análise do uso de medicamentos para hepatite c

iii
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SERGIPE
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE
ANÁLISE DO USO DE MEDICAMENTOS PARA
HEPATITE C
MARCOS CARDOSO RIOS
São Cristóvão (SE)
2017
iv
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SERGIPE
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE
ANÁLISE DO USO DE MEDICAMENTOS PARA
HEPATITE C
MARCOS CARDOSO RIOS
Tese apresentada ao Programa de Pós-Graduação em
Ciências da Saúde da Universidade Federal de
Sergipe como requisito para obtenção do título de
Doutor em Ciências da Saúde.
Orientador: Prof. Dr. Ângelo Roberto Antoniolli
Co-Orientador: Prof. Dr. Divaldo Pereira de Lyra Júnior
SÃO CRISTÓVÃO– SE
2017
v
Ficha Catalográfica Elaborada pela Biblioteca Central
Universidade Federal de Sergipe
Rios, Marcos Cardoso
R586a
Análise do uso de medicamentos para hepatite C / Marcos
Cardoso Rios : orientador Ângelo Roberto Antoniolli. – São
Cristovão, 2017.
230 f.:il.
Tese (doutorado em Ciências da Saúde) – Universidade
Federal de Sergipe, 2017.
1.
Hepatite C. 2. Medicamentos – Utilização. 3. Pacientes
– Medidas de Segurança. 4. Medicamentos – Efeitos
Colaterais. 5. Farmacêuticos. I. Antoniolli, Ângelo Roberto,
orint. II. Título.
CDU 615.244:616.36-002
iii
MARCOS CARDOSO RIOS
ANÁLISE DO USO DE MEDICAMENTOS PARA HEPATITE C
Tese apresentada ao Programa de Pós-Graduação em
Ciências da Saúde da Universidade Federal de
Sergipe como requisito para obtenção do título de
Doutor em Ciências da Saúde.
Aprovado em: _____/______/______.
________________________________
Orientador: Prof. Dr. Ângelo Roberto Antoniolli
__________________________________
Co-Orientador: Prof. Dr. Divaldo Pereira de Lyra Junior
________________________________
Examinador 1: Prof. Drª. Francilene Amaral da Silva
__________________________________
Examinador 2: Prof. Drª. Grace Anne Azevedo Dória
________________________________
Examinador 3: Prof. Drª. Mairim Russo Serafini
________________________________
Examinador 4: Prof. Drª. Patrícia Melo Aguiar
PARECER
_____________________________________________________________________________
_____________________________________________________________________________
_____________________________________________________________________________
iv
Não ensine apenas o que conhece. É preciso estudar, porque o que
sabemos, muitas vezes, é estatisticamente insiginificante (LYRA Jr, 2017).
v
RESUMO
Rios, M.C. ANÁLISE DO USO DE MEDICAMENTOS PARA HEPATITE C. Tese de
Doutorado em Ciências da Saúde, Universidade Federal de Sergipe, 2017. 230p.
Introdução: A dinâmica no desenvolvimento e uso de medicamentos, como parte essencial no processo de
cuidado ao paciente com hepatite C, exige igual dinâmica na avaliação de sua utilização, como forma de
melhorar a oferta de assistência ao paciente. Objetivo: Avaliar o perfil de uso, efetividade e segurança dos
medicamentos para o tratamento da hepatite C. Materiais e Métodos: A tese foi dividida em quatro
capítulos que buscaram responder aos objetivos específicos da pesquisa. Para tanto: 1- foi realizada uma
revisão transversal dos prontuários de todos os pacientes com hepatite C que receberam terapia antiviral
com interferon/peginterferon e ribavirina entre os anos de 2002 e 2012; 2-. foram analisados os prontuários
de todos os pacientes com hepatite C, tratados com boceprevir ou telaprevir em associação com
peginterferon e ribavirina, entre os anos de 2013 a 2015; 3- uma revisão sistemática foi realizada a fim de
avaliar a incidência de reações adversas associadas às farmacoterapias; 4- analisou-se a percepção de um
grupo de pacientes tratados ou em tratamento com um dos esquemas terapêuticos para hepatite C sobre o
impacto das reações adversas. Resultados: no artigo 1 foram analisados 298 tratamentos da hepatite C com
interferon/peginterferon, sendo que a resposta sustentada variou de 40,8% a 58,3% entre os pacientes não
tratados e previamente tratados com doença recorrente. Quanto ao artigo 2 foram analisados 48 tratamentos
que associaram o uso do telaprevir ou boceprevir com peginterferon e ribavirina, apresentando taxas de
resposta sustentada que variaram de 61,5% associados ao telaprevir e 50% ao boceprevir. As taxas de
resposta diminuíram para 22,8% com telaprevir e 15,4% com boceprevir, quando consideradas as intenções
em tratar. No artigo 3 foram selecionados 13 estudos que incluíram 8.221 pacientes e destacaram 4.801
relatos de reações adversas com 41 manifestações diferentes. O ranking de seleção mostra preferências para
o uso de antivirais de ação direta e menor recomendação dos inibidores de protease. A análise das
percepções de pacientes (artigo 4) mostraram que as experiências negativas associadas à farmacoterapia
estão entre as principais barreiras no tratamento. Conclusões: a maior coorte dos universos analisados
indica que a principal farmacoterapia para hepatite C entre os anos de 2002 a 2015 foi a associação com
peginterferon e ribavirina, permanecendo como imunomodualdores e virustáticos usados em associação
com os inibidores de proteases. A utilização das associações com boceprevir ou telaprevir não se
mostraram satisfatórias e devem ser evitadas. A terapia clássica com peginterferon e ribavirina deve ser
preferida em relação à terapia agregativa com inibidores de protease, uma vez que nestas, as reações são
mais insidiosas e de difícil manejo. Os antivirais de ação direta são mais seguros, embora as evidências
sejam menos robustas. As reações adversas provocadas pelos medicamentos afetam o cotidiano e a maneira
como os pacientes se relacionam com a doença e o tratamento, na percepção de um grupo de pacientes. As
análises dos resultados contribuem para a base médico-social e econômica das atividades de
regulamentação e outras decisões no campo da política de medicamentos e tratamento da hepatite C.
Palavras-Chave: Hepatite C. Estudos de utilização de medicamentos. Reações adversas aos
medicamentos. Segurança do paciente. Farmacêutico.
vi
ABSTRACT
Rios, M.C. ANALYSIS OF THE USE OF DRUGS FOR HEPATITIS C. Doctoral Thesis in
Health Sciences, Federal University of Sergipe, 2017. 230 p.
Introduction: The dynamics in the development and use of drugs, as an essential part of the care
process for patients with hepatitis C, requires equal dynamics in the evaluation of their use, as a way to
improve the offer of patient care. Objective: To evaluate the profile of use, effectiveness and safety of
medications for the treatment of hepatitis C. Materials and Methods: The thesis was divided into
four chapters that sought to respond to the specific objectives of the research. To do so: 1 - a
transverse review of the medical records of all patients with hepatitis C who received antiviral therapy
with interferon / peginterferon and ribavirin between 2002 and 2012; 2-. The charts of all patients with
hepatitis C treated with boceprevir or telaprevir in combination with peginterferon and ribavirin
between the years of 2013 and 2015 were analyzed; 3 - a systematic review was conducted to assess
the incidence of adverse reactions associated with pharmacotherapies; 4- the perception of a group of
patients treated or under treatment with one of the therapeutic regimens for hepatitis C on the impact
of adverse reactions was analyzed. Results: In article 1, 298 treatments of hepatitis C with interferon /
peginterferon were analyzed, and the sustained response ranged from 40.8% to 58.3% among
untreated and previously treated patients with recurrent disease. Regarding article 2, 48 treatments
were analyzed that associated the use of telaprevir or boceprevir with peginterferon and ribavirin,
presenting sustained response rates ranging from 61.5% associated with telaprevir to 50% to
boceprevir. Response rates decreased to 22.8% with telaprevir and 15.4% with boceprevir, when
considering the intentions to be treated. In article 3, 13 studies were selected that included 8,221
patients and highlighted 4,801 reports of adverse reactions with 41 different manifestations. The
selection ranking shows preferences for the use of direct-acting antivirals and lower recommendation
of protease inhibitors. The analysis of patient perceptions (article 4) showed that negative experiences
associated with pharmacotherapy are among the main barriers in treatment. Conclusions: The largest
cohort of the analyzed universes indicates that the main pharmacotherapy for hepatitis C between the
years 2002 and 2015 was the association with peginterferon and ribavirin, remaining as
immunomodulants and virustatics used in association with protease inhibitors. The use of
combinations with boceprevir or telaprevir has not been shown to be satisfactory and should be
avoided. Classical therapy with peginterferon and ribavirin should be preferred over aggregative
therapy with protease inhibitors, since the reactions are more insidious and difficult to treat. Directacting antivirals are safer, although the evidence is less robust. Adverse drug reactions affect the daily
and the way patients relate to disease and treatment in the perception of a group of patients. Analyzes
of the results contribute to the medico-social and economic basis of regulatory activities and other
decisions in the field of medication policy and treatment of hepatitis C.
Keywords: Hepatitis C. Studies of drug use. Adverse drug reactions. Patient safety. Pharmaceutical.
vii
AGRADECIMENTOS
Aos meus pais Joedson (in memorian) e Maria Rios, que me deram muito além da vida e da
saúde, oportunizaram-me dignidade e uma excelente educação. Não fizeram disto uma obrigação,
mas uma forma de dar-me maiores expectativas, cabendo a mim as decisões. Minha eterna dedicação
em busca do conhecimento e crescimento são as formas que busco para agradecer todo esforço,
carinho e amor. Aos meus irmãos maravilhosos: Luciana (in memorian), Fabiane, Júnior e Fabrício,
dos quais carrego as lembranças felizes de nosso convívio e os ensinamentos que muitas vezes me
prestaram, sem mesmo entender que eram meus professores.
À Priscila dedico todo o meu respeito, amor e agradecimentos. Nesta recente trajetória fomos
cúmplices de momentos importantes, dividimos a alegria e as dificuldades, mas sempre mantivemos a
calma e serenidade para seguir. Em períodos grandes como este, diversas amizades e redes de
contatos são formdas, e são, subjetivamente, essenciais. Agradeço a todos aqueles que me ajudaram a
pensar e a não pensar em minha tese. Não lista-los é uma forma de garantir que algum deles possa
não ser citado. À Molly, pelo companheirismo e desafogo. Obrigado a todos! .
Nesta caminhada pude compreender melhor a afirmativa de Ralph Waldo Emerson de que
“cada homem que encontro é superior a mim em alguma coisa; e nisto posso aprender dele”. Aos
professores doutores Ângelo Roberto Antoniolli, Alex Vianey Callado França e Divaldo Pereira de
Lyra Jr., obrigado pelos ensinamentos. Em seus exemplos, elevei minha capacidade emocional,
competitiva, argumentativa e criadora. Aos muitos colegas do Laboratório de Ensino e Pesquisa em
Farmácia Social-LEPFS. Obrigado pela oportunidade de ter convivido com pessoas inteligentes em
colaboração comigo. Aos pacientes que foram atendidos no Programa de Cuidados Farmacêuticos,
obrigado por compartilharem suas histórias. Agradeço imensamente a oportunidade que eles me
deram de conhecê-los.
A Coordenação do Curso de Pós-Graduação em Ciências da Saúde da UFS em nome do Prof.
Dra. Amélia Maria Ribeiro de Jesus, Presidente da Comissão Coordenadora, agradeço a
oportunidade proporcionada na realização do curso de doutorado. Ao LEPFS, em nome do Prof. Dr.
Divaldo Lyra Jr., por me oferecer recursos humanos e materiais necessários à condução das
pesquisas. Ao Corpo Docente do Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde – minha
gratidão pelos ensinamentos e convívio. Aos funcionários da Secretaria de Pós-Graduação em
Ciências da Saúde, pelo respeito e disponibilidade no convívio.
viii
SUMÁRIO
ÍNDICE DE FIGURAS .....................................................................................................
x
ÍNDICE DE TABELAS ....................................................................................................
xii
ÍNDICE DE QUADROS.................................................................................................... xiv
1. INTRODUÇÃO .............................................................................................................
15
2 FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA ...............................................................................
19
2.1 A doença......................................................................................................................... 20
2.1.1 O vírus da hepatite C................................................................................................... 20
2.1.2 Epidemiologia.............................................................................................................
22
2.1.2.1 Projeções epidemiológicas.......................................................................................
27
2.1.2.2 Fatores de risco, transmissão e prevenção da doença..............................................
30
2.1.3 História Natural da Doença.........................................................................................
31
2.1.3.1 Apresentação Clínica e Laboratorial.......................................................................
31
2.1.3.2 Avaliação histopatológica........................................................................................
36
2.1.3.3 Complicações...........................................................................................................
37
2.1.3.4 Manifestações extra-hepáticas.................................................................................. 39
2.2 Farmacoterapia...............................................................................................................
39
2.2.1 Medicamentos.............................................................................................................
39
2.2.1.1 Manejo da farmacoterapia........................................................................................ 42
2.2.1.2 Monitoramento.........................................................................................................
46
2.2.1.3 Barreiras do tratamento............................................................................................
47
2.2.1.4 Reações adversas associadas aos medicamentos.....................................................
55
2.3 Aplicação dos Estudos de Utilização de Medicamentos para hepatite C....................... 59
2.3.1 O Serviço de Cuidados Farmacêuticos, o Laboratório de Ensino e Pesquisa em
Farmácia Social (LEPFS) e a promoção da Assistência Farmacêutica................................ 62
3. OBJETIVOS ..................................................................................................................
81
3.1 Objetivo geral ...............................................................................................................
82
3.2 Objetivos específicos ....................................................................................................
82
ix
4.
CAPÍTULO 1 - Interferon and ribavirin for chronic hepatitis c: should it be
administered in the new treatment era? ............................................................................... 83
5. CAPÍTULO 2 - Treatment of hepatitis C with first generation protease inhibitors.......
115
6. CAPÍTULO 3- Reações adversas dos medicamentos utilizados no tratamento da
hepatite c: uma revisão sistemática......................................................................................
146
7. CAPÍTULO 4 - Hepatite C: o impacto das reações adversas segundo a percepção
dos pacientes........................................................................................................................
190
8. CONCLUSÃO GERAL ................................................................................................
225
9. ANEXOS.........................................................................................................................
227
x
ÍNDICE DE FIGURAS
FUNDAMENTAÇÃO TÉORICA
Figura 1: Organização genômica da poliproteína do vírus da hepatite C.......................................
20
Figura 2: Distribuição global dos genótipos do vírus da hepatite C...............................................
24
Figura 3: Casos confirmados de hepatite C por região brasileira, de 1996 a 2012........................
25
Figura 4: Casos confirmados de hepatite C distribuídos por gênero, no Brasil, região Nordeste e
em Sergipe, de 1996 a 2012............................................................................................................
26
Figura 5: Distribuição por faixa etária dos casos confirmados de Hepatite C, de 1996 a 2012.....
26
Figura 6: Estimativas do ano de casos prevalentes já infectados com hepatite C crônica e
cirrose.............................................................................................................................................. 28
Figura 7: Distribuição de estágios histológicos de fibrose por ano em pessoas com hepatite C
crônica.............................................................................................................................................
28
Figura 8: Populações previstas de infectados pelo vírus da hepatite C no Brasil...........................
29
Figura 9: Investigação Laboratorial da hepatite C..........................................................................
33
Figura 10: Marcadores da evolução da hepatite C..........................................................................
34
Figura 11: Curso Natural da hepatite C..........................................................................................
35
Figura 12: Organização genômica do vírus da hepatite C e alvos de medicamentos.....................
41
Figura 13: Farmacoterapias implementadas e incorporadas no Sistema de Saúde do Brasil entre
os anos de 2011 a 2015 .................................................................................................................
42
Figura 14: Fases de desenvolvimento terapêutico para o tratamento de vírus da hepatite C
infectados e a complexidade associada de gestão clínica...............................................................
43
Figura 15: Monitoramento da farmacoterapia em pontos específicos............................................
46
Figura 16: Estimativa entre tratamentos e número de tratados para hepatite C.............................
48
Figura 17: Barreiras no tratamento da hepatite C, nas regiões globais..........................................
48
xi
Figura 18: Avaliação das barreiras do tratamento da hepatite C à partir do seguimento dos
pacientes desde o diagnóstico ao tratamento..................................................................................
51
Figura 19: Abordagem Multidisciplinar dos Estudos de Utilização de Medicamentos..................
60
CAPÍTULO I
Figure 1: Frequency of side effects associated with drug therapy for hepatitis C in patients
treatedat University Hospital of Sergipe in Northeast Brazil from 2002–2012………………...
Figure 2: Sustained virologic response according to genotype, medication, and clinical
outcomes of treatment in patients with hepatitis C at University Hospital of Sergipe in
Northeast Brazil, from 2002–2012. ……………………………………………….....................
113
114
CAPÍTULO II
Figure 1: SVR for patients presenting different degree of fibrosis, and treated with TVR or
BOC………………………………………………………………………………………………. 140
Figure 2: SVR in patients presenting different treatment condition, and treated with TVR or
BOC………………………………………………………………………………………………. 141
Figure 3: Frequency of the main adverse effects of triple therapy for hepatitis C……………….. 142
CAPÍTULO III
Figura 1: Processo de Seleção dos Estudos...................................................................................
155
Figura 2: Relação entre reações adversas e esquema terapêutico, segundo o network
164
model...........................................................................................................................................
Figura 4: Ranking de escolha do regime de tratamento para a hepatite C, segundo incidência
de reações adversas e complexidade do manejo da farmacoterapia..............................................
166
CAPÍTULO IV
Figura 1: Organização sistemática das percepções dos entrevistados, segundo as categorias
empíricas, seguidas ordenadamente pelas sub-categorias e núcleos de sentido............................
198
xii
ÍNDICE DE TABELAS
FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA
Tabela 1: Soroprevalência global do vírus da hepatite C por região...........................................
22
Tabela 2: Populações infectadas pelo vírus da hepatite C projetado para o Brasil.....................
29
Tabela 3: Classificações anatomopatológicas para estadiamento e graduação das hepatites
crônicas........................................................................................................................................
37
CAPÍTULO I
Table 1: Socio-demographic characteristics of patients treated for hepatitis C at University
108
Hospital of Sergipe in Northeast Brazil from 2002–2012…………………………………….
Table 2: Histopathological examination of biopsied tissue specimens from patients treated for
hepatitis Cat University Hospital of Sergipe in Northeast Brazil based on METAVIR
classification……………………………………………………………………………………. 111
.
Table 3: Clinical outcomes of treatment for hepatitis C at University Hospital of Sergipe in
Northeast Brazil between 2002 and 2012……………………………………………………… 112
CAPÍTULO II
Table 1: Baseline characteristics of the study…………………………………………………
143
Table 2: Characteristics evaluated after the beginning of treatment…………………
144
CAPÍTULO III
Tabela 1: Estratégias de pesquisa para a revisão sistemática.................................................
152
Tabela 2: Impacto das reações adversas associadas à farmacoterapia da hepatite C nos
preditores de RVS..................................................................................................................
157
xiii
Tabela 3: Impacto das reações adversas na adesão e manejo da
farmacoterapia......................................................................................................................... 165
xiv
ÍNDICE DE QUADROS
FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA
5
Quadro 1: Reações adversas no tratamento da hepatite C com interferon, peginterferon e
ribavirina..............................................................................................................................
57
CAPÍTULO III
Quadro 1: Ranking de escolha do regime de tratamento para a hepatite C, segundo
incidência de reações adversas e complexidade do manejo da farmacoterapia........
166
16
INTRODUÇÃO
17
I.
INTRODUÇÃO
Desde a identificação de seu agente causal em 1989, a hepatite C tem sido reconhecida
como um dos principais problemas em saúde pública, com grande impacto econômico e na
qualidade de vida das populações (CHOO et at., 1989; PERET, 2006). Calcula-se que a
prevalência global de portadores do vírus da hepatite C seja de 123 a 170 milhões de pessoas o
que representa números em torno de 2 a 3% da população mundial, sendo considerada uma
endemia mundial de elevado grau de variação geográfica em sua distribuição (LIM et al., 2012;
GOWER et al., 2104). A prevalência entre os países mais desenvolvidos varia: Itália (2,0%),
Alemanha (0,6%), França (0,4-1,1%), Japão (0,5-2,2%), Estados Unidos (1,3%), Canadá
(1,1%). Na América do Sul, Argentina (1,5%) e Brasil (1,6%) mostram índices de prevalência
similares (GOWER et al., 2014). Mundialmente, os genótipos predominantes são 1a e 1b
(ALTER et al., 2007; SY e JAMAL, 2006).
No Brasil, os genótipos 1 e 3 são os mais frequentemente encontrados, destacando o
primeiro como o de mais alta freqüência (64%) (GOWER et al., 2014). Martins et al. (2010)
ressaltam que a metodologia para estudo da prevalência da doença no Brasil não é a mais
adequada, visto que em se tratando de um país com grandes variações demográficas, sociais e
culturais, o levantamento epidemiológico a partir do soro, a prevalência em doadores de sangue
pode subestimar os números. De acordo com esses autores, o inquérito realizado pela
Sociedade Brasileira de Hepatologia apontou que dos 1.143.406 doadores de sangue analisados,
14.527 (1,23%) foram reativos ao anti-HCV. A taxa de incidência na região Nordeste foi de
1,19% da população. Apesar de estudos recentes apontarem estabilização, seguida de uma
ligeira queda no número de infectados, há expectativas do aumento de morbimortalidade
associada
a
progressão
da
doença
e
diminuição
do
acesso
às
farmacoterapias
(KERSHENOBICH et al., 2011; DORE at al., 2014).
A oferta e disponibilidade de medicamentos para o tratamento da doença não tem sido
traduzida em utilização, refletindo a falta de políticas públicas e o poder dos laboratórios
produtores dos medicamentos (EMMERICK et al., 2013; EDWARD et al., 2015). Os
medicamentos, ao lado dos recursos diagnóstico e terapêutico, são a face mais visível da
relação entre a saúde das pessoas e o Estado e representam parte importante do custo dos
serviços de saúde. Ainda que disponível pelo Estado, a própria definição da utilização de
medicamento como “a prescrição, distribuição, administração e ingestão do medicamento”;
18
deixa evidente a inexistência de um "padrão ouro" de utilização de medicamentos- o caráter
multifatorial do tema é, por si, complexo e exige a ação de diversas instâncias. Além disso, a
evolução das ciências, o desenvolvimento de medicamentos e a coexistência de terapias
múltiplas é um desafio para a consecução deste ideal (TRUTER, 2008; LONDEIX, 2014).
A relação entre o desenvolvimento, incorporação e disponibilização de medicamentos
sugere a necessidade de constantes estudos de utilização de medicamentos para avaliação dos
resultados dos processos e políticas adotadas à luz da otimização dos resultados clínicos,
humanísticos e econômicos da farmacoterapia escolhida. Estudos têm mostrado que as análises
de utilização de medicamentos podem ser vitais no processo de tomada de decisões
farmacoterapêuticas, minimização dos riscos de erros de medicação e gastos para o sistema de
saúde (ALMEIDA, 2010; MOTA, 2003). Para Truter (2008) tais estudos podem descrever
padrões de uso da farmacoterapia, constatação de variações nos perfis terapêuticos no curso do
tempo, estimativa das necessidades e do número de indivíduos expostos a medicamentos, maluso, entre outros.
Apesar da importância do tema, no Brasil existem poucos estudos que avaliam a
utilização das terapêuticas para hepatite C (ROSA et al., 2010; NOGUEIRA et al., 2012;
BLATT et al., 2013). Nos últimos anos, o país tem seguido as principais agências reguladoras
nacionais e internacionais, além da Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias que
definiu os parâmetros de utilização dos medicamentos para o tratatamento da hepatite C.
Desde então, a oferta dos novos medicamentos indicaram mudança na escolha, no manejo do
tratamento e nos resultados clínicos. No entanto, entende-se que na Medicina os critérios de
elegibilidade e obsolescência são de definição complexa, podendo coexistir antigas e novas
tecnologias, no tempo e no espaço, o que aumenta a necessidade de se determinar o perfil
farmacoterapêutico e uma mudança na postura dos profissionais envolvidos.
Neste contexto, o farmacêutico que sempre esteve envolvido na provisão dos
medicamentos tem despertado para a necessidade de avaliar o impacto dos tratamentos
disponíveis e acompanhar o seu uso. Por isso, fica evidenciada a necessidade de análises dos
tratamentos, com dados que reflitam a realidade, à luz do papel colaborativo do farmacêutico,
bem como a formação de pessoal para a realização de pesquisa na área de segurança ao
paciente. Para tanto, é preciso investir em pesquisas que avaliem o impacto do tratamento nas
condições reais dos pacientes com hepatite C, possibilitanto o planejamento de intervenções
farmacêuticas efetivas.
Frente ao exposto, esta tese está organizada na forma de capítulos e tem como eixo
central Estudos de Utilização de Medicamentos (EUM) para hepatite C (Figura 1).
19
Figura 1: Organização Sistemática dos Capítulos
da Tese.
O primeiro artigo, intitulado “Interferon and ribavirin for chronic hepatitis C: should it be
administered in the new treatment era?” retrata o uso da associação peginterferon e ribavirina
em pacientes tratados no Estado de Sergipe entre os anos de 2002 a 2012. O estudo foi
desenvolvido a partir da análise de prontuários médicos arquivados no hospital de referência
no Estado para o tratamento da hepatite C. O segundo artigo, intitulado “Treatment of
hepatitis C with first generation protease inhibitors”, destaca a efetividade e segurança da
associação peginterferon, ribavirina e inibidores de proteases de primeira geração em
pacientes tratados no centro de referência de Sergipe. O terceiro artigo, intitulado “Revisão
sistemática e análise de rede para comparar as reações adversas associadas aos tratamentos de
hepatite C” é uma revisão sistemática cujo objetivo é identificar as principais reações adversas
aos tratamentos da hepatite C. Esse trabalho buscou responder a seguinte pergunta: quais as
principais reações adversas associadas ao tratamento da hepatite C? O quarto artigo,
intitulado “Hepatite C: compreendendo o efeito das reações adversas segundo a percepção dos
pacientes” visou identificar a percepção dos pacientes em tratamento da hepatite C sobre as
reações adversas e o impacto nas atividades cotidianas.
20
FUNDAMENTAÇÃO
TEÓRICA
21
1. A DOENÇA
1.1 O vírus da hepatite C
