1 anexo i lista das designações dos medicamentos, dos titulares
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ANEXO I LISTA DAS DESIGNAÇÕES DOS MEDICAMENTOS, DOS TITULARES DAS AUTORIZAÇÕES DE INTRODUÇÃO NO MERCADO, DAS FORMAS FARMACÊUTICAS, DAS DOSAGENS, DAS VIAS DE ADMINISTRAÇÃO E DAS APRESENTAÇÕES E DIMENSÕES DAS EMBALAGENS NOS ESTADOSMEMBROS 1 Medicamentos que contêm dexfenfluramina detentores de uma Autorização de Introdução no Mercado na União Europeia EstadoMembro Titular da Autorização de Introdução no Mercado Denominação do medicamento Forma farmacêutica Dosagem Via de administração Apresentação/ dimensão da embalagem Áustria Servier Pharma GmbH Mariahilfer Str. 20/5 A-1070 Wien Isomeride cápsula 15 mg oral blister 60 Bélgica Servier Benelux 57, Boulevard International B-1070 Bruxelles Isomeride cápsula 15 mg oral blister 60 Dinamarca Laboratoires Servier 22, rue Garnier F-92200 Neuilly Sur Seine França Isomeride cápsula 15 mg oral blister 60 180 Finlândia Laboratoires Servier 22, rue Garnier F-92200 Neuilly Sur Seine França Isomeride cápsula 15 mg oral blister 60 França Laboratoires Servier 22, rue Garnier F-92200 Neuilly Sur Seine Isomeride cápsula 15 mg oral blister 20 40 2 EstadoMembro Titular da Autorização de Introdução no Mercado Denominação do medicamento Forma farmacêutica Dosagem Via de administração Apresentação/ dimensão da embalagem 60 80 120 França Laboratoires Servier 22, rue Garnier Neuilly Sur Seine F-92200 Dexfenfluramine Servier cápsula 15 mg oral blister 20 40 60 80 120 França Laboratoires Servier 22, rue Garnier F-92200 Neuilly Sur Seine Glypolix cápsula 15 mg oral blister 20 40 60 80 120 Alemanha Laboratoires Servier 22, rue Garnier F-92200 Neuilly Sur Seine França Isomeride cápsula 15 mg oral blister 60 Grécia Servier Hellas 181 Syngrou Avenue 17121 NEA Smyrni Athens Isomeran cápsula 15 mg oral blister 60 3 EstadoMembro Titular da Autorização de Introdução no Mercado Denominação do medicamento Forma farmacêutica Dosagem Via de administração Apresentação/ dimensão da embalagem Irlanda Servier Laboratories Ireland Ltd. AMEV House Temple Road Blackrock Co. Dublin Adifax cápsula 15 mg oral blister 60 Itália I.F.B. Stroder SrL Via di Ripoli, 207 IT-50126 Firenze Glypolix cápsula 15 mg oral blister 60 Itália Servier Italia SpA Via degli Aldobrendeschi 107 IT-00163 Roma Isomeride cápsula 15 mg oral blister 60 Luxemburgo Les laboratoires Servier 6, Place des Pléïades FR-92415 Courbevoie Cedex França Isomeride cápsula 15 mg oral blister 60 Portugal Teravix Av. António Augusto de Aguiar, 128 PT-1050 Lisboa Isomeride cápsula 15 mg oral blister 60 Portugal Socofar Av. António Augusto de Aguiar, 128 PT-1050 Lisboa Servier SA Obedial cápsula 15 mg oral blister 60 Dipondal cápsula 15 mg oral blister Espanha 4 EstadoMembro Titular da Autorização de Introdução no Mercado Denominação do medicamento Forma farmacêutica Dosagem Via de administração Avda de los Madroños 33 ES-28043 Madrid Apresentação/ dimensão da embalagem 60 Países Baixos Servier Nederland BV Postbus 672 NL-2300 AR Leiden Países Baixos Isomeride, capsules 15 cápsula mg 15 mg oral blister 60 Reino Unido Laboratoires Servier 22, rue Garnier F-92200 Neuilly Sur Seine França Adifax 15 mg oral blister 60 cápsula 5 Medicamentos que contêm fenfluramina detentores de uma Autorização de Introdução no Mercado na União Europeia Estado-Membro Titular da Autorização de Introdução no Mercado Denominação do medicamento Forma farmacêutica Dosagem Via de administração Apresentação/ dimensão da embalagem Bélgica Eutherapie Benelux S.A. 57, Boulevard International B-1070 Bruxelles Ponderal comprimido 20 mg oral blister 100 Bélgica Eutherapie Benelux S.A. 57, Boulevard International B-1070 Bruxelles Ponderal Unicaps cápsula 60 mg oral blister 30 Bélgica Servier Benelux 57, Boulevard