Apresentação do PowerPoint
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Aspectos metodológicos das modalidades de pesquisa clínica 1:12 Eu te peço, faz uma experiência de dez dias com teus servos: Que não se nos dê a comer senão legumes e água a beber. 1.13 Depois disto compararás o nosso rosto com o dos jovens que se alimentam das iguarias da mesa real, e conforme o que tiveres constatado, assim agirás com os teus servos. 1.14 Concordou com esta proposta e submeteu-os à prova dez dias. 1.15 Ao fim deste prazo, verificou-se que tinham melhor rosto e estavam mais nutridos que todos os jovens que comiam da mesa real. 605 a C, Daniel 1:1-21 1.16 Como consequência o oficial retirou as iguarias e o vinho que lhes estavam destinados e mandava-lhes servir legumes. James Lind, 1747 Médico da Marinha Real Britânica Tratamento do escorbuto por James Lind Grupo Ac. Sulfúrico Vinagre Água mar Sidra Remédio Suco Limão Cura 0/2 0/2 0/2 0/2 0/2 2/2 Valor p* >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 (*) Nota - Comparado a pacientes das cinco outras modalidades do estudo, sem grupo placebo Pesquisa Clínica • “[...] componente da pesquisa médica e em saúde destinada a produzir conhecimento, prevenir e tratar das moléstias humanas e promover a saúde. • Abrange estudos que envolvem interação com os pacientes, populações, materiais ou dados de diagnóstico clínico em: • • • • • • • • • • • mecanismos de doenças; pesquisa translacional; conhecimento clínico; detecção; diagnóstico e história natural; intervenções terapêuticas incluindo os ensaios clínicos; prevenção e promoção da saúde, pesquisa comportamental; pesquisa em serviços de saúde; epidemiologia; pesquisa em comunidades e em serviços de atenção primária.” Association of American Medical Colleges Task Force on Clinical Research, 2000 Pesquisa Clínica • Pesquisa Orientada ao paciente • • • sujeitos humanos material de origem humana investigador interage • • • • mecanismos de doença humana, intervenções terapêuticas, ensaios clínicos, novas tecnologias em saúde. Excluem-se tecidos in vitro não relacionados à um indivíduo vivo • Estudos Epidemiológicos e comportamentais. • Pesquisa de eficácia de resultados e em serviços de saúde. NIH, 2009. http://grants.nih.gov/grants/funding/phs398/phs398.pdf CIÊNCIA PESQUISA CLÍNICA SAÚDE Avaliação de medicamentos Ensaio clínico • Atua? Análise custo/benefício • Compensa? • Qual o mais eficaz? • Influi da sobrevida e qualidade de vida? 1940 1950 Análise custo/eficácia Análise custo/utilidade 1960 1970 1980 1990 2000 Meta da pesquisa clínica INFERÊNCIA VERDADE NO UNIVERSO ACHADOS NO ESTUDO Fisiologia da Pesquisa inferência inferência Formulando Conclusões VERDADE NO UNIVERSO VERDADE NO ESTUDO ACHADOS NO ESTUDO Delineando e Implementando QUESTÃO DE PESQUISA PLANO DE ESTUDO ESTUDO REALIZADO delineamento VALIDADE EXTERNA implementação VALIDADE INTERNA Definições • Os estudos médicos podem ser divididos de acordo com três grandes critérios: 1 2 3 Estudos observacionais Estudos experimentais Estudos longitudinais Estudos transversais Estudos prospectivos Estudos retrospectivos Johnson, LL. Principles and Practice of Clinical Research, 2012 1 • Estudos observacionais • O pesquisador observa e coleta os dados das características de interesse, ou dos desfechos, sem influenciar ou intervir nos participantes, seu meio ou o curso de sua doença. • Estudos experimentais • Estudos clínicos ou ensaios clínicos • O pesquisador influi deliberadamente sobre o curso dos eventos e investiga os efeitos da intervenção ou tratamento em uma população ou sujeitos selecionados. Ocorre comparação com outros grupos e avaliação dos desfechos Johnson, LL. Principles and Practice of Clinical Research, 2012 2 • Estudos longitudinais (coorte) • O pesquisador investiga as alterações nos indivíduos, ao longo do tempo, em relação a um evento, intervenção ou tratamento. • Estudos transversais • O pesquisador observa as alterações nos indivíduos em um único ponto no tempo. Johnson, LL. Principles and Practice of Clinical Research, 2012 3 • Estudos prospectivos • O pesquisador coleta os dados ao longo do tempo a partir do início do estudo • Estudos retrospectivos • O pesquisador coleta os dados de eventos passados a partir de fontes existentes como prontuários ou entrevistas Johnson, LL. Principles and Practice of