O vírus da hepatite C pertence à família Flaviviridae, gênero Hepaciviruse, tendo o
homem como o único portador infectado de importância epidemiológica (STRAUSS, 2001).
Foi identificado por Choo e colaboradores em 1989, nos Estados Unidos, e desde então tem
ganhado relevância entre as principais causas de doença hepática crônica no mundo
(BRASIL, 2008; BRASIL, 2011; MARTINS et al., 2011).
O vírus da hepatite C é uma partícula esférica com aproximadamente 50 – 60 nm de
diâmetro, formada por um envelope nucleocapsídeo, cujo genoma viral é constituído por
RNA fita simples, apresentando aproximadamente 9.600 kilobases, com duas extremidades
não codificantes 3´NC e 5´NC, e uma região aberta de leitura (open reading frame –
ORF), responsável pela codificação de uma proteína viral de pouco mais de 3.000
aminoácidos (Figura 1). Esta é clivada por proteases celulares e virais, resultando nas
proteínas estruturais [proteína do core (núcleo) e do envelope, E1 e E2)] e não estruturais (p7,
NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A e NS5B) do vírus da hepatite C (SHARMA, 2010).
Figura 1: Organização genômica da poliproteína do vírus da hepatite C. O
genomado vírus (cerca de 9000 nucleotídeos) é traduzido em um polipeptideo
de 3000 aminoácidos. Em seguida, o polipeptídeo é clivado para produzir dez
proteínas cuja função é descrita na figura. Durante um processamento
alternativo no interior do núcleo, uma nova proteína (proteína F) pode ser
produzida (este não representada).
Fonte: Lauer; Walker, 2001; Poordad e Dieterich, 2012.
Fonte: Poordad e Dieterich., 2012.
22
O vírus apresenta taxa de replicação estimada em 10¹² vírions por dia, com meia-vida
viral de duas a três horas (NEUMANN et al., 1998). O genoma deste vírus sofre mutações
frequentes, que estão relacionadas à rapidez de replicação e à falta de verificação de erro da
polimerase viral. Dessa forma, o vírus da hepatite C circula não como uma espécie única, mas
como uma população de “quasiespécies”, com genomas virais individuais, diferindo em 1-5%
na sequência de nucleotídeos (HOOFNAGLE, 2002). A produção de novos vírus é
contrabalanceada com a destruição das células infectadas no tecido ou por degradação no
sangue periférico.
Estudos experimentais têm mostrado que as proteínas NS3 e NS5, alvos de
medicamentos, induzem a apoptose em hepatócitos contaminados. A inibição da apoptose
pode representar a principal estratégia empregada pelo vírus para se manter no hospedeiro, e
que, posteriormente, contribui para o desenvolvimento do carcinoma hepatocelular. A
persistência do vírus e a progressão do dano hepático está relacionada também à perda da
reatividade específica dos linfócitos TCD4+ (GERLACH et al., 1999) – a quantidade de
quasiespécies formada dribla a resposta humoral (HERZER et al., 2007; PAWLOTSKY,
2004) – e à imunotolerância ou a exaustão da resposta dos LTCD8+ a alta carga viral do vírus
(CERNY e CHISARI, 2000).
Com o tempo, o processo de seleção e adaptação levou à evolução para distintos
genótipos. A classificação genotípica mais utilizada foi proposta por Simmonds e
colaboradores (1994; 2005) e se baseia na similaridade da sequência de nucleotídeos. Um
recente estudo revelou a presença de pelo menos sete diferentes genótipos, numerados de um
a sete; e 67 subtipos – identificados por letras (SMITH, 2014). Genótipos e subtipos se
diferem cerca de 30% e 20% das suas sequências genéticas, respectivamente. No entanto,
devido ao rápido crescimento do seu genoma, estima-se que esse número logo aumentará
(MAUSS et al., 2014a). Importante destacar que alguns indivíduos infectados apresentam
mistura de genótipos, sendo a mais comum 1a e 1b. Outros têm genótipo indefinido, pois
pode se tratar de uma nova categoria, carga viral muito baixa para caracterização por meio do
teste de genotipagem, problemas na amplificação do polimerase em cadeia ou maior
variabilidade no genoma viral (GERMER et al., 1999; HOOFNAGLE, 2002; GHANY et al.,
2009).
23
1.2 Epidemiologia
A hepatite C é uma doença de distribuição mundial, sendo estimada pela Organização
Mundial de Saúde (OMS) que mais de 185 milhões de pessoas em todo o mundo estejam
infectadas pelo vírus da hepatite C, dos quais 350.000 morrem a cada ano (MOHD
HANAFIAH et al., 2013; WHO, 2014). Constitui importante problema de saúde pública,
liderando as causas de doenças hepáticas crônicas (WILLIAMS, 2006; GHANY et al., 2009).
Os locais de maior prevalência são a região central e o leste da Ásia (área de elevada
densidade populacional) e nas regiões do Norte da África/ Oriente Médio (Tabela 1) (WHO,
2014). Para os Estados Unidos e a Europa, a hepatite C representa a doença hepática crônica
mais comum, sendo responsável pela maioria dos transplantes hepáticos (GHANY et al.,
2009; HIGHLEYMAN, 2011; MAUSS et al., 2014). O mesmo se aplica para o mundo
ocidental, em que a infecção pelo vírus da hepatite C é a principal responsável por cirrose e
transplante hepático (BRASIL, 2008). Em pessoas infectadas, estima-se que este vírus seja
responsável por 27% dos casos de cirrose e 25% dos hepatocarcinomas (ALTER, 2007).
Tabela 1: Soroprevalência global do HCV por região.
Região
Prevalência (%)
Número estimado de
pessoas infectadas
Ásia-Pacífico
1,4
>2,4 milhões
Ásia Central
3,8
>2,9 milhões
Leste da Ásia
3,7
>50 milhões
Sul da Ásia
3,4
>50 milhões
Sudeste da Ásia
2,0
> 11 milhões
Australásia
2,7
> 0,6 milhão
Caribe
2,1
> 0,7 milhão
Europa Central
2,4
>2,9 milhões
Europa Oriental
2,9
>6,2 milhões
Europa Ocidental
2,4
> 10 milhões
24
Tabela 1: Soroprevalência global do HCV por região (continuação).
Número estimado de
Região
Prevalência (%)
América Latina Andina
2,0
> 1,0 milhão
Centro da América
Latina
1,6
> 3,4 milhões
Sul da América Latina
1,6
> 0,9 milhão
América Latina
Tropical
1,2
> 2,3 milhões
Norte da África/Oriente
Médio
3,6
> 15 milhões
América do Norte
1,3
> 4,4 milhões
Oceania
2,6
> 0,2 milhão
Centro da África
Subsaariana
2,3
> 1,9 milhões
Leste da África
Subsaariana
2,0
> 6,1 milhões
Sul da África
Subsaariana
2,1
> 1,4 milhões
Oeste da África
Subsaariana
2,8
> 8,4 milhões
pessoas infectadas
Fonte: WHO, GUIDELINES, 2014.
A Figura 2 apresenta a distribuição global dos genótipos do vírus da hepatite C. O
protótipo 1a é o mais comum nos Estados Unidos e Norte da Europa. O 1b apresenta
distribuição mundial, sendo o mais comum dos genótipos. Os genótipos 2a e 2b também são
distribuídos mundialmente e representam 10% a 30% dos tipos de vírus da hepatite C,
particularmente comuns no Japão e Norte da Itália. O genótipo 3 é mais frequente na Índia
subcontinental; e o 4 na África e Oriente Médio. Quanto aos genótipos 5 e 6, estes são raros,
localizados em áreas isoladas no Sul da África (genótipo 5) e Hong Kong e Sudeste da Ásia
(genótipo 6) (HOOFNAGLE, 2002). De acordo com estes autores, independentemente do
25
genótipo a infecção pelo vírus da hepatite C pode levar à cirrose, estágio final da doença
hepática e carcinoma hepatocelular, mas defini-lo é importante para instituição da
farmacoterapia, pois alguns subtipos são mais fáceis de tratar.
Figura 2: Distribuição global dos genótipos do vírus da hepatite C.
Fonte: adaptado de Gower et al., 2014.
No Brasil, em 2010, excluídos os casos com campo ignorado/em branco (53,6%), o
genótipo 1 representou a maioria dos casos notificados (67,7%), seguido pelos genótipos 3
(25,9%) e 2 (5,7%) (BRASIL, 2012). A doença foi incluída na Lista de Doenças de
Notificação Compulsória no ano de 1996. Desde então as taxas de detecção da hepatite C no
país apresentaram crescimento ascendente, sendo de 0,1 por 100.000 habitantes em 1999, 5,0
em 2006 e 5,4 em 2010 (BRASIL, 2011; BRASIL, 2012).
De acordo com dados do DATASUS-SINAN (2012), de 1996 a 2012, foram
confirmados 94.323 casos de hepatite C no Brasil. Destes, a maioria se encontrava na Região
Sudeste (56,35%), conforme ilustra a Figura 3. A prevalência no Nordeste é de 7,19%, sendo
a distribuição maior na Bahia (34,43%), seguido do Pernambuco (16,06%), Maranhão
(15,03%), Ceará (10,75%), Rio Grande do Norte (7,11%), Alagoas (5,34%), Sergipe (4,87%),
Paraíba (4,72%) e Piauí (1,70%) (DATASUS-SINAN, 2012).
26
5% 3%
7%
Norte
29%
Nordeste
Sudeste
56%
Sul
Centro-Oeste
Figura 3: Casos confirmados de hepatite C por região brasileira, de 1996 a 2012.
Fonte: DATASUS-SINAN, 2012.
Ao considerar apenas as capitais brasileiras, foi observado resultado igual a 1,38%
para a prevalência da hepatite C. A região que apresentou maior prevalência foi a Norte
(2,10%), seguida da Centro-Oeste (1,32%), Sudeste (1,27%), Sul (1,19%), Distrito Federal
(0,85%) e Nordeste (0,68%) (BRASIL, 2010). Entre as capitais Nordestinas, Aracaju/SE
(5,4), São Luís/MA (4,4) e Salvador/BA (4,0) obtiveram as maiores taxas de detecção de
casos de hepatite C por 100.000 habitantes (BRASIL, 2012).
No que se refere à distribuição da hepatite C no Brasil segundo o gênero, dados do
DATASUS-SINAN (2012) mostraram que 57,52 % (54.253) dos infectados do país eram do
gênero masculino e 42,47% (40.056) do feminino. A razão homem/mulher infectados foi de
1,35. Esse valor apresentou redução com o passar do tempo, em intervalos irregulares, sendo
a maior razão correspondente ao ano de 1997 (2,78), e a menor razão em 2012 (1,20). Na
região Nordeste, 59,24% (4.017) dos infectados eram do gênero masculino e 40,75% (2.763)
do feminino, correspondendo a razão de 1,45, sendo a maior razão encontrada no ano de
1998, 3,75, e as menores razões encontradas em 2012, 1,34 e em 1999, 1,1. Em Sergipe,
60,61% (200) dos infectados foram do gênero masculino, enquanto que 39,39% (130) eram
do feminino. A razão foi de 1,54, sendo 2,37 o maior valor encontrado, no ano de 2011, e 0,5
a menor razão encontrada, em 2005 (DATASUS-SINAN, 2012). A Figura 4 mostra a
prevalência da doença comparando os dados do País com as regiões Nordeste e o estado de
Sergipe.
27
70,00%
60,00%
50,00%
40,00%
Brasil
30,00%
Nordeste
20,00%
Sergipe
10,00%
0,00%
Mulheres
Homens
Figura 4: Casos confirmados de hepatite C distribuídos por gênero, no Brasil,
região Nordeste e em Sergipe, 1996 a 2012.
Fonte: DATASUS-SINAN, 2012.
Segundo a distribuição por faixa etária (Figura 5) foi observado que 54,08% (51.014)
dos casos confirmados de hepatite C no país, de 1996 e 2012, encontram-se entre 40 – 59
anos, seguido de 26,32% (24.823) na faixa etária entre 20 – 39 anos, 7,83% (7.386) entre 60 –
64 anos, 4,82% (4.545) entre 65 – 68 anos, 3,94% (3.719) entre 70 – 79 anos, 1,02% (960)
entre 15 – 19 anos, sendo a porcentagem das demais faixas etárias menores que 1%. No
estado de Sergipe foi observado o mesmo padrão nacional, sendo 52,73% (174) dos casos
confirmados correspondente à faixa etária entre 40 – 59 anos, seguido de 24,24% (80) entre
20 – 39 anos, 8,18% (27) entre 60 – 64 anos, 7,58% (25) entre 65 – 69 anos, 4,24% (14) entre
70 – 79 anos, sendo a porcentagem das demais faixas etárias inferiores a 1% (DATASUSSINAN, 2012).
60,00%
50,00%
40,00%
30,00%
20,00%
10,00%
0,00%
<1 Ano
1-4
5-9
10-14
15-19
Brasil
20-39
40-59
60-64
65-69
70-79
80 e +
Sergipe
Figura 5: Distribuição por faixa etária dos casos confirmados de Hepatite C, de 1996 a 2012.
Fonte: DATASUS-SINAN, 2012.
28
No que tange à etnia, foi analisado que 58,16% (54.862) dos casos confirmados no
Brasil eram de pessoas de cor branca, seguidos de 20,33% (19.174) de cor parda, 13,58%
(12.805) ignorado, 7% (6.600) de cor negra, 0,71% (668) de cor amarela e 0,23% (214)
indígena. Dados referentes ao estado de Sergipe mostraram que, 60,91% (201) dos casos
confirmados correspondem a indivíduos pardos, 23,64% (78) foram ignorados, 10,30% (34)
eram brancos, 4,85% (16) eram negros e 0,30% (1) eram amarelos (DATASUS-SINAN,
2012). O preenchimento adequado desse campo melhorou progressivamente com os anos. Em
1999, 69,1% dos dados eram ignorados; em 2010, esse valor foi reduzido para 11,8%
(BRASIL, 2012).
1.1.2.1- Projeções Epidemiológicas
Diversos estudos têm mostrado a tendência na diminuição de novos casos da doença
(DAVIS et al., 2010; KERSHENOBICH et al., 2011; HATZAKIS et al., 2015). No entanto,
modelos baseados em dados epidemiológicos e a evolução da infecção crônica sugerem que a
cirrose relacionada com o vírus da hepatite C e a morte por carcinoma hepatocelular é
susceptível de aumentar nas próximas décadas refletindo o crescimento da incidência de
infecção pelo vírus da hepatite C nos anos 1970 e 1980 (PAPATHEODORIDIS et al., 2012).
A progressão da doença entre os anos 2013-2030 foi estimada por Hatzakis et al.
(2015). Estes autores simularam a progressão da doença por meio da multiplicação do número
total de casos em um determinado estágio da doença por uma taxa de progressão para a fase
seguinte, considerando que os níveis de tratamento foram mantidos constantes. O cálculo
envolveu a progressão epidemiológica em 16 países (África do Sul, Argentina, Finlândia,
Grécia, Holanda, India, Irlanda, Israel, Luxemburgo, México, Mongólia, Noruega, Nova
Zelândia, Polônia, República Eslovaca e Rússia) e os resultados mostraram que: 1) o número
total de infecções por vírus da hepatite C deverá diminuir ou se manter constante em muitos
países, exceto para a Rússia, onde é previsto aumento de aproximadamente 35% em 2030 no
número de infecções, causada pelo alto consumo de drogas injetáveis e transfusões de sangue;
2) a morbidade relacionada com o vírus da hepatite C deve aumentar em populações mais
velhas com evolução para doenças hepáticas mais avançadas (aumento médio previsto de
29
15% com exceção da Holanda, com redução estimada de 40%, e África do Sul, no qual é
esperado se manter estável) e 3) mortalidade (HATZAKIS et al., 2015).
Nos Estados Unidos foi previsto que a prevalência global do vírus da hepatite C vai
diminuir nas próximas duas décadas (KERSHENOBICH et al., 2011), contudo, os cuidados
de saúde associados com o avançar da doença hepática continuarão crescendo (DAVIS et al.,
2010; Figuras 6 e 7). De acordo com estes autores, estima-se que até 2030, a proporção de
indivíduos com vírus da hepatite C crônica que têm cirrose vai se aproximar de 50%.
Figura 6: Estimativas por ano de casos prevalentes
de infectados com hepatite C crônica e cirrose.
Infecções agudas atingiram o pico entre 1970 e
1990. O pico da prevalência de hepatite crônica foi
2001, enquanto a maior prevalência de cirrose é
projetada para ser entre 2010 e 2030, cerca de 40
anos após o pico de infecções agudas.
Fonte: adaptado de Davis et al., 2010.
Figura 7: Distribuição de estágios histológicos de
fibrose por ano em pessoas com hepatite C
crônica.
Fonte: adaptado de Davis et al., 2010.
No Brasil, apesar da maioria dos estudos de prevalência focar em subconjuntos
específicos da população, não adequados para fins extrapolativos, os resultados se mostraram
consistentes com dados do Ministério da Saúde. As projeções epidemiológicas prevêem
ligeira queda na taxa de prevalência, apesar do aumento no número de infectados e
mortalidades causadas por problemas associados à doença (KERSHENOBICH et al., 2011).
Estes autores resumiram as populações-chave infectadas, conforme tabela Tabela 2 e
projetaram a progressão da doença, mostrado na Figura 8.
30
Tabela 2: Populações infectadas pelo vírus da hepatite C projetada para o Brasil.
2004
2007
2021
Taxa de Prevalência (%)
1,5
1,5
1,46
Prevalência Global
2.764,400
2.875,500
3.230,700
Incidência da Viremia
65.400
71.748
103.500
Mortalidade por Viremia (todos os casos)
40.700
50.100
99.900
Pacientes tratados
4.100
22.700
Taxa de Tratamento
0,15
0,79
Fonte: adaptado de Kershernobich et al., 2011.
Figura 8: Populações previstas de infectados pelo vírus da hepatite
C no Brasil.
Fonte: adaptado de Kershernobich et al., 2011.
Embora se possa prever que a incidência da infecção por vírus da hepatite C decline
em muitos países em 2030, a morbidade e mortalidade continuarão a crescer de forma
constante e exigir sistemas de vigilância (GONÇALVES e DAVIS, 2012). Todavia, em
regiões onde a doença é endêmica, os países devem desenvolver suas próprias políticas para
detectar, diagnosticar novos casos e fornecer medicamentos. O atual aumento da imigração
dissemina a hepatite a diversos locais geográficos (YLMAZ, 2016).
31
1.1.2.2 Fatores de risco, Transmissão e Prevenção
O uso de drogas injetáveis, especialmente as ilícitas, tem sido reportado como o
principal fator de risco para a contaminação pelo vírus da hepatite C, com prevalência de 67%
(MARTINS et al., 2011; WHO, 2014). Outro fator que parece estar associado à infecção pelo
vírus da hepatite C em usuários de drogas injetáveis é a história prévia de encarceramento,
constituindo fator de vulnerabilidade para esse grupo de pacientes (BRASIL, 2011).
A transmissão sexual ocorre em menos de 1% em parceiros estáveis, sendo agravada a
transmissão em situações de prática sexual de risco (sem uso de preservativo), indivíduos com
múltiplos parceiros ou ainda portadores de alguma doença sexualmente transmissível
associada como tricomoníase, HIV/AIDS, sífilis e infecção por Clamídia (STRAUSS, 2001;
AIROLDI e BERGHELLA, 2006; BRASIL, 2011; MARTINS et al., 2011). Indivíduos
infectados pelo HIV, principalmente homens que fazem sexo com homens apresentam maior
risco de infecção pelo vírus da hepatite C, tendo em vista o aumento da infectividade de
ambos os vírus. Isto ocorre devido a sua elevada carga viral no sangue e sêmen e prejuízo do
sistema imunológico proporcionado pelo HIV, facilitando, assim, a transmissão sexual com
práticas desprotegidas (URBANUS et al., 2009; TOHME e HOLMBERG, 2010; WHO,
2014).
Embora a transmissão vertical seja pouco significativa na hepatite C, quando
comparada à hepatite B, sabe-se que bebês nascidos de mães com carga viral elevada de
hepatite C apresentam transmissão vertical em cerca de 5% (carga viral de HCV > 105
cópias/mL aumentam essas chances) (AIROLDI e BERGHELLA, 2006; BRASIL, 2008;
BRASIL, 2011). Elevada carga viral da mãe, trabalho de parto prolongado, monitoração fetal
interna e coinfecção HIV/hepatite C são os principais fatores de risco relacionados à
transmissão vertical (MARTINS et al., 2011).
Em relação aos riscos de coinfecção, este é de quatro vezes maiores se essas gestantes
forem coinfectadas pelo HIV, devido à elevação da carga viral determinada pela
imunodeficiência (WHO, 2014). Mães portadoras de vírus da hepatite C sem infecção pelo
HIV apresentam risco de transmissão estimado em 4-8%, enquanto que aquelas com
coinfecção HIV/hepatite C esse risco é em torno de 17-25% (PAPPALARDO, 2003;
COELHO, 2008; BRASIL, 2011). Para Airoldi e Berghella (2006), se a coinfecção for com
vírus da hepatite B (VHB), o risco de transmissão é de cerca de 20%.
Vale ressaltar ainda que o vírus da hepatite C pode ser encontrado no colostro, mas
não existem dados suficientes que apontem a amamentação como contra-indicada. Contudo, a
32
presença de fissuras, rachaduras, ou sangramento nos mamilos tornam esse tipo de
alimentação insegura (AIROLDI e BERGHELLA, 2006; MARTINS, et al., 2011; BRASIL,
2011). Até o momento não existem recomendações específicas para redução do risco de
transmissão vertical do vírus da hepatite C. As gestantes portadoras de hepatite C não devem
ser tratadas durante a gestação, uma vez que o uso do interferon está associado à possibilidade
de aborto e a ribavirina apresenta potencial para teratogenicidade (BRASIL, 2011).
Diante do exposto, o Ministério da Saúde estabelece como populações de risco
aumentado para infecção pelo vírus da hepatite C (BRASIL, 2008; GHANY et al., 2009;
BRASIL, 2011; WHO, 2014):
 pessoas que receberam transfusão de sangue e/ou hemoderivados antes de1993;
 crianças nascidas de mães infectadas pelo vírus da hepatite C;
 usuários de drogas injetáveis (anabolizantes e complexos vitamínicos), inaláveis
(cocaína) ou “pipadas” (crack) que compartilham os equipamentos de uso, como
agulhas, seringas, canudos e cachimbos;
 pessoas que compartilham equipamentos não esterilizados ao frequentar pedicures,
manicures e podólogos;
 indivíduos que se submetem a procedimentos para colocação de piercing e confecção
de tatuagens;
Ainda não existe vacina específica para prevenção da hepatite C; a principal profilaxia
da doença é evitar sua transmissão, por meio da não exposição aos fatores de risco,
desenvolvimento de atitudes e práticas seguras, como por exemplo, uso adequado de
preservativo e o não compartilhamento de instrumentos perfurocortantes e objetos de higiene
pessoal, entre outros fatores (BRASIL, 2011).
1.1.3 História Natural da Doença
1.1.3.1 Apresentação Clínica e Laboratorial
A suspeita do diagnóstico de infeção por vírus da hepatite C surge eventualmente,
tendo em vista a acentuada tendência à evolução oligo ou assintomática da doença. Os
sintomas de infecção aguda podem ter início em cerca de seis a 12 semanas após a exposição
ao vírus da hepatite C. Durante essa fase sintomática pode acontecer a soroconversão em 20%
33
dos casos, ocorrendo raramente após seis meses (BRASIL, 2011). Entre duas e oito semanas
após a exposição ao vírus da hepatite C, pode haver aumento das enzimas hepáticas, que pode
atingir valores superiores a dez vezes o limite superior de normalidade (CHEN e MORGAN,
2006).
As transaminases processam os aminoácidos no fígado e surge em maiores
concentrações no sanue quando o órgão está inflamado. Níveis das transaminases ALT
(alanina aminotransferase) e AST (aspartato aminotransferase) acima dos normais indicam
algum dano hepático (MAIDA et al., 2006). Alanina aminotransferase e aspartato
aminotransferase são enzimas que ficam nas células do fígado e penetram na circulação
sangüínea quando as células estão lesadas. A alanina aminotransferase é o indicador mais
específico de inflamação no fígado, pois o aspartato aminotransferase pode ser elevado em
função de doenças de outros órgãos, como doenças do coração ou doenças nos músculos
(MAIDA et al., 2006; BRASIL, 2011; SETTE e ALMEIDA LOPES, 2014). Segundo o
Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para o tratamento da hepatite C (BRASIL, 2011)
estas duas enzimas são usadas para monitorar o curso de hepatite crônica e a resposta a
tratamentos. Em pessoas na fase aguda da doença, as transaminases baixam na medida em que
o fígado se recupera; nos casos de hepatite C crônica, as transaminases podem flutuar ou
permanecer constantemente elevadas (BRASIL, 2011).
Como o fígado exerce função primordial no processamento de muitas substâncias,
alterações no seu funcionamento podem ser detectadas mediante diversos exames sanguíneos
(SETTE e LOPES, 2014). Os valores da fosfatase alcalina e do gama glutamil transpeptidase
aumentam em um número grande de desordens que afetam a drenagem de bile. O gama
glutamil transpeptidase é utilizado como um teste adicional para determinar a procedência da
inflamação, uma vez que o nível de Fosfatase alcalina no sangue pode se elevar em doenças
de osso, placenta, ou intestino. Níveis elevados de bilirrubina e de fosfatase alcalina, em geral
indicam algum dano hepático, assim como um baixo nível de albumina (proteína do sangue).
Níveis altos e constantes de protombina, processo responsável pela coagulação, também
podem ser um sinal de dano hepático severo (MINCIS e MINCIS, 2006).
Antígenos e anticorpos produzidos a partir da exposição ao vírus da hepatite C podem
ser detectados pelo teste imunoenzimático. Materiais genéticos do vírus da hepatite (DNA ou
RNA) são detectados pela reação da polimerase em cadeia (PCR), sendo este mesmo exame
usado para determinar a carga viral (BRASIL, 2011). A Figura 9 apresenta as etapas de
investigação laboratorial:
34
Figura 9: Investigação laboratorial da hepatite C.
Fonte: Brasil, Ministério da Saúde (2008).
Para o diagnóstico da infecção aguda, apenas o teste sorológico (Anti-HCV) não é
suficiente, uma vez que os anticorpos podem se desenvolver mais tardiamente à exposição ao
vírus da hepatite C. Além disso, pacientes imunossuprimidos podem apresentar Anti-HCV
não reagente, devido à diminuição ou ausência de produção de anticorpos. Nesses casos, os
testes moleculares devem ser utilizados, pois detectam o RNA viral em poucos dias da
infecção, sendo mandatório no diagnóstico da hepatite C aguda e fundamental para o
diagnóstico de imunossuprimidos (GHANY, 2009; BRASIL, 2011; MAUSS et al., 2014).
Para a hepatite C crônica, o diagnóstico é estabelecido na presença de Anti-HCV reagente por
mais de seis meses e HCV-RNA detectável (BRASIL, 2011).
A quantificação da carga viral por meio do teste de quantificação do RNA viral pode
ser detectada no soro entre uma e duas semanas após exposição; apresenta aumento
progressivo inicialmente, atingindo picos entre 10 5 e 107, imediatamente antes do pico da
alanina aminotransferase e do início dos sintomas (CHEN e MORGAN, 2006; BRASIL,
2011) (Figura 10). A infecção pode ser autolimitada, com redução dos sintomas associada à
diminuição dos níveis de alanina aminotransferase e da carga viral, não mais detectada após
seis meses (CHEN; MORGAN, 2006; BRASIL, 2011; FARCI et al., 1996).
35
Figura 10: Marcadores da evolução da hepatite C
Fonte: Brasil, 2011.
A eliminação espontânea do vírus da hepatite C ocorre em 15-45% dos indivíduos
infectados, na ausência de tratamento (WHO, 2014). Alguns fatores do hospedeiro podem
estar envolvidos na capacidade de eliminação, como por exemplo, resposta do vírus da
hepatite C específica das células T-CD4, altos títulos de anticorpos contra as proteínas
estruturais de hepatite C e polimorfismo no gen IL-28B (RAUCH et al., 2010; MAUSS et al.,
2014).
Na maioria dos casos, a infecção não se resolve naturalmente e 55-85% dos portadores
de hepatite C evoluirão para doença crônica, se não tratados, apresentando baixa taxa de
eliminação espontânea (HOOFNAGLE, 2002; VON HAHN et al., 2007; SHARMA, 2010;
WHO, 2014; MAUSS et al., 2014). Para Chen (2006), a competência da resposta imune tem
um significante papel no desenvolvimento da forma crônica. A falta de uma resposta vigorosa
de linfócitos T e a elevada propensão do vírus para sofrer mutações parece promover elevadas
taxas de cronificação (NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH, 2002).
A Figura 11 apresenta a substituição do tecido hepático normal por fibrose difusa. A
fibrose, ou cicatriz, do fígado é uma resposta genérica à cicatrização de feridas hepáticas
crônicas, independentemente da etiologia. De acordo com Issa et al. (2004) e Andrade (2005),
a fibrose pode ser degradada e eliminada até determinado estágio, enquanto não há um maior
comprometimento vascular e regeneração nodular do parênquema. A fibrose progressiva
eventualmente evolui para cirrose, com bandas fibróticas, nódulos parenquimatosos e
36
distorção vascular levando a disfunção hepática, hipertensão portal, carcinoma hepatocelular e
morte prematura (FALLOWFIELD e HAYES, 2011).
Figura 11: Curso da evolução do dano hepático secundário à hepatite C.
Fonte: adaptado de French, 1994; Scheurer, 2003, Moradpour et al., 2001; Davis et al.,
2010; Londeix e Forette, 2014.
De acordo com o estudo de Issa et al. (2004)
a fibrose do fígado varia de
reversibilidade de acordo com a duração, composição, distribuição espacial e celularidade da
cicatriz. Áreas de fibrose que não estão completamente degradadas são relativamente
acelulares, ricas em elastina e extensivamente reticuladas, sugerindo que a reticulação da
matriz extracelular pode representar um "ponto de não retorno" na fibrose. O grau em que a
regressão da fibrose parcial ou completa restaura o fluxo sanguíneo portal normal é incerto,
uma vez a distorção vascular, angiogênese e manobra das células tumorais (à formação de
vasos sanguíneos capazes de nutrí-las), que caracteriza a cirrose pode não ser reversível
(ISSA et al., 2004; ANDRADE, 2005).
Segundo Fallowfield e Hayes (2011) a análise detalhada dos mecanismos celulares e
moleculares que medeiam a fibrose hepática forneceu uma estrutura para abordagens
terapêuticas para prevenir, retardar ou mesmo reverter a fibrose ou cirrose. O objetivo dos
tratamentos é a estase ou regressão de fibrose aos estágios pré-cirróticos para prevenir o
desenvolvimento de insuficiência hepática, hepatocarcinoma e/ou reduzir a hipertensão portal
e suas complicações como hemorragia de varizes, ascite e encefalopatia.
37
1.1.3.2. Avaliação histopatológica e escores semiquantitativos
O exame anatomo-patológico fornece informações sobre o estado de lesão hepática,
pode evidenciar fibrose avançada e cirrose e alerta a vigilância para hepatocarcinoma e
varizes, além de definir necessidade de tratamento (GHANY et al., 2009; BRASIL, 2011). De
acordo com Burt et al. (2007), os achados histopatológicos característicos das hepatites
crônicas virais constituem uma combinação de infiltração por células inflamatórias, morte
hepatocitária, atrofia, regeneração e fibrose.
A necessidade de fornecer relatos anatomopatológicos com uma terminologia
sistematizada, visando substituir ou complementar os relatos subjetivos e fornecer dados
numericamente reprodutíveis, levou um grupo de patologistas hepáticos liderados por Knodell
a elaborar um índice de atividade histológica, que relaciona alterações morfológicas baseadas
no estudo do infiltrado inflamatório, no grau de lesão hepatocitária e de fibrose hepática
(KNODELL et al., 1981). De acordo com estes autores, as alterações histopatológicas são
acessadas separadamente e recebem valores numéricos individuais, sendo o Índice de
Atividade Histológica a soma final destes valores numéricos. Este foi o primeiro sistema
semiquantitativo a ser desenvolvido para o estudo de biópsias hepáticas de pacientes
portadores de hepatite crônica viral.
Com o aumento do conhecimento dos mecanismos fisiopatológicos envolvidos nas
hepatites crônicas virais, os conceitos de graduação e estadiamento passaram a ser utilizados.
O escore de Ishak, ou “escore modificado de Knodell” associa os conceitos de graduação
(descreve a intensidade da atividade necroinflamatória) e estadiamento (denota a medida do
grau de fibrose e alterações arquiteturais da amostra) (ISHAK, 1994; ISHAK et al., 1995).
Posteriormente, novas classificações e escores foram elaborados. Dentre estes, a Classificação