International B-1070 Bruxelles Fentrate Retard cápsula 60 mg oral blister 20 Dinamarca Laboratoires Servier 22, rue Garnier F-92200 Neuilly Sur Seine França Ponderal comprimido 20 mg oral blister 40 120 Dinamarca Laboratoires Servier 22, rue Garnier F-92200 Neuilly Sur Seine França Ponderal Retard cápsula 60 mg oral blister 20 60 Finlândia Laboratoires Servier Ponderal comprimido 20 mg oral blister 6 Estado-Membro Titular da Autorização de Introdução no Mercado Denominação do medicamento Forma farmacêutica Dosagem Via de administração 22, rue Garnier F-92200 Neuilly Sur Seine França Apresentação/ dimensão da embalagem 40 120 Finlândia Laboratoires Servier 22, rue Garnier F-92200 Neuilly Sur Seine França Ponderal Retard cápsula de libertação modificada 60 mg oral blister 20 60 França Laboratoires Servier 22, rue Garnier F-92200 Neuilly Sur Seine Ponderal comprimido 20 mg oral blister 40 França Laboratoires Servier 22, rue Garnier F-92200 Neuilly Sur Seine Ponderal longue action cápsula 60 mg oral França Laboratoires Servier 22, rue Garnier F-92200 Neuilly Sur Seine Fenfluramine Servier comprimido 20 mg oral França Laboratoires Servier fenfluramine cápsula 60 mg oral blister 10 20 30 40 50 60 blister 30 40 100 blister 7 Estado-Membro Titular da Autorização de Introdução no Mercado Denominação do medicamento Forma farmacêutica Dosagem Via de administração Apresentação/ dimensão da embalagem 22, rue Garnier F-92200 Neuilly Sur Seine à action prolongée Servier Alemanha Laboratoires Servier 22, rue Garnier F-92200 Neuilly Sur Seine França Ponderax comprimido revestido 20 mg oral Alemanha Laboratoires Servier 22, rue Garnier F-92200 Neuilly Sur Seine França Ponderax Retard cápsula 60 mg oral blister 30 120 Alemanha Laboratoires Servier 22, rue Garnier F-92200 Neuilly Sur Seine França Servier Hellas 181 Syngrou Avenue 17121 NEA Smyrni Athens Realitor cápsula de acção prolongada 60 mg oral blister 30 Ponderal cápsula de libertação controlada 60 mg oral blister 30 Servier Laboratories Ireland Ltd. AMEV House Temple Road Blackrock Ponderax comprimido 20 mg oral blister 100 Grécia Irlanda 8 10 20 30 40 50 60 blister 30 120 Estado-Membro Irlanda Titular da Autorização de Introdução no Mercado Co. Dublin Servier Laboratories Ireland Ltd. Amev House Temple Road Blackrock Co. Dublin Denominação do medicamento Forma farmacêutica Dosagem Via de administração Apresentação/ dimensão da embalagem Ponderax PA Capsules cápsula 60 mg oral blister 30 Itália I.F.B. Stroder SrL Via di Ripoli, 207 IT-50126 Firenze Dimafen comprimido 20 mg oral blister 60 Itália I.F.B. Stroder SrL Via di Ripoli, 207 IT-50126 Firenze Dimafen Ritardo cápsula 60 mg oral blister 30 Itália Laboratoires Servier 22, rue Garnier F-92200 Neuilly Sur Seine França Ponderal comprimido 20 mg oral blister 60 Itália Servier Italia SpA Via degli Aldobrendeschi 107 IT-00163 Roma Ponderal Retard cápsula 60 mg oral blister 30 Itália Valeas SpA Via Vallisneri 10 Milano Pesos comprimido 20 mg oral blister 60 Itália Valeas SpA Pesos Ritardo cápsula 60 mg oral blister 9 Estado-Membro Titular da Autorização de Introdução no Mercado Denominação do medicamento Forma farmacêutica Dosagem Via de administração Via Vallisneri 10 Milano Apresentação/ dimensão da embalagem 30 Luxemburgo Les laboratoires Servier 6, Place des Pléïades FR-92415 Courbevoie Cedex França Fentrate Retard cápsula 60 mg oral blister 20 Luxemburgo Les laboratoires Servier 6, Place des Pléïades FR-92415 Courbevoie Cedex França Ponderal Unicaps 60 mg cápsula 60 mg oral blister 30 Luxemburgo Les laboratoires Servier 6, Place des Pleiades FR-92415 Courbevoie Cedex França Ponderal 20 mg comprimido 20 mg oral blister 100 Portugal Teravix Av. António Augusto de Aguiar, 128 PT-1050 Lisboa Miniphage comprimido 20 mg oral blister 40 Portugal Teravix Av. António