A Selma Lúcia Rocha Pontes pela ajuda no dia a dia do laboratório.
Aos colegas de pós-graduação.
RESUMO
Introdução: A ocitocina é um peptídeo sintetizado nos núcleos paraventricular (NPV)
e supraótico (NSO) do hipotálamo, que possui tanto ações periféricas, no trabalho de parto e
amamentação, quanto ações centrais. Entre as ações centrais da ocitocina destacam-se
aquelas relacionadas a comportamento social em mamíferos. Pesquisas em humanos sadios
mostram que a administração de ocitocina aumentou o desempenho em tarefas de
reconhecimento de emoção facial, como medo, raiva alegria e tristeza. A capacidade de
reconhecer tais expressões é essencial para as relações sociais e está prejudicada na
esquizofrenia. Objetivo: Avaliar efeito de dose única de ocitocina intranasal em teste de
pareamento de emoções faciais em portadores de esquizofrenia e em voluntários sadios.
Métodos: Foram avaliados 20 pacientes com esquizofrenia e 20 voluntários saudáveis, de
modo duplo cego, cruzado, controlado com placebo, que receberam ocitocina e placebo em
duas sessões, com intervalo entre elas de 15 dias. Foi usada uma tarefa computadoriza de
pareamento de emoções faciais, que tinha como controle pareamento de identidades faciais,
de figuras geométricas e de cores. Resultados: Não foram encontradas diferenças no teste de
pareamento de emoções faciais entre os sujeitos que receberam ocitocina e os que receberam
placebo. Como já descrito, os pacientes com esquizofrenia apresentaram desempenho pior
no teste de pareamento quando comprado aos voluntários saudáveis. Conclusões: Embora
tenha sido descrito que a ocitocina possa melhorar reconhecimento de emoções faciais, não
foi encontrado esse tipo de efeito no presente estudo. Uma das possíveis justificativas para
isso seria o tipo de teste utilizado, que não requeria nomeação de emoções, enquanto nos
estudos que encontraram melhora do reconhecimento de emoções com uso de ocitocina,
sempre existia esse tipo de tarefa.
Descritores: Ocitocina, Emoções faciais, esquizofrenia
ABSTRACT
Introduction: The neuropeptide oxytocin is synthesized in paraventricular and supraoptic
nuclei of the hypothalamus, and acts both peripherally and centrally in the nervous system.
Humans and animals studies have shown the importance of oxytocin in several aspects of
social behaviour. In healthy humans, the oxytocin administration improved the performance
in facial emotion recognition tests. The ability in recognizing facial emotion is essential in
social environment and is impaired in neuropsychiatric disorders, like schizophrenia.
Objective: Evaluate the effects of administration of intranasal oxytocin in a facial emotion
matching test in patients with schizophrenia and healthy volunteers. Methods: Twenty
patients and 20 healthy volunteers received 48UI oxytocin intranasal and placebo, in two
sessions, double-blind, randomly, cross-over. Fifty minutes after receiving the drug, the
subjects answered a computadorized facial emotion matching test, and three control tests,
matching identities, geometrics figures and colours. (Deixar o método em ingles e português
similares) Results: There were no differences in the tests results between the subjects whom
received oxytocin or placebo. The patients with schizophrenia showed worse performance in
matching facial emotions compared to healthy patients, in agreement with previous studies.
Conclusions: Although it has been show that oxytocin can improve facial emotion
recognition, this study did not find this results. One possible reason is due to the nature of the
task employed. All studies which found improvement with oxytocin administration have
made use of some nomination task and all studies, while in this study this kind of test was not
used.
Keywords: Oxytocin, facial emotion, schizophrenia
SUMÁRIO
Lista de tabelas
Lista de figuras
1. Introdução.........................................................................................................................12
1.1.
Ocitocina e comportamento social................................................................................12
1.2.
Reconhecimento de faces..............................................................................................15
1.3.
Reconhecimento de faces e ocitocina............................................................................19
1.4.
Esquizofrenia e reconhecimento de emoções faciais....................................................21
1.5.
Ocitocina e esquizofrenia..............................................................................................27
2. Objetivo..............................................................................................................................29
3. Materiais e Métodos..........................................................................................................30
3.1.
Sujeitos..........................................................................................................................30
3.1.1 Critérios de inclusão......................................................................................................30
3.2.
Droga.............................................................................................................................31
3.3.
Instrumentos de avaliação.............................................................................................31
3.3.1 Escalas............................................................................................................................31
3.3.2 Tarefas computadorizadas..............................................................................................32
4. Procedimento.....................................................................................................................39
5. Análise estatística..............................................................................................................41
6. Resultados..........................................................................................................................43
6.1. Dados demográficos...........................................................................................................43
6.2. Dados clínicos....................................................................................................................44
6.3. Escalas................................................................................................................................46
6.4. Reconhecimento de faces – resultados por diferentes tipos de emoções...........................49
6.5. Reconhecimento de faces e de identidade.........................................................................51
6.6. Tarefas controles: cor e forma...........................................................................................53
7. Discussão............................................................................................................................54
8. Conclusão...........................................................................................................................59
9. Referências bibliográficas................................................................................................60
10. Anexos
I- Termo de consentimento pós-informação..................................................................75
II- Carta de aprovação do comitê ética.........................................................................81
III- Escala – BPRS............................................................................................................82
IV- Escala- PANSS negativa............................................................................................83
LISTA DE TABELAS
Tabela 1: Dados demográficos.................................................................................................43
Tabela 2: Médias em relação à evolução da esquizofrenia.......................................................45
Tabela 3: Drogas psicotrópicas em uso.....................................................................................45
Tabela 4: Médias de valor total das escalas para cada tempo de medida por droga.................47
Tabela 5: Médias de valor total das escalas para cada tempo de medida.................................48
Tabela 6: Médias de valor total dos fatores ativação da BPRS para cada tempo de medida....48
Tabela 7: Interação sessão/droga/emoção.................................................................................51
LISTA DE FIGURAS
Figura 1: Tarefa de pareamento de emoções.............................................................................34
Figura 2: Tarefa de pareamento de identidades........................................................................36
Figura 3: Tarefa de pareamento de formas...............................................................................37
Figura 4: Tarefa de pareamento de cores..................................................................................38
Gráfico 1: resultados do teste de reconhecimento de faces para cada uma das emoções.........50
Gráfico 2: Médias de acertos para as pareamento de identidade e de emoções .....................52
Gráfico 3: Médias de acertos conjunto nas tarefas pareamento de identidade emoções para os
dois grupos de participantes.....................................................................................................53
1- Introdução
1.1- Ocitocina e comportamento social
A ocitocina foi descoberta em 1909 por Sir James Dale, pela observação de que extrato
de hipófise humana causava contração no útero de gatas (DALE, 1909). A partir daí foi
cunhado o nome ocitocina, que em grego significa nascimento rápido. Inicialmente
acreditava-se que seus efeitos eram restritos a contração da musculatura uterina durante
trabalho de parto e ejeção de leite durante lactação. Posteriormente, descobriu-se que além
dessas funções, a ocitocina exerce papel regulatório em vários aspectos comportamentais em
mamíferos (GIMPL e FARENHOLZ, 2001).
A ocitocina é um nonapeptídeo sintetizado nos núcleos paraventricular (NPV) e
supraótico (NSO) do hipotálamo. Neurônios magnocelulares localizados nestes núcleos são os
responsáveis pela maior fonte de ocitocina, que é conduzida por proteínas para a neurohipófise, onde é armazenada e liberada para a corrente sanguínea. A ocitocina também é
liberada no Sistema Nervoso Central (SNC) por meio de neurônios parvocelulares, os quais
estão localizados no NPV e em outras regiões do cérebro (BUJIS, 1978).
A ação da ocitocina no SNC dá-se através de receptor acoplado a proteína G, que está
distribuído difusamente no SNC de modo espécie-específica. Em ratos, receptores para
ocitocina estão presentes em regiões corticais, sistema olfatório, gânglios da base, sistema
límbico, tálamo, hipotálamo e tronco cerebral (GIMPL e FARENHOLZ, 2001; VIERO et al.,
2010; INSEL e YOUNG, 2001).
Em ratos, a meia vida da ocitocina é de 28 minutos, enquanto na corrente sanguínea é de
1-2 minutos. Em humanos, não há estudos que avaliem farmacocinética da ocitocina. No
entanto, um estudo avaliou a administração intranasal de três peptídeos, entre eles a
vasopressina, um análogo da ocitocina. Foi encontrado que a concentração de vasopressina
começa a subir após 10 minutos de administração, atingindo pico de concentração no SNC em
80 minutos pós-administração (BORN, 2002). A escolha da administração intranasal para a
maioria dos estudos em humanos deve-se ao fato de que peptídeos têm dificuldade em cruzar
a barreira hematoencefálica. Assim, é proposto que, na administração intranasal, a ocitocina
passaria ao SNC através de fendas no epitélio olfatório que chegariam ao espaço
subaracnóide. (ILLUM, 2000).
As primeiras evidências de que a ocitocina teria papel importante na regulação de
comportamento, mais especificamente no comportamento social, surgiram de estudos que
abordavam efeitos desse peptídeo em aspectos do comportamento ligados a reprodução, como
em cuidados com a prole e formação de pares. Foi observado que a injeção de ocitocina no
ventrículo lateral de ratas virgens, que normalmente apresentam comportamento agressivo em
relação a filhotes, desencadeava comportamento materno após duas horas (PEDERSEN E
PRANGE, 1979). Além disso, a administração de antagonista de ocitocina inibiu o
desenvolvimento de comportamento materno em ratas (FAHRBACH; 1985, PEDERSEN;
1994). A ocitocina também regula comportamento sexual, facilitando a formação de pares
monogâmicos em ratos da pradaria e a aproximação sexual em ratos, coelhos e macacos
(CHO et al., 1999; WILLIANS et al., 1994; ARGIOLAS, 1999)
Além dos efeitos da ocitocina na modulação de comportamentos ligados a sexo e
reprodução, ela tem sido associada a modulação de uma série de outros comportamentos
sociais complexos, como resposta a aproximação social, formação de vínculos e apego, e
cognição social, além de redução de resposta ao estresse (ÜVNAS-MOBERG; 1992,
FERGUNSON al., 2000, INSEL E SHAPIRO, 1992 , HEINRICHS et al., 2003) .