METAVIR, desenvolvido por um grupo de pesquisadores franceses. Este sistema provê
avaliação da fibrose em termos de alterações arquiteturais e atividade inflamatória, com
excelente reprodutibilidade intra e interobservador (FRENCH, 1994; BEDOSSA e
POYNARD, 1996; SCHEURER, 2003). Na classificação brasileira, seguindo a tradição dos
anatomopatologistas semiquantificarem lesões histológicas e várias doenças, a graduação das
variáveis é padronizada de zero a quatro, tanto para o estadiamento como para a avaliação da
atividade necroinflamatória (SOCIEDADE BRASILEIRA DE PATOLOGIA, 2000).
Os sistemas de classificação para graduação e estadiamento das hepatites crônicas
recomendados pelo Ministério da Saúde são o da Sociedade Brasileira de Patologia (2000), o
METAVIR (1996) ou o ISHAK (1995). São similares, apresentam os mesmos aspectos
38
histológicos
básicos
(atividade
periportal,
lobular
e
fibrose)
e
correspondência
anatomopatológica aproximada, conforme consta na Tabela 3 (GAYOTO et al., 2000;
BRASIL, 2011).
Tabela 3: Classificações anatomopatológicas para estadiamento e graduação das hepatites
crônicas.
Alteração Arquitetural (Fibrose)
Atividade Inflamatória
SBP*, 2000 e ISHAK, 1995
METAVIR
SBP*
METAVIR ISHAK Atividade
Atividade
A
Periportal Parenquimatosa
0
0
0 ou 1
0
0
0
1
1 ou 2
0 ou 1
1 ou 2
1
1
2
3
2
0–1
1
2
3
4 ou 5
2
2
2
3
4
6
2
3–4
3
4
3
0–2
2
3
3–4
3
4
0-4
3
Fonte: BRASIL, PCDT, 2011.
Legenda: * Sociedade Brasileira de Patologia
O tratamento da hepatite C segundo o PCDT de 2011 está indicado para pacientes que
apresentem, segundo as recomendações do Ministério da Saúde, biópsia hepática
evidenciando fibrose ≥ 2 (pela classificação Metavir ou da SBP ou ≥ 3 para ISHAK),
independentemente da atividade inflamatória) ou atividade inflamatória ≥ 2 (de acordo com
METAVIR, SBP ou ISHAK) com presença de fibrose ≥ F1 (para METAVIR, SBP ou
ISHAK) (BRASIL, 2011).
1.1.3.3. Complicações
Os riscos de complicações, que aparecem, em média, entre 20 e 30 anos após o contato
com o vírus, ocorrem quase exclusivamente em indivíduos que desenvolveram cirrose (10% a
20% dos pacientes), cuja progressão depende da presença de cofatores capazes de acelerar o
processo fibrótico (KVITKO, 2013), dentre as quais: a idade da infecção, o tabagismo, o
consumo crônico de álcool, o uso diário de maconha, a obesidade, a esteatose hepática, entre
outros (POYNARD et al., 2001; VENTO e CAINELLI, 2002; CHOLET et al., 2004 ELZAYADI, 2006; MALLAT et al., 2008). Alguns autores evidenciaram que as mulheres têm
39
menos alterações em testes bioquímicos hepáticos e menores taxas de progressão da fibrose,
além de menor risco de desenvolver carcinoma hepato celular que homens (POYNARD et al.,
2001; TANAKA et al., 2003; NARCISO-SCHIAVON et al., 2008). Acredita-se que tudo isso
esteja relacionado aos efeitos protetores do estrógeno (DI MARTINO et al., 2004).
A cirrose hepática pode ser classificada clinicamente. As características da cirrose
descompensada incluem o desenvolvimento de ascite, hemorragia digestiva alta secundária a
varizes ou gastropatia hipertensiva portal, peritonite bacteriana espontânea, síndrome
hepatorrenal e encefalopatia hepática (CHEN, 2006). A ascite relacionada à hipertensão do
portal causada pela infecção viral, por sua vez, produz redução da albumina do soro e
retenção renal de sódio. O fluido da ascite pode se acumular no escroto e na cavidade de tórax
onde sua presença, combinada com a pressão superior no diafragma do fluido abdominal,
pode afetar a respiração e o apetite, reduzido pela distensão abdominal (AL-BUSAFI et al.,
2012; MOORE e THIEL, 2013).
A pressão aumentada causa varizes, ou alongamento das veias que conduzem a veia
portal. Quando estas varizes ficam situadas em tecidos superficiais, estes podem romper e
podem sangrar (AL-BUSAFI et al., 2012; COELHO et al., 2014). O carcinoma hepatocelular
é uma ocorrência relativamente freqüente em pacientes com cirrose pelo vírus C (SANYAL et
al., 2010). Desta forma, é necessária a monitoração destes pacientes com determinação dos
níveis séricos de alfa-feto proteína (BRASIL, 2011).
A encefalopatia hepática pode se apresentar com uma ampla gama de anormalidades
neuropsiquiátricas de gravidade variável, como resultado de insuficiência hepática por
insuficiência hepática aguda ou cirrose, ou de alteração no sistema porta, mesmo na ausência
de doença hepática intrínseca. Substâncas nitrogenadas, especialmente a amônia, derivada do
intestino afetam negativamente a função cerebral. Estes compostos ganham a circulação
sistêmica em função da diminuição do metabolismo hepático. Uma vez no tecido cerebral,
produzem alterações de neurotransmissão que podem afetar a consciência e o comportamento;
a ingestão de proteína invariavelmente agrava estes sintomas (BLEI et al., 2001).
Os escores MELD (Model for End-Stage Liver Disease) e Child-Pugh são usados para
estagiar a doença e para avaliar o prognóstico (MAUSS et al., 2014a). Apresentam valor
preditivo razoavelmente confiável de sobrevida e antecipa a probabilidade de complicações
importantes (MELLO et al., 2011). Por exemplo, se descompensado (Child C), a chance de o
paciente sobreviver em cinco anos é próxima a 50% (PLANAS et al., 2004).
40
1.1.3.4. Manifestações Extra-hepáticas
Muitas manifestações extra-hepáticas relacionadas à infecção ou ao tratamento
antiviral com o interferon têm sido reportadas. Estas podem envolver múltiplos sistemas de
órgãos, incluindo o renal, o dermatológico, o hematológico e o reumatológico (EL-SERAG et
al., 2002). Dados apontam que de 40-74% dos pacientes infectados desenvolvem pelo menos
uma manifestação extra-hepática ao longo da vida (GALOSSI, 2007). Além disso, estas
frequentemente são o primeiro e único sinal clínico da hepatite C. As principais são a
crioglobulinemia mista, as alterações do metabolismo da glicose e as lesões dermatológicas
(MAUSS et al., 2014a).
A crioglobulinemia se refere à presença de imunoglobulinas anormais no sangue.
Estas podem ser encontradas em 50% dos pacientes com infecção crônica (CHEN, 2006). As
manifestações da crioglobulinemia mista incluem vasculite, púrpura, fadiga, artralgia e
mialgia, síndrome sicca, neuropatia, complicações renais, tais como a glomerulonefrite
membranoproliferativa e os linfomas (não Hodgkin). As lesões dermatológicas mais
importantes, não associadas à crioglobulinemia mista, são o líquen plano, a porfiria cutânea
tardia e a psoríase. Condições trombocitopênicas também são observadas e resultam
principalmente da fibrose hepática avançada e da cirrose (WANG, 2004).
2 FARMACOTERAPIA
2.1 Medicamentos
A hepatite C, desde 1989, vem desafiando cientistas na descoberta de medicamentos
seguros e efetivos. Em menos de duas décadas, 12 novos medicamentos foram aprovados pela
Food and Drug Administration (FDA), surgidos após 77 medicamentos experimentais que
falharam em ensaios clínicos (CHOO et al., 1989; LONDEIX e FORETTE, 2014).
O interferon alfa é um imunomodulador biológico (citocina) que compõe a resposta
inata do hospedeiro humano e apresenta efeito antiviral e antiproliferativo (HOFMANN et al.,
2008). Em meados de 1990, a monoterapia com interferon estava associada a menores taxas
de resposta virológica sustentada, quando comparada à terapia combinada, adicionada a
ribavirina (REICHARD et al., 1998; McHUTCHISON et al., 1998). A ribavina é um análogo
41
de guanosina sintético, que apresenta atividade antiviral contra uma ampla variedade de vírus,
inclusive o vírus da hepatite C. Entretanto, usada isoladamente não apresenta efeito
significativo na redução da morbimortalidade hepática e não promove resposta ao final do
tratamento, nem resposta virológica sustentada (BODENHEIMER et al., 1997; BROK et al.,
2005; HOFMANN et al., 2008; BRASIL, 2011). Quando associada ao interferon, apresenta
efeito sinérgico, oferecendo aumento do potencial da terapia combinada e melhora histológica
hepática; entretanto também possibilita aumento das reações adversas associadas à terapia
(BODENHEIMER et al., 1997; McHUTCHISON et al., 1998; REDDY et al., 2001; BROK et
al., 2005).
Ao inteferon foi adicionado polietilenoglicol, a fim de aumentar a meia-vida desse
medicamento, prolongando sua ação e aumentando o intervalo entre as aplicações, reduzindo
também o clearance do interferon; o que resultou em melhores respostas à terapia (REDDY et
al., 2000; KIM e SAAB, 2005; BRASIL, 2011). Assim, como o interferon convencional, o
interferon peguilado (PEG-IFN) está indicado no tratamento da hepatite C em associação
com a ribavirina, sendo considerado por muito tempo a terapia-ouro, em diversos países
(NICE, 2006; GHANY et al., 2009; DIAGO et al., 2010).
Manns et al. (2001), Reddy et al. (2001), Zeuzem et al. (2002) e Fried et al. (2002), em
seus trabalhos, compararam o tratamento com peginterferon e ribavirina versus interferon e
ribavirina em relação às taxas de resposta virológica sustentada, sendo a primeira associação
mais efetiva. McHutchinson et al. (2009) avaliou a taxa de resposta sustentada em pacientes
tratados com os dois tipos de peginterferon, o PEGIFN alfa-2a e PEGIFN alfa-2b, associados
à ribaviriva e não foram encontradas diferenças significativas entre os valores de resposta
virológica sustentada para esses dois medicamentos.
A primeira geração de inibidores de protease incluem o boceprevir (Victrelis® Merck Sharp & Dohme) e telaprevir (Incivek®/ Incivo® - Janssen Cilag) que são derivados
da α-cetoamida e tem como alvo as proteases serina NS3/4 do vírus da hepatite C. Estes
apresentam o propósito principal de inibir a clivagem dessas proteases em suas formas
maduras (NS4A, NS4B, NS5A e NS5B) e, assim, evitam que o vírus libere as suas proteínas
não estruturais durante a replicação viral (BERSUSA et al., 2012) (Figura 12). A inibição
farmacológica da NS3 pode provocar ainda o clearance viral por restaurar a resposta imune
inata do indivíduo (SARRAZIN et al., 2007).
42
Figura 12: Organização genômica do vírus da hepatite C e alvos de medicamentos.
Fonte: Poordad e Dieterich, 2012.
A segunda geração de inibidores de proteases para o tratamento da hepatite C inclui o
Simeprevir, Sofobusvir e Daclatasvir. Estes medicamentos foram incorporados no Sistema de
Saúde do Brasil no ano de 2015 (Brasil, 2015). O simeprevir (Olysio®/ Janssen-Cilag
Farmacêutica Ltda.®) é um antiviral de ação direta e uma segunda geração de NS3/ 4A do
inibidor de serina-protease. In vitro, é ativo contra todos os seis genótipos (com menor
eficácia contra o genótipo 3a), devido a sua ligação não covalente a protease de vírus da
hepatite C, com associação rápida e velocidade de dissociação lenta (GOTTWEIN et al.,
2011; VAIDYA e PERRY, 2013). Simeprevir provou ter várias vantagens, tais como a sua
elevada eficácia, a duração do tratamento curto (12-24 semanas), melhor perfil de segurança
do que os medicamentos de primeira geração e o esquema posológico - número de
comprimidos diminuiu para uma vez por dia (ASSELAH e MARCELIN, 2014).
Sofosbuvir (Sovaldi ®/ Gilead Sciences Farmacêutica do Brasil Ltda ®) é um prófármaco de 20-desoxi-20-fluoro-20-C-metiluridina monofosfato. É um inibidor análogo de
nucleotídeo específico da atuação da polimerase NS5B do vírus da hepatite Ccom ampla
atividade antiviral contra todos os genótipos do vírus da hepatite C (ELBAZ et al., 2015).
Quanto ao daclatasvir (Daklinza®/ Bristol-Myers Squibb Farmacêutica S.A.®), este inibe a
NS5A e apresenta resposta rápida (declínio do RNA HCV), sem reações adversas
significativas, altamente eficaz contra genótipos 1-4 (ELBAZ et al., 2015).
43
A Figura 13 retrata as farmacoterapias implementadas e incorporadas no Sistema de
Saúde do Brasil, segundo os Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) para
hepatite C neste País.
Figura 13: Farmacoterapias implementadas e incorporadas no Sistema de Saúde do
Brasil entre os anos de 2011 a 2015. Em linhas tracejadas são apresentadas
farmacoterapias desconituadas a partir do PCDT 2015.
Fonte: Brasil, 2011; 2013; 2015.
A partir da Portaria nº 20 da Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos
do Ministério da Saúde, de 24 de maio de 2016, os medicamentos boceprevir e telaprevir
foram excluídos das listas de medicamentos disponíveis para o tratamento da hepatite C,
tendo em vista a alta complexidade da farmacoterapia, incluindo maiores taxas de reações
adversas. Estes medicamentos deveriam ser continuados apenas aos pacientes já em
tratamento, sendo os novos casos tratados a partir do Protocolo Clínico e Diretrizes
Terapêuticas para o tratamento da hepatite C de 2015 (BRASIL, 2015).
44
2.1.1 Manejo da Farmacoterapia
Os recentes avanços tecnológicos têm aumentado o arsenal terapêutico e alterado a
farmacoterapia. Mesmo terapias recém-lançadas podem rapidamente ser substituídas
(GERBELLY et al., 2013). Estes autores previam mudanças no panorama de tratamento,
seguindo a tendência de mercado: após aprovação dos inibidores de primeira geração
(telaprevir e boceprevir), a terapia tripla passou a ser eleita. No entanto, um rápido declínio,
decorrente da complexidade e toxicidade era prevista, quando, então, associações dos
inibidores de proteases de segunda geração (sofosbuvir, daclastacvir, simeprevir, entre outros)
começam a ser eleitos, devido à toxicidade reduzida, durações de tratamentos mais curtos e
esquemas de dosagem e monitoramento de horários (Figura 14).
Figura 14: Fases de desenvolvimento terapêutico para o tratamento de vírus da
hepatite C infectados e a complexidade associada de gestão clínica.
Fonte: adaptado de Gerbelly et al. (2013).
O desenvolvimento de fármacos e diminuição da complexidade da farmacoterapia
observado nos últimos anos, no entanto, não tem elevado a taxa de tratamentos (GERBELLY
et al., 2013). Thomas et al. (2011) ressaltam que o impacto global nas taxas de tratamento é
insignificante; as estimativas da Europa e dos Estados Unidos sugerem que somente 3% dos
pacientes tinham recebido tratamento,com o aumento na captação de tratamento de apenas
0,5% ao ano. Mesmo as novas terapias são a combinação de dois ou mais fármacos: para
melhorar a efetividade e diminuir os riscos de resistência, os medicamentos nunca são
utilizados isolados (SHERMAN et al., 2011; SCHNEIDER e SARRAZIN, 2014; EASL,
2015).
45
O objetivo do tratamento da fase aguda da hepatite C é reduzir as chances de evolução
para doença crônica (JAECKEL et al., 2001; WEDEMEYER et al., 2004). Quanto mais
precocemente for iniciada a terapia, maiores são as taxas de resposta virológica sustentada
encontradas, ou seja, carga viral indetectável na 12ª a 24ª semana de seguimento, após o
término do tratamento (BRASIL, 2011; BRASIL, 2013). A terapia recomendada pelo
Ministério da Saúde para infecção aguda, independentemente do genótipo, é a monoterapia
com interferon convencional (fase de indução com alfa-2a na dose de 6 MUI ou alfa-2b na
dose de 5 MUI, diários, por quatro semanas; seguido de 3MUI, três vezes por semana, por 20
semanas) ou interferon convencional alfa-2a ou alfa-2b, 3MUI, três vezes por semana,
associado à ribavirina 15 mg/kg/dia, por 24 semanas (BRASIL, 2011).
Para hepatite C crônica, o objetivo da terapia é controlar a progressão da doença
hepática, inibindo a replicação viral, promovendo com isso: resposta viral sustentada,
aumento da expectativa de vida e melhora da qualidade de vida, redução da probabilidade de
evolução para insuficiência hepática terminal e diminuição do risco de transmissão da doença
(BRASIL, 2011). A associação de peginterferon (alfa-2a, 180 mcg, uma vez por semana ou
alfa-2b, 1,5 mcg/kg, uma vez por semana) e ribavirina (15 mg/kg/dia) esteve como o
tratamento de primeira escolha pelo Ministério da Saúde do Brasil até a incorporação dos
inibidores de proteases de pimeira geração. O curso do tratamento dura de 48 a 72 semanas e
atua sobre os genótipos 1, 4 e 5 (BRASIL, 2011). Como o sucesso da terapia depende da
cinética viral durante o tratamento, em casos de respondedores lentos, com boa adesão e
tolerância à terapia, o tratamento pode ser estendido a duração do tratamento para 72 semanas
(BERG et al., 2006; FARNIK et al., 2010; BRASIL, 2011).
Os genótipos 2 e 3 apresentam maiores taxas de resposta virológica sustentada quando
comparados ao genótipo 1 (HADZIYANNIS et al., 2004; JACOBSON et al., 2007; DIAGO
et al., 2010; BRASIL, 2011). Segundo o Ministério da Saúde, os esquemas terapêuticos
podem ser compostos de: interferon convencional alfa-2a ou alfa-2b, 3 MUI, três vezes por
semana associado à ribavirina, 15 mg/kg/dia. Caso o paciente apresente fatores preditores de
baixa resposta sustentada, como Metavir ≥F3, manifestações clínicas de cirrose hepática e/ou
carga viral ≥ 600.000 UI/mL, o mesmo deve receber tratamento com peginterferon alfa-2a ou
alfa-2b, uma vez por semana, associado à ribavirina 15 mg/kg/dia, durante 24 – 48 semanas.
O tratamento deve ser estendido para respondedores lentos, com boa adesão e tolerabilidade à
terapia (BRASIL, 2011).
O boceprevir e/ou telaprevir compõem a terapia tripla, associados ao peginterferon e
ribavirina, e apresentam melhores taxas de resposta virológica sustentada quando comparada
46
à terapia dupla (peginterferon e ribavirina): 75,0% vs. 44,0% (JACOBSON et al., 2011) e
67,0% vs. 41,0%, respectivamente (McHUTCHISON et al., 2009). A recomendação do
Ministério da Saúde para o telaprevir e boceprevir determina seu uso para indivíduos
monoinfectados pelo genótipo 1 do vírus da hepatite C e com fibrose avançada (Metavir F3 e
F4) ou cirrose hepática compensada (Child-Pugh ≤ 6, escore utilizado para avaliar o grau de
deterioração da função hepática, além de ser marcador prognóstico), sem tratamento prévio
com inibidores de proteases. Por causa da toxicidade observada durante o uso destes
medicamentos, estes foram suspensos pelo Ministério da Saúde para o tratamento da hepatite
C (BRASIL, 2013).
Os antivirais de ação direta- Simeprevir, Sofosbuvir e Daclatasvir foram recentemente
incorporadas ao Sistema Único de Saúde. Tais medicamentos estão associados ao aumento
nos índices de resposta sustentada, apresentando ainda tolerabilidade favorável, menor
duração de tratamento, potente atividade antiviral e ampla cobertura genotípica
(SULKOWSKI et al., 2014; ASSELAH, 2014; JACOBSON et al., 2014). A dose
recomendada de simeprevir é 150 mg uma vez ao dia, durante 12 semanas, administrada com
a refeição. O esquema de administração em associação a sofosbuvir é o seguinte: 12 semanas
de simeprevir com sofosbuvir (com ou sem ribavirina) (BRASIL, 2015). Estudo recente
realizado por Kumada et al. (2014), o CONCERTO-4, encontraram altas taxas de resposta
virológica sustentada em pacientes virgens de tratamento (91,7%) e não recidivantes (100%)
tratados por 12 semanas, enquanto os não-respondedores anteriores apresentaram taxas de
38,5%, apenas (ASSELAH e MARCELIN, 2014).
Diversos estudos analisaram regimes que envolveram sofosbuvir: sofosbuvir associado
ao interferon, sofosbuvir mais ribavirina, sofosbuvir além de outro antiviral de ação direta ou
sofosbuvir mais outro antiviral de ação direta e ribavirina para diferentes durações do
tratamento (8-24 semanas). O estudo NEUTRINO, por exemplo, avaliou a associação do
sofobusvir + peginterferon + ribavirina em pacientes com genótipos 1, 4, 5 e 6, apontando
taxas de resposta sustentada entre 89,0-100% (LAWITZ et al., 2013).
Estudos que testaram sofosbuvir no genótipo 1 (QUANTUM e ELECTRON)
mostraram taxas de resposta virológica sustentada de 56% e 88%, respectivamente, em
tratamentos de 12 semanas (LALEZARI et al., 2013; GANE et al., 2013). Nenhuma melhoria
significativa na taxa de resposta sustentada foi observada quando a duração do tratamento foi
prolongada até 24 semanas em um subgrupo de pacientes no estudo QUANTUM. Resultados
do ensaio que usou a mesma duração (24 semanas) em genótipos 2 e 3 levou a melhora
significativa de resposta virológica sustentada de 56,0% para 73,0% (JACOBSON et al.,2013;
47
ELBAZ et al., 2015). Assim, o tempo de tratamento varia de acordo com o genótipo e da
associação utilizada, sendo que a dose recomendada é de 400 mg, administrado por via oral,
uma vez ao dia com ou sem alimentos (BRASIL, 2015).
Em comparação com um grupo placebo, Daclatasvir foi testado em concentrações de
10 e 60 mg, durante 24 semanas, com taxas de resposta sustentada entre 66,7 (10mg) - 90,0%
(60mg) contra 62,5% no grupo placebo (SUZUKI et al., 2014). Comparando a resposta do
tratamento em pacientes virgens de tratamento e aqueles que haviam sido tratados para a
doença anteriormente, Izumi et al. (2014), observaram taxas de resposta virológica sustentada
entre 89-100% em pacientes näive em comparação ao grupo de pacientes que não
responderam a tratamentos anteriores (50-78%). Sulkowski et al. (2014) avaliaram a
combinação do daclatasvir com sofosbuvir, em genótipos 1, 2 e 3: os melhores resultados
foram obtidos com pacientes do genótipo 1 tratados por 12 semanas (taxa de 98,0% de
resposta virológica sustentada, tanto em pacientes virgens de tratamento quanto em pacientes
com resposta nula em tratamentos anteriores). Para os genótipos 2 e 3, a resposta virológica
sustentada foi obtida em 92% e 89% dos doentes, respectivamente. As respostas às taxas
foram semelhantes se os pacientes estavam tomando ribavirina ou não.
2.1.2 Monitoramento
O monitoramento da efetividade do tratamento é baseado em medições repetidas de
níveis de RNA do vírus da hepatite C em pontos de tempo específicos (Figura 15). O mesmo
ensaio, de preferência do mesmo laboratório a fim de assegurar a consistência dos resultados.
Além disso, as medições devem ser feitas para avaliar a adesão do paciente à terapia
(CHEVALIER et al., 2007; VERMEHREN et al., 2008).
Figura 15: Monitoramento da Farmacoterapia em pontos de tempo específicos.
Fonte: Adaptado de Brasil, 2011; 2013; 2015.
48
Nota: 1- indicado em alguns regimes terapêuticos
Para alguns regimes de tratamento, os resultados dos níveis de RNA viral obtidos
podem determinar se o tratamento deve ser suspenso ou abreviado. Em todos os casos,
monitoramento do nível de RNA indica se o tratamento tem sido bem-sucedido (no curso do
tratamento, final do tratamento e pós-tratamento para avaliação da resposta virológica
sustentada) (EASL, 2015). Entre os exames periódicos estão: hemograma, creatinina,
aspartato aminotransferase, alanina aminotransferase, gama glutamil transpeptidase,
bilirrubinas, albumina, fosfatase alcalina, tempo de protrombina, ácido úrico, glicemia,
avaliação do hormônio estimulante da tireóide, avaliação da gonadotrofina coriônica humanaBeta HCG (BRASIL, 2011). A periodicidade e a extensão do monitoramento laboratorial são
determinadas pela escolha da farmacoterapia e da Terapia Guiada pela Resposta (TGR)
(BRASIL, 2011; 2013; 2015).
2.1.3 Barreiras para o tratamento
Apesar da efetividade da terapia antiviral nos últimos anos a grande morbidade e
mortalidade de doenças do fígado ainda estão associadas ao não tratamento da hepatite C.
Dados recentes sugerem que relativamente poucos pacientes estão sendo tratados
(AVERHOFF et al., 2012; DORE et al., 2014; EDWARD et al., 2015; FORD et al., 2015). Na
Europa, apenas 3,5% dos indivíduos com hepatite C receberam terapia antiviral até o final de
2005, com taxas de tratamento que variam de 16% na França e de 1% em países como a
Polônia (VOLK, 2010; DORE et al., 2014).
Uma relação entre o número total de tratados e a taxa de tratamento mostrou que o
Egito (65.000 por ano), em números absolutos apresentou dado superior a de países
desenvolvidos como França ou Alemanha. Apesar da grande prevalência do vírus da hepatite
C crônica, este representa apenas 1,1% tratados por ano (Figura 16). No Brasil apenas 0,6%
dos pacientes estão sendo tratados anualmente (DORE et al., 2014).
49
Figura 16: Estimativa entre tratamentos e número de tratados para
hepatite C.
Fonte: adaptado de Dore et al., 2012.
De acordo com McGowan et al. (2012) o acesso ao tratamento pode ser afetado por
diferentes fatores, não percebidos igualmente entre as regiões globais. A Figura 17 retrata os
principais fatores percebidos nas diferentes regiões globais.
Figura 17: Barreiras no tratamento da hepatite C, nas regiões globais.
Fonte: adaptado de Gowan et al., 2012.
* Cada barreira foi classificada em uma escala de Likert de 10 pontos, entre 0 "a não
barreira" a 10 "barreira grande".
De acordo com o estudo de McGowan et al. (2013), alguns dos fatores associados aos
pacientes estão o medo de reações adversas, dificuldade com a administração, duração do
50
tratamento, baixa taxa de sucesso de tratamento, além do desejo de esperar por novas terapias.
No que se refere aos fatores associados ao governo estão a restrição e a falta de promoção
para o tratamento. O reembolso insuficiente para médicos, a falta de preparo da gestão do
tratamento e a falta de encaminhamento estão entre as principais barreiras relacionadas aos
provedores. Os problemas relacionados aos pagadores estão as despesas elevadas, a falta de
cobertura dos planos de saúde aos exames moleculares e dos marcadores séricos de fibrose e
não cobertura de terapias sinérgicas para o tratamento de reações adversas.
Volk (2010) percorreu os caminhos dos pacientes, desde o diagnóstico até
encaminhamento para tratamento, identificando múltiplas barreiras que existem ao longo do
percurso (Figura 18). Aproximadamente, 25% das barreiras ocorrem entre a infecção e o
diagnóstico; aproximadamente 50% esta na falta de diagnóstico diferencial, feita por
especialistas; e pouco menos de 30% está entre o encaminhamento pelo especialista e o início
do tratamento (McGOWAN et al., 2012).
Anteriormente, Volk et al. (2009) avaliaram que apenas 49% dos indivíduos com
hepatite C crônica estão cientes de que são infectados. A falta de diagnóstico pode estar na
desvalorização dos sinais e sintomas da doença durante o atendimento primário. Ainda
segundo esses autores, os clínicos responsáveis pelos cuidados primários não estão preparados
para rastrear de forma ativa a doença em pacientes com fatores de risco. Um levantamento
realizado por Shehab et al. (2001) com médicos de cuidados primários, 72% não
encaminharia um paciente com enzimas hepáticas normais para tratamento, apesar das
evidências de que tais pacientes podem desenvolver doença progressiva. Para Volk (2010) a
não identificação e/ou desvalorização dos achados clínicos diminuem as chances de
tratamento e cura, constituindo uma importante barreira para o tratamento da hepatite.
51
Figura 18: Avaliação das barreiras do tratamento da hepatite C à partir do seguimento
dos pacientes desde o diagnóstico ao tratamento. Linhas contínuas indicam a via de
tratamento que os pacientes devem seguir, enquanto que as linhas tracejadas indicam
barreiras ao tratamento.
Fonte: Adaptado de Volk (2010) e McGowan et al. (2012).
A escassez de especialistas interessados no tratamento para a hepatite C é um
problema adicional, uma vez que o tratamento com medicamentos antivirais, como é o caso
do uso com interferon, é um trabalho intensivo e as taxas de reembolso são relativamente
baixas (SCHIFMANN, 2007; VOLK, 2010; GREBELLY et al., 2015). Países de baixa e
média renda carecem de médicos hepatologistas (LEMOINE et al., 2013). Em muitos casos,
os pacientes têm que percorrer longas distâncias para o tratamento com especialistas
(McGOWAN et al., 2013; WEI et al., 2016).
Mesmo entre os pacientes que procuram um especialista para discutir a terapia
antiviral, menos de um terço recebem tratamento (KANWALL et al., 2007). Em uma coorte
de 5701 pacientes HCV, 3743 (65%) foram vistos por um especialista e 894 (15,7%)
receberam tratamento. Outro fator decisivo é a experiência dos provedores de saúde em tratar
pacientes com hepatite C. Foi observado que os provedores menos experientes
(tratamentos/pacientes com hepatite C/ano) estão menos dispostos a cobrir os custos do
tratamento em relação aos provedores de saúde mais experientes neste tipo de tratamento
(McGOWAN et al., 2013). De acordo com estes autores, as chances em ser tratado por meio
de provedores menos experientes eram 77% menores. Além disso, dada as preocupações
52
sobre a segurança e adesão ao tratamento, muitos provedores de saúde não gostariam de tratar
pacientes que muitas vezes são usuários de substâncias ativas.
Para McGowan et al. (2013), os pacientes também influenciam a decisão de
empreender a terapia antiviral. De acordo com Wei et al. (2016), embora muitos pacientes
sejam excessivamente preocupados com a sua doença e estão dispostos a assumir quase todas
as medidas para erradicar o vírus, um número igual de pacientes é bastante resistente a ser
tratado. Segundo estes autores, numerosos equívocos dos pacientes e polarizações cognitivas
podem contribuir para a resistência a se tratar. Por exemplo, muitos pacientes que, devido à
falta de sintomatologia, consideram que não precisam ser tratados (WEI et al., 2016). Outros
pacientes expressam preocupação excessiva sobre os as reações adversas; destacam a
necessidade de realizar biópsia e a preocupação com a não resposta (MANNS et al., 2001;
FRIED et al., 2002; McGOWAN et al., 2013).
A manifestação de reações adversas, comuns na prática geral e mesmo em ensaios
clínicos (15%), é uma das principais causas de descontinuação do tratamento (WEI et al.,
2016). Este medo não é descabido, uma vez que quase todos os pacientes apresentam, pelo
menos, uma reação adversa relacionada com o tratamento e, de 10% a 14% dos pacientes tem
que interromper o tratamento (MANNS et al., 2001; FRIED et al., 2002). Tais situações
podem afetar a adesão do paciente a farmacoterapia. McHuntinson et al. (2002) preconizam
que a regra 80/80/80 (administração de 80% da ribavirina e 80% do interferon em 80% do
tempo prescrito do tratamento) está associada a maior efetividade (63% vs. 34%, com
p=0,008). No entanto, reduções de doses costumam ser necessárias durante a farmacoterapia e
uma barreira ao tratamento, especialmente nas primeiras 12 semanas (Ferenci et al., 2005).