Augusto de Aguiar, 128 PT-1050 Lisboa Miniphage retard cápsula 60 mg oral blister 30 10 Estado-Membro Titular da Autorização de Introdução no Mercado Denominação do medicamento Forma farmacêutica Dosagem Via de administração Apresentação/ dimensão da embalagem Espanha Danval S.A. Avda de los Madroños 33 ES-28043 Madrid Ponderal comprimido 20 mg oral blister 25 Espanha Danval SA Avda de los Madroños 33 ES-28043 Madrid Ponderal retard comprimido revestido 60 mg oral blister 30 Países Baixos Centrafarm Services BV Postbus 289 NL-4870 AG Etten-Leur Fenfluramine HCl CF 20 mg, tabletten comprimido 20 mg oral Países Baixos Servier Nederland BV Postbus 672 NL-2300 AR Leiden Servier Nederland BV Postbus 672 NL-2300 AR Leiden Ponderal, tabletten 20 mg comprimido 20 mg oral Frasco de polipropileno 15 50 90 100 200 500 1000 blister 90 Ponderal retard, capsules met gereguleerde afgifte 60 mg Ponderax PA Caps cápsula 60 mg oral blister 30 cápsula 60 mg oral blister 60 Países Baixos Reino Unido Servier Lab. Ltd Fulmer Hall 11 Estado-Membro Reino Unido Titular da Autorização de Introdução no Mercado Windermill Road Fulmer Slough Berkshire SL3 6HH Servier Lab. Ltd Fulmer Hall Windermill Road Fulmer Slough Berkshire SL3 6HH Denominação do medicamento Ponderax tablets Forma farmacêutica comprimido 12 Dosagem 20 mg Via de administração oral Apresentação/ dimensão da embalagem blister 100 ANEXO II CONCLUSÕES CIENTÍFICAS E FUNDAMENTOS DA REVOGAÇÃO APRESENTADOS PELA EMEA 13 CONCLUSÕES CIENTÍFICAS APRESENTADAS PELA EMEA RESUMO DA AVALIAÇÃO CIENTÍFICA DOS MEDICAMENTOS QUE CONTÊM DEXFENFLURAMINA E FENFLURAMINA Em 22 de Outubro de 1997, na sequência de notificações apresentadas por vários EstadosMembros à EMEA sobre a suspensão das Autorizações de Introdução no Mercado dos medicamentos que contêm dexfenfluramina e fenfluramina nos respectivos territórios nacionais, resultantes de notificações de casos de alterações valvulares cardíacas, o assunto foi submetido à apreciação do CPMP, nos termos do disposto no artigo 15.ºA da Directiva 75/319/CEE do Conselho, na sua última redacção. SEGURANÇA Os dois principais problemas de segurança discutidos foram a hipertensão pulmonar primária (HPP) e as alterações valvulares cardíacas, em condições normais de utilização. Hipertensão pulmonar primária Notificações espontâneas de reacções adversas medicamentosas Todos os casos de hipertensão pulmonar (HP) registados em doentes expostos à dexfenfluramina ou à fenfluramina foram objecto de revisão (notificações até 31 de Dezembro de 1998). A nível mundial, antes de 1 de Janeiro de 1995 (base da avaliação de segurança e eficácia da dexfenfluramina e da fenfluramina no procedimento anterior desencadeado nos termos do disposto no artigo 12.º da Directiva 75/319/CEE do Concelho), foram coligidos, no total, 158 notificações de HP como reacções adversas suspeitas, na sua maioria na Europa. Desde essa data, e até 31 de Dezembro de 1998, foram coligidos mais 212 novas notificações, na sua maioria nos EUA. De um total de 370 casos notificados de HP, 105 foram classificados como HPP. No que respeita aos outros casos, a informação recolhida não permitiu uma classificação mais precisa. As estimativas de incidência baseadas em notificações de reacções adversas medicamentosas são, globalmente, muito semelhantes nos EUA (1/301 000 doentes-meses) e na União Europeia (1/375 000 doentes-meses). No entanto, dever-se-á sublinhar que a maioria dos casos de HP registados nos EUA foram notificados após o lançamento no mercado da dexfenfluramina (Junho de 1996), sendo provavelmente elevada a taxa de subnotificação antes dessa data. A estimativa da incidência é, portanto, provavelmente pouco rigorosa. Dados farmacoepidemiológicos Em Março de 1995, o relatório do Estudo Internacional sobre Hipertensão Pulmonar Primária (International Primary Pulmonary Hypertension Study -IPPHS) confirmou que o uso de anorexígenos se encontra fortemente associado a um aumento do risco de hipertensão pulmonar primária (HPP). Foram identificados factores de risco específicos que aumentam o risco de hipertensão pulmonar primária, incluindo um IMC>30kg/m2 e uma duração cumulativa do tratamento superior a 3 meses. Este risco foi profundamente discutido durante o anterior procedimento desencadeado nos termos do disposto no artigo 12.