Em animais, a ocitocina exerce efeito ansíolitico e reduz a resposta do eixo hipotálamohipófise-adrenal ao estresse. Camundongos geneticamente modificados que não produzem
ocitocina apresentam mais ansiedade em situações comportamentais como labirinto em cruz
elevado e ambiente novo e liberam mais corticosterona em resposta a essas situações
(AMICO et al., 2004). Outro estudo mostrou que ratos que receberam infusão central de
ocitocina apresentavam menor resposta comportamental ao estresse sonoro do que aqueles
que receberam placebo (WINDLE et al., 1997) Em humanos, a administração de ocitocina
intranasal diminuiu a ansiedade no teste de simulação de falar em público e reduziu os níveis
plasmáticos de cortisol salivar durante a tarefa (de OLIVEIRA et al., 2011; HEINRICHS et
al., 2003).
Estudos em humanos sugerem que a ocitocina também exerça efeitos de aumento de
confiança e generosidade em interações sociais. Dois estudos avaliaram efeitos da ocitocina
ou placebo em jogos que envolviam a simulação de investimento financeiro, percebendo que
os sujeitos que recebiam ocitocina transferiam mais dinheiro para outro investidor do que os
que recebiam placebo (KOSFELD, 2005). Nos indivíduos que recebiam ocitocina esse efeito
era mantido mesmo após participantes saberem que estavam sendo enganados pelo outro
investidor, que não lhe transferia de volta o dinheiro devido (BAUMGARTNER et al., 2008).
A ocitocina também melhorou a generosidade em tarefa que comparava quantidade de
dinheiro doada a estranhos em indivíduos que receberam ocitocina comparados a aqueles que
recebiam placebo (ZAK et al. , 2007).
Recentemente, estudos com voluntários saudáveis sugerem que a ocitocina poderia
atuar como modulador do reconhecimento de expressões faciais e da resposta emocional a
elas (KIRSCH et al., 2005; DOMES et al., 2006, PETROVIC et al, 2008).
Pela observação dos efeitos da ocitocina em comportamentos sociais complexos, uma
das possíveis teorias seria de que ela teria a função em facilitar a aproximação, reduzindo a
ansiedade e aumentando comportamento pró-sociais, além de facilitação da percepção de
social cues, levando de maneira geral à facilitação do contato social. A partir disso, foi
sugerido que a ocitocina possa estar envolvida em vários transtornos neuropsiquiátricos, nos
quais existem déficits importantes de funcionamento interpessoal, como esquizofrenia,
autismo e fobia social.
.
1.2 - Reconhecimento de faces
A face humana é um dos estímulos mais importantes nas interações sociais,
transmitindo várias informações que são essenciais para a sobrevivência e funcionamento
social de indivíduos e que servem como sinalizadoras de um determinado contexto emocional
(SERGENT et al, 1992). Essas informações podem ser referentes à identidade, como sexo e
idade, que são comunicadas a partir de características imutáveis da face ou relativas às
emoções, sendo expressas a partir da mímica facial. As emoções faciais comunicam o tônus
emocional da interação social e têm papel importante na comunicação entre indivíduos e na
elaboração de respostas adequadas às demandas sociais do ambiente, já que as relações
sociais entre humanos dependem entre outros fatores da experiência afetiva a respeito dos
outros. (BLAIR, 2003).
Emoções faciais são manifestações automáticas e inatas, que ocorrem em função de
determinada experiência emocional do indivíduo (DARWIN, 1872, EKMAN, 1993). As
chamadas emoções básicas são pan culturais, isto é, possuem as mesmas características e o
mesmo significado em diferentes sociedades humanas (EKMAN, 1993), embora a cultura
module as circunstâncias que determinam a adequação em expressar emoções em
determinadas situações e quando as mesmas devem ser contidas ou simuladas (BLAIR, 2003).
EKMAN e FRIESEN (1969) estudaram reconhecimento de emoções tanto em culturas
ocidentais ou que tinham influencia significativa da cultura ocidental (EUA, Brasil, Japão),
como em grupos com pouco ou quase nenhum contato com civilização ocidental (regiões
isoladas em Bornéu e em Nova Guiné). Observaram que os indivíduos reconheciam as
mesmas
emoções
faciais
a
partir
de
fotografias
mostrando
faces
humanas,
independentemente, da sua origem cultural. Essas emoções, reconhecidas independentemente
da cultura são denominadas alegria, surpresa, medo, tristeza, raiva e nojo. Esses achados
apóiam a teoria de Darwin, de que a expressão de emoções faciais teria origem evolutiva
(DARWIN, 1872).
O papel de comunicação e modulação do comportamento social exercido pelas emoções
faciais depende de que estas sejam adequadamente reconhecidas por outros indivíduos. A
percepção de faces é o ponto alto de percepção visual em humanos, tem alta complexidade e
acontece através de vias neurais específicas responsáveis para seu processamento. Essa
hipótese é sustentada tanto por descrições de casos clínicos quanto por estudos de
neuroimagem funcional em que são descritos na literatura tanto casos de agnosia para objetos,
em que não há comprometimento de reconhecimento de faces, como situações em que há
prosopagnosia, déficit específico em reconhecer faces (YOUNG et al., 1993, RIVEST et al.,
2009).
BRUCE e YOUNG (1986) propuseram um modelo de processamento de faces que
ocorreria em vias neurais independentes para reconhecimento de identidade, de emoções
faciais e de movimentos labiais durante a fala. Esses achados são corroborados por estudos de
neuroimagem funcional, que mostram correlatos neurais diferentes para tarefas envolvendo
reconhecimento de identidade e emoções faciais. HAXBY et al (2002), em consonância com
essa teoria, descreveram um modelo topográfico, com vias fisiológicas diferentes para
aspectos mutáveis e imutáveis da face. Nesse modelo, após processamento básico no córtex
visual primário, a face é processada no córtex occipital.
A percepção de faces dá-se
inicialmente no giro occipital inferior e a partir desse ponto há a bifurcação das vias de
processamento: as características invariáveis são processadas pelo giro fusiforme inferior e as
características variáveis da face, responsáveis pela expressão de emoções faciais, como por
exemplo, direção do olhar, expressões e movimentos dos lábios, são processadas pelo sulco
temporal superior. A amígdala e córtex pré-frontal seriam as regiões responsáveis por dar
significado e interpretação a emoções percebidas.
A descoberta de que lesões em determinadas regiões cerebrais estão associadas à
dificuldade para reconhecimento de algumas emoções e não de outras, principalmente medo,
sugeriram que além da dissociação de processamento para identidade e emoções, haveria
também diferentes regiões cerebrais envolvidas no reconhecimento de emoções específicas.
Pessoas com lesões bilaterais em amígdala apresentam prejuízo no reconhecimento de
emoções, principalmente de medo, mas também de outras emoções que representariam sinais
de perigo ou ameaça raiva e nojo, com preservação na capacidade de reconhecer alegria.
(ADOLPHS et al., 1999; BROKS et al., 1998, CALDER et al. 2001, SCHMOLCK e
SQUIRE, 2001) Os estudos com tomografia por emissão de pósitrons (PET) e ressonância
magnética funcional (RMf) mostram resposta de amígdala ao reconhecimento de emoções
faciais, principalmente em reconhecimento de medo e em menor intensidade no
reconhecimento de outras emoções negativas (MORRIS et al., 1998; BREITER et al., 1996)).
A amígdala participa do reconhecimento de emoções faciais por ao menos duas vias: uma via
subcortical, mediada pelo colículo superior e tálamo pulvinar e via cortical pelo córtex visual .
A via subcortical estaria relacionada a percepção de medo que não chega a ser consciente, é
independente de atenção, importante na detecção de ameaça, que pode estar associada a faces
expressando medo (ADOLPHS, 2008).
Além da relação entre ativação de amígdala e medo, outras estruturas cerebrais
específicas também parecem estar mais relacionadas com reconhecimento de diferentes
emoções. Estudos sugerem que a ínsula, região relacionada à percepção de odores e sabores
desagradáveis, esteja associada a reconhecimento de expressão facial de nojo. Estudos de
neuroimagem funcional mostram ativação de ínsula durante a visualização de faces
expressando nojo, mas não para faces neutras ou expressando medo (PHILLIPS et al., 1997;
SPRENGELMAYER et al.,1998). Reiterando estes achados, é relatado um caso clínico em
que um paciente com lesão em ínsula e putamen era incapaz de reconhecer faces expressando
nojo (CALDER et al., 2000). Pessoas com doença de Huntington, doença neurodegenerativa
hereditária, que em estágios iniciais afeta particularmente núcleo estriado, e pacientes com
transtorno obssessivo-compulsivo, transtorno psiquiátrico associado a disfunções em regiões
fronto-estriatais,
têm
déficit
específico
em
reconhecer
faces
expressando
nojo.
(SPRENGELMAYER et al., 1996; SPRENGELMAYER et al., 1997).
1.3 - Reconhecimento de faces e ocitocina
Vários estudos envolvendo administração intranasal de ocitocina a voluntários sadios
sugerem que o peptídeo aumenta a habilidade de reconhecimento de expressões faciais.
DOMES et al. (2006), em estudo duplo cego controlado com placebo, mostraram que a
ocitocina melhora o desempenho de voluntários saudáveis no teste “Read the Mind in the
Eyes Task” (RMET). Neste teste, os sujeitos devem inferir estados emocionais complexos a
partir de fotos apresentando a área dos olhos de faces humanas. A administração de dose
única de ocitocina melhorou reconhecimento de medo, (FISCHER-SHOFTY et al., 2010) e de
alegria em tarefas de nomeação das seis emoções básicas (MARSH et al., 2010). Ainda em
voluntários saudáveis, em tarefas de nomeação de emoções básicas a partir fotos de faces
humanas, não foram encontradas diferenças significativas entre placebo e ocitocina para total
de respostas, porém o grupo que recebeu ocitocina teve menos erros por classificação de faces
positivas como negativas (DI SIMPLICIO et al., 2009). Não foram encontradas diferenças
entre ocitocina e placebo em reconhecimento de emoções de faces esquemáticas
(GUASTELLA et al., 2009). Além dos efeitos descritos acima, a administração de ocitocina
prolonga o tempo em que voluntários saudáveis dedicavam-se a olhar para região ocular das
faces apresentadas, habilidade preditiva da capacidade de interpretação de situações sociais
(GUASTELLA et al, 2008a).