Os custos de monitoramento e dos medicamentos são também um problema. De
acordo com McGowan et al. (2012), em estudo transversal de pacientes com hepatite C
encaminhados para um centro terciário, metade dos pacientes citou a falta de recursos
financeiros pessoais como barreira, destacando como fonte de acesso, provedores e o governo
(McGOWAN et al., 2012; WHO, 2014).
De acordo com Ylmaz et al. (2016), os custos de monitoramento incluem os testes de
vírus da hepatite C, o teste de carga viral e a genotipagem. Como muitos países não oferecem
os exames bioquímicos e hormonais e os testes carga virais, que são utilizados para avaliar a
segurança e a efetividade do tratamento, estes devem ser pagos pelos pacientes (WHO, 2014).
De acordo com o relatório da Organização Mundial de Saúde (2014), enquanto os países
desenvolvidos não experimentam problemas para executar a medição de testes de RNA
utilizados no diagnóstico e monitoramento, os países em desenvolvimento podem ter
53
problemas devido à falta de recursos. Dosagens sorológicas e teste do RNA viral, por
exemplo, pode variar entre US$ 24 a US$ 45-76, respectivamente (REIN et al., 2015). Apesar
de mais barato, o teste de imunodetecção do antigênio anticore por meio do ensaio de
imunoadsorvente ligado a enzima (ELISA), utilizado para a detecção e quantificação total do
Ag-HCV no sangue periférico de pacientes infectados com hepatite C, possui baixa
sensibilidade, especialmente com cargas virais de menos de 20000 IU/mL (BOUVIERALIAS et al., 2002).
A escolha pela farmacoterapia também deve considerar os custos do monitoramento
(REIN et al., 2015; YLMAZ et al., 2016). Testes de carga viral, por exemplo, são menos
requeridos quando se opta pela combinação sofosbuvir/ ledipasvir em relação às terapias que
utilizem o telaprevir e o boceprevir (REIN et al., 2015). Para Ylmaz et al. (2016), o uso do
telaprevir e do boceprevir não são adequados em países de baixa renda, porque são caros e
exigem constante vigilância das reações adversas. Além disso, os exames para monitoramento
são de pouco ou nenhum acesso.
O custo ao longo da vida de uma infecção por hepatite C crônica é $ 64.694 dólares
canadenses ($CAD), variando de $CAD 51.946 para um paciente sem fibrose (F0) até $CAD
327.608 para um paciente que necessita de transplante de fígado, não incluindo o custo do
tratamento (MYERS et al., 2014). Em seu estudo, Rein et al. (2015) estimaram os custos
associados aos diferentes regimes terapêuticos, que variaram quanto a escolha dos
medicamentos, ao tempo de tratamento e ao genótipo do vírus: tratamentos que utilizaram
peginterferon e ribavirina variaram entre US$ 30.612 para o tratamento do genótipo 2, por 24
semanas, a US$ 61.224, genótipos 1 e 4, por 48 semanas. Os tratamentos com inibidores de
proteases de primeira geração (telaprevir ou boceprevir) associados ao peginterferon e
ribavirina foram estimados em US$ 78.812, enquanto que a combinação de dois antivirais de
ação direta (Sofosbuvir + Simeprevir) chegam a custar US$ 150.360, por 12 semanas. O
tratamento de um único medicamento durante 84 dias chega a custar US$ 84.000 (SUTHAR e
HARRIES, 2015). No Brasil, seguindo a perspectiva do Sistema Único de Saúde, o
tratamento com peginterferon e ribavirina, por 48 semanas, custa entre US$10.658 a
US$12.597 (BLATT et al., 2012).
A participação do Estado na promoção do acesso é importante para melhorar as taxas
de pacientes tratados e diminuir os custos junto às indústrias; na Lituânia, por exemplo, onde
o custo do tratamento é coberto por um sistema nacional de seguro, o custo de peginterferon é
10% menor do que na Rússia e no Cazaquistão (OCHERET et al., 2013). De acordo com
estes autores, outros países buscaram ajudas financeiras para serem capazes de cobrir o custo
54
elevado do tratamento. Nesses países, o custo de um curso de 48 semanas de peginterferon é
US$ 14.500. Na Índia, desde 2015 as pessoas têm acesso ao peginterferon e ribavirina, o custo
de um curso de 24 semanas é de 140.000 INR (rúpia indiana) (SOLOMON et al., 2015),
enquanto na Ásia, o custo de um curso de 48 semanas de peginterferon e ribavirina varia de
US$ 12.000 no Vietnã e US$ 18.500 na Indonésia (WHO, 2014). Na Ucrânia, em que 4,4
milhões de pessoas estão infectadas, até o ano de 2013, quando o governo começou a
disponiblizar à parte dos pacientes o peginterferon, os pacientes tinham que pagar de US$
10,000-18,000 por seu próprio tratamento. Segundo a Organização Mundial de Saúde, a
revolução no tratamento neste país possivelmente se deve à ajuda do Fundo Global, que
reduziu o custo de um curso de 48 semanas de peginterferon e ribavirina de US$ 13.200 para
US$ 5.000 (WHO, 2014).
Em alguns países, o Estado disponibiliza os medicamentos a grupos de pessoas ou
subsidia apenas parte do tratamento. Na Rússia, o estado cobre testes e tratamento apenas para
pacientes co-infectados com HIV/ vírus da hepatite C; na Georgia, o tratamento peginterferon
e ribavirina é coberto pelo governo apenas para presidiários. Na Tailândia, o tratamento
padrão peginterferon e ribavirina está em uma lista de medicamentos essenciais, no qual o
governo cobre US$ 4.800,00; neste país, para os genótipos 2 e 3, o tratamento é limitado a 24
semanas e os pacientes têm de arcar o restante do custo e o custo associados aos tratamentos
dos eventos adversos (WHO, 2014; KAPLAN et al., 2015; YLMAZ et al., 2016).
Os custos são ainda maiores em terapias agregativas, como observaram Brennan e
Shrank (2014). Estes autores avaliaram o custo do curso de 24 semanas da terapia
pegintereron, ribavirina e telaprevir (US$ 111.606,00) e da mesma terapia com 48 semanas
(US$ 143.827,00). Para Lemoine e Thursz (2014) e Ylmaz et al. (2016), essas discrepâncias
entre os preços dos vários medicamentos no mercado permitem selecionar terapias conforme
a disponibilidade de recursos. Estes são problemas, sobretudo, relacionados com as limitações
da disponibilidade dos medicamentos e critérios de elegibilidade (BRASIL, 2015; EDWARD
et al., 2015; FORD et al., 2015).
De acordo com Suthar e Harries (2015) e Edward et al. (2015) as barreiras legais e
financeiras impõem um obstáculo significativo no licenciamento e fornecimento dos antivirais
de ação direta em países de baixa e média renda. Algumas opções políticas para expandir o
acesso ao tratamento por meio da redução de custo são: (1) licenciamento voluntário
(detentores de patentes voluntariamente licenciam a fabricação de genéricos e combinações de
doses fixas em territórios definidos), (2) preços diferenciados (detentores de patentes que
desenvolvem preços diferentes com base na capacidade de pagamento), (3) oposição pré e
55
pós-outorga (terceiros contestando a validade de patentes depositadas em países que
implementaram acordos de flexibilidades sobre os Aspectos dos Direitos de Propriedade
Intelectual relacionados com o Comércio), ou (4) Licenças (países que importam ou
produzem localmente os medicamentos por Implementação do acordo de flexibilidade sobre
os Aspectos dos Direitos de Propriedade Intelectual relacionados com o Comércio).
Para Edwards et al. (2015), o impacto positivo da concorrência dos fabricantes de
medicamentos genéricos foi amplamente demonstrado no contexto dos tratamentos de HIV (o
preço médio de um regime anti-retroviral adulto de primeira linha caiu de US$ 414,00 por
pessoa por ano em 2003 para US$ 74,00 em 2008). Na falta de redução de preços, os
antivirais de ação direta podem não ser uma opção de tratamento custo-efetiva para
peginterferon e ribavirina, particularmente para genótipos mais fáceis de tratar. Em países
mais pobres, tratamentos alternativos, ainda que menos seguros, devem estar disponíveis
(YLMAZ et al., 2016). Os países também precisarão de sistemas centrais de aquisição e
gestão da cadeia de abastecimento que abrangem o registo do antiviral, previsão, aquisição,
armazenamento e distribuição para evitar rupturas de estoque e reduzir custos (SUTHAR e
HARRIES, 2015).
De acordo com Pawlotsky (2012), grande parte dos indivíduos portadores vive em
áreas onde o trinômio screnning/ acesso/financiamento ainda não está disponível de forma
adequada.
Enquanto isso, os envolvidos no atendimento de pacientes com hepatite C devem
continuar a educar os médicos solicitantes e o público em geral sobre a disponibilidade e
eficácia da terapia antiviral. Para Volk (2010), campanhas de rastreio podem aumentar as
taxas de diagnóstico e ajudar na decisão do paciente para superar algumas barreiras. Segundo
Mohammad et al. (2014), a participação de outros profissionais pode otimizar a utilização dos
recursos dirigidos contra o vírus da hepatite C. O envolvimento de outros profissionais de
saúde, como o farmacêutico, pode melhorar o manejo dos impactos subjetivos, visto que se
ampliam as possibilidades de detectar a necessidade da terapia sinérgica, avaliar interações
medicamentosas, entre outros. Além disso, pode prever desordens hematológicas e auxiliar no
manejo da ribavirina a partir da competência na interpretação de exames laboratoriais
(SPONNER, 2009; NOGUEIRA et al., 2012; MOHAMMAD et al., 2014).
56
2.1.4 Reações adversas à farmacoterapia
De acordo com Manns et al. (2001), Fried et al. (2002) e Ghany et al. (2009), a
maioria dos pacientes tratados com peginterferon e ribavirina experimentam reações adversas
à farmacoterapia, sendo esta uma causa importante de não adesão ao tratamento ou
interrupção do mesmo, evidenciando a necessidade de suporte multiprofissional e
acompanhamento clínico e laboratorial rigoroso durante o tratamento. Em geral, as
anormalidades laboratoriais são a principal causa de redução da dose dos medicamentos
(GHANY et al., 2009). Os eventos hematológicos associados à terapia da hepatite C podem
levar à diminuição da efetividade do tratamento e comprometer a segurança dos pacientes
(SULKOWSKI, 2005).
De acordo com a Organização Mundial de Saúde, a anemia é definida pela diminuição
de massa eritrocitária total, com hemoglobina < 12 g/dl em mulheres ou < 13 g/ dL em
homens. Constitui importante reação adversa da terapia da hepatite C, ocorrendo em
aproximadamente 10% a 30% dos casos, devido à supressão medular causada pelo interferon
e hemólise dos glóbulos vermelhos provocada pela ribavirina. Com isso, os níveis séricos de
hemoglobina decrescem 2 a 3 g/dL. A redução precoce da ribavirina para controle da anemia
pode provocar diminuição das taxas de resposta virológica sustentada. Dessa forma, a
eritropoetina recombinante estaria indicada, permitindo o uso de pelo menos 80% da dose
preconizada de ribavirina e melhorando a qualidade de vida dos pacientes (TORTORICE
etal., 2007; BRASIL, 2011).
De acordo com European Association for the Study of the Liver (2015), se a anemia
for identificada antes da 12ª semana de tratamento, deve ser iniciada eritropoetina. Caso não
haja resposta adequada a essa medida, há indicação de redução da dose da ribavirina. Caso a
anemia se desenvolva após a 12ª semana, deve ser realizada a redução da dose da ribavirina,
seguido do uso de eritropoetina recombinante se a primeira medida não surtir efeito. Tem
indicação de uso de eritropoietina os pacientes anêmicos sintomáticos, com hemoglobina
atual menor que 10g/dL ou queda > 3,0g/dL em relação ao nível pré-tratamento. A dose de
ribavirina deve ser reduzida para 500 a 750 mg/dia com níveis de hemoglina < 10g/dL e
interrompida com níveis < 8,5g/dL (BRASIL, 2011; EASL, 2015).
Outra reação adversa comum à terapia da hepatite C é a neutropenia, definida pela
contagem de neutrófilos < 1500/mm3 (GHANY et al., 2009). Está presente em 20% dos
pacientes tratados com peginterferon, devido à supressão medular, que resulta em níveis de
neutrófilos < 750/mm3. Como a redução de menos que 60% do peginterferon pode diminuir
57
as taxas de resposta virológica sustentada, pode-se requerer o uso de fator estimulador de
colônias de granulócitos, Filgrastim, mantendo assim as doses desse medicamento, reduzindo
também o risco de infecção e hospitalização (TORTORICE et al., 2007).
Para a neutropenia identificada antes da 12ª semana de tratamento, deve ser iniciada
Filgrastim. Se não houver resposta adequada a essa medida, há indicação de redução da dose
do interferon. Para a leucopenia desenvolvida após a 12ª semana deve ser realizada a redução
da dose do interferón, seguido do uso de Filgrastim, se a primeira medida não apresentar
efeito. Tem indicação de Filgrastima pacientes com neutrófilos < 500/mm³ ou < 750/mm³
(para cirróticos, transplantados ou coinfectados pelo HIV) (BRASIL, 2011).
A trombocitopenia é caracterizada pela contagem de plaquetas < 150.000/mm3
(AFDHAL et al., 2008). A dose de interferon deve ser reduzida a 50% em pacientes que
apresentem plaquetas < 50.000/mm³ e suspensa naqueles com plaquetas < 25.000/mm³
(BRASIL, 2011). Agentes que estimulam o fator de crescimento da trombopoetina e
aumentam os níveis plaquetários estão em desenvolvimento, podendo promover tratamento da
trombocitopenia, reduzindo a necessidade de transfusões e facilitando a terapia antiviral
(AFDHAL et al., 2008). O Quadro 1 mostra as principais reações adversas associadas ao
tratamento com interferon, peginterferon e ribavirina.
Quadro 1: Reações adversas no tratamento da hepatite C com interferon, peginterferon e
ribavirina.
Terapias
Reações Adversas
Interferon e Peginterferon
Alopecia, anemia, trombocitopenia, neutropenia, depressão ou
transtornos do humor, distúrbios auto-imunes, diarreia, sintomas
semelhantes ao da gripe (dor de cabeça, fadiga, febre e mialgia),
dor ou eritema no local da injeção, retinopatia, transtornos do
sono, distúrbios da tireoide, perda de peso.
Ribavirina
Anemia hemolítica, tosse, dispneia, gota, náusea, erupções
cutâneas e teratogenicidade.
Fonte: BRASIL, 2011.
As reações adversas mais comuns do boceprevir utilizado em terapia tripla são aqueles
tipicamente associados com peginterferon e ribavirina, como sintomas gripais, fadiga e
58
náuseas (JAZWINSKI e MUIR, 2011). Todavia, no estudo SPRINT-2, a anemia foi mais
comum entre os grupos de tratamento de 24 e 48 semanas que receberam boceprevir (ambos
com 49,0%) em comparação com o grupo que recebeu tratamento padrão com peginterferon e
ribavirina (29,0%). O uso da eritropoietina também foi maior entre os pacientes que
utilizaram boceprevir (43,0% vs. 24,0%) (POORDAD et al., 2011). No geral, a interrupção do
tratamento foi maior, variando de 9,0% para 19,0% nos grupos que receberam o boceprevir
versus 8,0% no grupo controle (KWO et al., 2010).
Tal como acontece com tratamentos com boceprevir, regimes baseados em telaprevir
devem incluir pegintereferon e ribavirina, a fim de prevenir a resistência e permitir a
conclusão bem-sucedida do tratamento. Reações adversas do esquema que inclui o telaprevir
também estão associadas com a anemia; estudo de McHutchison et al. (2009a) observaram
que pacientes que recebem telaprevir podem apresentar redução média da hemoglobina 0,51,0 g / dL em relação ao grupo controle. Taxas mais elevada de exantema, prurido, náuseas e
diarreia também são vistos no tratamento com telaprevir (HEZODE et al., 2009;
McHUTCHISON et al., 2009b).
De acordo com McHutchison et al., (2009a), o aumento da atenção para a erupção
cutânea associada ao tratamento com telaprevir tem proporcionado uma visão sobre a sua
frequência em pacientes recebendo a terapia com peginterferon e ribavirina. No estudo
PROVE 1, erupção cutânea moderada e grave eram presentes em 15% e 7% dos pacientes que
receberam telaprevir, respectivamente, em comparação com 8% e 1%, respectivamente, dos
pacientes que receberam peginterferon e ribavirina. A incidência de erupção cutânea levou à
descontinuação do tratamento em 7% dos pacientes nos tratamentos com telaprevir em
comparação com 1% de pacientes na terapia padrão (McHUTCHISON et al., 2009a).
Mais de 90% das reações dermatológicas associadas ao telaprevir são leves ou
moderadas (Grau 1/Grau 2). De acordo com Vilani et al. (2013), mesmo que apenas 2% sejam
graves, quase todos os pacientes tratados com boceprevir ou telaprevir apresentam reações
adversas. Estudo de Fontaine e Pol (2011) apontaram que 47,1% dos tratamentos com
telaprevir e em 42,1% dos tratamentos com boceprevir foram suspensos pelo surgimento de
reações adversas.
O tratamento de reações cutâneas induzidas pelo tratamento da hepatite C inclui ações
farmacológicas e não farmacológicas. Deve-se optar por cremes emolientes e loções ricas em
lipídios, em vez de loções aquosas ou pomadas. Os sedativos anti-histamínicos (por exemplo,
hidroxizina) são mais úteis ao deitar, enquanto sedativos anti-histamínicos (por exemplo, a
fexofenadina) podem ser administrados diariamente durante toda a duração da erupção,
59
conforme necessário para coceira (CACOUB et al., 2012; DRUYTS et al., 2013; TORII et al.,
2013; TURAL e PLANAS, 2013).
As recomendações profiláticas do tratamento basal da pele incluem a hidratação,
imediatamente depois do banho, começando com as mãos, pés, e a pele em torno das grandes
articulações, seguido por as grandes superfícies da pele do tronco e extremidades, e no final
com o pescoço, face e dobras da pele. Além disso, os pacientes são recomendados a limitar a
exposição a sol/calor e usar roupas folgadas (FRIED, 2002; GAETANO et al., 2012; TORII et
al., 2013).
Mais complexo, o tratamento triplo com peginterferon, ribavirina e um dos inibidores
de proteases de primeira geração, exigem conhecimento específico, inclusive as regras de
parada. De acordo com Tural e Planas (2013), as regras de parada do telaprevir e boceprevir
em pacientes que não respondem ao tratamento devem avaliar o custo, a exposição do
paciente as possíveis reações adversas sem aumentar possibilidades de atingir resposta
virológica sustentada e, especialmente, o risco de desenvolvimento de cepas virais resistentes.
Há em todos os infectados a produção de aproximadamente dez vírus por dia e um erro
gerado por cada novo vírus; é bem possível que as cepas virais resistentes se replicam e se
tornam as espécies dominantes às sensíveis aos inibidores de protease, com consequência
inevitável de recorrência viral.
A resistência antiviral está diretamente relacionada à resposta sustentada e, um dos
fatores que podem diminuir os riscos de surgimento de cepas resistentes é a resposta ao
tratamento anterior (SHERMAN et al., 2011; SCHNEIDER e SARRAZIN, 2014). Se
pacientes tem a resposta ruim ao peginterferon e ribavirina, o risco de desenvolver resistência
é alto. O declínio pequeno na carga viral durante a terapia tripla também está associado ao
maior risco. Consequentemente, o surgimento de variantes virais resistentes é observado em
um número significante de pacientes com resposta parcial ou nula ao tratamento prévio com
peginterferon e ribavirina, em pacientes com declínio limitado da carga viral durante o leadin, e em populações difíceis de curar como os negros ou pacientes com fibrose avançada.
Além disso, ambos inibidores de proteases ainda requerem sempre a combinação com
peginterferon e ribavirina (SARRAZIN, 2007; SHERMAN et al., 2011; SCHNEIDER e
SARRAZIN, 2014).
Estudos em que os doentes receberam monoterapia com boceprevir ou telaprevir
desenvolveram resistência dentro de poucos dias (SARRAZIN, 2007). A resistência foi
associada, na verdade, a qualquer inibidor do vírus da hepatite C em monoterapia, por se
acreditar na existência de variantes resistentes antes mesmo do tratamento (SOCIEDADE
60
BRASILEIRA DE INFECTOLOGIA, 2008; CUNNINGHAM e FOSTER, 2012). Devido ao
perfil de resistência sobreposta, um inibidor de proteases não pode substituir o outro em caso
de falha terapêutica, nem a combinação de dois inibidores de proteases funciona. Segundo Wu
(2013), o genótipo 1a do vírus da hepatite C é mais resistente aos inibidores de proteases que
o genótipo 1b. Piccoli et al. (2011) sugerem que a esteatose pode induzir um mecanismo de
resistência à terapia antiviral, independentemente dos outros fatores.
Os antivirais de ação direta (Sofobusvir e Daclatasvir) apresentam como reações
adversas mais comumente reportadas àquelas relativas aos medicamentos aos quais estão
associados. Em associação com ribavirina, os eventos associados ao sofobusvir são a cefaleia
e a fadiga. Em associação com alfapeguinterferona ocorre insônia e anemia. Em associação
com alfapeguinterferona e ribavirina, o tratamento com Daclatasvir pode desencadear:
erupção cutânea, fotossensibilidade, prurido e náuseas (BRASIL, 2015). Recomenda-se ao
paciente que evite exposição solar excessiva durante a administração dos fármacos de nova
geração (EASL, 2015).
3. APLICAÇÃO DOS ESTUDOS DE UTILIZAÇÃO DE MEDICAMENTOS
(EUM) PARA HEPATITE C
Os EUM podem ser de grande valia na compreensão do acesso, acessibilidade e
barreiras à sua utilização, mas também essenciais na descrição dos padrões de uso de
medicamentos, constatação de variações nos perfis terapêuticos no curso do tempo, estimativa
das necessidades de medicamentos de uma sociedade, entre outros (BERTOLDI et al., 2008;
TRUTER, 2008). Estes estudos cumprem o papel vigilante da utilização de medicamentos em
condições reais nas sociedades, aludindo o grau de variabilidade de utilização ao qual se
submete o medicamento em diferentes países, culturas e práticas médicas. As informações
geradas devem dimensionar a realidade observada, sem a qual as informações coletadas não
teriam utilidade prática. Para Barros (1995), pode-se obter mais e melhores informações sobre
o papel desempenhado pelos medicamentos na sociedade a partir dos EUM, formando assim,
uma "base médico-social e econômica para as atividades de regulamentação e outras decisões
no campo da política de medicamentos".
61
Em linhas gerais, os EUM aliam áreas de conhecimentos (Figura 19) como
Epidemiologia (necessária para compreender a extensão e padrão de uso de medicamentos, e
como tal uso realmente contribui para a saúde da população), Ciências Sociais (necessária
para explicar como as percepções dos indivíduos, bem como o ambiente social e cultural pode
afetar o uso de medicamentos) e Farmacologia Clínica (necessária para investigar a
efetividade e a segurança dos medicamentos) (HAAIJER-RUSKAMP e HEMMINK, 1996).
Figura 19: Abordagem Multidisciplinar dos Estudos
de Utilização de Medicamentos
Fonte: adaptado de Haaijer-Ruskamp e Hemmink,
1996.
Outra abordagem importante é a qualidade da assistência. Para Castro (2000) o
desenvolvimento de EUM em unidades e sistemas de saúde tem o papel de majorar a
qualidade da assistência. Para isso, usa o pressuposto de Donabedian (1986), segundo o qual,
a qualidade dos resultados é proveniente de processos adequados, para propor que os EUM
devem ser capazes de detectar e propor reformulações no processo (CASTRO, 2000).
A avaliação destes estudos deve ser valorizada por governos e instituições de saúde e
estratégico para execução de políticas de medicamentos essenciais (FABRICANT e
HIRCHHORN, 1987). Países em desenvolvimento, como o Brasil, gastam em torno de 30%
de todos os recursos em saúde com medicamentos, exigindo que se estabeleçam prioridades
no processo de escolha de medicamentos, optando-se por medicamentos efetivos e seguros
que atendam às necessidades em saúde de um maior número da população (BRASIL, 2006).
No Brasil, os medicamentos incluídos no tratamento da hepatite C se encontram no
Componente Especializado de Assistência Farmacêutica e seu fornecimento está normatizado
pelo Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para Hepatite C e Coinfecções, do Ministério
62
da Saúde, que é atualizado conforme a disponibilidade de novos tratamentos (BRASIL,
2015).
Em menos de cinco anos, foram incorporados no Sistema Único de Saúde, duas novas
tecnologias, os inibidores de proteases de primeira geração e de segunda geração,
representados por cinco novos fármacos (boceprevir, telaprevir, sofosbuvir, daclastavir e
simpeprevir) e a combinação de diversos esquemas terapêuticos (boceprevir + peginterferon +
ribavirina; telaprevir + peginterferon + ribavirina; sofosbuvir + daclastavir; sofobusvir +
simeprevir; sofobusvir + ribavirina; sofosbuvir + peginterferon + ribavirina; daclatasvir +
peginterferon + ribavirina). O impacto da repercussão foi realizado pela Comissão Nacional
de Incorporação de Tecnologias no SUS: o custo do tratamento com telaprevir (12 semanas) é
de R$ 48.798,57 e o de boceprevir de R$ 52.639,74. O impacto orçamentário com o
tratamento dos antivirais de ação direta foi calculado com base populacional de 15.000
indivíduos infectados no horizonte temporal de um ano, estimando valores entre R$ 578
milhões a R$ 671 milhões (CONITEC, 2012; 2015).
A dinâmica no desenvolvimento e uso de medicamentos, como parte essencial no
processo de cuidado ao paciente com hepatite C, exige igual dinâmica na avaliação de sua
utilização, como forma de melhorar a oferta de assistência ao paciente. Estas pesquisas devem
se basear nos diversos aspectos populacionais, e discutidas à luz da realidade socioeconômica
da população, apresentando consistência entre o perfil de morbidade e consumo de
medicamentos, a fim de garantir o acesso, a efetividade e a segurança e destes medicamentos
(HAAIJER-RUSKAMP e HEMMINK, 1996; LOYOLA FILHO, 2006).
No Brasil, os principais temas associados à avaliação do processo de uso da
farmacoterapia da hepatite C, são a avaliação da dispensação (VENÂNCIO et al., 2014), da
resposta terapêutica (ALVES et al., 2003; ACRÁS et al., 2004), da adesão ao tratamento
(CUNHA et al., 2009), dos custos do tratamento (BLATT et al., 2012), da percepção sobre a
doença (COELHO et al., 2011) e das intervenções da farmacoterapia (ROSA et al., 2010;
NOGUEIRA et al., 2012). Em Sergipe, apenas uma pesquisa retratou o tratamento da doença,
não sendo possível constatar variações nos perfis terapêuticos no curso do tempo
(NOGUEIRA et al., 2012).
Os EUM aplicados à farmacoterapia da hepatite C podem, como um promissor campo
de investigação, responder às carências de dados na abordagem epidemiológica da avaliação
dos fármacos (TOGNONI e LUNDE, 1993). EUM são metodologicamente aplicáveis para
doenças que apresentam fatores específicos, como a hepatite C, visto que o tratamento é
principalmente medicamentoso. Os fármacos prescritos são administrados de forma regular e
63
o acompanhamento definido em protocolos específicos assim como, são menos dispendiosos
e rápidos.
3.1 Antecedentes da Tese.
O professor Dr. Ângelo Antoniolli tem desenvolvido estudos na área de Assistência
Farmacêutica desde 2008 em colaboração com o professor Dr. Divaldo Pereira de Lyra
Junior. Sob orientação dos dois foram formadas três mestrandas (Ana Patrícia Alves Lima
Santos; Jullyana de Souza Siqueira Quintans; Tássia Oliva de Souza) trazendo contribuições à
comunidade científica e sociedade civil. Assim, a população e grupos específicos de pacientes
se beneficiaram diretamente dos resultados das pesquisas promovidas por esta parceria.
O professor Dr. Divaldo, desde o ano de 2007, lidera o Laboratório de Ensino e
Pesquisa em Farmácia Social (LEPFS), da Universidade Federal de Sergipe que trabalha com
temas associados aos cuidados farmacêuticos A implantação e avaliação da qualidade dos
serviços servem de indicadores e são temas norteadores de pesquisas do LEPFS (Marques,
2011; Onozato, 2014; Santos- Junior, 2014; Silvestre, 2014; Cunha, 2016). Neste sentido, a
revisão e acompanhamento da farmacoterapia é especialidade do grupo (Balisa-Rocha, 2010;
Aguiar, 2010; 2014; Souza, 2011; Andrade, 2011; Rabelo, 2012; Brito, 2012; Silva, 2012;
Silvestre, 2014; Cunha, 2016; Boaventura, 2016). Os resultados obtidos pelo grupo creditam
as pesquisas e ampliam a visibilidade da profissão, explorando áreas, até então, de pouca
ocupação.
O Serviço de Cuidados Farmacêuticos (SCF) é um projeto do LEPFS voltado ao
trabalho multiprofissional, junto a médicos e estudantes de Medicina, com melhora da
efetividade e segurança da farmacoterapia. Os trabalhos do SCF iniciaram com o atendimento
de pacientes atendidos na clínica médica do Hospital Universitário da UFS (HU/UFS) e
serviram como base para a tese de doutoramento da aluna Tatiane Cristina Marques, no ano
de 2015. No mesmo ano, o serviço foi ampliado com atendimento de paciente ligados ao
Serviço de Doenças do Fígado do HU/UFS que é coordenado pelo professor Dr. Alex Vianey
Franca Callado. O professor Dr. Alex Callado, que é Hepatologista, tornou-se parceiro do
professor Ângelo e do professor Divaldo nos estudos de utilização de medicamentos no HU.
Neste sentido, em 2013, o pesquisador Marcos Cardoso Rios iniciou o primeiro
doutorado desta parceria com a caracterização da farmacoterapia dos pacientes atendidos no
único centro de referência para o tratamento da doença no Estado de Sergipe. Neste ano,
64
foram incluídos os inibidores de proteases de primeira geração (Telaprevir e Boceprevir)
utilizados em associação do pegintereferon e ribavirina. Posteriormente, a disponibilidade de
novos medicamentos para o tratamento da doença fez com que os pesquisadores optassem
pelo acompanhamento dos pacientes e observação dos achados médicos.
Os maus resultados na taxa de cura e reações adversas confirmaram a decisão do
Ministério da Saúde de suspender o uso do tratamento com inibidores de proteases de
primeira geração. A incorporação dos antivirais de ação direta, em 2015, indica que o cenário
é dinâmico e que a coexistência de diferentes medicamentos exige a revisão dos processos de
utilização e das atividades de regulamentação. Portanto, foi preciso realizar estudos que
mostrassem o perfil do uso de medicamentos direcionados ao tratamento da hepatite C, sua
efetividade e segurança em condições de uso real no ambulotório do HU e na literatura
mundial, podendo servir de complemento às pesquisas biomédicas e a consolidação de
serviços clínicos farmacêuticos no cuidado a pacientes acometidos de doenças hepáticas.
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82
OBJETIVOS
83
OBJETIVOS
2.1. OBJETIVO GERAL
Avaliar o perfil de uso, efetividade e segurança dos medicamentos para o tratamento da
hepatite C.
2.2. OBJETIVOS ESPECÍFICOS