Clinical Research, 2012 Estudos retrospectivos e prospectivos PROSPECTIVO ? Basal Base histórica PROSPECTIVO ? PROSPECTIVO ? RETROSPECTIVO RETROSPECTIVO Passado distante Passado PRESENTE Futuro Futuro Distante Estudos observacionais • Descritivos • Informações para caracterizar o indivíduo, população ou ambiente • Analíticos • Responder perguntas sobre a relação entre as características e desfecho da doença. • Avaliam as associações para realizar inferências sobre relações de causa-efeito Estudos observacionais Abordagem descritiva • Estudos ecológicos • Avalia características da população mais que dos indivíduos e compara associações entre essas características dentro da população. • Relato de caso ou Série de casos • Estudo mais simples a nível de indivíduo. Descrição detalhada de um caso ou de vários, com características clínicas particulares. • Estudos transversais, levantamento de prevalência e estudo de incidência • Estimativa de uma doença ou características num grupo de indivíduos, num determinado momento. Estudos observacionais Abordagem analítica • Busca características específicas relacionadas aos desfechos patológicos – Estudos Caso-Controle • Compara indivíduos com determinada doença ou condição com controles que não tem a condição, no sentido de identificar possíveis fatores etiológicos • Caracterizar a doença e examinar fatores de risco naqueles com e sem doença – Estudos longitudinais (de coorte) • Inicia-se com um estudo transversal que caracteriza o estado dos fatores de risco e relaciona-os com o desfecho da doença ao longo do tempo, com ou sem o fator de risco. Tipos de Estudos Observacionais Populacionais Estudos Ecológicos (Correlacionais) Individuais Relato de Casos Série de Casos Estudos Transversais Descritivos Analíticos Caso Controle Estudos de Coorte Prospectivos o Concorrentes (Longitudinal) o Não Concorrentes (Histórico) Estudos experimentais Estudos clínicos ou ensaios clínicos • O principal objetivo é determinar o quanto uma determinada intervenção ou tratamento, talvez uma droga, intervenção comportamental, procedimento cirúrgico ou mesmo, múltiplas intervenções, podem razoavelmente ser inferidas como causa de uma modificação na saúde dos indivíduos. Estudos “Quase-experimentais” • O investigador não controla todos aspectos do estudo, p.ex. randomização. • O tratamento de interesse não pode ser randomizado e outros fatores podem incrementar a validade interna. – Exemplos: • risco cardiovascular em populações hipertensas, submetidas a tratamento, antes e após serem vítimas de um desastre natural. • Profilaxia de Infecção peritoneal em doentes renais crônicos relacionado a alterações climáticas. Ensaio Clínico • Pesquisa que prospectivamente recruta participantes humanos ou grupos de seres humanos para uma ou mais intervenções relacionadas à saúde para avaliar os seus efeitos (ensaios de intervenção). • Intervenções: medicamentos, células, produtos biológicos, procedimentos cirúrgicos, procedimentos radiológicos, aparelhos, tratamentos comportamentais, mudanças no processo de cuidados, cuidados preventivos, etc. • Inclui estudos de fase I à fase IV. WHO, 2013. http://www.who.int/topics/clinical_trials/en/ Fatores relevantes para a proposta de um ensaio clínico • Determinação de dose apropriada • Determinação da população adequada • Mudanças nos marcadores da doença investigada • Literatura existente na área • Força do desenho experimental • Clareza do papel da pesquisa na continuidade científica e no propósito social Observacional x Ensaio clínico • Observacionais e epidemiológicos • • • • • Acenam a possibilidade de um ensaio promissor Críticos para a geração da hipótese Descobrir associações Identificar áreas de interesse Prover evidências de que o ensaio não pode ser realizado • Ensaio clínico • Permitem o estabelecimento de causalidades • Evidências – Fatores causais naturais modificáveis – Possibilidade de atuação – Impacto sobre o desfecho da doença • O encontro de evidências à partir de um grande número de estudos observacionais, embora pareça estabelecer causalidade, é falácia. “During the past decade, postmenopausal hormone therapy became one of the most frequently prescribed therapies in the United States, with a highly diversified portfolio of presumed benefits for postmenopausal women. The belief that hormone therapy might