Em indivíduos com autismo, transtorno do desenvolvimento caracterizado por prejuízos
de linguagem, comunicação e funcionamento social (APA, 2000), a administração de
ocitocina endovenosa aumenta o reconhecimento de conteúdo afetivo da fala (HOLLANDER
et al., 2007) e de emoções faciais (GUASTELA et al. , 2010).
A ocitocina também parece ter efeitos na memória para faces humanas. A administração
da droga imediatamente após a visualização de faces com diferentes valências emocionais
melhorou a memória para faces expressando raiva e neutras em 30 minutos e 24 horas após
aquisição (SAVASKAN et al, 2008), e em faces alegres 24h após aquisição (GUASTELLA et
a.l, 2008b). Estudos envolvendo memória para estímulos não sociais (paisagens e figuras
geométricas) e ocitocina não encontraram efeitos significativos da droga (RIMMELE et al.,
2008 ) .
Os efeitos da ocitocina no reconhecimento de expressões faciais também foram
estudados utilizando-se técnicas de neuroimagem funcional, como a RMf. Observou-se que
voluntários do sexo masculino que haviam recebido a ocitocina apresentaram menor ativação
da amígdala em resposta à visão de faces humanas, emoções positivas e negativas quando
comparados àqueles que receberam placebo, sugerindo um papel desse peptídeo na regulação
de cognição social, possivelmente através da redução da ansiedade relacionada ao contato
social (KIRSCH et al., 2005; DOMES et al., 2007). PETROVIC et al. (2008), estudando
voluntários normais do sexo masculino, notaram que a administração de ocitocina intra-nasal
atenuava a avaliação afetiva negativa e ativação de amígdala consequentes a exposição a faces
que haviam previamente sido negativamente condicionadas. Em contraste aos achados
descritos anteriormente, o único estudo em mulheres utilizando RMf durante visualizações de
emoções faciais encontrou aumento de sinal em amígdala esquerda e em giro fusiforme,
quando comparado à condição placebo (DOMES et al., 2009). Esses resultados sugerem que a
ocitocina modula o reconhecimento de faces e a resposta emocional associada a ela,
principalmente em relação à ansiedade. Possivelmente esses efeitos são diferentes em homens
e mulheres
1.4 - Esquizofrenia e reconhecimento de emoções faciais:
A esquizofrenia é um transtorno psiquiátrico com prevalência ao longo da vida de 1%,
que se inicia usualmente antes dos 25 anos, tem caráter persistente e incapacitante ao longo da
vida e está presente em todas as culturas e estratos sociais (SADOCK e SADOCK, 2003).
Manifesta-se na forma de uma síndrome heterogênea que se apresenta com sintomas positivos
(delírios e alucinações), negativos (retraimento social, embotamento afetivo) e múltiplos
déficits neurocognitivos, que atingem funções como percepção, atenção, habilidades visuoespaciais, linguagem, memória, funções executivas e processamento de emoções. A
esquizofrenia é associada com importantes disfunções no funcionamento social e ocupacional
(GUR e ARNOLD, 2004). Esses déficits têm curso crônico com prejuízos marcantes no
funcionamento social e repercussão negativa em vários aspectos da vida, como trabalho,
estudo, relacionamento afetivo e familiar, que causam sofrimento as pessoas acometidas pelo
transtorno e aos seus familiares (SADOCK E SADOCK, 2003).
Dentre os déficits cognitivos presentes na esquizofrenia estão incluídos prejuízos na
cognição social, ou seja, na habilidade de construir representações mentais acerca dos outros,
de si mesmo e de suas relações consigo e com outros, que medeiam a interação social
(ADOLPHS, 2001).
Indivíduos com esquizofrenia apresentam, entre outros déficits de cognição social,
prejuízos no reconhecimento e discriminação de emoções faciais, déficit que é descrito de
forma consistente por uma séria de estudos (MANDAL, 1998; EDWARDS et al, 2002;
SACHS et al., 2004).
Dada a importância do reconhecimento de emoções faciais no
regulamento das interações interpessoais, existem hipóteses de que esse disfunção poderia
estar associada tanto ao surgimento de sintomas psicóticos, através de uma interpretação
equivocada de estímulos sociais (HABEL et al., 2010), quanto ao déficit de funcionamento
social presentes na esquizofrenia (ADDINGTON et al., 2006).
Vários estudos avaliaram a relação entre dificuldade de reconhecimento de emoções
faciais, funcionamento social e qualidade de vida. Estudos que avaliaram reconhecimento de
emoções e funcionamento social encontraram correlação positiva entre esses fatores em
pacientes com esquizofrenia (ADDINGTON et al., 2006). MUESER et al. (1996) aplicaram
tarefas de reconhecimento e discriminação de emoções e reconhecimento de identidades em
pacientes crônicos, encontrando associação entre as medidas nas tarefas com face e
habilidades sociais.
esquizofrenia,
KEE et al.
estáveis,
em
(2003), avaliando 94 pacientes com diagnóstico de
seguimento
psiquiátrico
encontraram
correlação
reconhecimento de emoções faciais, funcionamento ocupacional e vida independente.
entre
O déficit em reconhecer emoções já está presente em pacientes no primeiro episodio
psicótico (ADDINGTON et al., 2006). Características da doença também interferem com
habilidade de reconhecer emoções faciais. Pacientes com quadros agudos tem maior déficit
que pacientes estabilizados (MUESER et al., 1996; SALEM et al., 1996; WHITTAKER et
al., 2001). Outro fator que influencia o reconhecimento de emoções faciais é em relação ao
tipo de sintomas predominante na esquizofrenia. A síndrome deficitária da esquizofrenia
compreende um grupo de pacientes em que sintomas negativos são primários, isto é, não
conseqüentes ao uso de medicação ou sintomas depressivos e persistentes por pelo menos um
ano (CARPENTER 1988). BRYSON et al. (1998) compararam pacientes com síndrome
deficitária da esquizofrenia e pacientes com esquizofrenia não deficitária, encontrando pior
desempenho em reconhecer emoções para os deficitários.
Na grande maioria dos estudos envolvendo pacientes com esquizofrenia, os mesmos
faziam uso de algum tipo de medicação antipsicótica, que pode, potencialmente, interferir
com reconhecimento de emoções, sendo importante discutir quais possíveis efeitos essa
medicação teria no reconhecimento de emoções. RISHISKESH (2009) estudou efeitos da
administração de risperidona em 25 pacientes com esquizofrenia que nunca haviam usado
medicação antipsicótica. Os sujeitos eram avaliados sem uso de medicação e 30 dias após uso
de risperidona. Após o tratamento, houve melhora significativa no reconhecimento de
emoções. Outro estudo também avaliou reconhecimento de emoções em primeiro episódio
psicótico antes e após tratamento com risperidona, haloperidol e ziprazidona, totalizando 13
pacientes e não encontrou melhora no desempenho nas tarefas de reconhecimento de
emoções, embora tenha havido melhora dos sintomas psicóticos (HEBERNER et al, 2005).
Não parece haver diferença em relação ao tipo de antipsicótico usados: SERGI et al. (2007)
avaliaram pacientes que receberam olanzapina, risperidona ou haloperidol por oito semanas e
realizaram vários testes para avaliar cognição, inclusive reconhecimento de emoções faciais.
Não houve diferenças significativas entre grupos para reconhecimento de emoções. Outro
estudo, comparando pacientes em uso de risperidona e quetiapina em testes de avaliação
neuropsicológica e de competência funcional (teste de habilidades sociais, reconhecimento de
emoções, atenção, memória, fluência verbal, funcionamento executivo) não encontrou
diferenças entre os grupos (HARVEY et al., 2006). Não está claro se há melhora do
reconhecimento de emoções ou não com o uso de medicação antipsicótica, mas parece não
existir diferenças entre os vários tipos de medicações utilizadas.
Uma série de estudos utilizando neuroimagem estrutural e funcional mostraram que
pacientes com esquizofrenia apresentam uma série de anormalidades em regiões cerebrais
associadas ao processamento de emoções faciais, como redução volumétrica bilateral de
amígdala (WRIGHT et al., 2000). Pacientes com esquizofrenia também apresentam menor
ativação que voluntários saudáveis em giro fusiforme, que está relacionada à percepção geral
de faces (HABEL et al., 2010), em amígdala e hipocampo, quando eram apresentadas faces
com alguma valência emocional (GUR et al., 2002; HABEL et al., 2010), e maior ativação de
região frontal e giro do cíngulo (HABEL et al., 2010) e em amígdala (HALL et al., 2008)
quando eram apresentadas faces neutras. Esses últimos achados podem ser associados à
atribuição de significado emocional a faces neutras em pacientes com esquizofrenia, o que
poderia estar relacionado a sintomas presentes na esquizofrenia, como delírios persecutórios.
Embora o déficit na percepção de emoções faciais esteja bem descrito, existem dúvidas
quanto á natureza do déficit descrito anteriormente, isto é, se ele é especificamente relacionado
ao reconhecimento de expressões faciais ou refere-se a um prejuízo generalizado no
processamento de informações faciais, sendo parte de declínio cognitivo global que ocorre neste
transtorno e envolve déficits visuoespaciais (CUTTING et al.,1985), nas funções executivas
(WINBURGER et al.,1992; BRYSON et al.,1997), na memória (SAYKIN et al., 1991; 1994;
MCKENNA et al., 1994) e na atenção (ADDINGTON E ADDINGTON, 1998).