Caracterizar o tratamento da hepatite C à partir da associação de peginterferon e
ribavirina, em pacientes tratados em um centro de referência no Nordeste do Brasil;

Descrever o tratamento da hepatite C usando a primeira geração de inibidores de
proteases associados ao peginterferon e ribavirina, em pacientes tratados em um centro de
referência no Nordeste do Brasil;

Identificar as principais reações adversas associadas aos tratamentos da hepatite C;

Compreender o efeito dos tratamentos da hepatite C segundo as percepções de pacientes
tratados em um centro de referência no Nordeste do Brasil.
84
CAPITULO 1
85
CAPÍTULO I
ARTIGO I: INTERFERON AND RIBAVIRIN FOR CHRONIC HEPATITIS C:
SHOULD IT BE ADMINISTERED IN THE NEW TREATMENT ERA?
publicado na Acta Gastroenterologica Latinoamericana).
Acta Gastroenterol Latinoam 2017; 47:14-22
(Artigo
86
INTERFERON AND RIBAVIRIN FOR CHRONIC HEPATITIS C: SHOULD IT BE
ADMINISTERED IN THE NEW TREATMENT ERA?
Interferón y Ribavirina para la Hepatitis C crónica: ¿deben ser administrados en la nueva era
de tratamiento?
Abbreviated Title: Pharmacotherapy hepatitis C using interferon and ribavirin
Título corto en Castellano: Farmacoterapia de la hepatitis C utilizando interferón y
ribavirina
Marcos Cardoso Rios1*, Layana Tyara Sandes Fraga2, Tereza Virginia Silva Bezerra do
Nascimento3, Ângelo Roberto Antoniolli4, Divaldo Pereira de Lyra Júnior5, Alex França6
1
Department of Pharmacy, Laboratory for Teaching and Research in Social Pharmacy,
Federal University of Sergipe-UFS, São Cristóvão, SE, Brazil.
2
Department of Medicine, Federal University of Sergipe - UFS, São Cristóvão, SE, Brazil
3
Department of Medicine, Federal University of Sergipe - UFS, São Cristóvão, SE, Brazil
4
Department of Physiology, Federal University of Sergipe - UFS, São Cristóvão, SE, Brazil
5
Department of Pharmacy, Laboratory for Teaching and Research in Social Pharmacy,
Federal University of Sergipe - UFS, São Cristóvão, SE, Brazil
6
Department of Medicine, Federal University of Sergipe– UFS, São Cristóvão, SE, Brazil
87
*Details of corresponding author:
Marcos Cardoso Rios
Laboratory of Research and Teaching in Social Pharmacy,
Department of Physiology,
Federal University of Sergipe,
Av. Marechal Rondon, s/n, Jardim Rosa Elze,49100-000,
São Cristóvão,
Sergipe, Brazil
Phone/Fax: +5507988084488.
E-mail: [email protected]
88
LIST OF ABBREVIATIONS
IFN Interferon
RBV Ribavirin
PEG-IFN Peginterferon
SVR Sustained Virologic Response
RNA Ribonucleic Acid
IP protease inhibitor
RVR Rapid Virologic Response
ETR Virologic Response at End of Treatment
Rel Relapse
89
ABSTRACT
Recently, pharmacotherapy has been increasingly effective in chronic hepatitis C due to
improved medication and optimized treatment duration. Nevertheless, hepatitis C treatment in
the state of Sergipe mainly consists of dual therapy with interferon (IFN) and ribavirin (RBV)
and few studies have evaluated hepatitis C treatment in Brazil. Thus, the epidemiological
profile and treatment response of patients with chronic hepatitis C treated with IFN and RBV
at the University Hospital of Sergipe were evaluated. The medical records of all patients with
hepatitis C who underwent antiviral therapy with IFN and RBV between 2002 and 2012 were
reviewed retrospectively. A total of 244 records were analyzed, representing 298 courses of
hepatitis C treatment. On average, 27 patients were treated annually, with a ratio of 1.8:1 men
for women, being the patients predominantly infected with genotype 1virus (82.0%). Only
6.9% of patients were treated with conventional IFN (3MIU), while 60.3% were treated with
alfapeginterferon-2a and 31.0% were treated with alfapeginterferon-2b. Sustained virologic
response (SVR) was observed in 38.1% of patients and 36.8% of patients who were PCRnegative at the end of treatment relapsed. SVR rates ranged from 40.8% for naïve patients to
58.3% for previously treated patients with recurrent disease. SVR was higher among noncirrhotic patients (77.8%) compared with cirrhotic patients (22.2%). The highest SVR rate
(83%) was found for naïve, non-cirrhotic patients. Although SVR rates were lower than those
found for newer medications, dual therapy with IFN and RBV may be reasonably used to treat
chronic Hepatitis C when newer drugs are not available and in special cases.
KEYWORDS
Hepatitis C, Pharmacotherapy, Interferon, Ribavirin, Treatment.
90
RESUMEN
Recientemente, la farmacoterapia ha sido cada vez más eficaz en la hepatitis C crónica debido
a la mejora de la medicación y la duración del tratamiento optimizado. Sin embargo, el
tratamiento de la hepatitis C en el estado de Sergipe consiste principalmente en la terapia dual
con interferón (IFN) y ribavirina (RBV) y pocos estudios han evaluado el tratamiento de la
hepatitis C en Brasil. Así, se evaluaron el perfil epidemiológico y la respuesta al tratamiento
de los pacientes con hepatitis C crónica tratados con IFN y RBV en el Hospital Universitario
de Sergipe. Se revisaron retrospectivamente las historias clínicas de todos los pacientes con
hepatitis C que se sometieron a la terapia antiviral con IFN y RBV entre 2002 y 2012. En
total, se analizaron 244 registros que representan 298 cursos de tratamiento de la hepatitis C.
En media, 27 pacientes fueron tratados al año, con una razón de 1,8 hombres para una mujer
siendo que los pacientes fueron predominantemente infectados con el genotipo 1virus
(82,0%). Sólo el 6,9% de los pacientes fueron tratados con IFN convencional (3MIU),
mientras que el 60,3% fueron tratados con alfapeginterferon-2a y el 31,0% fueron tratados
con alfapeginterferon-2b. Se observó una respuesta virológica sostenida (RVS) en el 38,1%
de los pacientes y el 36,8% de los pacientes que fueron PCR-negativos al final del tratamiento
presentaron una recaída. Las tasas de RVS oscilaron del 40,8% para los pacientes vírgenes
para el 58,3% para los pacientes tratados previamente con enfermedad recurrente. La RVS fue
mayor entre los pacientes no cirróticos (77,8%) en comparación con los pacientes cirróticos
(22,2%). La tasa RVS más alta (83%) se encontró en los pacientes no tratados previamente,
no cirróticos. Aunque las tasas de RVS fueron inferiores a las encontradas para nuevos
medicamentos, la terapia dual con IFN y RBV puede usarse razonablemente para tratar la
hepatitis C crónica cuando los medicamentos más nuevos no están disponibles y en casos
especiales.
91
PALABRAS CLAVES
Hepatitis C, Farmacoterapia, Interferòn, Ribavirina, Tratamiento.
INTRODUCTION
Hepatitis C is regarded as a public health problem, with an estimated 185 million people
diagnosed with the virus, and a further 3 million who are unaware they are infected
1,2
.
Approximately 80–85% of cases become chronic, with important clinical consequences such
as increased risk of cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Thus, adequate and uninterrupted
treatment should be carefully administered3.
The aim of drug therapy is eliminate the virus and prevent disease progression.
Currently, the best indicator of effective treatment is sustained virologic response (SVR),
defined as the absence of detectable viral RNA in serum 12–24 weeks after the end of
treatment
4,5
. In recent years, drug therapy inpatients with chronic hepatitis C has achieved
increasingly effective results due to improvements in medication and optimized treatment
duration.
Drug therapy for hepatitis C initially consisted of interferon (IFN) monotherapy;
however, the rates of SVR achieved were lower than those with subsequent combination
therapy with IFN and ribavirin (RBV): 6% versus 31% for a 24-week treatment period and
13% versus 38% for a 48-week treatment period, respectively6 RBV monotherapy does not
result in a satisfactory end of treatment response or SVR 4,7,8.
92
The addition of polyethyleneglycol to the IFN moiety (known as peginterferon)
increased the half-life of this drug leading, to prolonged activity and allowing a longer
interval between doses. This resulted in improved response to therapy
4,9,10
. Compared with
conventional IFN, peginterferon is associated with a higher response rate in patients, with up
to 69% achieving SVR11. There are two types of peginterferon, alfa2a and alfa2b, which have
similar therapeutic efficacy 4,12. Furthermore, a number of novel protease inhibitors (IPs) have
recently been introduced including the first generation IPs Telaprevir and Boceprevir, and
second generation IPs Simeprevir, Sofosbuvir, nucleotide analogue HCV NS5B polymerase
inhibitor, and Daclatasvir HCV NS5A replication complex inhibitor 1,13.
In Brazil, where the prevalence of hepatitis C is 1.38%14, IFNs (standard and
pegylated), RBV, and first-generation IPs are available in the public health system. However,
despite access to new drugs, the majority of patients with hepatitis C receive dual therapy
with IFN and RBV. In this study we evaluate the epidemiology, therapy profile, and treatment
response of patients with chronic hepatitis C treated with IFN and RBV in a hospital in
Northeast Brazil.
MATERIALS AND METHODS
A cross-sectional review was conducted of the medical records of all hepatitis C patients who
received antiviral therapy with IFN and RBV between the years 2002 and 2012 from the
Hepatology Service at the University Hospital of Sergipe in Northeast Brazil. The work was
approved by the Research Ethics Committee of the Federal University of Sergipe. The study
population included outpatients with chronic hepatitis C, regardless of sex or race, who began
treatment with IFN (conventional or pegylated) and RBV during the study period.
93
The following epidemiological variables were included: sex, age, skin color, place of
residence, profession, comorbidities, disease progression, and possible contagion. To
characterize drug therapy, the following data were collected: genotype, histologic evaluation
(based on METAVIR classification), medical condition and duration of treatment, antiviral
drugs received, changes during drug therapy, adverse reactions, and medications used to treat
adverse reactions. Antiviral therapy was assigned in accordance with Clinical Protocols and
Therapeutic Guidelines for viral hepatitis C and co-infections from the Brazilian Ministry of
Health. The medications administered during treatment were classified according to the
Brazilian Common Denomination.
Patients with hepatitis B and HIV were excluded from the treatment response analysis.
Patient response to antiviral treatment was categorized based on the following outcomes
defined by the Ministry of Health4,5: Rapid Virologic Response (RVR; PCR-negative at week
4); Virologic Response at End of Treatment (ETR; PCR-negative at end of treatment);
Sustained Virologic Response (SVR; PCR-negative 6 months post treatment); Relapse (Rel;
viral breakthrough).
Data were analyzed using descriptive statistics with SPSS version 20. SVR and
medication type were analyzed using the Chi-square test and Pearson's correlation coefficient.
It was considered 95% confidence interval and a value of p <0.05 was considered significant.
Following analysis, the results were expressed as text, graphics, and tables using Microsoft
Excel 2010.
94
RESULTS
Overall 279 patients were identified, 14 of whom were excluded due to co-existing hepatitis B
infection, three cases where it was not used RBV due to chronic renal failure and 21 were
excluded as their records could not be found. Thus, 241 patients undergoing a total of 294
courses of treatment from 2002–2012 were analyzed, with an average of 1.2 courses of
treatment per patient. An average of 27 patients were treated annually, with the highest
numbers treated in 2012 (n = 37) and the lowest in 2009 (n = 19). The ratio of males: females
was 1.8:1. Table 1 shows socio-demographic characteristics. The majority of patients (72.8%)
lived in Aracaju, the capital of Sergipe, and the most common occupations were trader and
retiree (13.8% each).
The main causes of infection by hepatitis C were (n = 158): history of blood
transfusion (44.3% [70]); year of receipt unspecified in most medical records), sexual activity
without a condom (43.0 % [68]), intravenous drug use (30.4% [48]), tattoos (15.2% [24]),
more than three sexual partners per year(12.7% [20]), health professionals (8.9 % [14]),
acupuncture (3.2% [5]), and piercings (1.3% [2]). These data were not available in 86 cases
(35.3%).
Among the patients treated, 91% (193/212) had comorbidities. Alcohol consumption
was the most common (46.7% [99]), followed by arterial hypertension (28.3% [60]), smoking
(18.9% [40]), type 2 diabetes mellitus (15.1% [32]), hepatitis B infection (8% [17]), mental
health issues (6.1% [13]), HIV infection (6.1% [13]), thyroid disease (3.3% [7]) and
coagulopathy (0.5% [1]).
95
The most common viral genotype in this study was 1B, with a prevalence of 46.6%
(102), followed by 1A (32%; 70), and 3A (16.5%; 36). A total of 238 biopsies were analyzed,
with inflammatory activity detected in 211 cases and fibrosis in 228.
According to METAVIR classification, the prevalence of advanced fibrosis was
35.1% (80/228 patients), F3 distributed fibrosis was 25.9%, and F4 fibrosis was 9.2%. The
results of patients’ pathological examinations are shown in Table 2. In 6 patients out of a total
of 27 patients with cirrhosis, cirrhosis was established by clinical, laboratory, endoscopic, or
diagnostic imaging. On average, each cirrhotic patient received 2.03 courses of treatment,
with 55 courses of treatment received overall. The majority of patients treated (80%
[221/276]) were non-cirrhotic. Notably, in 7.4% (22/298) of the charts these data were
missing. In addition, 3.6% (8/222) of patients were diagnosed with hepatocellular carcinoma
and 4.0% (9/222) died during the study period.
In relation to IFN, 6.9% (19/271) patients received conventional IFN (3MUI) and
93.1% (252/271) received pegIFN, of these 60.3% (152/252) received alfa-2a, 31.0%
(78/252) received alfa-2b, and data were missing for 8.7% (22/252). Since RBV was used in
all cases in which the information was consistent (278/278).
The previous viral load to treatment was analyzed in 210 records, averaging 1.200.000
IU / mL and 5.9 log. The duration of antiviral treatment was 48 weeks in 60.4% (174/288) of
cases, 24 weeks in 10.4% (30/288) of cases, and 72 weeks in 4.5% (13/288) of cases. The
duration of other treatment courses varied: in 11.3% of the cases the treatment duration was
2–23 weeks, in 10.4% 26–46 weeks, and in 1.0% 51–52 weeks. These data were missing for
2.43% cases (7/288).
In a number of cases, doses were modified and/or treatment was interrupted. RBV
dosage was modified in 18.4% (45/245) of treatment courses and IFN dosage was modified in
96
6.7% (17/253). RBV treatment was interrupted temporarily in 13.7% (35/256) of cases and
IFN was interrupted temporarily in 18.8% (33/165). Of the IFN dose interruptions, 45.5%
(15/33) were for alfa-2a, 30.3% (10/33) to alfa-2b, 12.1% (4/33) for unspecified
peginterferon, 6.1% (2/33) for standard IFN, and 6.1% (2/33) to unspecified IFN. Treatment
was stopped completely in 24.7% (72/291) of cases.
In a number of cases the reasons for treatment discontinuation were reported, these
included lack of response to medication, adverse reactions, and non-compliance. Overall,
11.4% (25/219) of the treatment courses were discontinued due to adverse reactions and only
1.6% (4/243) of cases reported no adverse reactions in response to medication. The average
number of adverse events was 6.7/treatment course and the range was 0–29. The most
common adverse reactions was asthenia (8.6%). Adverse reactions were reported in 167 cases
with a total of 1501 events, these are summarized in Figure 1. The number of adverse
reactions caused by pegylated versus conventional IFNs were compared, with the average
frequency/treatment course of 7.7 for peginterferon alpha-2b and RBV, 6.5 for conventional
IFN and RBV, and 5.8 for peginterferon alpha-2a and RBV.
Neutropenia was observed during treatment in 55.1% (134/243) of cases, of these
63.4% (85/134) were associated with peginterferon alpha-2a, 23.1% (31/134) with
peginterferon alpha-2b, and 1.5% (2/134) with conventional IFN; in 8.2% (11/134) of cases
the type of pegIFN administered was not specified, and in 3.7% (5/134) drug data were not
available. Filgrastim was administered in 25.4% (34/134) of cases. In 10.5% (14) of cases the
dose of IFN was interrupted, and in 17.2% (23) of cases all treatment was interrupted.
Anemia was observed in 40.7% (99/243) of the cases. In 31.3% of these cases (31/99)
erythropoietin administration was required, in 34.3% (34/99) there was no change in RBV
dosage, and in 22.2% (22/99) treatment was discontinued.
97
Some medications were administered to reduce the effects of adverse reactions in
patients receiving antiviral therapy. Overall, 93 different drugs were administered, with an
average of 1.47 received per patient. The most frequently administered were: paracetamol
(19.8% [45]), loratadine (7.0% [16]), paroxetine (5.7% [13]), vitamin complexes (5.7% [13]),
omeprazole (4.8% [11]), diazepam (3.9% [9]), folic acid (3.1% [7]), and scopolamine (2.6%
[6]). In 49.3% of treatment courses (112/227) medication was not required for adverse
reactions; and in 23.8% (71/298) of cases these data were not available.
In the majority of cases the patients were treatment-naïve (72.7% [205/282]), for the
remainder, 22.7% (64/282) were receiving treatment for the second time, 4.25% (12/282) for
the third time, and 0.7% (2/282) for the fourth time; data were not available in 12 cases.
In 109 cases the clinical outcome was inconclusive. In the 189 cases in which clinical
outcome could be evaluated, 38.1% (72/189) achieved SVR. Of the114 patients who were
ETR, 63.2% (72) achieved SVR and 36.8% (42) relapsed. The main for patients not achieving
ETR were: suspension of treatment due to adverse reactions (33.3% [25]), lack of response to
medication (60% [45]; partial response, null, or breakthrough), and avoidance/other [6.7%
(5)]. Among these non-responders, 61% (54/89) had advanced fibrosis, with 63% of these
having F4 fibrosis and 37% F3 fibrosis.
Regarding the type of peginterferon, the SVR rate was 47% (47/100) in patients who
used alpha-2a and 29.8% (17/57) associated with alpha-2b (p = 0.031). The SVR rate was
40.8% (56/137) in treatment-naïve patients and 58.3% (7/12) in patients who had relapsed
following prior treatment. Among the patients achieving SVR, 87.5% (63/72) were treatmentnaïve or had relapsed previously. In 81% of cases (52/64) it was SVR can relate to the type of
liver fibrosis. The proportion of patients achieving SVR was higher for those non-cirrhotic
(88.5% [46/52]) compared with cirrhotic patients (11.5% [6/52]), with overall rates of 71.8%
98
and 9.4%, respectively. We found that the best outcomes were achieved for treatment-naïve
patients who were non-cirrhotic; in these patients the SVR rate was 83% (39/47).
Table 3 and Figure 2 summarize results according to the degree of fibrosis, hepatitis c
virus genotype, and medication received.
DISCUSSION
We found that the prevalence of hepatitis C in males in this study was similar to values cited
in the literature4,15-17. This may be associated with a higher exposure of males to risk factors.
The age group with the highest prevalence of hepatitis C in this study was also similar to
values cited in the international literature18,19. Applying the standard prevalence for anti-HCV
positivity during the exposure period, as per Martins et al. 16, the research results, it is
suggested that infection has occurred in the distant past.
Advanced age has been highlighted as one of the most important reasons for failing to
achieve SVR. This is because a low glomerular filtration rate can result in low renal clearance
of RBV and subsequently high systemic exposure, leading to drastic reductions in dosage, or
even discontinuation, of RBV. The identification of patients at a higher risk of developing
RBV-associated anemia can also help with patient selection and management 20. The highest
prevalence of hepatitis C here was in mixed-race patients, in contrast to Smith et al. 18, this
may be due to regional differences. There was a low proportion of black patients in this study
and they had a lower probability of achieving SVR 21.
Among the comorbidities identified in this study, alcoholism can contribute to the
pathogenesis of this disease, since alcohol consumption affects certain components of the
99
immune response and can alter the inflammatory response of cytokines, leading to increased
viremia22,23. Hypertension, diabetes mellitus, and HIV were also found to be associated with
hepatitis C. According to McGowan et al. 24, these comorbidities can have a negative impact
on treatment outcomes.
Nogueira et al.25 showed that about 20% of patients treated with IFN and RBV are also
treated for hypertension, with 45% of these treatments resulting in severe drug interactions
that required intervention. This shows that drug-drug interactions should be monitored
carefully by healthcare practitioners to ensure patient safety. Patient exposure to
pharmacotherapy should be limited if there is a low likelihood of achieving SVR versus a
high likelihood of adverse reactions.
The management of adverse reactions is essential for patient compliance with
treatment. Adverse reactions have been shown to account for up to 42.8% of cases involving
discontinuation of treatment
26-28
.
The literature shows that changes in hematological parameters are the most commonly
reported adverse reactions associated with hepatitis C treatment 29. In this study, the rate of
anemia was twice as high as that in a study by McHutchison et al. 11, at 40.7% versus 22%. In
addition, the level of neutropenia was slightly higher than that seen by Nogueira et al. 25, at
55.1% versus 48.0%. The appearance of these conditions led to dose modifications for
RBV(18.4%) and IFN (6.7%), or dose delays (33.7%), consistent with findings in the
literature 28-32.
In this study SVR rate varied according to disease stage, treatment conditions, and
medication administered, with better results seen in patients without fibrosis, in those that
were treatment-naïve, and in those receiving peginterferon and RBV. These results were
expected and are consistent with the literature, although it should be stressed that for the other
100
scenarios treatment with peginterferon and RBV can be difficult. In previously untreated
patients, the SVR rates in this study (40.8%) were slightly higher than for other studies: in a
meta-analysis by Kjaergard et al.32 SVR was 37%, and in a study by Andriulli et al. 34 the rate
was 39.6%. However in patients who had relapsed following previous treatment, the SVR rate
was similar to other studies35,36 supporting our conclusion that this is an ideal subgroup of
patients for re-treatment37.
Cirrhotic patients and previously treated patients may have lower rates of SVR than
patients with low levels of fibrosis and those who are treatment-naïve34. Our findings show
that, despite being effective and well tolerated, dual therapy results in lower rates of SVR in
cirrhotic patients compared with patients without fibrosis. In ad-dition, the viral load found
in this study was much higher than supported by McHutchison11 as good predictor of SVR,
which may have contributed to low response rate presented in this study.
Despite differences in SVR rates with different types of IFNs, Acras et al. 38 have
shown that the SVR rates with the various interferons distributed by the Brazilian
Government, regardless of their origin, are similar to those found globally for treatment-naïve
patients. Nevertheless, the pace of evaluation and uptake of new medications has been slow.
During the research period, only first generation IPs are available through the National Health
System: boceprevir or telaprevir are used in triple therapy with peginterferon and RBV in
patients with genotype 1 virus and show substantially better SVR rates compared with dual
therapy with peginterferon and RBV, at 75% versus 44% 39 and 67% versus 41%12,
respectively.
Importantly, genotype 2, regarded as one of the most favorable responders to
interferon was not evaluated due to no prevalence in the research study region. This genotype
is more prevalent in European countries such as Sweden and Italy and Latin American
101
countries such as Argentina and Venezuela40,41, places where such drugs may be more
effective. In addition, the patients studied were not tested for IL28B rs12979860
polymorphism, SVR predictor. Like interferons, IL-28 cytokines are induced by infection and
play antiviral role: CC patients for the IL28B polymorphism are three times more likely to
eliminate the HCV compared to CT and TT genotype patients42. The relationship between
genotypes and RVR and SVR with this suggested that genetic evaluation IL28B can be useful
for predicting the response in patients treated with PEG-IFN and RBV42. According to these
authors, the PEG-IFN and ribavirin combination is useful, among other cases, in HCV-2 to
obtain a RVR patients in the absence of cirrhosis. Since the direct antiviral action (DAAs),
potentially active against this genotype, should be explored to increase without RVR patients
whose response SVR rates remain unsatisfactory with the combination of PEG-IFN /