reduce a woman's risk of coronary heart disease contributed considerably to its widespread use.” A boa abordagem científica Desenho do estudo Estratégia de análise Desfechos http://nccam.nih.gov/about/plans/2011/objective2.htm Questão científica Ajuste à continuidade científica A boa questão científica FINER Factível • • • • Número de sujeitos adequado Domínio técnico adequado Viável (tempo e custo) Escopo manejável Interessante • Estímulo para investigador e equipe Nova (original, inovadora) • Confirma, refuta ou expande conhecimentos prévios Ética • O CEP não teria dificuldade em aprovar Relevante • Para o conhecimento científico • Para diretrizes de saúde • Para o “research continuum” Cummings, Warren & Hulley, 2008 O desenvolvimento da questão População • Em qual população de pacientes específicos você está interessado? Intervenção (só para os estudos de intervenção) • Qual sua intervenção de investigação? Comparação • Qual seu grupo de comparação? Outcome (Desfecho) • O que você deseja observar, medir, melhorar ou afetar? Tempo • Qual o tempo de seguimento adequado para observar os desfechos? Brian Haynes R. Forming research questions. J Clin Epidemiol 2006; 59:881-6. Questão científica • Quanto mais precisa e completa, melhor o desenho experimental, a estratégia analítica e o desfecho. – Torna o estudo mais claro – Aprofundamento na literatura • • • • Entendimento das perguntas e respostas Como serão respondidas? Quais as lacunas? Onde situa-se o conhecimento? Aprofundamento da literatura • Bases de dados científicos e de evidências • • • • • • • ISI-WOK Scopus Medline SCIELO, etc. National Guideline Clearinghouse NHS Evidence MS Saude Baseada em Evidências • NIH RePORTER • http://report.nih.gov/index.aspx • WHO ICTRP • http://apps.who.int/trialsearch/ Paradigmas da descoberta e desenvolvimento dos fármacos • Descoberta baseada na Fisiologia – Rastreamento de compostos e adequação aos aspectos fisiológicos • Descoberta baseada no Alvo Terapêutico – Identificação da função de um possível alvo terapêutico e seu papel na doença Fases da Pesquisa de Fármacos Estudos pré-clínicos • in vitro ou in vivo – (animais, células, tecidos) • • • • • Doses variadas Eficácia Toxicidade Farmacocinética (FC) Exploração Ensaios clínicos Fase 0 • “Speed up” • Exploratório – Pré-clínica em humanos – “go/no go” • • • • “Microdosing” 10 – 15 sujeitos sadios FC/FD Dados de ligação à receptores FDA Guidance on Exploratory Investigational New Drugs (IND), 2006 Ensaios Clínicos Fase I • 20 a 100 sujeitos, ressarcidos • Não randomizados • Detecção de toxicidade – Escalonamento de doses – Limites de Dose Tóxica (LDT) – Proporção a partir de estudos animais • (1/100 e aumento em proporções de 1-2x) – Eventos físicos • Estudos não farmacológicos – – – – – Exequibilidade Custo Prática típica Dano ao paciente sadios ou doenças sem tratamentos vigentes • FC/FD Ensaios Clínicos Fase I EDU – Escalonamento Dose Única análises Ensaios Clínicos Fase I EDM – Escalonamento Dose Múltipla Ensaios Clínicos Fase I Efeito alimentar Ensaios Clínicos Fase II • Fase IIA – Braço único ou não randomizado – Controle histórico • Oncologia (Considerar defasagem tecnológica, p.ex.) – Pequeno número de pacientes – Testar se há atividade suficiente sobre o marcador da doença • Eficácia • “Proof of Concept” – Os resultados não subsidiam modificações clínicas ou terapêuticas Ensaios Clínicos Fase II • Fase IIB – Dois estágios • Pode ser interrompido por atividade biológica ou clínica insuficiente • Continua após análise interina com inclusão de mais sujeitos, até o final da programação, sem parar com a demonstração da eficácia • Menor número de participantes – Randomizado • Dois ou mais braços comparando atividade biológica ou clínica • Suspenso o mais breve possível se análise interina mostrar atividade biológica ou clínica – Estabelecer doses ótimas para uso – Regime de doses para testar na Fase III Ensaios Clínicos Fase III • • • • • • • • 300 a >3000 sujeitos Eficácia e segurança Randomizados Controlados (gold standard) Multicêntricos Longos, caros e difíceis Novas aplicações para a droga (IIIB) Pré-comercialização (nem sempre...) Estudos de disseminação e implementação • Após os ensaios de segurança e eficácia • Entre Fase II e III e após Fase III • Essenciais para a transferência das novidades para a saúde