º, reflectindo-se na alteração da redacção do Resumo das Características do Medicamento aprovado pelo CPMP. De acordo com os resultados do estudo IPPHS, calcula-se que a incidência anual de hipertensão pulmonar primária na população em geral, é de aproximadamente 1-2 casos por 1 14 000 000 de indivíduos e que o risco de desenvolvimento de HPP é multiplicado por 30 com os anorexígenos após um período de exposição superior a três meses. O relatório final do estudo IPPHS considerou todos os anorexígenos como um grupo, maioritariamente constituído por fenfluraminas. Os resultados restritos aos derivados da fenfluramina foram desde então relatados em correspondência (New England Journal of Medicine, de 11 de Fevereiro de 1999). O odds ratio para a associação dos derivados da fenfluramina com HPP foi estimado em 6.3 (95% IC 2.5 a 15.6). Foram levantadas diversas questões (algumas delas objecto de publicação) na comunidade científica sobre o estudo IPPH, as quais foram apresentadas pelos titulares das Autorização de Introdução no Mercado durante o processo de recurso.No entanto, o CPMP efectuou uma reavaliação do estudo IPPH à luz dos argumentos apresentados, tendo considerado que os mesmos não invalidam as conclusões do estudo. Consequentemente, o CPMP concluiu que se mantém a clara evidência demonstrada por este estudo relativamente à existência de uma relação causal entre os anorexígenos e a HPP. Alterações valvulares cardíacas Notificações espontâneas de reacções adversas medicamentosas A frequência de notificações de alterações valvulares cardíacas, confirmadas por ecocardiografia, apresenta amplas variações nos diferentes países, registando-se a maior frequência nos EUA (1/41 000 doentes-meses; 1/1 396 000 na UE). As principais características dos casos notificados de alterações valvulares cardíacas são: doentes, principalmente do sexo feminino, que, à data do diagnóstico, tinham sido geralmente tratados com uma associação de anorexígenos durante um período médio de 5 meses. Os casos notificados consistiam principalmente em insuficiência aórtica, a qual era sintomática em, pelo menos, 50% dos casos. Dados epidemiológicos Para além dos três estudos exaustivamente debatidos, publicados no New England Journal of Medicine (Jick et al. 1998, Weissman et al. 1998, Khan et al. 1998), foi realizada uma extensa análise de outros estudos disponíveis. Dever-se-á salientar que alguns dos estudos só estavam disponíveis sob a forma de resumos. Os estudos epidemiológicos podem ser agrupados da seguinte forma: - Estudos que não sugerem a existência de uma associação entre a dexfenfluramina ou a fenfluramina e alterações valvulares cardíacas Hepp (1998), Biro (1998) e Davidoff (1998) realizaram estudos ecocardiográficos comparativos sem conseguir detectar qualquer diferença entre os doentes expostos e os não expostos. Estes estudos não foram, no entanto, efectuados com ocultação (Hepp e Biro, desconhecido no estudo de Davidoff) e/ou incluiam doentes tratados durante um período inferior a 3 meses. - Estudos que sugerem uma associação entre a dexfenfluramina ou a fenfluramina e alterações valvulares cardíacas Nomeadamente: • o estudo de Jick (1998), no qual foi documentado um aumento dos casos sintomáticos de alterações valvulares cardíacas associados ao tratamento