ribavirin. The use of such a combination may be even more effective in cases where the viral
load is below 600.00 IU / ml11.
The DAAs, these drugs are often indicated for patients with advanced fibrosis (F3 and
F4) or non-responders to previous treatment 4. In Brazil, simeprevir, sofosbuvir, and
daclatasvir have recently become available from the National Health System; however, due to
access issues, the transition to these drugs has been gradual, with traditional therapies
remaining the treatment of choice in less severe cases. Sofosbuvir and daclatasvir are
associated with increased SVR rates, favorable tolerability, powerful antiviral activity, broad
genotypic coverage, and shorter treatment duration 13,43.
102
CONCLUSION
This study shows that treatment of hepatitis C disease with dual therapy results in a low
response rate high likelihood of complications. Adverse reactions are common in response to
treatment, with at least five clinical reactions occurring per patient, including major
hematologic complications such as anemia and neutropenia. Pharmacotherapy needed
adjustments, requiring rearrangement in IFN and RBV doses and the temporary suspension of
treatment. These conditions raise the need for multidisciplinary care.
The future treatment of hepatitis C looks promising, with SVR likely to reach close to
100% and a reduction in side effects associated with treatment; Therefore, treatment with
pegIFN and RBV is not justified in certain cases, such as advanced fibrosis and
nonresponders to previous treatments, but they are reasonably applied in patients with genetic
characteristics and stage of the disease the more favorable RVS (METAVIR F0-F2) and in
countries where patients have restricted access to new drugs.
STUDY LIMITATIONS AND FUTURE PROSPECTS
The study has some limitations, such as selection bias. As this was not a prospective,
randomized, controlled trial, but a retrospective analysis of the medical records of patients
who received drugs to treat Hepatitis C, there is the likelihood that information will have been
lost, which will affect the results.
103
We would like to emphasize that the use of Boceprevir and Telaprevir was not
investigated in this study because data were not available; this was due to the cutoff date of
the study. More recent therapies need to be investigated.
CONFLICTS OF INTEREST
The authors declare no conflicts of interest.
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110
TABLES
Table 1: Socio-demographic characteristics of patients treated for hepatitis C
at University Hospital of Sergipe in Northeast Brazil from 2002–2012.
Variables
n
%
Total
241
100
Male
154
63.9
Female
87
36.1
Total
221
100
1
181
82
1A
72
32.2
1B
101
46.0
1A/1B
4
1.8
1unspecified
4
1.8
2B
1
0.4
3A
36
16.5
3unspecified
2
0.9
4A
1
0.4
Age
Mean± standard deviation (years)
51.2 ± 10.5
Minimum
21
Maximum
72
Sex
Genotype
111
Table 1: Socio-demographic characteristics of patients treated for hepatitis
C at University Hospital of Sergipe in Northeast Brazil from 2002–2012.
(Continuação).
Variables
n
%
Total
161
100
White
31
19.3
Mixed
116
62.0
Black
14
8.7
Total
235
100
Capital (Aracaju)
171
72.8
City
64
27.8
Nossa Senhora do Socorro
16
6.8
Própria
14
5.9
Estância
8
3.4
Itabaiana
6
2.6
Lagarto
5
2.1
Other
15
6.4
Total
167
100
Merchant
23
13.8
Retired
23
13.8
Race
Resides
Occupation
112
Table 1: Socio-demographic characteristics of patients treated for hepatitis
C at University Hospital of Sergipe in Northeast Brazil from 2002–2012.
(Continuação).
Variables
n
%
Healthcareworker
11
6.6
Teacher
11
6.6
Formerathlete
10
9.6
Driver
7
4.2
Other
67
40.1
113
Table 2: Histopathological examination of biopsied tissue specimens from patients treated for hepatitis
C at University Hospital of Sergipe in Northeast Brazil based on METAVIR classification.
METAVIR Classification
Inflammatory
0
1
2
3
4
2 (0.9%)
58 (27.5%)
84 (40.0%)
65 (30.8%)
2 (0.9%)
12 (5.2%)
60 (26.3%)
76 (33.4%)
59 (25.9%)
21 (9.2%)
Activity (n=211)
Fibrosis (n=228)
114
Table 3: Clinical outcomes of treatment for hepatitis C at University Hospital of Sergipe in
Northeast Brazil between 2002 and 2012.
Variable
SVR n/N (%)
Susp. E.C n/N (%)
0
7/12 (58.3)
0/25 (0)
1–2
28/40 (70)
8/42 (19)
3
11/33 (33.4)
4/28 (14.5)
4
6/27 (22.2)
8/11 (73)
1A
16/42 (38.1)
8/58 (13.8)
1A/1B
2/6 (33.3)
0 (0)
1B
34/89 (38.2)
11/80 (13.8)
3A
18/48 (37.5)
5/36 (13.9)
PEG-2A
47/100 (47.0)
11/100 (11.0)
PEG-2B
17/57 (29.8)
10/57 (17.5)
Fibrosis
Genotype
Medications
Legend: SVR: sustained virologic response; Susp. E.C.: suspended for side effects; PEG2a: peginterferonalfa-2a; PEG-2b: peginterferonalfa-2b.
115
Side Effects
FIGURES
skin lesions
Nausea
Irritability
Anxiety disorders
Depressive symptoms
Dizziness
Loss of appetite
Itching Bodied
Fever
Emaciation
Myalgia
Anemia
Neutropenia
Asthenia
0
2
4
6
Frequency (%)
8
10
Figure 1. Frequency of side effects associated with drug therapy for hepatitis C in
patients treated at University Hospital of Sergipe in Northeast Brazil from 2002–
2012.
60
50
40
30
20
10
0
Clinical outocomes of
treatment
SVR (%)
116
70
60
50
40
30
20
10
0
RVR
Genotypes
ETR
SVR
Rel.
Number Cases (%)
Figures 2 and 3. Sustained virologic response according to genotype, medication, and clinical
outcomes of treatment in patients with hepatitis C at University Hospital of Sergipe in Northeast
Brazil, from 2002–2012. Rapid Virologic Response (RVR); Virologic Response to the End of
Treatment (ETR); Sustained Virologic Response (SVR); Relapse (Rel.). Genotype 1 (G1);
Genotype 1A (1A); Genotype 1B (1B); Genotype 1A/1B (1A/1B); Genotype 3A (3A).
117
CAPITULO 2
118
CAPÍTULO II
ARTIGO II: TREATMENT OF HEPATITIS C WITH FIRST GENERATION
PROTEASE INHIBITORS (Publicado na Advances in Pharmacoepidemiology and Drug
Safety)
Adv Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2016, 5(6):1-7.
119
TREATMENT OF HEPATITIS C WITH FIRST GENERATION PROTEASE
INHIBITORS
Marcos Cardoso Riosa*, Evelyne de Andrade Motab, Saulo Makerran Araújo Loureiro b,
Layana Tyara Sandes Fragab, Angelo Roberto Antoniollic, Divaldo Pereira de Lyra Junior a,
Tereza Virgínia Silva Bezerra do Nascimento b, Alex Francab
a
Department of Pharmacy, Laboratory for Teaching and Research in Social Pharmacy,
Federal University of Sergipe-UFS, São Cristóvão, SE, Brazil.
b
Liver Unit, Department of Medicine, Federal University of Sergipe - UFS, São Cristóvão,
SE, Brazil
c
Department of Physiology, Federal University of Sergipe - UFS, São Cristóvão, SE, Brazil
*Details of corresponding author:
Marcos Cardoso Rios
Laboratory of Research and Teaching in Social Pharmacy, Department of Pharmacy,
Federal University of Sergipe,
Av. Marechal Rondon, s/n, Jardim Rosa Elze, 49100-000,
São Cristóvão, Sergipe, Brazil.
Phone/Fax: +5507988084488.
E-mail: [email protected]; [email protected]; [email protected]
120
ABSTRACT
Recent changes in the treatment of hepatitis C have increased the demands for medical
care and pharmacovigilance. The aim of this study was to evaluate the epidemiological
profile, drug therapy, and response to treatment of chronic hepatitis C patients treated
with interferon plus ribavirin in combination with telaprevir (TVR) or boceprevir
(BOC), in an outpatient hospital in Northeast Brazil. A retrospective review of patient
records archived at the Hepatology Unit of the University Hospital of the Federal
University of Sergipe was conducted. A total of 48 treatments were analyzed, with TVR
(35) being the most used antiviral drug. The overall sustained virologic response (SVR)
rate after a 48-week treatment course was 61.5% among patients who received TVR and
50% among patients who received BOC. However, the SVR rate was lower when
intention-to-treat was considered, decreasing to 22.8% for TVR treatment, and 15.4%
for BOC treatment. Cirrhosis was one of the main characteristics of patients with
suspension of treatment due to adverse reactions associated with TVR use. During
combination drug treatment, adverse reactions caused by the different drugs are
cumulative, creating a scenario that is difficult to control. These findings indicate the
need for multidisciplinary care, and for review of therapeutic indications or even
evaluating the anticipation of treatment of chronic carriers of hepatitis C, in order to
achieve better results. The availability of new direct antiviral drugs will negate the need
for a therapy associated with significant adverse reactions and low therapeutic response.
KEYWORDS
Hepatitis C; Pharmacotherapy; Drug Safety; Protease inhibitors; Telaprevir; Boceprevir.
121
1. Introduction
The treatment of hepatitis C has advanced considerably in recent decades. The
discovery of protease inhibitors (PIs), the first direct acting antivirals (DAAs), was
promising as these drugs were able to dramatically decrease the viral load (VL) (1, 2).
In 2011, the first generation of DAAs, telaprevir (TVR) and boceprevir (BOC), was
released for use against infection with hepatitis C virus (HCV) genotype 1, and triple
therapy was subsequently considered the standard therapy (3,4). In Brazil, the Ministry
of Health began to provide these drugs in 2012 for patients with advanced fibrosis (F3
and F4) and/or for patients not responding to previous treatment (5).
The proposed treatment includes the elimination of the virus and a decrease in
the progression of liver disease. The inclusion of PIs in association with pegylated
interferon (PEG-IFN) and ribavirin (RBV) increased the sustained virologic response
(SVR) rate, defined as the absence of detectable viral RNA in serum 3–6 months after
the end of therapy; SVR is the best indicator of effective treatment (6,7). The SVR to
triple therapy can reach up to 83%, higher than the SVR to drug regimens with PEGIFN and RBV (8). In addition, triple therapy has been very effective in both treatmentnaïve patients and in treatment-experienced patients, including the null response (9, 10).
Treatment of hepatitis C is associated with increased medical demands due to
increased costs and adverse reactions (8,11). According to Kiser et al. (12), the correct
use of TVR and BOC requires careful observation because there is clinical evidence of
adverse reactions and more frequent drug interactions. Moreover, the long period of
treatment and the negative experience associated with pharmacotherapy may contribute
to an adverse clinical outcome (13-15).
122
Surveillance measures are essential for the collection and detection of data on
adverse effects of drugs and for developing protocols for guidance on the use of
medicines, risk minimization and prevention of adverse reactions (16). Moreover, the
use of PIs in Brazil is recent and there are not many studies evaluating the reactions of
these drugs in our country. In the state of Sergipe, for example, to date there are no
studies assessing the impact of implementation of these technologies.
The aim of this study was to evaluate the epidemiological profile, drug therapy,
and response to treatment of patients with chronic hepatitis C treated with interferon
plus ribavirin and TVR or BOC in an outpatient hospital in Northeastern Brazil.
2. Material and Methods
A cross-sectional review was conducted of the medical records of all hepatitis C
patients treated with BOC or TVR in combination with the alfa peginterferon 2a or 2b
and ribavirin, between January 2013 and October 2015, as part of the Hepatology
Service at the University Hospital of Sergipe in Northeast Brazil. The work was
approved by the Research Ethics Committee of the Federal University of Sergipe. The
study population included outpatients with chronic hepatitis C, regardless of sex or race,
commencing treatment with triple therapy during the study period.
To characterize drug therapy, the following data were collected: genotype,
histologic evaluation (based on METAVIR classification), medical condition, and
duration of treatment, antiviral drugs administered, changes during drug therapy,
adverse reactions, and medication used to treat adverse reactions. Antiviral therapy was
assigned in accordance with the Clinical Protocols and Therapeutic Guidelines for viral
hepatitis C and co-infections, issued by the Brazilian Ministry of Health. The
123
medications administered were classified according to the Brazilian Common
Denomination.
Patients with hepatitis B and HIV infection were excluded from the treatment
response analysis. Patient response to antiviral treatment was categorized according to
the Ministry of Health protocol (4, 5): rapid virologic response (RVR); extended rapid
virologic response (eRVR); virologic response at the end of treatment (ETR); SVR;
viral breakthrough. The evolution of the VL and manifestation of adverse reactions
were monitored at weeks 4, 8, 12, 24 and 48 of treatment.
By intention-to-treat, all patients who started treatment were considered.
Completion of treatment excluded patients who did not complete the proposed
treatment. SVR and medication type were analyzed using the Chi-square test and
Fisher's exact test (Graph Pad Prism version 6.01®). The 95% confidence interval was
calculated and a value of p <0.05 was considered significant. Following analysis, the
results were expressed as text, graphics, and tables, using Microsoft Excel 2010.
3. Results
Records from 57 patients with clinical indication for triple-drug treatment with
first generation PIs for treatment of chronic hepatitis C genotype 1, between January
2013 and October 2015, were selected from the archives of the Hepatology and Liver
Diseases Sector. Six patients were excluded because they did not use the PIs: 2 used a
single dose of PEG-IFN and RBV, 2 did not present VL decline >1 log after lead-in, 1
developed decompensated cirrhosis during the double-drug treatment, and one evaded
treatment after the third week of treatment. For 3 further patients, no information was
recorded regarding the reason for premature interruption of therapy.
124
According to the METAVIR classification, 15 patients presented with F4
fibrosis (31.9%), diagnosed by hepatic biopsy (8) and non-invasive methods, as
elastography (7) (Table 1). One transplanted patient presented with F1 fibrosis.
Table 1
The degree of fibrosis in patients receiving treatment for chronic hepatitis C, and
treated with different PIs, is presented on Figure 1 and 2. A survey of the
pharmacotherapeutic profile showed that 37.5% (18/48) of the patients were hepatitis C
treatment-naive. The remaining 61.7% (30/48) did not respond to previous therapy with
PEG-IFN+RBV, of which 46.6% (14/30) were relapsing, 6.6% (2/30) experienced
virological breakthrough, 23.4% (7/30) were partial responders, and 23.4% (7/30) were
null responders.
The TVR treatment was suspended in 48.6% of patients (17/35), 18.0% (3/17)
did not complete the first 4 weeks of treatment, 2 patients (12%; 2/17) suspended
treatment on week 10, and 2 (12.0%; 2/17) suspended treatment between week 12 and
24. Treatment suspension (53.0%; 9/17) was the main adverse reactions, and was more
common in patients with advanced fibrosis (89.0%; 8/9). The reasons for treatment
suspension included virological breakthrough (35.3%; 6/17), observed on week 4 (1/6),
12 (2/6) and 24 (3/6); and non-response (partial and null) (11.7%; 2/17).
For patients treatment with BOC, treatment suspension occurred in 54% (7/13)
of patients, due to the following: the presence of one or more adverse reactions (71.4%;
5/7), which was more common in cirrhotic patients (60.0%; 3/5); virological
breakthrough in 1 case (14.3%); failure to respond to treatment in 1 patient (14.3%).
125
Virological breakthrough occurred between week 24 and 48, and the reactions that
determined treatment suspension were observed between week 4 and 12.
Table 2
The association between SVR and lead-in was shown to be statistically
significant for treatment with TVR (p = 0.0238) and non-signficant for BOC (p> 0.05).
The SVR and RVR associations were not significant for both drugs. The SVR for
patients with different degrees of fibrosis and treatment conditions are presented in
Figure 1 and 2.
Figures 1 and 2
Nearly 60 different types of adverse reactions were described, with a higher
average frequency in patients using the IFN+RBV+BOC combination than in patients
receiving the IFN+RBV+TVR combination. It should be noted that, because all patients
received IFN+RBV+IP, the adverse reactions observed in the present study were
associated with the triple-drug combination. Symptoms of depression, including
irritability, insomnia, and despondency, which may be characteristic of the use of IFN,
were therefore considered to be associated with the use of PIs (Figure 3). For patients
receiving TVR, the following complaints were reported: weight loss (42.8%; 15/35),
body itching (62.8%; 22/35), skin rash (32.0%; 11/35), anal discomfort and/or itching
(28%; 10/35), and lower limb pain (23.0%; 8/35). For patients receiving BOC, the
following complaints were reported: weight loss (46.1%; 5/13), body itching (38.0%;
5/13), and skin rash (15.4%; 2/13). These symptoms were prevalent in 46.1% (6/13) of
patients treated with BOC, and 14.3% (5/35) of patients treated with TVR.
Figure 3
126
Discussion
A close association was observed between the predictive factors for response to
treatment and the factors referred to in the literature as barriers to successful treatment.
The higher prevalence of chronic hepatitis C observed for men, which was even higher
than the reported hepatitis C prevalence for men in Brazil (5), indicate a greater
exposure of men to risk factors and an increased concern with their health. In addition,
the prognosis of treatment outcome is worse for men than for women (17), making
treatment more difficult. According to literature (18-20), women have not only fewer
changes in liver biochemical tests, but also lower rates of fibrosis progression, and a
lower risk of developing hepatocellular carcinoma than men. It is believed that all of
that is related to the protective effects of estrogen (21).
Regarding the election criteria adopted by the Brazilian guidelines, most patients
presented advanced hepatic fibrosis (METAVIR F3 and F4), and hepatic fibrosis was
detected in almost 71% of patients receiving TVR. These drugs were first available in
2013 to patients monoinfected with genotype 1 and with advanced fibrosis (Metavir F3
and F4) or compensated hepatic cirrhosis (Child-Pugh ≤ 6) (6). The degree of liver
fibrosis, particularly the presence of cirrhosis, is directly related to response to treatment
(22). Patients with F3 and, particularly, F4 fibrosis, usually present lower SVR rates.
However, the success of treatment in these patients is essential to avoid complications,
such as hepatocellular carcinoma, liver transplant, decompensation, and death (23).
The observed higher overall SVR rate in relapsing patients corroborates the
findings by Mchutchison et al.(24) and Krawitt et al.(25), who observed that relapsing
patients represented the group that best responded to retreatment. Null-responders are
usually the most difficult group to retreat, because their VL never becomes negative,
127
either during treatment or at the end of treatment (26). The average pre-treatment VL
(>600,000 IU/ml) observed in the present study was higher than the levels observed by
McHutchison et al. (24) as good predictors of SVR. This may have contributed to the
low response rate observed.
Out of the 64% (28/44) of patients presenting with VL decline ≥1 log during the
lead-in period, only 35.7% (10/28) achieved SVR; none of the patients with no VL
decline ≥1 log during the lead-in period achieved SVR. This is in accordance with
previous reports (28,29). Despite being a good predictor of response to PI treatment
(27), the lead-in SVR rates presented by this study were low and showed a significant
association only for the treatments with TVR (p <0.05), in that the lead-in scheme is not
mandatory. Nevertheless, SVR rates from the lead-in were low. According to Poordad
(28), the lead-in is based upon the premise that if the viral load decreases in this 4-week
period, relapse rates and treatment resistance may be reduced, while the no reduction of
the viral load during this period requires more frequent viral load monitoring due to the
increased risk of developing resistance.
Furthermore, in the lead-in period is possible to test adherence to
pharmacotherapy and tolerance to pegIFN plus ribavirin before initiating the use of
boceprevir, and patients who do not tolerate dual therapy should not be treated with the
IP (28). For patients treated with TVR, only 1 patient who achieved SVR (3.2%; 1/31)
presented no prior positive RVR. For patients treated with BOC, all patients who
achieved SVR previously, had a RVR. However, only a small proportion of patients
who had a RVR achieved SVR, specifically, 26% (7/27) of patients treated with TVR,
and 15.4% (2/13) treated with BOC. Although the RVR / SVR associations were not
significant in the present study, other studies highlight the predictive value of these
variables (30, 31).
128
As observed, patients that do not respond quickly to treatment (non-RVR) have
decreased chances of achieving SVR. This indicates that the treatment for these patients
should be reevaluated and, in selected cases, the period of treatment should be shortened
to 24 weeks for TVR and 28 weeks for BOC, avoiding adverse reactions, for treatments
with no prospect of cure. The imposition of response-guided therapy (RGT) for the
treatment with these drugs has already been highlighted in the literature, showing that it
is possible to reduce the treatment time of certain patients within 24 weeks with peg
IFN + RBV, without affecting SVR that is, in these cases the patient will not benefit
from the 48-week treatment (28, 32). In this way, RGT is essential to patient safety.
Adverse reactions were some of the causes for suspending treatment (24/48),
and were slightly more frequent among cirrhotic patients (52.9% (9/17)) just as Vierling
et al. (29). The frequency of adverse reactions was considered serious in 41.4% (12/29)
of patients with hepatic cirrhosis, and was even higher in the Model for End-stage Liver
Disease (MELD) subgroup, when compared to patients without complications (33).
The main adverse reactions associated with treatment of the subjects were
similar to those found in previous studies using PI (34). However, the average
frequency of side effects was higher than previously reported. Colombo et al. (35)
described an average of two to four adverse reactions experienced by patients receiving
TVR, leading to suspension of treatment in 16% of cases. The average reported rate of
treatment suspension due to adverse reactions during triple-drug therapy is 12.5% (24,
27, 31, 36-37), lower than in the present study. However, Hezode et al. (38) highlighted
the high incidence of adverse reactions associated with cirrhosis, including death and
serious complications. The high incidence of adverse reactions observed in the present
study were probably related to the severity of the hepatic disease, as most patients
(62.5%; 30/48) presented with a high degree of fibrosis (F3, F4).
129
Anemia was more often prevalent with BOC than with TVR treatments, which is
in agreement with the Comparative Assessment of Effectiveness of Antiviral Therapies
in Hepatitis C (CMPASS) (39). Anemia was the main adverse reaction associated with
the use of BOC. The frequency of anemia in the present study was considerably higher
than in previous studies and this is likely to be due to the higher proportion of cirrhotic
patients. Hezode et al. (38) reported a frequency of anemia of approximately 50% for
triple therapy with BOC, and 40% with TVR, lower than observed in the present study.
The impact of anemia on SVR does not seem to be important in treatment-naive patients
treated with TVR. However, it may have a negative impact in patients treated with BOC
(38). In the present study, no patients presenting with anemia during treatment with
BOC achieved SVR.
The indication for EPO in patients treated with BOC was higher than in previous
studies, with a reported variation of up to 46% (27-28, 40). This supports the
conclusions of Hezode et al. (38) that the use of EPO does not seem to have a positive
effect on SVR rates in studies with BOC. Blood transfusions were performed in 5% of
patients, similar to previously reported rates (3-5%) (31-31,34,37). It should be
highlighted that in cirrhotic patients, in addition to the difficulty of managing anemia,
the use of EPO (50.7%) and transfusions (12.1%) are more frequent (34). Neutropenia
occurrence was also higher than previously reported for both drug combinations.
Although it is associated with the use of PEG-IFN (41), studies of treatments with BOC
and TVR reported lower neutropenia values, approximately 25% for INF+RBV+BOC
(40) and 37% for TVR (37).
The use of TVR caused anal discomfort and/or itching in 28% of patients, much
higher than the 6% reported in the studies for drug approval (31,42). In the present
study, no causality was observed between anal itching and BOC, in accordance with
130
previous reports. The following adverse reactions were observed, with lower occurrence
than previously reported: dysgeusia (27-28,42), body itching in patients receiving TVR