pública • Testa maneiras de transferir os resultados dos estudos controlados para o mundo real • Programas de treinamento, programas de extensão, análise custo-efetividade, adesão dos profissionais, aderência dos pacientes e comunidades Ensaios Clínicos Fase IV • Estudos de Pós comercialização • Farmacovigilância • Requerido – Agência regulatória – Patrocinador (novas aplicações) – Interações medicamentosas, grupos especiais • Longo prazo • Indústria x Regulação x Mercado Pesquisa Comparativa de Eficácia • Compara: • tratamentos, estratégias ou procedimentos • Preconizados ou orientados por consensos, – quanto a um desfecho específico, – risco ou benefício. • Identificar a terapia mais efetiva para uma condição ou paciente. • Realizada por: • • • • • Ensaios randomizados Revisões sistemáticas Estudos de registros médicos Metanálises Estudos de custo/efetividade Desenhos de Ensaios Clínicos Configuração do ensaio clínico Características do Tratamento População a ser estudada Doença a ser tratada Desfecho de interesse Resposta à Questão Científica Inserção no Processo Científico Abordagem explanatória do ensaio clínico • • • • • • Circunstâncias ideais Controle rigoroso dos fatores experimentais Elucidar mecanismo biológico Estabelecer eficácia idealizada Não generalizado para outras situações População pequena e homogênea – Modelo de aprendizado • Farmacológico • Fisiológico • Comportamento de aspectos clínicos • Base de informação para estudos maiores Abordagem pragmática do ensaio clínico • O quanto uma intervenção demonstra o benefício esperado no mundo real, em populações de pacientes não selecionados • Populações grandes e heterogêneas • Menos controle sobre as intervenções – Quando e como são disponibilizadas – Mais aplicável para as políticas de saúde pública Configuração Cruzada • O sujeito de pesquisa recebe todos tratamentos sob investigação, em diferentes momentos. Trat A Sem “Washout” Trat A s/Trat s/Trat Trat B Trat B Trat A Com “Washout” s/Trat Trat A s/Trat Trat B s/Trat Trat B Configuração Cruzada Vantagens e desvantagens • O sujeito de pesquisa é seu próprio controle – Redução de variabilidade – Detecção de pequenas variações em pequenas amostras – Para a população e tratamento corretos, melhor dos desenhos • Pouca variação de fatores não-específicos • Ideal para estudo de condições com sintomas do tipo recidiva/remissão • Ruim quando o efeito do tratamento pode prolongar-se e repercutir no desfecho • Inadequado para condições instáveis e progressivas Configuração por descarte Enriched Enrollment Design • Variante do ensaio cruzado • Aplicado somente aos respondedores • Embora criticado, pode mostrar evidências limitadas às respostas, que levam a outros estudos Tratamento Respondedor Tratamento s/Trat s/Trat Controle Não Respondedor Controle Configuração Fatorial População Amostra Randomização Medicamentos Ae B Com Doença Sem Doença Medicamento A e Placebo B Com Doença Sem Doença Placebo A e Medicamento B Com Doença Sem Doença Placebos A e B Com Doença Sem Doença Configuração Fatorial Vantagens e desvantagens • Responder uma ou mais questões em uma única coorte de participantes – Vários estudos pelo preço de um. • Fatores limitantes – Interação entre os efeitos dos tratamentos sobre os desfechos – A população deve ser adequada para cada uma das intervenções – Múltiplos tratamentos interferem no recrutamento e adesão Configuração em Paralelo População Amostra Tratamento A Randomização Com Doença Sem Doença Com Doença Sem Doença Cegamento Tratamento B Placebo Mascarado Configuração em Paralelo Vantagens e desvantagens • Randomização • Avalia efeitos do tratamentos • resposta ou desfecho • Controle • Placebo mascarado • Tratamento padrão • Tratamento alternativo • A resposta pode ser ajustada as condições basais do paciente • Configuração em paralelo, randomizada, duplo cego • “Gold Standard” • Configuração ideal para os grandes e definitivos estudos clínicos • Estudos grandes e caros Configuração Sequencial com análise interina Análise Interina População Amostra Tratamento A Benefício Sem diferença R Malefício Tratamento B • • Interrupção Análise Interina • avaliação dos dados por profissional de estatística, “não-cego”. Sequencial em grupos • periodicidade definida - ¼, ½, ¾ e final do estudo. Configuração Sequencial Vantagens e desvantagens • Ensaios