Vários estudos avaliaram reconhecimento de faces juntamente com outras tarefas na
tentativa de entender mais sobre esse déficit. Um estudo identificou que pacientes com
esquizofrenia apresentam déficits em reconhecer faces e nomear emoções, mas não em
reconhecer palavras, reconhecer faces familiares e não familiares e reconhecimento de
identidades (WHITAKER et al., 1994, ARCHER et al., 1992; BERNDL et al., 1986; SALEM
et al., (1996), achados que falam a favor de um déficit geral no processamento de faces.
WHITTAKER et al. (2001) realizaram estudo para averiguar essas possibilidades avaliando 26
pacientes com esquizofrenia e 26 controles saudáveis em testes neuropsicológicos, testes de
processamento facial e de afetos e os comparou em quatro níveis: percepção visuoespacial,
memória de reconhecimento, linguagem e nomeação e funções executivas. Examinaram também
a relação com dosagem de medicação, tempo de doença, quociente intelectual (QI) pré-mórbido
e atual. Prejuízo no processamento emocional de faces e funções visuoespaciais foram
correlacionados com dosagem de medicação. Déficits em nomear emoções foram
correlacionados com prejuízo em outros testes de nomeação independente de dose de medicação.
Pacientes apresentaram pior desempenho que controles em classificar faces por identidade, mas
não por emoções,
concluindo que os déficits no processamento de imagens faciais na
esquizofrenia refletem três grandes outros prejuízos: quanto ao processamento visuoespacial, de
memória semântica e de funções executivas.
Duas hipóteses principais poderiam explicar o prejuízo no processamento facial em
esquizofrênicos. A primeira é que pacientes esquizofrênicos possuiriam uma geração
disfuncional das descrições estruturais que normalmente ajudam na análise de identidade e
emoções (ARCHER et al,, 1992; 1994) e a
segunda de que o processamento facial
prejudicado poderia ser explicado por um déficit de atenção não seletiva (ADDINGTON E
ADDINGTON, 1998). Muitos estudos têm mostrado prejuízo da atenção seletiva em
esquizofrênicos, principalmente em tarefas visuais (ABRAMCZYK et al., 1983).
ADDINGTON E ADDINGTON (1998) observaram uma significante associação entre as
performances em tarefas faciais (tarefa de reconhecimento facial, discriminação visual de
afetos e tarefas de reconhecimento) e nas tarefas de atenção (Continuous Performance Test e
Span of Apprehension Task) em esquizofrênicos. Adicionalmente, estas duas hipóteses são
apoiadas pelos estudos de movimentos oculares gravados que mostram um modelo anormal
de exploração da face, caracterizado por fixações menores, mais curtas e anormais (STREIT
et al., 1997; WILLIAMS et al., 1999). Consequentemente, parece que pacientes com
esquizofrenia não salientam características que, por sua vez, resulta em uma descrição
estrutural prejudicada da face.
1.5 Ocitocina e esquizofrenia
Diferentes modelos de esquizofrenia em animais são utilizados para estudar características
desse transtorno e possíveis tratamentos. Um desses modelos é a inibição pré-pulso (PPI),
baseado na redução do reflexo de surpresa consequente a um estímulo sonoro inesperado (pulso)
quando o mesmo é precedido de um estímulo mais fraco (pré-pulso). Esse reflexo pode ser
inibido em indivíduos com esquizofrenia bem como em várias espécies animais, através do uso
de drogas psicomiméticas. Utilizando-se essa técnica, observou que a ocitocina reverte o prejuízo
do PPI causada por antagonista de receptores de glutamato (NMDA) em ratos, resultado que é
preditivo para um possível efeito antipsicótico da ocitocina (FEIFE e REZA, 1999). Esses dados
são reforçados por achados em camundongos knockout para gene responsável pela expressão da
ocitocina, que, quando comparados a animais normais, são mais sensíveis ao prejuízo de PPI
induzida por fenciclidina, um agonista de receptores NMDA. Observou-se, também, que os
animais apresentavam redução de seu contato social com pares quando comparados a ratos
recebendo salina, e tinham redução significativa da expressão de RNA mensageiro (RNAm) para
ocitocina em hipotálamo. Esse mesmo estudo mostrou que a injeção de ocitocina em amígdala
central restituía a quantidade de contato social nos ratos que receberam fenciclidina (LEE et al.,
2005). O mesmo grupo de pesquisadores, empregando outro modelo animal de esquizofrenia, o
estresse pré-natal em ratos, conhecido por mimetizar os déficits comportamentais e moleculares
semelhantes aos presentes em pessoas com esquizofrenia, mostrou resultados semelhantes aos
descritos anteriormente: RNAm para transcrição de ocitocina no NPV reduzido, seguido de
aumento de receptores de ocitocina na amígdala central e reversão do déficit social com
administração de ocitocina (LEE et al., 2007).
Ainda em ratos, a administração dos
antipsicóticos amperozida e clozapina elevou os níveis de ocitocina (UVNÄS-MOBERG, 1992).
Existem por enquanto poucos estudos para avaliar a função da ocitocina em portadores de
esquizofrenia, entre eles dois identificaram alterações na liberação de ocitocina em resposta a
apomorfina em portadores de esquizofrenia quando comparados a sujeitos saudáveis
(BECKMANN et al., 1985; LEGROS et al., 1992) .
Outro estudo avaliou os níveis plasmáticos de ocitocina em pacientes esquizofrênicos que
apresentavam hiponatremia associada à polidipsia, alteração presente em parte da população de
esquizofrênicos e que é associada a uma disfunção hipotalâmica. Observou-se que pacientes
polidípsicos e hiponatrêmicos possuíam níveis plasmáticos menores de ocitocina em relação aos
polidípsicos não hiponatrêmicos e aos pacientes não polidípsicos. Além disso, níveis menores de
ocitocina estavam associados a um pior desempenho em tarefas de reconhecimento de emoções
faciais (GOLDMAN et al., 2008).
Recentemente, um estudo duplo cego, cruzado, controlado por placebo avaliou 19
pacientes com diagnóstico de esquizofrenia que receberam tratamento com ocitocina intranasal
por três semanas. Foi observado efeito antipsicótico, pela redução de sintomas na escala
psiquiátrica breve (BPRS) e Escala de Impressão Clínica Global (CGI-I) (FEIFEL et al., 2010).
2 – Objetivo:
O objetivo deste estudo foi avaliar, em pacientes esquizofrênicos e voluntários
saudáveis, os efeitos da administração aguda de ocitocina no reconhecimento de emoções no
teste de expressões faciais, com a hipótese de que a ocitocina melhoraria o reconhecimento de
emoções.
3 – Materiais e métodos
3.1 - Sujeitos:
Foram avaliados 40 sujeitos, sendo 20 pacientes com esquizofrenia e 20 voluntários
saudáveis. Houve pareamento em relação à idade, escolaridade e ao nível sócio econômico
dos pais. Todos os pacientes foram recrutados no Hospital das Clínicas da Faculdade de
Medicina de Ribeirão Preto e os voluntários, na comunidade.
3.1.1 - Critério de inclusão:
1.
Presença de diagnóstico de esquizofrenia diagnosticada pela Entrevista Clínica
Estruturada para o DSM – IV (SCID),
2.
Pontuação máxima na BPRS de dois nos quesitos referentes a sintomas
psicóticos e de desorganização.
3.
Para voluntários sadios, ausência de diagnóstico psiquiátrico pela SCID atual ou
ao longo da vida.
4.
Idade mínima de 18 anos e máxima de 55 anos.
5.
Não apresentar diagnóstico de doença clínica atual, baseado em entrevista
clínica.
3.2 - Droga:
Foi utilizada a ocitocina spray nasal Syntocinon - Spray Nasal – Novartis, Brasil, na
dose de 48U, através de seis aplicações de 4 UI por narina e seu placebo (seis aplicações do
veículo do Syntocinon , Novartis, Brasil).
3.3 - Instrumentos utilizados:
3.3.1 - Entrevistas e escalas
1. Entrevista Clínica Estruturada para o DSM – IV (SCID):
Foi utilizada para triagem de voluntários a Entrevista Clínica Estruturada para o DSM IV versão clínica - SCID (Spitzer et al., 1990), traduzida e adaptada para o português (DEL
BEN et al., 2001).
2. Escala Breve de Avaliação Psiquiátrica (BPRS):
Escala Breve de Avaliação Psiquiátrica - Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS)
(OVERALL E GORHAM, 1962) modificada por BECH (1986), traduzida e adaptada para o
português (ZUARDI et al., 1994). Através desse instrumento foram avaliadas quatro
dimensões sintomatológicas: positiva, negativa, ansiedade/depressão e ativação.
3.
Escala de Avaliação das Síndromes Positiva e Negativa para Esquizofrenia –
Escala Negativa (Positive and Negative Syndromes Scale – PANSS):
A PANSS foi desenvolvida a partir da BPRS e da Psychopathology Rating Scale
(KAY et al., 1987) com o intuito de se avaliar, como diz o nome, os sintomas positivos e
negativos da esquizofrenia. Ela é composta por 30 itens, sendo um grupo de sete sintomas
positivos da esquizofrenia, outro de sete sintomas negativos e 16 itens restantes que
constituem uma escala de psicopatologia geral. Neste foi utilizada a escala negativa da versão
traduzida e adaptada por VESSONI (1993) de modo a avaliar a intensidade dos sintomas
negativos nos pacientes com esquizofrenia.
3.3.2 - Tarefas Computadorizadas para Pareamento de Expressão Emocional e de Identidade
Facial
Essas tarefas foram elaboradas por Tamara Russel e Mary Phillips (Institute of
Psychiatry – Londres – 2002) e têm o objetivo de buscar um maior conhecimento no campo
da expressão facial das emoções.
1- Comparação (pareamento) de emoções
Para compor esta tarefa foram utilizados os estímulos padronizados por EKMAN E
FRIESEN (1978). Esses estímulos são fotografias de faces de indivíduos (atores profissionais)
representando diferentes tons emocionais. Essas figuras apresentam típicas representações de
cinco emoções básicas: raiva, aversão, medo, alegria e tristeza. Estímulos (faces) neutros
também foram incluídos. Esses estímulos foram manipulados para produzir diferentes
intensidades de cada uma das emoções, como, por exemplo, 25% medo, 50% medo e 75%
medo (lembrando que a representação de uma expressão emocional típica é de 100%).