(31,42), skin lesions or rash (24,31,40), headaches (31,40), and depression and/or
depressive symptoms (43). It should be highlighted that the presence of
neuropsychiatric symptoms is quite common during interferon treatment. Similar to in
the present study, the psychiatric adverse reactions more often reported by patients are
fatigue and sleep disturbance (43).
Because it is a combined drug treatment, the adverse reactions for each drug are
cumulative and this is clinically challenging. Some of these reactions are quite
significant, and may determine continuity of treatment, whereas others may affect the
quality of life of patients. Fagundes et al. (44) reported that the transient decrease in
quality of life in patients treated with TVR or BOC was higher than in patients treated
with IFN+RBV double treatment. The authors highlighted that even subjective adverse
reactions, such as fatigue, have a direct impact on patient quality of life, and decrease
the chances of achieving SVR.
In addition to adverse reactions, the chances of achieving SVR may be lower in
clinical practice and depend on several factors (45, 46). El-Zayadi (47), Loannou et al.
(48) observed that a high percentage of patients with cirrhosis and comorbidities did not
achieve SVR. Kim (49) suggested that medical conditions, such as diabetes, blood
pressure, or thyroid diseases, should be optimized before commencing treatment.
Namely, a careful selection of the individuals to be treated is crucial, particularly in
patients presenting with advanced liver disease (50). In a multidisciplinary context,
studies have shown that the collaborative work of other professionals, such as the
pharmacist, may prevent adverse reactions and improve the provision of adequate
information associated with medications and pharmacotherapeutic management. Some
131
of the pharmaceutical interventions with the prescriber included changes in
pharmacotherapy due to potentially dangerous interactions with other drugs, or even in
referral to other professionals (eg nutritionists, psychiatrists, dermatologists), which
may have contributed to a greater adhesion and SVR (11,51, 52).
Differences in population characteristics may also account for the lower SVR
rates observed among patients receiving BOC, compared to those of subjects involved
in studies for drug registration. Sample selection is a weak point of randomized clinical
assays, where samples are generally composed of white patients, presenting absent or
minimal hepatic fibrosis, and include few null-responders to prior treatment. For
example, in the REALIZE study (37), the percentage of white individuals was 93.5%.
Fried et al. (17) indicated afro-descendant ethnicity as a predictor of bad prognosis. In
ADVANCE (31), only 6% of patients were cirrhotic, comparable to the studies with
BOC, where 11% of patients were METAVIR F3 or F4 (28) and 10% were cirrhotic
(29). These values were much higher in the present study (48%).
All these factors may have contributed to the different clinical outcomes
observed in the large randomized studies used to define guidelines, and should be
analyzed and considered in future drug therapy adjustments and individualization. The
high incidence of adverse reactions and low SVR rate observed in the present study
indicates that the processes of identification of the clinical indication for treatment and
treatment monitoring should be reevaluated, particularly in eligible patients, and
included in specific protocols.
Silva et al. (53) noted that, for non-urgent patients, it is prudent to wait for the
inclusion of new treatment options into a single health system. Studies have shown that
direct-acting antivirals have better cure rates, together with a reduction in the
complexity of pharmacotherapy (e.g. reduction in the number of drugs, time of
132
treatment, need for tests to monitor viral load, and incidence of adverse reactions) (54,
55).
Although the results are expected, the data presented is relevant, and it does
bring a great novelty to the evaluation of these treatments from the perspective of
Brazil, thereby contributing to support and complement biomedical research and
decisions in the field of hepatitis C drug policy.
4. Conclusion
The present results show that the treatment of chronic hepatitis C using triple
therapy is not satisfactory, due to high rates of treatment suspension and several
complications. These findings indicate the need for multidisciplinary care, and for
review of therapeutic indications or even evaluating the anticipation of treatment of
chronic carriers of hepatitis C, in order to achieve better results.
The availability of new direct antiviral drugs will negate the need for a therapy
associated with significant adverse reactions and low therapeutic response.
Study limitations and future prospects
The study has some limitations, such as selection bias. This is not a prospective,
randomized, controlled study, but a retrospective analysis of the results observed in the
medical records of patients treated for hepatitis C. Single-centered research and the
small sample size are also limiting. Therefore, loss of information will likely result in
extrapolation of data. However, this is a real life study that has allowed the evaluation
133
of the use of medicines in various limiting conditions, such as biopsychosocial
characteristics, encompassing all patients treated in the state, contributing to the
medico-social and economic basis of regulatory activities and other decisions in the
field of medication policy and treatment of hepatitis C.
Acknowledgements
The authors wish to acknowledge Fundação de Apoio à Pesquisa e Inovação
Tecnológica do Estado de Sergipe (FAPITEC) for supporting funds- Grant Number
01920301343/2013-9.
134
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141
120
SVR (%)
100
80
60
TVR
BOC
40
20
0
F1
F2
F3
Degree of fibrosis
F4
Figure 1: SVR for patients presenting different degree of
fibrosis, and treated with TVR or BOC.
142
SVR (%)
120
100
80
60
TVR
40
BOC
20
0
Naive
Breakthrough
NR
pegIFN+RBV
Treatment condition
Figure 2: SVR in patients presenting different treatment
condition, and treated with TVR or BOC.
Itching
Weight loss
Skin lesions/skin rash
Weakness
Neutropenia
Lower limb pain
Anal discomfort/itching
Anemia
Asthenia
Fever
Nausea
Headache
Influenza-like symptoms
Body pain
Thrombocytopenia
Leukopenia
Anorexia/hyperemia
Tiredness
Vertigo
Abdominal pain/distension
Dyspepsia
Vomiting
Anxiety
Depressive symptoms
Dry cough
Diarrhea
Fatigue
Cramps
Other
Prevalence
143
140,00%
120,00%
100,00%
80,00%
60,00%
40,00%
20,00%
TVR
0,00%
BOC
Adverse reactions
Figure 3: Frequency of the main adverse reactions of triple therapy for hepatitis C.
144
Table 1: Baseline characteristics of the study.
Variables
Patients selected for Antiviral Treatment
All patients
Patient number (n/%)
48
Mean Age ± SD (years)
55,2± 16
BOC
TVR
13/48 (27,1)
35/48 (72,9)
Gender (n/%)
Male
36/48 (75)
9/36 (25)
27/36 (75)
Female
12/48 (25)
3/12 (25)
9/12 (75)
1A
20/48 (40,4)
10/20 (50)
10/20 (50)
1B
25/48 (51,1)
3/25 (12)
22/25 (88)
3/48 (8,5)
-
3/3 (100)
HCV genotype (n/%)
1 not specified
Treatment experienced (n/%)
Yes
30/48 (62,5)
No
18/48 (37,5)
Fibrosis Stage (n/%)
F1
5/48 (10,4)
2/5 (40)
3/5 (60)
F2
13/48 (27,1)
5/13 (38,4)
8/13 (61,6)
F3
15/48 (31,25)
4/15 (26,6)
11/15 (73,4)
F4
15/48 (31,25)
2/15 (13,3)
Viral Charge
1.000.000 log 6,0
13/15 (86,7)
630.957 log 5,8
145
Table 2: Characteristics evaluated after the beginning of treatment.
Variables
Patients selected for Antiviral Treatment
All patients
BOC
TVR
Effectiveness Variables
Lead-in
Patients number (n/%)
44/48 (91,6)
13/13 (100%)
31/35 (88,6)
Reduction of ≥1 log (n/%)
28/44 (64)
12/13 (90%)
16/27 (59,5)
2,9
1,9
32/48 (66,6)
5/13 (38,5)1
27/35 (77,1)2
Related to Lead-in (n/%)
10/31 (32,25)
2/12 (16,6)
8/16 (50)
Related to RVR (n/%)
9/31 (29)
2/4 (50)
7/27 (25,9)
Global (n/%)
10/17 (58,8)
2/4 (50)
8/13 (61,5)
Intention-to-treat (n/%)
10/43 (23,25)
2/13 (15,4)
8/35 (22,8)
Breaktrough (n/%)
7/24 (29,2)
1/7 (14,3)
6/17 (35,3)
No answer (n/%)
3/24 (12,5)
1/7 (14,3)
2/17 (11,7)
Withdrawal due to adverse
14/24 (58,3)
5/7 (71,4)
9/17 (53)
Incidence of adverse reactions
314/48
104/13
210/35
(n/average per patient)
(6,5/patient)
(8/patient)
(6/patient)
Average log reduction (n/%)
RVR
Rates (n/%)
SVR
Other Outcomes
reactions (n/%)
Security Variables
146
Table 2: Characteristics evaluated after the beginning of treatment (Continuation).
Variables
Patients selected for Antiviral Treatment
All patients
BOC
TVR
Anemia
28/48 (58,3)
8/13 (61,5)
20/35 (57,1)
Modification of dosage (n/%)
14/48 (29,2)
2/13 (15,4)
12/35 (34,3)
Use of erythropoietin (EPO) (n/%)
13/48 (27,1)
2/13 (15,4)
11/13 (84,6)
Use of packed red blood cells
1/48 (2)
--
1/20 (5)
Leukopenia (n/%)
30/48 (62,5)
5/13 (38,5)
25/35 (72)
Neutropenia (n/%)
20/48 (41,6)
7/13 (54)
13/35 (13)
Use of Filgastrima (n/%)
15/33 (45,5)
5/15 (33,3)
10/15 (66,7)
(n/%)
Note: 1-Week 8 of BOC treatment; 2-Week 4 of TVR treatment
147
CAPITULO 3
148
CAPITULO III
ARTIGO IIII: REVISÃO SISTEMÁTICA E ANÁLISE DE REDE PARA
COMPARAR AS REAÇÕES ADVERSAS ASSOCIADAS AOS TRATAMENTOS
DE HEPATITE C (A ser enviado para publicação).
Systematic review and network analysis to compare the adverse reactions associated
with hepatitis c treatments
Marcos Cardoso Rios 1, Genival Araújo dos Santos Junior 1, Bárbara Manuella Sodré Alves2,
Alfredo Dias de Oliveira Filho3, Ângelo Roberto Antoniolli4, Alex Franca5, Divaldo Pereira de
Lyra Júnior6
1 Doutorando em Ciências da Saúde. Departamento de Farmácia, Laboratório de Ensino e
Pesquisa em Farmácia Social, Universidade Federal de Sergipe, São Cristóvão, SE, Brasil.
2 Mestranda em Ciências Farmacêuticas. Departamento de Farmácia, Laboratório de Ensino e
Pesquisa em Farmácia Social, Universidade Federal de Sergipe, São Cristóvão, SE, Brasil.
3 Doutor, Professor Adjunto. Departamento de Farmácia, Universidade Federal de Alagoas,
Macéio, AL, Brasil.
4 Doutor, Professor Associado. Departamento de Fisiologia, Universidade Federal de Sergipe,
São Cristóvão, SE, Brasil.
5 Doutor, Professor Associado e Chefe do Serviço de Hepatologia. Departamento de Medicina
Universidade Federal de Sergipe, São Cristóvão, SE, Brasil.
6 Doutor, Professor Associado. Departamento de Farmácia, Laboratório de Ensino e Pesquisa
em Farmácia Social, Universidade Federal de Sergipe, São Cristóvão, SE, Brasil.
149
*Autor correspondente: Marcos Cardoso Rios. Departamento de Farmácia, Laboratório de
Ensino e Pesquisa em Farmácia Social, Universidade Federal de Sergipe, Av. Marechal
Rondon, s/n, Jardim Rosa Elze, Zip Code: 49100-000, São Cristóvão, Sergipe, Brazil,
Phone/Fax: +5507988084488.
Endereço eletrônico: [email protected] (M.C.Rios).
150
RESUMO
INTRODUÇÃO: O manejo da hepatite C tem sido centrado na farmacoterapia.
Atualmente, pelo menos três classes terapêuticas de medicamentos em diferentes
associações têm sido utilizadas com diferentes perfis de segurança, o que aumenta a
necessidade de se determinar e/ou atualizar o perfil de segurança das farmacoterapias
disponíveis e responder às questões clínicas importantes, tais como quais as principais
reações adversas associadas ao tratamento da hepatite C.
OBJETIVOS: Avaliar as principais reações adversas associadas ao tratamento da
hepatite C, determinando o regime mais seguro.
ESTRATÉGIA DE PESQUISA: Foi realizada uma revisão sistemática de acordo com a
seleção dos estudos a partir de diferentes combinações dos descritores [(Hepatitis C
AND (Drug-Related Side-Effects OR Adverse Reactions OR Drug Utilization)] nas
bases de dados Scopus, Pubmed e Lilacs. A qualidade das evidências foi analisada pelo
método Grading of Recomendations Assessment, Developing and Evaluation, utilizando
como ponto de partida a apreciação do delineamento da pesquisa. Os dados da meta-análise
em rede foram analisados utilizando o software R. A sugestão do ranking considerou a
qualidade das evidências e o grau de recomendação se baseou na segurança dos
tratamentos.
COLETA E ANÁLISE DE DADOS: Foi Analisada a causalidade de reações adversas
aos regimes de tratamento para hepatite C, à partir da descrição do fenômeno nos
estudos analisados. Os dados coletados foram analisados quanto à incidência das
reações adversas e o impacto auto-descrito nos preditores de resposta viral sustentada
(manejo da farmacoterapia, morbidade relacionada à problemas hepáticos, alterações
nas transaminases, retirada por reações adversas, qualidade de vida e satisfação do
paciente).
PRINCIPAIS RESULTADOS: Os 13 estudos selecionados incluíram 8.221 pacientes e
destacaram 4.801 relatos de reações adversas, 41 manifestações diferentes, destacando
as reações hematológicas em todos os regimes de tratamento. As reações adversas
151
afetam diretamente os preditores de resposta virológica. A principal consequência das
reações é a alteração da dose ou interrupção da terapêutica. A anemia é a principal
reação adversa decorrente de esquemas terapêuticos que empregam ribavirina. As
principais reações cutâneas foram de maior intensidade quando foi utilizado os
inibidores de protease. O ranking de seleção mostra preferências para o uso de antivirais
de ação direta e não-uso de inibidores de protease.
CONCLUSÕES: Os avanços no tratamento da hepatite C incluíram a redução das
reações adversas, mas a incidência de alguns destes é preocupante para a equipe de
saúde. Nesse sentido, sugere-se que as terapias que envolvem os antivirais de ação
direta sejam escolhidas sempre que houver indicação clínica e acesso.
152
INTRODUÇÃO
A hepatite C é uma doença hepática crônica que atinge mais de 185 milhões de
pessoas em todo o mundo sendo que mais de 350.000 morrem a cada ano (WHO,
Guidelines, 2014; Mohd Hanafiah et al., 2013). Além da inflamação hepática, a doença
apresenta muitas manifestações extra-hepáticas, tais como fadiga, anorexia, mialgia,
artralgia, entre outros, com considerável impacto humanístico, uma vez que
normalmente afeta a produtividade do trabalho, níveis de atividade e saúde relacionados
com qualidade de vida (Vietri et al., 2013; Tang et al., 2016).
O manejo da hepatite C tem sido centrado na farmacoterapia (Mohammad et al.,
2014). Assim, pelo menos três esquemas terapêuticos diferentes têm sido utilizados
(Yilmaz et al., 2016; Phelan, Cook, 2014; Londeix e Forette, 2014), com impacto nos
resultados clínicos (50%-95%) e nos domínios de qualidade de vida relacionado à saúde
(capacidade funcional, aspectos físicos, dor, vitalidade, aspectos sociais, aspectos
emocionais e saúde mental) (Fagundes et al., 2015). Por conseguinte, problemas de
segurança continuam sendo determinantes no manejo da farmacoterapia e na adesão ao
tratamento, consequentemente, na resposta virológica (Sulkowski et al., 2014; Quigley
et al., 2015; Nakamura et al., 2016).
A melhora nas respostas terapêuticas e diminuição da complexidade da
farmacoterapia observada nos últimos anos não têm tido impacto global significante
uma vez que o acesso é limitado (Thomas et al., 2011). Outra variável importante é que
mesmo as novas terapias são a combinação de dois ou mais fármacos, que costumam
incluir tecnologias antigas, que podem potencializar reações subjacentes (Sulkowski et
al., 2014; Lawitz et al., 2014). Assim, embora cada esquema terapêutico apresente
diferente perfil, é o mercado que define quais e onde as terapias estarão disponíveis, o
que aumenta a necessidade de se determinar e/ou atualizar o perfil de segurança dos
esquemas terapêuticos. Este perfil está diretamente ligado à coleta e divulgação da
observação das reações adversas aos medicamentos (Lobo et al., 2013; Londeix, 2014;
Shareef et al., 2015; Yilmaz et al., 2016; Edward et al., 2015; Ford et al., 2015).
Neste contexto, futuras publicações não devem estar limitadas aos novos
medicamentos ou avanços terapêuticos, mas contemplar o perfil de segurança
153
disponível e responder às questões clínicas importantes: quais as principais reações
adversas associadas ao tratamento da hepatite C? Portanto, o objetivo do presente
estudo foi determinar as principais reações adversas associadas ao tratamento da
hepatite C e determinar qual o esquema terapêutico mais seguro.
MÉTODOS
Foi realizada uma revisão sistemática da literatura para identificar estudos
envolvendo as reações adversas da farmacoterapia da hepatite C. As bases de dados
LILACS, PubMed e Scopus foram revisadas (estudos publicados até 01 de janeiro de
2017 foram incluídos), sendo que as estratégias de busca foram implementadas de
acordo com os protocolos de cada banco de dados. Os termos utilizados foram definidos
a partir de consultas no National Thesaurus vocabulário controlado Library of Medicine
(MeSH) (Tabela 1).
Tabela 1. Estratégias de pesquisa para a revisão sistemática.
Grupo
Descritores Pesquisados
Significado do
Agrupamento
1
2
3
(Hepatitis C (MeSH—exploded) OR Viral HepatitisC (MeSH—
Palavras
relacionadas
à
exploded))
doença
(Drug-Related Side-Effects* (MeSH—exploded) OR Adverse
Reactions* (MeSH—exploded) OR Drug Utilization (MeSH—
exploded)
(editorial (tw) OR review (tw) OR news (tw))
Palavras relacionadas ao
efeito
Tipos de estudos excluídos
na análise
NOTA. O asterisco (*) indica descritores truncados. Os quatro grupos de pesquisa foram combinados da
seguinte forma: (1 AND 2 AND 3 NOT 4).
O delineamento do estudo seguiu as diretrizes dos itens de relatório preferidos
para revisões sistemáticas e meta-análises (PRISMA). A coleta dos artigos e o processo
subsequente de triagem foram realizados em três etapas (triagem de título, resumo e
texto completo) por dois avaliadores (M.C.R.; G.A.S.Jr.). Quando houve desacordos na
avaliação, um terceiro revisor (D.P.L.Jr) analisou e julgou a discrepância. O índice
Kappa Cohen (k) foi calculado como uma medida de concordância entre os dois
avaliadores com intervalo de confiança de 95%. Os títulos e resumos foram comparados
com os seguintes critérios de inclusão pré-definidos para determinar a relevância do
artigo: (i) o estudo envolveu o uso de farmacoterapia para a hepatite C; e (ii) o estudo
154
abordou a relação causal entre os medicamentos utilizados para hepatite C e as reações
adversas associadas. Os dados coletados foram analisados quanto à incidência das
reações adversas e o impacto nos preditores de resposta viral sustentada (manejo da
farmacoterapia, morbidade relacionada a problemas hepáticos, alterações nas
transaminases, retirada por reações adversas, qualidade de vida e satisfação do paciente)
descrito pelos autores.
Os critérios de exclusão foram: (i) o estudo foi uma revisão ou editorial; (ii) o
estudo não foi escrito em espanhol, inglês ou português; (iii) o texto completo do estudo
não estava disponível; e (iv) o estudo avaliou comorbidades. Os documentos que
preencheram os critérios de inclusão para extração de dados foram cuidadosamente
examinados para determinar as reações adversas associadas ao tratamento da hepatite C.
Foram incluídos estudos observacionais e de intervenção, que destacaram pelo
menos uma reação adversa associada a uma das farmacoterapias para a hepatite C.
Como o foco estava relação causa-efeito, ou seja, a farmacoterapia era a causa da
manifestação adversa, pragmaticamente foram excluídos os estudos que tratavam
cormobidades como hepatite B e HIV.
A qualidade das evidências foi analisada pelo método Grading of
Recomendations Assessment, Developing and Evaluation (GRADE). Por meio deste
processo, fatores como limitações do estudo entre as quais a randomização, tipo de
alocação, inconsistência de resultados, evidência indireta (diferenças na população,
intervenção, comparação ou desfechos entre os estudos incluídos e a pergunta de
interesse da revisão) e viés de publicação, foram avaliados.
O ponto de partida da avaliação foi a apreciação do delineamento da pesquisa.
Desfechos provenientes de ensaios clínicos randomizados iniciaram a avaliação com
pontuação de alta qualidade (4 pontos), enquanto aqueles gerados por estudos
observacionais começaram como baixa qualidade (2 pontos). Em seguida, foi utilizado
um sistema de ponderação para diminuir ou aumentar a qualidade da evidência. A
relação de causalidade adicionou um ponto à evidência. O processo de classificação foi
feito por um revisor (MCR).
Os graus de qualidade das evidências, segundo o GRADE, refletem a confiança
no tamanho estimado do efeito, assim classificados em: Alto = há forte confiança de que
o verdadeiro efeito está próximo da estimativa do efeito. Moderado = há moderada
confiança na estimativa de efeito, ou seja, o efeito verdadeiro provavelmente estará
próximo da estimativa do efeito, mas existe a possibilidade de que seja
155
substancialmente diferente. Baixo = A confiança na estimativa do efeito é limitada, ou
seja, o efeito verdadeiro pode ser substancialmente diferente da estimativa do efeito.
Muito baixo = há pouca confiança na estimativa de efeito, ou seja, o efeito verdadeiro é
susceptível de ser substancialmente diferente da estimativa de efeito.
A análise entre os tratamentos múltiplos foi realizada em rede (network metaanalysis) utilizando o software R (R Language and Environment for Statistical
Computing) na versão 3.1.2., conforme Neupane et al. (2014). O package “GeMTC”
(disponível no site online: http://CRAN.R-project.org/package=gemtc) foi utilizado para
realizar os modelos de simulações de consistência e inconsistência, usando o método
MCMC (Markov chain Monte Carlo methods).
A meta-análise de network foi realizada dentro de um modelo Bayesian,
assumindo um parâmetro de heterogeneidade igual t em todas as comparações,
induzindo correlações por estudos em multibraço. A análise network ou análise de
múltiplos tratamentos é fundamental para o desenvolvimento de diretrizes porque, na
ausência de evidências robustas como àquelas dos ensaios clínicos, as diretrizes
dependem da opinião de especialistas, estando entre os métodos recomendados pela
Organização Mundial de Saúde e Cochrane Library (Kanters et al., 2016).
O ranking considerou a qualidade das evidências e as opções terapêuticas foram
hierarquizadas considerando a análise comparativa da incidência média de reações
adversas, gravidade auto-descrita e complexidade do manejo, incluindo o manejo das
reações adversas e suspensão do tratamento devido às reações adversas. O ranking
ainda considerou a análise dos estudos em rede e indicou o padrão de reações adversas
mais frequentes associadas às farmacoterapias.
RESULTADOS
Seleção dos Estudos
A Figura 1 mostra a seleção progressiva, o número de artigos e as razões para
exclusão em cada passo. O grau de concordância entre os dois avaliadores foi
substancial para os títulos de estudo (K = 0,705) e os resumos (K = 0,697). Em todas as
fases, a intervenção de um terceiro avaliador foi necessária para resolver os desacordos
entre os dois avaliadores primários.
156
Inicialmente, 489 artigos foram encontrados dos quais 346 foram excluídos
durante a análise dos títulos. Após etapas consecutivas de triagem 13 artigos atenderam
aos critérios específicos (Figura 1).
Figura 1: Processo de Seleção dos Estudos.
Características dos achados
Os 13 estudos selecionados incluíram 8.221 pacientes [(4.784 em uso de
peginterferon + ribavirina); (2.173 em uso dos esquemas com peginterferon + ribavirina
+ teleprevir ou boceprevir); (1.264 em uso dos esquemas com antivirais de ação direta)]
e apresentaram 4.838 relatos de reações adversas, sendo 41 manifestações diferentes,
157
destacando as reações hematológicas em todos os esquemas terapêuticos. A terapia
dupla que envolve os medicamentos peginterferon + ribavirina foi reportada em 77%
(10) dos estudos, representado 58,2% da amostra total investigada. As reações com
inibidores de proteases de primeira geração (telaprevir ou boceprevir) tiveram uma
média de 1,3 relatos de reações adversas/ pacientes analisados (2.813/2.173),
destacando-se como a farmacoterapia com maior incidência de anormalidades
hematológicas e bioquímicas (1.402/2.083; 67,2%) e manifestações cutâneas
(792/1.448; 54,7%). Os antivirais de ação direta foram investigados em quatro estudos e
representaram 16,7% da amostra total analisada, com média de 0,7 relatos de reações
adversas/ pacientes analisados (858/1.264). A ribavirina esteve presente em 98% das
farmacoterapias.
Os efeitos pseudogripais que compreendem a tríade de sintomas- dor (mialgia e
dor de cabeça), nasofaringe e febre- representaram 6,3% das reações adversas apontadas
nos estudos, sendo 45,6% das reações associadas ao esquema peginterferon + ribavirina,
22,45% associados ao esquema peginterferon + ribavirina + inibidor de protease e
31,95% a associação que envolve pelo menos um dos antivirais de ação direta.
A Tabela 2 apresenta os principais achados dos estudos selecionados quanto à
incidência das reações adversas e o impacto descrito pelos autores nos desfechos
clínicos e preditores de resposta viral sustentada, como manejo da farmacoterapia,
morbidade relacionada a problemas hepáticos, alterações nas transaminases, retirada por
reações adversas, qualidade de vida e satisfação do paciente.
158
Tabela 2: Impacto das reações adversas associadas à farmacoterapia da hepatite C nos preditores de RVS*.
Estudo
Características Tecnologia
Características da
Principais impactos
das reações
analisada
amostra
Dereure et
al., 2002.
Reações
dermatológicas
peginterferon +
ribavirina
Características diversas;
Amostra: 20 pacientes