com dexfenfluramina ou fenfluramina na população em estudo; • alguns estudos ecocardiográficos que revelaram uma associação entre o uso de dexfenfluramina ou fenfluramina e a ocorrência de regurgitação valvular cardíaca (Khan, 1998, Weissman 1998, Gardin, 1998, Ryan, 1998, estudo de Khan realizado em doentes diabéticos); 15 • • alguns dos estudos demonstraram a existência de uma associação positiva entre o risco e a duração do tratamento (Jick, 1998, Gardin, 1998, Ryan Wyeth-Ayerst, 1999, estudo inicial da FDA, Gross, 1998, Ryan, 1998); em alguns dos estudos foi encontrada uma associação positiva entre o risco e o regime posológico (Gross, 1998, Li, 1998). Estes efeitos, dependentes da dose e da duração do tratamento, suportam a existência de uma relação causal e poderão explicar por que razão, em alguns dos estudos de curta duração, não foram detectadas quaisquer alterações valvulares ou, quando evidenciadas, foram de natureza menos grave do que seriam consideradas de acordo com os critérios da FDA. Uma outra razão possível para as discrepâncias entre os estudos poderá resultar da variabilidade dos critérios de avaliação da regurgitação valvular. Os dados provenientes das notificações e dos estudos epidemiológicos (Jick et al 1998, Khan et al 1998, Weissman et al 1998, Hepp 1998, Biro & Kustas 1998, Gardin 1998, Shively 1998, Davidoff 1998, Ryan T et al 1999, Kahn et al 1998, Ryan et al 1998, Wee et al 1998, Don Michael et al 1998, Initial FDA Study, Rasmussen et al 1997, Orlandi et al 1998, Gross et al 1998, Griffen & Anchors 1998, Sander et al 1998, Fisher & Rudin 1998, Bowen et al 1998, Fowles et al 1998, Marinella & Berettoni 1997, Prate et al 1992, Evrard 1990, Caccitolo et al 1998, Bowen et al 1997, Li et al 1998, Malak et al 1998, Blackburn et al 1998, Cannistra et al 1997, Cannistra et al 1998, Phinney et al 1998, Khan et al 1998) suportam a existência de uma associação entre o uso da dexfenfluramina e da fenfluramina e a ocorrência de alterações valvulares cardíacas, principalmente da válvula aórtica. Os titulares das Autorização de Introdução no Mercado apresentaram alguns dados recentes, sob a forma de resumos, quanto à evolução das alterações valvulares cardíacas. Nos referidos resumos conclui-se que as alterações valvulares cardíacas notificadas em associação com o uso de anorexígenos podem indicar sinais de regressão e podem não estar associadas a complicações clínicas graves. No entanto, estes dados muito limitados não permitem tirar conclusões claras. Conclusão global sobre alterações valvulares cardíacas Os casos notificados revelam que: - Estas alterações valvulares cardíacas são potencialmente graves, requerendo, por vezes, cirurgia. - Embora não tenha sido referido até à data qualquer aumento da incidência de endocardite infecciosa, não se poderá excluir a existência deste risco, mesmo em doentes assintomáticos. - Não se dispõe de dados definitivos sobre o curso clínico (agravamento ou regressão) destas alterações valvulares. Os estudos epidemiológicos revelam que: - - - - Os estudos comparativos mais convincentes indicam a existência de uma associação real entre a dexfenfluramina e a fenfluramina e a ocorrência de alterações valvulares cardíacas. Esta associação é provavelmente de natureza causal; esta observação é suportada pelo facto dos efeitos serem dependentes da dose e da duração do tratamento, conforme sugerem alguns dos estudos. A prevalência de alterações valvulares cardíacas aumentou apenas ligeiramente quando o tratamento foi de curta duração, por ex., inferior a 3 meses. Estes resultados poderão explicar o pequeno número de casos notificados na Europa. Esta associação existe com a dexfenfluramina ou a fenfluramina administradas isoladamente. Continua por esclarecer se a terapêutica combinada com outros anorexígenos