Adicionalmente, esses estímulos foram “modificados” retirando-se elementos que pudessem
causar distração, como os cabelos. Isso foi realizado seguindo os achados de DIAMOND E
CAREY (1977), que reportaram que alguns indivíduos podem ser distraídos por esses
elementos, particularmente quando avaliando faces não familiares. Esses estímulos foram
apresentados em uma tela de computador.
Na tarefa de comparar emoções, os voluntários foram instruídos a comparar a emoção
da expressão facial do denominado “alvo” (o qual sempre está expressando 100% de alguma
das emoções) e dizer qual das duas opções oferecidas (uma das quais é uma face neutra e a
outra pode estar expressando 25%, 50%, 75% ou 100% da mesma expressão) apresenta a
mesma emoção (figura 1). Para fazer a escolha, o participante deveria apertar um botão em
um teclado especialmente preparado, com dois botões correspondentes às faces apresentadas
para comparação. A fim de fazer com que o sujeito focalize inicialmente a face alvo, esta vem
emoldurada em azul brilhante.
Face
Emotiva
Objetivo
Face
Neutra
Figura 1: Tarefa de pareamento de emoções
Após o voluntário haver respondido, o programa de computador automaticamente
apresenta o próximo estímulo. Se o sujeito não tiver feito uma escolha em até sete segundos, o
programa automaticamente apresentará o próximo estímulo. A tarefa foi definida dessa
maneira a fim de mimetizar ao máximo possível situações da vida real, onde as expressões
faciais podem ser sutis e fugazes.
Um total de 80 estímulos com faces emotivas foram apresentados (cinco emoções em
quatro diferentes intensidades para quatro identidades faciais de Ekman, sendo dois homens e
duas mulheres) e 20 estímulos com faces neutras. O tempo aproximado para a realização desta
tarefa é de aproximadamente sete minutos. Antes da realização da tarefa propriamente dita é
realizado um treinamento apresentando seis estímulos a fim de familiarizar o voluntário com
o desenho experimental e com a aparelhagem. A variável considerada para avaliar o
desempenho nesta tarefa é o número de erros realizados para cada tarefa.
Adicionalmente, com o uso de diferentes intensidades emocionais podemos investigar o
reconhecimento de expressões mais sutis (baixa intensidade de expressão) e de emoções
específicas. A inclusão de um número igual de fotografias de indivíduos do sexo masculino e
feminino permite a exploração do gênero sobre essas habilidades.
2 - Comparações (pareamento) de identidades
A segunda tarefa foi desenvolvida seguindo a mesma estrutura que a anterior, no
entanto, ao invés de comparar as emoções, o voluntário deve buscar as identidades das faces
apresentadas. Nessa tarefa, o “alvo” é a “pessoa A” e as duas possibilidades serão a “pessoa
A” e a “pessoa B”, cada uma apresentando diferentes graus de expressões emocionais. Essa
tarefa também dura cerca de sete minutos e a variável considerada para avaliar o desempenho
é o número de erros.
Identidade
correta
Identidade
alvo
Distrator
Figura 2: Tarefa de pareamento de identidades
As tarefas de pareamento de identidade foram desenvolvidas especificamente para
avaliar se a capacidade de reconhecer expressões faciais de emoções é diferente da capacidade
de julgar identidade facial.
3 - Tarefas controles:
Duas tarefas controles básicas foram delineadas para avaliar o desempenho basal dos
voluntários. Como nas tarefas anteriores, os estímulos são apresentados na tela do
computador, sendo o estímulo alvo na parte superior da tela e os estímulos para comparar na
parte de baixo da tela. A resposta foi feita utilizando-se o mesmo teclado das demais tarefas.
A primeira tarefa controle busca a comparação de formas geométricas. O voluntário
deve comparar as figuras geométricas não levando em consideração a cor das mesmas. A
segunda tarefa consiste de comparar as cores das mesmas formas geométricas utilizadas na
tarefa controle anterior, porém ignorando as formas.
Forma
correta
Forma
alvo
Distrator
Figura 3: Tarefa de pareamento de formas
O uso de estímulos simples permite avaliar se o sujeito apresenta habilidades de
processamento visuoespacial em um nível mais baixo que o requerido para o reconhecimento
de emoções e identidades faciais (figura 4).
Com o intuito de manter uma menor duração das sessões experimentais, essas tarefas
foram construídas com apenas 20 estímulos cada uma, sendo o tempo aproximado de
finalização de cada uma dessas tarefas de aproximadamente dois minutos.
Cor
Cor
correta
alvo
Distrator
Figura 4: Tarefa de pareamento de cores
Tanto para as tarefas experimentais quanto para as tarefas controle duas ordens de
apresentação dos estímulos durante a tarefa e duas ordens de apresentação das quatro tarefas
durante as sessões experimentais foram criadas em uma tentativa de controlar um efeito de
ordem e um possível aprendizado na realização das mesmas.
4 – Procedimento:
Os voluntários foram recrutados através de anúncio no campus da USP - Ribeirão Preto
e por convite direto. Os pacientes com esquizofrenia estavam em tratamento no AREP
(Ambulatório de reabilitação psicossocial) e foram convidados a participar do estudo. Os
participantes foram incluídos no estudo após explicação sobre a pesquisa e a assinatura de
termo de consentimento pós-informação (Anexo II). As sessões experimentais e as entrevistas
foram realizadas no Laboratório de Psicofarmacologia, localizado no terceiro andar do
Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto.
O estudo foi realizado de modo duplo-cego e do tipo cruzado nos grupos de voluntários
saudáveis e com esquizofrenia, com intervalo de 15 a 30 dias entre as sessões experimentais,
dessa forma todos os sujeitos receberam ocitocina e placebo e realizaram os testes duas vezes.
Os participantes receberam a ocitocina intranasal 48UI (Syntocinon
- Spray Nasal –
Novartis, Brasil) através de seis aplicações de 4 UI por narina ou seu placebo (seis aplicações
do veículo do Syntocinon , Novartis, Brasil), 50 minutos antes início da realização dos testes
descritos previamente. O tempo de avaliação e a dose da ocitocina utilizada foram baseados
em estudos realizados anteriormente. A tolerabilidade e a segurança do uso da ocitocina
foram demonstradas em vários estudos clínicos, não havendo relatos de efeitos colaterais ou
complicações em decorrência do seu uso. (DOMES et al,. 2006; HEINRICHS et al., 2003,
KOSFELD et al., 2005, BORN et al., 2002).
As escalas BPRS e PANSS foram aplicadas antes da administração da droga, 40, e 90
minutos após uso.
5- Análise estatística:
A análise estatística foi realizada utilizando o “Statistical Package for the Social
Sciences” (SPSS), versão 16.0, considerando-se diferenças significantes valores de p<0,05.
As variáveis demográficas anos de estudo e idade foram analisadas através do teste T
de Student e a análise da classe sócioeconômica foi realizada com teste do χ2.
Os valores totais das escalas de avaliação (BPRS, PANSS negativa), assim como valores
das subescalas da BPRS, foram submetidos à análise de variância (ANOVA) de medidas
repetidas. Empregou-se na análise, como fatores: tempo (três níveis: tempo basal, 40 minutos
pós-droga e 90 minutos pós-droga) e droga (dois níveis: ocitocina e placebo). A variável
sessão (sessão tipo 1: primeiro ocitocina, a seguir placebo, sessão tipo 2: ordem inversa) foi
considerada fator entre sujeitos. Foi usado correção de Bonferroni para múltiplas
comparações
O desempenho no teste de reconhecimento de emoções facial e de identidades e nas
tarefas controles foi analisado através de ANOVA de medidas repetidas, que teve como
fatores: tipo de emoção e droga. Na análise entre grupos foram consideradas as variáveis
sessão (tipo 1 ou 2) e grupo (paciente ou voluntário sadio). A correção de Bonferroni foi
empregada para múltiplas comparações. Foram feitas três análises separadamente: a primeira
avaliando os resultados totais nos testes de reconhecimento de emoções e de identidades, a
segunda utilizando-se os resultados parciais para cada emoção, e o terceiro para as tarefas
controles (cor e forma). Na análise dos resultados parciais do teste de reconhecimento de
emoções utilizou-se a razão entre o número de respostas corretas pelo número máximo de
acertos possíveis.
Quando as condições de esfericidade não foram cumpridas, o grau de liberdade para
fatores repetidos foi corrigido com Huynh-Feldt.
6 – Resultados:
6.1- Dados demográficos:
Não houve diferença entre grupos de pacientes com esquizofrenia e voluntários
saudáveis para idade (t34,898 = 0,809; p = 0,969), escolaridade (t35,248 = 0,803; p = 1) e classe
sócioeconômica dos pais (χ² = 1,767; p = 0,413). Outros dados demográficos estão descritos
na tabela a seguir.
Tabela 1: Dados demográficos:
Voluntários
Sadios
Pacientes
Esquizofrenia
29,60 (6,83)
29,70 (9,29)
11,55 (1,70)
11,55 (1,27)
Idade média
(desvio padrão )
Escolaridade
média
(desvio padrão)
Classificação
A
0
1
socioeconômica
B
11
13
dos pais
C
9
6
Estado civil
Solteiro
12
19
Casado/Amasiado
6
1
Separado/Divorciado 2
0
Religião
Trabalho formal
Cor
Voluntários
Sadios
Pacientes
Esquizofrenia
Sem religião
9
4
Católico
7
8
Evangélico
0
7
Espírita
4
1
Sim
19
3
Não
1
17
Branco
14
17
Pardo
6
2
Negro
0
1
6.2 – Dados Clínicos:
Todos os pacientes tinham diagnóstico de esquizofrenia paranóide. Outros dados em
relação a tempo de doença e medicações em uso de pacientes com esquizofrenia encontram-se
nas tabelas abaixo (Tabelas 2 e 3).
Os antipsicóticos mais frequentemente usados foram olanzapina e clozapina. A maioria
dos pacientes (80%) usava, além do antipsicótico, algum outro psicofármaco. Quanto a
comorbidades, cinco (25%) pacientes com esquizofrenia tinham diagnóstico de síndrome de
dependência a nicotina, contra um (5%) dos voluntários saudáveis.