tendem a ser mais curtos • Pode ocorrer vazamento das tendências levando a equipe a selecionar casos ou interpretar resultados erroneamente. • Pode ocorrer futilidade que significa o desânimo frente a possibilidade de não haver tendência ao resultado positivo no final Aspectos críticos na configuração dos estudos clínicos Mascaramento e Cegamento • Reduzir viés de expectativa no desfecho de um ensaio. • intencional ou não • Tipos: • • • • • Aberto – Não mascarado Simples – Sujeitos ou pesquisador Duplo – Sujeitos e pesquisador Triplo – Sujeitos, pesquisador e estatístico Dupla simulação – Alterna características físicas do tratamento e placebo, e vice-versa. • Fundamental • para os que avaliam e medem as variáveis de desfecho • Também • Os que se relacionam com recrutamento, avaliam critérios de inclusão ou participam da intervenção • Abertura de cegamento • Critérios • Quem Grupo de comparação • Deve permitir o discernimento de: • Qual desfecho resultará da ausência da condição experimental ou intervenção? • Quais fatores diferenciam aqueles que têm ou que não têm a doença em questão? “Controles” de ensaios clínicos • • • • • Grupo placebo Tratamento paliativo Tratamento padrão Medicamento em estudo em dose diferente Medicamento ativo – Pesquisa comparativa de eficácia • Grupo não tratado • Comparação histórica – Mesmos sujeitos de pesquisa – Outros doentes Placebo • • • • latim placebo, de placēre, 'agradar‘ Tratamento inerte Efeitos psico e fisiológicos comprovados Interferência sobre os desfechos – Pré tratamento – redução efeitos do tratamento – Pós tratamento – aumento efeitos do placebo • Discutido e combatido Placebo • Placebo ou melhor tratamento vigente? • Problemas de ordem ética – VI Declaração de Helsinki 2008 (WMA) • Permite – Resolução CNS 404/2008 (Brasil) • Os benefícios, riscos, dificuldades e efetividade de um novo método devem ser testados comparandoos com os melhores métodos profiláticos, diagnósticos e terapêuticos atuais. Isto não exclui o uso de placebo ou nenhum tratamento em estudos onde não existam métodos provados de profilaxia, diagnóstico ou tratamento. Tamanho amostral • [...] “If the trial cannot detect the effects it seeks, then it is an unethical trial because we may be putting people at risk without a chance of learning from their experience.” Rutstein et al. NEJM 1978 • [...] 70% of randomized trials that reported no effect have insufficient power to detect changes in effect amounting to 25% of the risk.” Feiman, Lancet 1988 Erros e Equívocos Não observar CONSORT Consolidated Standards of Reporting Trials • Checklist de 25 itens para auxílio de redação de artigos científicos • Deve ser observado na fase de desenho experimental, durante e após o estudo. http://www.consort-statement.org Não se preocupar com detalhes num estudo pequeno • Essenciais • Estimar efeitos do tratamento • Exequibilidade – Identifica características críticas » Pacientes » Intervenções » Desfechos • Cuidadosamente considerados • Menor tamanho amostral, • Estratégias para maximizar os efeitos – Dose, aderência, placebo • Minimizar os erros de variância – Medições, ritmo circadiano, treinamento – Número de variáveis concorrentes Não cuidar da escolha do grupo controle • Foco primário – Ter entendimento do que se deseja do controle • Articulação – Questão científica – Desfechos críticos mensuráveis • Respostas – – – – Eficácia Mecanismos Aplicação no mundo real Aplicação em comunidade Outros... • Sempre achar que placebo é antiético • O uso do placebo num braço, com o tratamento novo e o padrão pode ajudar distinguir a real efetividade. • Estudos curtos • Usar placebo em estudos longos é impossível • Possível usar tratamento novo e placebo, concomitante ao tratamento padrão • Confundir resposta ao placebo com regressão à média • Observação após intervenção (placebo e tto) • Usar configuração fatorial ao invés de paralelo • Observar a importância da interação dos ttos • Estudos pequenos, abertos, não-controlados, nãorandomizados, não oferecem evidências • Não existe o certo ou errado • Configuração adequada para a situação demandada ESCOLHER UMA CONFIGURAÇÃO DE ESTUDO CLÍNICO • Questão científica • Objetivos específicos • Entender os componentes ativos do novo tratamento • Identificar desfechos de interesse • Como o estudo se encaixa no contexto de conhecimento