potencia o risco. Existem alguns dados que suportam esta hipótese, mas 16 - são confundidos por tratamentos mais prolongados quando foi administrada uma terapêutica combinada. As consequências clínicas destas alterações valvulares cardíacas não podem ser estabelecidas com rigor, continuando a desconhecer-se, em particular, o risco de endocardite infecciosa. Embora não tenha sido determinado um mecanismo de causalidade, e apesar das grandes variações na frequência de notificações espontâneas de alterações valvulares cardíacas associadas ao uso de dexfenfluramina e fenfluramina, o CPMP concluiu que os dados provenientes das notificações espontâneas e dos numerosos estudos epidemiológicos apontam para o risco de ocorrência de alterações valvulares cardíacas em doentes tratados com dexfenfluramina e fenfluramina. EFICÁCIA Tomando em consideração todos os dados disponíveis sobre eficácia, poder-se-á concluir que: - A dexfenfluramina e a fenfluramina em associação com uma dieta hipocalórica induziram uma redução ponderal superior à do placebo. O efeito médio (diferença entre os doentes tratados com os fármacos e com o placebo) foi modesto, não excedendo, em qualquer circunstância, 3 a 4 kg, independentemente da duração do tratamento. Todavia, no estudo INDEX realizado com a dexfenfluramina durante um ano, os resultados foram mais convincentes quando se consideraram os doentes que responderam ao tratamento, ou seja, os doentes que perderam, pelo menos, 10% do seu peso corporal inicial, uma perda ponderal considerada clinicamente relevante em termos dos factores de risco. A percentagem de doentes que responderam ao tratamento foi quase duas vezes mais elevada no grupo tratado com dexfenfluramina do que no grupo do placebo. - Foi demonstrada a manutenção de uma redução ponderal a longo prazo com a dexfenfluramina ou a fenfluramina durante um tratamento de 1 ano. - A redução ponderal não esteve associada a alterações comportamentais. - A redução ponderal não foi acompanhada por uma alteração da distribuição da gordura, que é um factor de risco cardiovascular reconhecido. - Os efeitos sobre os factores de risco metabólicos não foram superiores ao que seriam de esperar como resultado da redução ponderal e não puderam ser atribuídos apenas à dexfenfluramina ou à fenfluramina. - Foi observado novo ganho ponderal imediatamente após a interrupção do tratamento. O objectivo do tratamento da obesidade consiste em atingir uma perda ponderal clinicamente relevante e mantida, susceptível de reduzir os factores de risco cardiovasculares e outros factores de risco reconhecidos, bem como a morbilidade e mortalidade relacionadas com os mesmos. Tal objectivo só poderá ser atingido mediante um tratamento a longo prazo. Esta observação fundamenta-se em conhecimentos científicos acumulados e adquiridos ao longo dos anos e está expressa nas recomendações médicas actuais. Assim, a limitada eficácia terapêutica da dexfenfluramina e da fenfluramina deverá ser avaliada tendo em vista os seus perfis de segurança. ANÁLISE DA SEGURANÇA E EFICÁCIA Após considerados os fundamentos do recurso interpostos pelos titulares das Autorização de Introdução no Mercado, bem como todos os dados disponíveis, o CPMP chegou às conclusões que se seguem sobre a segurança e a eficácia em geral: 17 Relativamente à segurança, para além do risco conhecido de hipertensão pulmonar primária que foi integralmente tomado em consideração na Decisão da Comissão Europeia, de 9 de Dezembro de 1996, as evidências farmacoepidemiológicas e as notificações espontâneas fornecem evidências de que a dexfenfluramina e a fenfluramina se encontram associadas à ocorrência de alterações valvulares cardíacas, essencialmente da válvula aórtica. Relativamente à eficácia, pode considerar-se que a dexfenfluramina e a fenfluramina