Tabela 2: Médias em relação à evolução da esquizofrenia:
Mínimo
Máximo
Média (dp)
Idade de início esquizofrenia
15
29
20,85 (3,82)
Tempo de doença (anos)
2
29
8,90 (7,74)
Número de internações
0
10
1,90 (2,34)
dp: desvio padrão
Tabela 3: Drogas psicotrópicas em uso:
Antipsicótico+
Freqüência
%
Olanzapina
8
34,8
Clozapina
8
34,8
Aripiprazol
3
13,0
Haloperidol
1
4,3
Risperidona
1
4,3
Antidepressivo
Pipotiazina
1
4,3
Clorpromazina
1
4,3
ISRS§
5
25
Clomipramina
1
5
Freqüência
%
Anticolinérgico
Biperideno
2
10
Benzodiazepínico
Diazepam
3
15
Cloxazolam
1
5
Lamotrigina
2
10
Topiramato
1
5
Ácido Valpróico
1
5
Antiepiléptico
+: 3 pacientes usavam 2 tipos de antipsicótico
§: fluoxetina (3), citalopram (1), sertralina (1)
6.3- Escalas:
Na análise dos resultados totais da BPRS, o teste de Mauchly’s indicou que a
esfericidade foi violada para o fator escala, dessa maneira foi utilizada a correção de HuynhFeldt. O resultado foi significativo para o fator escala: F (1,807; 68,671=6,48; p<0,001). Esse
valor deve-se a BPRS basal ser diferente (maior) que a medida de 90 minutos (p<0,001). Os
resultados não foram significativos para os fatores droga e sessão e para as interações entre os
fatores (Tabelas 4 e 5).
Na análise dos subescalas da BPRS – distúrbio de pensamento, retraimento/retardo,
hostilidade/desconfiança, ansiedade/depressão e ativação – houve diferença apenas para o
componente ativação F(2,19) = 5,009; p = 0,012, sendo o valor da medida basal maior que a
de 90 minutos (p= 0,05) (Tabela 6). Essa subescala corresponde a três itens da BPRS:
sintomas físicos de ansiedade, maneirismos e postura e excitação.
Conclui-se que o valor da BPRS foi maior na primeira medida que na medida final e
que esse resultado ocorreu em consequência à variação dos itens da subescala ativação. O
efeito observado não foi relacionado aos itens droga ou sessão.
Media (dp)
Ocitocina
Placebo
A análise da PANSS negativa não foi significativa para nenhum dos fatores
isoladamente ou para a interação entre eles.
Tabela 4: Médias de valor total das escalas para cada tempo de medida por droga:
dp: desvio padrão
BPRS
Basal
6,92 (6,58)
7,72 (7,07)
40 minutos
6,50 (6,44)
6,95 (6,73)
90 minutos
6,25 (6,24)
6,97 (6,80)
Basal
22,75 (5,29)
23,45 (6,26)
40 minutos
23,05 (4,82)
23,00 (6,27)
90 minutos
22,80 (5,41)
23,05 (5,95)
PANSS negativa
Tabela 5: Médias de valor total das escalas para cada tempo de medida:
IC (95%)
Média (ep)
Inferior
Superior
Basal
7,40 (1,04)*
5,30
9,50
40 minutos
6,80 (1,01)
4,77
8,83
90 minutos
6,68 (1,00)
4,67
8,70
Basal
23,12 (1,23)
20,54
25,71
40 minutos
23,05 (1,18)
20,58
25,53
90 minutos
23,00 (1,23)
20,42
25,58
BPRS
PANSS
negativa
* (p<0,001 para comparação com medida de 90 minutos, p=0,002 para comparação com
medida de 40 minutos)
ic: intervalo de confiança, ep: erro padrão
Tabela 6: Médias de valor total dos fatores ativação da BPRS para cada tempo de medida
IC (95%)
Média (ep)
Inferior
Superior
Basal
1,78 (0,30)*
1,15
2,40
40 minutos
1,50 (0,28)
0,92
2,08
90 minutos
1,50 (0,28)
0,91
2,09
BPRS ativação
*p = 0,05 para comparação com medida de 90 minutos
6.4 - Reconhecimento de faces – resultados por diferentes tipos de emoções:
O teste de Mauchly’s indicou que a esfericidade foi violada para o fator emoção, dessa
maneira foi utilizada a correção de Huynh-Feldt.
O resultado foi significativo para fator emoção: F(4,17) = 57,54; p<0,001, e para a
interação sessão/droga/emoção/ F(5,36) = 6,43, p<0,001. Foi aplicado teste t pareado para
analisar essa interação. Na análise entre sujeitos o resultado foi significativo para grupo
(voluntários saudáveis e pacientes com esquizofrenia): F(1,36)=5,58, p= 0,022.
O primeiro resultado indica que os indivíduos reconhecem as emoções de modo diferente,
sendo que as faces neutras são as que têm maior número de acertos em relação a todas as
demais faces de emoções (p<0,001), e as faces de tristeza e raiva foram menos reconhecidas
quando comparadas as demais (p<0,01) (Gráfico 1).
Em relação ao resultado significativo para a interação sessão/droga/emoção pode-se
considerar que ocorreu um efeito de ordem complexo. Para as faces neutras as razões de
acertos na primeira sessão foram maiores tanto para os que receberam ocitocina quanto
placebo. Por outro lado, para as faces de raiva e nojo o acerto na segunda sessão foram
maiores do que na primeira tanto para a ocitocina como para o placebo. Para as faces de
medo, alegria e tristeza não ocorreram diferenças entre ocitocina e placebo, independente da
ordem de administração das drogas.
Gráfico 1: resultados do teste de reconhecimento de faces para cada uma das emoções.
(Usado desvio padrão).
1
*
0,9
VOLUNTÁRIO
#
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
EU
N
N
EU
TR
O
TR OT
O
PL
C
N
O
JO
O
N
T
O
JO
PL
C
M
ED
O
M
ED O T
O
P
AL
EG LC
RI
AL
EG A O
T
RI
TR A P
L
IS
TE C
TR
ZA
IS
O
TE
T
ZA
PL
R
C
AI
VA
R
O
AI
VA T
PL
C
0
* maior que todos os outros; # menor que todos os outros
PACIENTE
Tabela 7: Interação sessão/droga/emoção
SESSAO
OCITOCINA – PLACEBO
EMOÇÃO
DROGA
Ocitocina
Média (dp)
p*
Média (dp) p*
0,820 (+ 0,12)
NEUTRO
PLACEBO – OCITOCINA
0,74 (+ 0,14)
n.s.
0,012
Placebo
0,79 (+ 0,14)
0,81 (+ 0,13)
Ocitocina
0,55 (+ 0,14)
0,56 (+ 0,14)
RAIVA
0,008
Placebo
0,61 (+ 0,16)
Ocitocina
0,62 (+ 0,12)
NOJO
0,017
0,47(+ 0,15)
0,62(+ 0,13)
0,003
n.s
Placebo
0,70 (+ 0,11)
0,59(+ 0,13)
Ocitocina
0,66 (+ 0,07)
0,62(+ 0,15)
MEDO
n.s.
n.s.
Placebo
0,66 (+ 0,14)
0,62(+ 0,13)
Ocitocina
0,62 (+ 0,11)
0,62 (+ 0,15)
ALEGRIA
n.s.
Placebo
0,67(+ 0,10)
Ocitocina
0,55(+ 0,15)
TRISTEZA
n.s.
0,62 (+ 0,11)
0,53(+ 0,15)
n.s.
Placebo
0,58(+ 0,15)
dp desvio padrão
* valores de p – teste t-pareado
n.s. não significante
n.s.
0,54(+ 0,13)
6.5 - Reconhecimento de emoções faciais e de identidade:
O resultado foi significativo para fator tarefa F(1,35) =199,571; p<0,01, isto é há melhor
desempenho na tarefa de reconhecimento de identidades do que de emoções para os dois
grupos de sujeitos (Gráfico 2). O teste também foi significativo para grupo (voluntário sadio e
paciente com esquizofrenia) na análise dentre sujeitos F(1,35)=199,571, p=0,023, indicando
que os indivíduos com esquizofrenia tem desempenho geral nas duas tarefas pior que os
voluntários saudáveis (Gráfico 3).
Os resultados não foram significativos para os fatores droga, sessão e para as interações
entre os fatores.
Gráfico 2: Médias de acertos para as tarefas de pareamento de identidade e de emoções:
100
95
Valor total
90
85
*
80
*
75
70
65
60
reconhecimento de emocoes
p<0,01
reconhecimento de identidades
Gráfico 3: Médias de acertos conjuntos nas tarefas pareamento de identidade e de emoções
para os dois grupos de participantes:
100
Média geral de acertos
95
*
90
85
80
75
70
65
60
voluntario saudável
paciente esquizofrenia
p=0,023
6.6 - Tarefas controles - cor e forma:
O resultado foi significativo para fator tarefa: F(1,36) = 7,30; p=0,01 e para a interação
tarefa/droga/sessão: F(5,36)= 6,43, p<0,01.
Os sujeitos apresentaram melhor desempenho no reconhecimento de formas do que no de
cores.
7 - Discussão
Os pacientes com esquizofrenia tiveram pior desempenho no teste de pareamento de
emoções que voluntários saudáveis, achado consistente com vários estudos anteriores que
descreveram o déficit de reconhecimento de emoções faciais na esquizofrenia (MANDAL et
al., 1998; EDWARDS et al., 2002). Em relação aos resultados em conjunto das duas tarefas
envolvendo faces (pareamento de emoções e de identidades), houve também desempenho
significativamente melhor para os voluntários saudáveis do que para os pacientes com
esquizofrenia, mostrando que, neste estudo, os pacientes com esquizofrenia tiveram mais
dificuldade que os voluntários em reconhecer faces de maneira geral e não apenas emoções
faciais.
Na análise das tarefas de pareamento de emoções faciais por diferentes tipos de
emoções encontrou-se diferença no modo como sujeitos reconhecem as diversas emoções. As
faces neutras foram reconhecidas mais facilmente que as demais, e a faces expressando raiva
e tristeza foram significativamente menos corretamente pareadas quando comparadas às
outras emoções, porém não houve interação com grupo (paciente ou voluntário) e com fator
droga. O pior desempenho em reconhecer faces exibindo emoções negativas foi descrito tanto
em pacientes com esquizofrenia quanto em voluntários saudáveis. KOLHER et al. (2003)
descreveram que pacientes com esquizofrenia apresentaram pior reconhecimento de raiva e
nojo, enquanto outros estudos descreveram pior desempenho para medo e tristeza tanto em
pacientes com esquizofrenia quanto em voluntários saudáveis (EDWARDS et al., 2002 e
SILVER et al., 2009, JUTH et al., 2005).
Houve resultado significativo durante análise do pareamento de emoções para a
interação dos fatores sessão, droga e emoção. Esse resultado deu-se possivelmente por um
efeito de ordem complexo. Com as faces de medo, alegria e tristeza não ocorreram diferenças
entre ocitocina e placebo, independente da ordem de administração das drogas. Porém para as
faces de raiva e nojo, o pareamento correto tanto com a ocitocina quanto com o placebo foi
maior quando a droga foi administrada na segunda sessão, sugerindo um efeito de
aprendizado para essas faces. No entanto, o inverso ocorreu com as faces neutras, em que o
pareamento correto foi maior na primeira sessão, independente se a droga foi a ocitocina ou o
placebo. Não foi encontrado efeito da ocitocina em reconhecimento de emoções faciais,
diferentemente de estudos prévios, que mostraram melhora em voluntários saudáveis e
pacientes com autismo, após o uso de ocitocina intranasal. A diferença metodológica, mais
especificamente em relação à tarefa utilizada, pode ter contribuído para esse resultado. Neste
estudo foi utilizada uma tarefa de pareamento de emoções, enquanto todos os estudos citados
anteriormente, que encontraram efeitos significativos da ocitocina, utilizaram tarefas em que
havia nomeação das emoções. Dois estudos que encontraram, respectivamente, melhora do
reconhecimento de alegria e medo em voluntários saudáveis, utilizaram tarefas em que os
participantes, após a visualização de faces expressando as seis emoções básicas em diferentes
intensidades, escolhiam qual o nome que descrevia melhor a face apresentada numa lista que
nomeava as seis emoções apresentada em uma tela (MARSH et al., 2010; FISCHERSHOFTY et al., 2010). Recentemente, foi descrita essa melhora também em pacientes com
esquizofrenia (AVERBECK et al., 2011). Outra tarefa em que foi encontrado melhora do
reconhecimento de emoções faciais, tanto em voluntários saudáveis quanto em pacientes com
autismo após o uso de ocitocina foi a RMET”. Esse teste envolve a nomeação de emoções
complexas a partir de visualização da região dos olhos de faces humanas (DOMES et al.
2006, GUASTELA et al. , 2010) e é bastante diferente da utilizada no presente estudo, já que,
além de envolver nomeação, são apresentados apenas a região dos olhos das faces. Além
disso, o teste apresenta emoções complexas, e não as emoções básicas, que são usualmente
empregadas na maioria dos estudos.
A tarefa utilizada reproduziu o déficit de reconhecimento de emoções faciais descrita
anteriormente em pacientes com esquizofrenia, assim como outros aspectos do
reconhecimento de faces, como o pior desempenho nas tarefas que envolviam emoções
negativas. No entanto, não foi encontrada efeito da ocitocina em teste de pareamento de
emoções faciais, possivelmente porque a tarefa envolve outros componentes além da
identificação das emoções. Um estudo discutido anteriormente, que utilizou tarefas
semelhantes as nossas, com pareamento de emoções e identidade, durante realização de RMf,
também não encontrou diferenças entre os grupos ocitocina e placebo para o desempenho das
tarefas (KIRSCH et al., 2005).
As tarefas, como as utilizadas neste estudo, são consideradas tarefas de discriminação
de emoções. Nestas, o sujeito deve escolher entre duas faces, uma neutra e outra expressando
emoção, qual apresenta a mesma valência emocional de uma face alvo. Esse tipo de tarefa é
frequentemente utilizado, algumas vezes sozinho e outras em conjunto com tarefas de
nomeação de emoções, em pacientes com esquizofrenia e possivelmente dependem de vias
neurais que não são exatamente iguais a aquelas que envolvem apenas nomeação. Embora a
tarefa tenha reproduzido vários aspectos de reconhecimento facial em pessoas saudáveis e
com esquizofrenia, ele não foi capaz de detectar efeitos da ocitocina em voluntários saudáveis
ou em pacientes, pelas diferenças descritas anteriormente.
Não houve diferenças entre os dois grupos de sujeitos nas tarefas controles (cor e
forma), porém os dois grupos de sujeitos apresentaram melhor desempenho na tarefa
envolvendo formas do que cores. Uma possível explicação para esse achado seria o fato de o
pareamento de formas ter sido o último teste, enquanto o pareamento de cores foi o primeiro.
Como consequência, no pareamento de formas, os sujeitos estavam mais familiarizados com a
tarefa, diminuindo a possibilidades de erros.
Quanto às escalas de avaliação psicopatológica, não houve diferenças entre os grupos
que receberam placebo e ocitocina. Houve, porém, diferença entre as medidas da BPRS ao
longo do tempo, à custa da medida da BPRS basal ser significantemente maior que as
medidas após 40 e 90 minutos. Avaliando-se as subescalas da BPRS, foi encontrado que essa
diferença foi conseqüente aos itens da subescala ativação, que compreendem sintomas físicos
de ansiedade, maneirismos e postura e excitação. É provável que esse resultado se deva a
diminuição de sintomas ansiosos dos pacientes com o passar do tempo em decorrência da
habituação em relação à situação experimental.
Alguns estudos recentes descreveram melhora de sintomas em pacientes com
esquizofrenia após uso de ocitocina. Dois estudos, controlados com placebo, utilizaram
ocitocina intranasal como tratamento adjunto ao antipsicótico e obtiveram melhora dos
sintomas positivos e negativos medidos pela PANNS. Porém diferentemente do presente
estudo, a ocitocina foi administrada duas vezes ao dia por pelo menos duas semanas. Outra
diferença importante foi de que os pacientes avaliados apresentavam sintomas positivos
proeminentes, com pontuação mínima na PANSS positiva de quatro para desconfiança,
enquanto no presente estudo os sintomas positivos proeminentes foram critério de exclusão
(FEIFEL et al., 2010 ; PEDERSEN et al., 2011). Embora a avaliação de possíveis efeitos da
ocitocina em sintomas da esquizofrenia não fosse parte dos objetivos principais desse estudo,
as escalas de avaliação psicopatológica foram aplicadas na tentativa de detectar esse efeito.
Porém as escalas utilizadas foram desenvolvidas para serem aplicadas em intervalos de tempo
maiores do que as aplicadas, o que consiste numa limitação do estudo.
Conforme já mencionado, a principal limitação desse estudo foi a ausência de tarefa de
reconhecimento de face que utilizasse nomeação. Além disso, só foram avaliados sujeitos do
sexo masculino pelo risco de indução de contrações uterinas pela ocitocina em mulheres.
Outra limitação importante foi que o número de sujeitos avaliados foi pequeno para a
quantidade de variáveis analisadas, resultando em poder de teste baixo quando foram
avaliadas as interações e consequente aumento de erro tipo II.
8 - Conclusões:
A tarefa de reconhecimento de emoções aplicada neste estudo não detectou efeitos da
ocitocina em voluntários saudáveis ou em pacientes com esquizofrenia. Embora não tenhamos
encontrado diferenças, pelas possíveis razões discutidas acima, não é possível excluir o
potencial terapêutico da ocitocina para pessoas com transtornos que envolvam prejuízos de
funcionamento social, já que vários estudos anteriores apontam nesta direção.
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ZUARDI, A.W.; LOUREIRO, S.R.; RODRIGUES, C.R.C.; CORREA, A.J.; GLOCK, S.S.
Estudo da estrutura fatorial, fidedignidade e validade da tradução e adaptação para o
português da Escala de Avaliação Psiquiátrica Breve (BPRS) modificada. Rev ABP- APAL,
v. 16, p. 63-68, 1994.
ANEXO I: TERMO DE CONSENTIMENTO PÓS-INFORMAÇÃO
Versão Paciente
NOME DA PESQUISA: Efeitos da administração de ocitocina intranasal em pacientes
com esquizofrenia e voluntários saudáveis no teste de reconhecimento de emoções
faciais.
PESQUISADOR RESPONSÁVEL: Lígia Ribeiro Horta de Macedo CRM-SP: 108724
DESCREVER ABAIXO AS INFORMAÇÕES DADAS AO PACIENTE SOBRE:
01 - A justificativa e objetivo da pesquisa;
02 - Os procedimentos que serão utilizados e seu propósito, bem como a identificação dos
procedimentos que são experimentais;
03 - Os desconfortos e riscos esperados.
04 - Os benefícios que se pode obter.
01. Você está sendo convidado a participar de um estudo que tem por objetivo avaliar a
função da ocitocina. A esquizofrenia é um transtorno psiquiátrico que está presente em cerca
de 1% da população, atingindo pessoas de todas as culturas e classes sociais. Embora seja
freqüente, muitos aspectos desse transtorno ainda não são bem compreendidos. A ocitocina é
uma substância que o corpo humano produz naturalmente e, entre várias funções, é
responsável pela regulação das interações sociais. Uma função essencial para o
relacionamento entre pessoas é a capacidade de reconhecer expressões emocionais faciais,
isto é, a capacidade humana de deduzir um estado emocional, como tristeza e alegria, de outra
pessoa através da observação da mímica facial e partir disso regular sua interação com o
outro. Essa é uma capacidade fundamental para o funcionamento social e está prejudicada em
pessoas portadoras de esquizofrenia. Estudos mostram a ocitocina melhora essa função em
pessoas normais. Este estudo tem função de avaliar se a ocitocina melhora a capacidade de
pessoas com esquizofrenia e pessoas sem esse transtorno mental em reconhecerem emoções
faciais.