documentaram benefícios modestos no tratamento da obesidade durante o tratamento ao longo de 1 ano. Como o objectivo do tratamento da obesidade deve ser a redução dos factores de risco cardiovasculares clinicamente relevantes, da morbilidade e da mortalidade , os efeitos da dexfenfluramina e da fenfluramina sobre estes parâmetros são pouco claros e provavelmente pouco substanciais. Os titulares das Autorizações de Introdução no Mercado, na sua apresentação escrita dos fundamentos do recurso, afirmaram não existirem provas que confirmassem a existência de uma relação benefício/risco negativa no que respeita à fenfluramina e à dexfenfluramina. Esta posição foi alterada durante a explicação oral dada na reunião do CPMP em Julho de 1999, em que os titulares das Autorizações de Introdução no Mercado aceitaram que a relação benefício/risco da dexfenfluramina e da fenfluramina é presentemente negativa e propuseram que a suspensão do uso destas substâncias deve ser mantida até à disponibilização de mais dados. No entanto, os titulares das Autorizações de Introdução no Mercado não apresentaram quaisquer dados, que justificassem a revisão do parecer do CPMP. Além disso, os titulares das Autorizações de Introdução no Mercado não propuseram quaisquer precauções adicionais que visassem o problema de segurança relacionado com as alterações valvulares cardíacas. Portanto, tomando em consideração o perfil de segurança e a limitada eficácia terapêutica, o CPMP considerou desfavorável a relação benefício/risco da dexfenfluramina e da fenfluramina, pelo que recomenda a revogação das Autorizações de Introdução no Mercado de todos os medicamentos que contêm dexfenfluramina e fenfluramina. FUNDAMENTOS DA REVOGAÇÃO DAS AUTORIZAÇÕES DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Em Abril de 1999, - o Comité apreciou o pedido apresentado nos termos do disposto no artigo 15.ºA da Directiva 75/319/CEE do Concelho, na sua última redacção, relativamente aos medicamentos que contêm dexfenfluramina e fenfluramina; - o Comité reconheceu a existência de problemas específicos relacionados com a segurança dos medicamentos que contêm dexfenfluramina e fenfluramina relativamente ao risco de hipertensão pulmonar primária e de alterações valvulares cardíacas e, consequentemente, que o perfil de segurança dos medicamentos que contêm dexfenfluramina e fenfluramina não é aceitável em condições normais de utilização; - o Comité reconheceu que a eficácia terapêutica dos medicamentos que contêm dexfenfluramina e fenfluramina é limitada, tomando em consideração os objectivos do tratamento da obesidade, visto que o efeito da perda ponderal na redução dos factores de risco cardiovasculares e de outros factores de risco reconhecidos só poderá ser atingido através de um tratamento a longo prazo; 18 - o Comité concluiu, como tal, que a relação benefício/risco dos medicamentos que contêm dexfenfluramina e fenfluramina é desfavorável e que os mesmos não devem ser mantidos no mercado, pelo que devem ser revogadas as respectivas Autorizações de Introdução no Mercado. Em Maio de 1999, os titulares das Autorizações de Introdução no Mercado apresentaram recurso ao parecer do CPMP. O CPMP reviu os fundamentos do recurso e escutou as explicações orais dadas pelos titulares das Autorizações de Introdução no Mercado, na reunião de Julho de 1999. O CPMP adoptou um parecer definitivo em 31 de Agosto de 1999, mantendo a sua recomendação sobre a revogação das Autorizações de Introdução no Mercado de todos os medicamentos que contêm dexfenfluramina e fenfluramina, bem como sobre a revisão do Anexo I do parecer por si emitido em 22 de Abril de 1999. Consequentemente, a EMEA recomendou a revogação das Autorizações de Introdução no Mercado dos medicamentos que contêm dexfenfluramina e fenfluramina . 19