02. Caso concorde, você participará de duas sessões em que receberá a substância ocitocina
ou placebo por via intranasal. Voce passará por uma entrevista antes e depois de receber a
ocitocina, com objetivo de avaliarmos o efeito dessa substância e fará um teste de
reconhecimento de faces no computador em que lhe serão apresentadas fotos de pessoas
expressando diversas emoções.e solicitado a você que as nomeie. O local onde acontecerão as
sessões é o Laboratório de Psicofarmacologia, localizado no terceiro andar do Hospital das
Clínicas.
03. A substância (ocitocina) que você receberá é uma substancia que ocorre naturalmente no
organismo humano e vários estudos semelhantes ao atual foram realizados, mostrando que
esse uso é seguro. Não há relato de efeitos colaterais em decorrência do uso como proposto
neste estudo. Os efeitos colaterais possíveis relatados pelo fabricante da medicação são dores
de cabeça, náusea, alergias cutâneas e contrações uterinas. Esses efeitos são considerados
raros (ocorrência de 1 caso para entre 1000 e 10000 usuários da medicação). Você terá a
liberdade de retirar seu consentimento a qualquer momento e deixar de participar no estudo
sem que isso lhe traga qualquer prejuízo quanto a seu tratamento neste hospital. Caso você se
interesse, os resultados dos seus exames e da pesquisa serão fornecidos, assim que
disponíveis.
04. Esse estudo poderá esclarecer mais sobre os efeitos da ocitocina na esquizofrenia e
fornecer dados científicos para futuras aplicações terapêuticas dessa substância no tratamento
da esquizofrenia
______________________________________
Lígia Ribeiro Horta de Macedo
CRM: 108724
Eu _________________________________________, R.G.__________________, abaixo
assinado, tendo recebido as informações acima, e ciente dos meus direitos abaixo
relacionados, concordo em participar.
A garantia de receber a resposta a qualquer pergunta ou esclarecimento a qualquer dúvida
acerca dos procedimentos, riscos, benefícios e outros relacionados com a pesquisa e o
tratamento a que serei submetido;
A liberdade de retirar meu consentimento a qualquer momento e deixar de participar no
estudo sem que isso traga prejuízo à continuidade do meu cuidado e tratamento;
A segurança de que não serei identificado e que será mantido o caráter confidencial da
informação relacionada com a minha privacidade;
O compromisso de me proporcionar informação atualizada durante o estudo, ainda que esta
possa afetar minha vontade de continuar participando;
A disponibilidade de tratamento médico e a indenização que legalmente teria direito, por parte
da Instituição à saúde, em caso de danos que a justifiquem, diretamente causados pela
pesquisa e;
Que se existirem gastos adicionais estes serão absorvidos pelo orçamento da pesquisa.
Tenho ciência do exposto acima e desejo participar do estudo citado.
Ribeirão Preto, _____ de _________________________ de __________
Laboratório de Psicofarmacologia, Hospital das Clínicas de Ribeirão Preto - USP
_____________________________________________________
ASSINATURA DO PACIENTE E DO FAMILIAR (OU RESPONSÁVEL LEGAL)
_____________________________________________________
Contato:
Pesquisador Responsável: Lígia Ribeiro Horta de Macedo, CRM-SP: 108724
Hospital das Clínicas de Ribeirão Preto, Campus da Usp. 3o andar.
E-mail: [email protected]
Tel.: 36022703
TERMO DE CONSENTIMENTO PÓS-INFORMAÇÃO
Versão voluntário sadio
NOME DA PESQUISA: Efeitos da administração de ocitocina intranasal em pacientes
com esquizofrenia e voluntários saudáveis no teste de reconhecimento de emoções
faciais.
PESQUISADOR RESPONSÁVEL: Lígia Ribeiro Horta de Macedo CRM-SP: 108724
DESCREVER ABAIXO AS INFORMAÇÕES DADAS AO PACIENTE SOBRE:
01 - A justificativa e objetivo da pesquisa;
02 - Os procedimentos que serão utilizados e seu propósito, bem como a identificação dos
procedimentos que são experimentais;
03 - Os desconfortos e riscos esperados.
04 - Os benefícios que se pode obter.
01. Você está sendo convidado a participar de um estudo que tem por objetivo avaliar a
função da ocitocina. A esquizofrenia é um transtorno psiquiátrico que está presente em cerca
de 1% da população, atingindo pessoas de todas as culturas e classes sociais. Embora seja
freqüente, muitos aspectos desse transtorno ainda não são bem compreendidos. A ocitocina é
uma substância que o corpo humano produz naturalmente e, entre várias funções, é
responsável pela regulação das interações sociais. Uma função essencial para o
relacionamento entre pessoas é a capacidade de reconhecer expressões emocionais faciais,
isto é, a capacidade humana de deduzir um estado emocional, como tristeza e alegria, de outra
pessoa através da observação da mímica facial e partir disso regular sua interação com o
outro. Essa é uma capacidade fundamental para o funcionamento social e está prejudicada em
pessoas portadoras de esquizofrenia. Estudos mostram a ocitocina melhora essa função em
pessoas normais. Este estudo tem função de avaliar se a ocitocina melhora a capacidade de
pessoas com esquizofrenia e pessoas sem esse transtorno mental em reconhecerem emoções
faciais.
02. Caso concorde, você participará de duas sessões em que receberá a substância ocitocina
ou placebo por via intranasal. Você passará por uma entrevista antes e depois de receber a
ocitocina, com objetivo de avaliarmos o efeito dessa substância e fará um teste de
reconhecimento de faces no computador em que lhe serão apresentadas fotos de pessoas
expressando diversas emoções.e solicitado a você que as nomeie. O local onde acontecerão as
sessões é o Laboratório de Psicofarmacologia, localizado no terceiro andar do Hospital das
Clínicas.
03. A substância (ocitocina) que você receberá é uma substancia que ocorre naturalmente no
organismo humano e vários estudos semelhantes ao atual foram realizados, mostrando que
esse uso é seguro. Não há relato de efeitos colaterais em decorrência do uso como proposto
neste estudo. Os efeitos colaterais possíveis relatados pelo fabricante da medicação são dores
de cabeça, náusea, alergias cutâneas e contrações uterinas. Esses efeitos são considerados
raros (ocorrência de 1 caso para entre 1000 e 10000 usuários da medicação). Você terá a
liberdade de retirar seu consentimento a qualquer momento e deixar de participar no estudo
sem que isso lhe traga qualquer prejuízo quanto a seu tratamento neste hospital. Caso você se
interesse, os resultados dos seus exames e da pesquisa serão fornecidos, assim que
disponíveis.
04. Esse estudo poderá esclarecer mais sobre os efeitos da ocitocina na esquizofrenia e
fornecer dados científicos para futuras aplicações terapêuticas dessa substância no tratamento
da esquizofrenia
______________________________________
Lígia Ribeiro Horta de Macedo
CRM: 108724
Eu _________________________________________, R.G.__________________, abaixo
assinado, tendo recebido as informações acima, e ciente dos meus direitos abaixo
relacionados, concordo em participar.
A garantia de receber a resposta a qualquer pergunta ou esclarecimento a qualquer dúvida
acerca dos procedimentos, riscos, benefícios e outros relacionados com a pesquisa e o
tratamento a que serei submetido;
A liberdade de retirar meu consentimento a qualquer momento e deixar de participar no
estudo sem que isso traga prejuízo à continuidade do meu cuidado e tratamento;
A segurança de que não serei identificado e que será mantido o caráter confidencial da
informação relacionada com a minha privacidade;
O compromisso de me proporcionar informação atualizada durante o estudo, ainda que esta
possa afetar minha vontade de continuar participando;
A disponibilidade de tratamento médico e a indenização que legalmente teria direito, por parte
da Instituição à saúde, em caso de danos que a justifiquem, diretamente causados pela
pesquisa e;
Que se existirem gastos adicionais estes serão absorvidos pelo orçamento da pesquisa.
Tenho ciência do exposto acima e desejo participar do estudo citado.
Ribeirão Preto, _____ de _________________________ de __________
Laboratório de Psicofarmacologia, Hospital das Clínicas de Ribeirão Preto - USP
_____________________________________________________
ASSINATURA DO PACIENTE (OU RESPONSÁVEL LEGAL)
_____________________________________________________
Contato:
Pesquisador Responsável: Lígia Ribeiro Horta de Macedo, CRM-SP: 108724
Hospital das Clínicas de Ribeirão Preto, Campus da Usp. 3o andar.
E-mail: [email protected]
Tel.: 36022703
Anexo II:
Carta de aprovação do comitê de ética em pesquisa – HC –FMRP -USP
Anexo III
BPRS:
1-Preocupações Somáticas
2-Ansiedade Psíquica
3-Retraimento emocional
4-Desorganização conceitual (incoerência)
5-Autodepreciação e sentimentos de culpa
6-Ansiedade somática
7-Distúrbios motores específicos
8-Autoestima exagerada
9-Humor deprimido
10-Hostilidade
11-Desconfiança
12-Alucinações
13-Retardo psicomotor
14-Falta de cooperação
15-Conteúdo do pensamento incomum
16- Afeto embotado ou inapropriado
17-Agitação Psicomotora
18-Desorientação e confusão
Total:
Anexo IV:
Escala das Síndromes Positiva e Negativa – PANSS
Escala Negativa
N1 - Afetividade embotada ..................................1.................... 2.................... 3....................
4.................... 5.................... 6.................... 7
N2 - Retraimento emocional .................................1.................... 2.................... 3....................
4.................... 5.................... 6.................... 7
N3 - Contato pobre.................................................1.................... 2.................... 3....................
4.................... 5.................... 6.................... 7
N4 - Retraimento social passivo/apático ............1.................... 2.................... 3....................
4.................... 5.................... 6.................... 7
N5 - Dificuldade pensamento abstrato ...............1.................... 2.................... 3....................
4.................... 5.................... 6.................... 7
N6 - Falta de espontaneidade e fluência .............1.................... 2.................... 3....................
4.................... 5.................... 6.................... 7
N7 - Pensamento estereotipado ...........................1.................... 2.................... 3....................
4.................... 5.................... 6.................... 7
Escore escala negativa _____