Ridruejo et
al., 2010.
Reações diversas
peginterferon +
ribavirina
Características diversas;
Amostra: 235 pacientes




Huang et al.,
2010.
Reações diversas
peginterferon +
ribavirina
Categorizados por faixas
etárias.
Grupo de pacientes com
idade ≥ 65 anos= 70
Grupo de pacientes com
idade entre 50-64 anos=
140
Total: 210 pacientes





Jacobson et
al., 2011.
Reações diversas
Peginterferon +
ribavirina +
telaprevir
Categorizados por regime
terapêutico.
Grupo A [(peginterferon+
ribavirina/24s.) +
telaprevir/12s.] = 363
Grupo B[(peginterferon+
ribavirina/ 24s.) +
telaprevir/8s.] = 364



50% dos pacientes interromperam o tratamento devido a lesões
cutâneas.
15% dos pacientes que tiveram o tratamento interrompido
retomaram a terapia.
67% dos pacientes apresentaram lesões recorrentes.
7,6% dos pacientes tiveram o tratamento suspenso devido às reações
adversas.
3,2% dos pacientes abandonaram a terapia.
10,2% dos pacientes tiveram o tratamento suspenso devido à falta de
resposta precoce.
21% dos pacientes com idade ≥ 65 anos tiveram o tratamento
descontinuado (13% devido às reações adversas e 9% devido
anormalidades laboratoriais);
6% dos pacientes com idade entre 50-64 anos descontinuaram o
tratamento, sendo que 5% se deveram as reações adversas.
66% dos pacientes com idade ≥ 65 anos tiveram a dose de pelo
menos um medicamento modificado;
51% dos pacientes com idade entre 50-64 anos tiveram a dose de
pelo menos um medicamento modificado.
22,1% dos pacientes com idade ≥ 65 anos utilizaram a eritropoietina;
18,6% dos pacientes com idade entre 50-64 anos utilizaram a
eritropoietina.
10% dos pacientes em uso do peginterferon + ribavirina/24semanas
+ telaprevir/12 semanas interromperam o tratamento.
7% dos pacientes em uso do peginterferon + ribavirina/24 semanas +
telaprevir/ 8 semanas interromperam o tratamento.
Anemia, efeitos gastrointestinais, e erupção cutânea ocorreram com
uma incidência maior entre os pacientes que receberam telaprevir do
que entre aqueles que receberam peginterferon+ ribavirina.
159
Tabela 2: Impacto das reações adversas associadas à farmacoterapia da hepatite C nos preditores de RVS. Continuação.
Estudo
Características Tecnologia
Características da
Principais impactos
das reações
analisada
amostra
Kumada et al.,
2012.
Reações diversas
Peginterferon +
ribavirina +
telaprevir
Grupo C (tratados com
peginterferon +
ribavirina) = 361
Total: 1088 pacientes
Categorizados por
regime terapêutico.
Grupo A
[(peginterferon +
ribavirina/24s.) +
telaprevir/12s.]= 126
Grupo B
(peginterferon +
ribavirina /48s.)= 63
Total: 189 pacientes











16,7% dos pacientes em uso do peginterferon + ribavirina/24
semanas + telaprevir/12 semanas interromperam o tratamento.
22,2%dos pacientes em uso do peginterferon + ribavirina/48
semanas interromperam o tratamento.
19% dos pacientes em uso do peginterferon + ribavirina/24 semanas
+ telaprevir/12semanas tiveram a suspensão isolada do telaprevir.
38,1% das desordens hematológicas associadas uso do
peginterferon + ribavirina/24 semanas + telaprevir/12 semanas
foram consideradas de moderado a grave (< 9,5g/dL).
17,5%das desordens hematológicas associadas uso do peginterferon
+ ribavirina/48semanas foram consideradas de moderado a grave (<
9,5g/dL).
46,8% dos casos de doenças de pele associadas uso do
peginterferon + ribavirina/24 semanas + telaprevir/12 semanas
foram consideradas de graus 2-4.
23,8% dos casos de doenças de pele associadas uso do
peginterferon + ribavirina/48semanas foram considerados de graus
2-4.
73% doa pacientes em uso do peginterferon + ribavirina/24
semanas + telaprevir/12 semanas obtiveram resposta viral
sustentada.
49,2% dos pacientes em uso do peginterferon + ribavirina/48
semanas obtiveram resposta viral sustentada.
16,7% dos tratamentos com peginterferon + ribavirina/24 semanas
+ telaprevir/12 semanas apresentaram recidiva.
16,7% dos tratamentos com peginterferon + ribavirina/48 semanas
160
Tabela 2: Impacto das reações adversas associadas à farmacoterapia da hepatite C nos preditores de RVS. Continuação.
Estudo
Características Tecnologia
Características da
Principais impactos
das reações
analisada
amostra
Ogawa et al.,
2012.
Reações diversas
Peginterferon +
ribavirina
Características diversas;
Amostra: 2871 pacientes




Nogueira et al.,
2012
Reações diversas
Peginterferon +
ribavirina
Características diversas;
Amostra: 46 pacientes








Belperio et al.,
2013
Reações
hematológicas
Peginterferon
+ ribavirina +
telaprevir;
Peginterferon
+ ribavirina +
boceprevir
Categorizados por
regime terapêutico.

Grupo TVR
(peginterferon +
ribavirina + telaprevir
tratados com) = 198



apresentaram recidiva.
10,4%dos pacientes interromperam o tratamento devido às reações
adversas.
30,8% das interrupções foram causadas por sintomas
neurovegetativos.
18,4% das interrupções foram causadas por sintomas depressivos.
16,4% das interrupções foram causadas por sintomas
hematológicos.
0,8% das interrupções foram causadas por efeitos dermatológicos.
23,6% das interrupções estavam associados a problemas diversos.
33% dos pacientes em uso do peginterferon + ribavirina
interromperam pelo menos um dos fármacos.
20% dos tratamentos exigiram a diminuição da dose da ribavirina.
95% das reações adversas foram consideradas de gravidade levenão afetam substancialmente a vida dos pacientes (p. ex. pele seca,
textura do cabelo).
5% das reações adversas foram consideradas de gravidade
moderada- mais afetaram as tarefas diárias do paciente, como
fadiga.
0,4% das reações adversas foram consideradas graves e levaram a
hospitalização do paciente.
77% dos manejos adotados incluíram a interrupção temporária de
pelo menos um dos fármacos.
14% dos pacientes tratados com boceprevir interromperam o
tratamento antes de 24 semanas.
19% dos pacientes tratados com telaprevir interromperam o
tratamento antes de 24 semanas.
32% dos pacientes tratados com boceprevir apresentaram graus 3-4
de neutropenia.
21% dos pacientes tratados com telaprevir apresentaram graus 3-4.
161
Tabela 2: Impacto das reações adversas associadas à farmacoterapia da hepatite C nos preditores de RVS. Continuação.
Estudo
Características Tecnologia
Características da
Principais impactos
das reações
Analisada
amostra
 de neutropenia.
Grupo BOC (tratados
 14%dos pacientes tratados com boceprevir tiveram a redução da
com peginterferon +
dose de peginterferon; 9% dos casos foram utilizados o fator de
ribavirina +
estimulação de granulócitos.
boceprevir) = 661
Borroni et al.,
2013.
Reações
hematológicas
Peginterferon
+ ribavirina
Total: 859 pacientes

Categorizados por faixa
etária


Grupo Idosos mais
velhos (≥ 60 anos) =
97
Grupo Idosos mais
jovens (< 60 anos) =
251
Total: 348 pacientes





Torii et al.,
2013.
Reações
dermatológicas
peginterferon
+ ribavirina +
telaprevir
Categorizados por
regime terapêutico
Grupo T12/PR24
(tratados com
telaprevir/12 semanas
+ peginterferon +
ribavirina /24
semanas) = 267




13%dos pacientes tratados com telaprevir tiveram a redução da
dose de peginterferon; 2% dos casos foram utilizados o fator de
estimulação de granulócitos.
14,4% dos pacientes interromperam o tratamento prematuramente.
35,1% dos pacientes ≥ 60 anos tiveram a dose de ribavirina
reduzida ou suspensa
23,5% dos pacientes <60 anos tiveram a dose de ribavirina reduzida
ou suspensa
73,2% foi a taxa de resposta virológica sustentada, entre pacientes
que reduziram a dose de ribavirina.
64,3% foi a taxa de resposta virológica sustentada, entre pacientes
que reduziram a dose de peginterferon.
69% foi a taxa de resposta virológica sustentada, entre pacientes
que reduziram a dose de ambos os fármacos.
72,4% foi a taxa de resposta virológica sustentada, entre pacientes
que completaram o tratamento, sem qualquer modificação dos
fármacos.
8,6% dos tratamentos tiveram a interrupção de pelo menos um dos
fármacos, sendo que em 4,1% apenas o telaprevir foi suspenso e,
em 4,5%, todo o tratamento foi suspenso.
1,5% dos tratamentos foi necessário reduzir a dose do peginterferon
ou ribavirina.
7% das reações dermatológicas requereram descontinuação do
fármaco.
37,2% das reações dermatológicas associadas ao uso de
telaprevir/12 semanas + peginterferon + ribavirina/24 semanas se
162
Tabela 2: Impacto das reações adversas associadas à farmacoterapia da hepatite C nos preditores de RVS. Continuação.
Estudo
Características Tecnologia
Características da
Principais impactos
das reações
analisada
amostra
resolveram após a conclusão ou interrupção de todos os
pacientes
medicamentos.
Grupo PR48 (tratados

59% das reações dermatológicas associadas ao uso de peginterferon
com peginterferon +
+ ribavirina/48 semanas se resolveram após a conclusão ou
ribavirina /48
interrupção de todos os medicamentos.
semanas) = 63
 17,9% dos tratamentos requereram terapia sinérgica com
pacientes
corticosteróides tópicos.
Total: 330 pacientes
Roujeau et al.,
2013.
Reações
dermatológicas
Peginterferon
+ ribavirina +
telaprevir
Categorizados por
regime terapêutico.
Grupo TVR (tratados
com peginterferon +
ribavirina + telaprevir)
Grupo Placebo
(tratados com
peginterferon +
ribavirina)
Total: 221 pacientes
Manns et al.,
2015.
Reações diversas
Peginterferon
+ ribavirina +
simeprevir
Categorizados por
regime terapêutico.
Grupo SIME (tratados
com peginterferon +
ribavirina +
simeprevir)= 924
Grupo Placebo
(tratados com












44,4% dos tratamentos requereram anti-histamínicos orais.
21% das reações foram resolvidos sem tratamento.
0,8% dos tratamentos com peginterferon + ribavirina foram
interrompidos.
0,8% dos tratamentos com peginterferon + ribavirina + telaprevir
foram interrompidos.
56% dos tratamentos com peginterferon + ribavirina + telaprevir
apresentaram reações dermatológicas.
27% dos tratamentos com peginterferon + ribavirina apresentaram
reações dermatológicas.
3,7% das reações cutâneas associadas ao peginterferon + ribavirina
+ telaprevir foram consideradas graves.
0,4%das reações cutâneas associadas ao peginterferon + ribavirina
foram consideradas graves.
2,2%dos pacientes em uso do peginterferon + ribavirina +
simeprevir e peginterferon + ribavirina interromperam o tratamento
devido as reações adversas.
23,8% dos tratamentos com peginterferon + ribavirina + simeprevir
apresentaram prurido;
17,4% dos tratamentos com peginterferon + ribavirina apresentaram
prurido.
22,9% dos tratamentos com peginterferon + ribavirina + simeprevir
apresentaram exantema;
163
Tabela 2: Impacto das reações adversas associadas à farmacoterapia da hepatite C nos preditores de RVS. Continuação.
Estudo
Características Tecnologia
Características da
Principais impactos
das reações
analisada
amostra
 16,7% dos tratamentos com peginterferon + ribavirina apresentaram
peginterferon +
prurido.
ribavirina)=540
Total: 1464 pacientes










Mizokami et al.,
2015.
Reações diversas
Ledipasvir +
sofosbuvir;
Ledipasvir +
sofosbuvir +
ribavirina
Categorizados por
regime terapêutico.

Grupo ledipasvir +
sofosbuvir (tratados
com ledipasvir+
sofosbuvir) = 171
Grupo ledipasvir +
sofosbuvir +



3,2% dos tratamentos com peginterferon + ribavirina + simeprevir
apresentaram fotossensibilidade;
0,6% dos tratamentos com peginterferon + ribavirina apresentaram
fotossensibilidade.
17,3% dos tratamentos com peginterferon + ribavirina + simeprevir
apresentaram neutrproneia;
15,7% dos tratamentos com peginterferon + ribavirina apresentaram
neutropenia.
13,2% dos tratamentos com peginterferon + ribavirina + simeprevir
apresentaram anemia;
10,9% dos tratamentos com peginterferon + ribavirina apresentaram
anemia.
8,4% dos tratamentos com peginterferon+ ribavirina +simeprevir
apresentaram aumento da bilirrubina;
2,8% dos tratamentos com peginterferon + ribavirina apresentaram
aumento da bilirrubina.
2,1% das reações adversas associadas ao peginterferon + ribavirina
+ simeprevir foram consideradas graves;
3,0% das reações adversas associadas ao peginterferon + ribavirina
+ simeprevir foram consideradas graves.
29,2% dos tratamentos com ledipasvir + sofosbuvir apresentaram
nasofaringite;
23,5% dos tratamentos com ledipasvir + sofosbuvir+ ribavirina
apresentaram nasofaringite.
7% dos tratamentos com ledipasvir + sofosbuvir apresentaram
cefaléia;
8,8% dos tratamentos com ledipasvir + sofosbuvir+ ribavirina
apresentaram cefaléia.
164
Tabela 2: Impacto das reações adversas associadas à farmacoterapia da hepatite C nos preditores de RVS. Continuação.
Estudo
Características Tecnologia
Características da
Principais impactos
das reações
analisada
amostra
 5,3% dos tratamentos com ledipasvir + sofosbuvir apresentaram
ribavirina (tratados
mal-estar.
com ledipasvir+

13,5% dos tratamentos com ledipasvir + sofosbuvir + ribavirina
sofosbuvir +
apresentaram anemia.
ribavirina) = 170
Total: 341 pacientes
*Nota: Preditores de RVS (manejo da farmacoterapia, morbidade relacionada a problemas hepáticos, alterações nas transaminases, retirada por
reações adversas, qualidade de vida, satisfação do paciente)
165
Os vários esquemas terapêuticos e número de estudos que destacam as reações
adversas incluídas na rede de análise são mostrados na Figura 3.
Figura 3: Relação entre reações adversas e esquema terapêutico, segundo o network
model.
Legenda: PR= peginterferon + ribavirina; TVR= peginterferon + ribavirina + telaprevir; BOC=
peginterferon + ribavirina + boceprevir; LS= ledipasvir + simeprevir; LSR= ledipasvir + sofosbuvir +
ribavirina; SIR= simeprevir + peginterferon + ribavirina.
A relação direta entre o tamanho do nó ao número de nós daquela comunidade e
o grau dos nós de saída (PR= 21; TVR= 21; BOC= 7; SIR=10; LS= 3; LSR= 2)
evidenciam as terapias mais clássicas como àquelas de maiores incidências de reações
adversas. Neste estudo foi possível observar que as anormalidades hematológicas e
bioquímicas estiveram entre os principais destaques na literatura, sendo a anemia
abordada em 85% (11/13) dos estudos.
A Tabela 3 mostra a adesão ao tratamento, indicada pela taxa média entre os
estudos da parada da farmacoterapia decorrente de reações adversas e o manejo da
farmacoterapia, indicado pela necessidade de alteração de doses e terapias sinérgicas,
observado entre os estudos. A ribavirina foi a principal causa de anemia, levando à
166
necessidade de manejo da farmacoterapia (18,2%). A incidência de neutropenia,
ocorrida em 12% dos pacientes analisados nos estudos exigiu o uso de fatores de
estimulação de granulócitos (11%) e redução de dose do peginterferon (14%). Os
problemas de pele, com incidência em 11% dos pacientes analisados, foram
responsáveis pela suspensão de um ou mais dos fármacos relacionados, em 18% dos
casos. Entre os medicamentos utilizados na terapia sinérgica estavam a eritropoetina
(21%), fator estimulador de granulócitos (16%), corticosteróides tópicos (44,4%), antihistamínicos orais (17,9%), corticosteróides sistêmicos (4,6%).
Tabela 3: Impacto das reações adversas na adesão e manejo da farmacoterapia.
Preditor de resposta virológica
Esquema terapêutico
Retirada devido às
reações adversas
Peginterferon + Ribavirina1,2,3,4,5,6,7
Manejo da
farmacoterapia
12,3%
22,8%
14,25%
30,2%
Peginterferon + Ribavirina + Boceprevir8
14%
14%
Simeprevir + Peginterferon + Ribavirina10
NR
NR
Ledipasvir + Sofosbuvir 11
2,2%
NR
Ledipasvir + Sofosbuvir + Ribavirina11
2,2%
NR
Peginterferon + Ribavirina + Telaprevir
3,6,8,9
NR= Não Relatado
1- Borroni et at., 2013; 2- Huang et al., 2010; 3- Kumada et al., 2012; 4- Nogueira et al., 2012; 5Ridruejo et al., 2010; 6- Torii et al., 2013; 7- Dereure et al., 2002; 8- Belperio et al., 2010; 9- Ogawa et
al., 2012; 10- Manns et al., 2015; 11- Mizokami et al., 2015.
Quanto aos profissionais de saúde mais referidos, três estudos destacaram a
participação de médicos dermatologistas, enquanto que somente um estudo citou a
presença do farmacêutico. Os estudos incluídos nesta pesquisa não avaliaram o impacto
das reações adversas na qualidade de vida e satisfação dos pacientes.
O método Grading of Recomendations Assessment, Developing and Evaluation
(GRADE) foi utilizado para avaliar a força da evidência e propor recomendação. Os
estudos observacionais foram os principais delineamentos metodológicos (61,5%),
seguidos de ensaios clínicos randomizados. Entre as principais limitações apresentadas
pelos estudos observacionais estavam a ausência de mascaramento, enquanto entre os
ensaios clínicos, um não apresentou adequado sigilo de alocação e cegamento dos
167
avaliadores. A observação do efeito conforme a exposição foi o principal fator que
aumentou a força da evidência dos estudos.
As limitações leves dos ensaios clínicos e os achados consistentes de estudos
observacionais bem delineados elevam o nível da presente revisão à moderado,
sugerindo que estes resultados são confiáveis até que outros estudos possam modificar a
confiança na estimativa de efeito. A partir destas evidências e a incidência média das
reações adversas e complexidade dos manejos das farmacoterapias foi elaborado um
ranking para escolha do esquema terapêutico da hepatite C, com o objetivo de
apresentar o esquema de eleição e auxiliar no juízo de valor, em casos em que seja
possível indicação e haja acesso às farmacoterapias (Quadro 1).
Quadro 1: Ranking de escolha do regime de tratamento para a hepatite C, segundo
incidência de reações adversas e complexidade do manejo da farmacoterapia.
Classe Terapêutica
Terapias analisadas
Grau de Evidência
Opção Sugerida
Segurança
Imunomodulador +
Peginterferon + Ribavirina +
Virustático +
Boceprevir8
Moderado
+
------
Inibidores de
Peginterferon + Ribavirina +
Proteases
Telaprevir3,6,8,9
Moderado
++
-----
Imunomodulador +
Peginterferon +
Moderado
+++
----
Alto
++++
---
Alto
+++++
--
Alto
++++++
-
1,2,3,4,5,6,7
Virustático
Ribavirina
Imunomodulador +
Simeprevir + Peginterferon +
Virustático +
Ribavirina
10
Antiviral de Ação
Direta
Antiviral de Ação
Direta
Ledipasvir + Sofosbuvir +
Ribavirina
11
Ledipasvir + Simeprevir11
Legenda: O número de cruzes (+) indica o nível hierárquico da escolha. O sinal de menos (-) indica o
nível de segurança. 1- Borroni et at., 2013; 2- Huang et al., 2010; 3- Kumada et al., 2012; 4- Nogueira et
al., 2012; 5- Ridruejo et al., 2010; 6- Torii et al., 2013; 7- Dereure et al., 2002; 8- Belperio et al., 2010; 9Ogawa et al., 2012; 10- Manns et al., 2015; 11- Mizokami et al., 2015.
168
DISCUSSÃO
Assim que entram no mercado os fármacos passam a ser alvo de pesquisas de
acompanhamento e avaliação de uso das farmacoterapias, em condições reais de uso. De
acordo com Castro (2000), inicialmente, estas pesquisas costumam ser realizadas pelos
fabricantes e servem para identificar, especialmente, reações adversas graves ou
mortais, de óbvia detecção, ou de reações que se desenvolvem em curto prazo. Ainda
segundo estes autores, os estudos iniciais, pós-comercialização, são úteis na medida em
que tentam esclarecer os efeitos de uso nas condições clínicas, mas deixam muitas
incertezas em relação à segurança efetiva do medicamento. Além disso, são efetuados
apenas para os produtos novos.
As investigações sobre os efeitos adversos dos medicamentos têm que ser
recorrentes e considerar o grau de variabilidade de sua utilização para elucidar a
incidência e gravidade. O perfil de segurança evolui à medida que se ampliam as
publicações de evidências. Este estudo identificou na literatura os estudos sobre as
reações adversas dos tratamentos da hepatite C e elaborou um ranking de escolha
baseado na segurança dos tratamentos.
O ranking apresentado na presente pesquisa classifica, com base nas evidências
científicas,
as
farmacoterapias
mais
seguras (menor
incidência de reações
adversas/gravidade/facilidade de manejo) sugerindo a escolha, em caso de
disponibilidade e indicação clínica. Além disso, o ranking considerou a análise dos
estudos em rede e indicou o padrão de reações adversas mais frequentes associados às
farmacoterapias. Baseando-se na análise comparativa da incidência, gravidade autodescrita e manejo das reações adversas, as associações com antivirais de ação direta
devem ser preferenciadas sempre que possível.
A menor incidência de reações adversas pode ser explicada pela ação direta
sobre regiões gênicas responsáveis por transcrever proteínas não estruturais envolvidas
em funções do ciclo de vida do vírus, como integridade da membrana, formação de
complexos de replicação, proteína de resistência ao interferon, RNA polimerase,
enquanto que outros fármacos, como o interferon, atuam no sistema imunológico do
hospedeiro favorecendo a resposta imunológica (Theofilopoulos et al., 2005; Perales et
al., 2015). A administração do interferon exógeno age via receptores específicos das
células, ativando determinados sistemas que propagam sinais ao núcleo e induzem a
expressão dos genes que codificam várias proteínas que promovem as ações defensivas
169
(Samuel, 2001). Em geral, a inespecificidade dos agentes em relação às células alvo, é a
maior responsável pelas reações adversas advindas do uso de fármacos.
A anemia foi à reação adversa mais observada nos estudos e, na maioria dos
casos, está associada ao uso da ribavirina, escolhido devido a sua importante ação
virustática na promoção da sustentação da resposta terapêutica (Kumada et al., 2012;
Sulkowski et al., 2014; Parker, 2005). A taxa de anemia variou conforme a associação
da ribavirina: peginterferon (28,9%), peginterferon + simeprevir (13,2%), ledipasvir +
sofosbuvir (13,5%), peginterferon + telaprevir (48,5%), peginterferon + boceprevir
(66%). A acentuação da anemia em pacientes em uso de esquemas que envolvem os
inibidores de proteases, telaprevir e boceprevir, observado nos estudos analisados, é
efeito da adição sinérgica dos fármacos e das suas reações adversas, uma vez que a ação
destes na supressão da medula óssea é relatada na literatura (Rosa, 2011).
Dados do presente estudo mostraram que em 21% dos casos em que a anemia foi
detectada houve intervenção com eritropoetina, indicada para manter a taxa de
hemoglobina entre 10 a 12g/dL (Rosa, 2011). Para Dieterich et al. (2003) a
eritropoietina humana recombinante é ainda uma estratégia efetiva para aliviar anemia
sem expor o paciente a sangue alogênico e os riscos inerentes. Bruchfeld et al. (2003),
Crespo e Lens (2012), recomendam acompanhar periodicamente a taxa de hemoglobina
e avaliar a redução da dose ou o tratamento profilático com eritropoetina. De acordo
com Borroni et al. (2013), tal recomendação é, especialmente, feita a pacientes com
idade igual ou superior a 60 anos, evitando assim, a redução mais drástica de doses ou
ainda a sua interrupção ao longo do tratamento (Borroni et al., 2013).
A neutropenia está especialmente associada ao peginterferon e associada ao uso
sinérgico de filgrastrim. De acordo com Sharvadze et al. (2009), este fármaco tem sido
efetivo para prevenir neutropenia e infecções bacterianas em pacientes com hepatite C
com a terapêutica antiviral combinada, possibilitando manter a dose de interferon
durante o tratamento. Não foram encontrados estudos que relacionem o uso da
eritropoetina e filgrastim e a resposta viral sustentada, porém, esses dois medicamentos
atuam como “coadjuvantes”, fazendo com que os pacientes tolerem o tratamento (Rosa,
2009).
O mecanismo que deflagra reações cutâneas induzidas pelo tratamento da
hepatite C pode ser relacionado à ação de qualquer um dos fármacos envolvidos ou
mesmo da ação conjunta destes fármacos, exacerbando os efeitos, confluindo para
lesões uniformes ou multiformes, podendo haver infiltração sistêmica e presença de
170
eosinófilos e linfócitos, conforme aponta os estudos analisados (Torri et al., 2013; Partk
et al., 2014). Em alguns casos, tais reações podem acontecer nas primeiras horas da
exposição ao interferon e o desaparecimento da lesão após a interrupção do tratamento
confirma o nexo causal. A observação de maiores taxas associadas ao uso do
peginterferon + ribavirina + telaprevir (54,7%) é reflexo da adição de reações adversas
isoladas. Em diversos casos é importante que os médicos acionem especialistas, como
dermatologistas, a fim de realizar o diagnóstico diferencial de reações cutâneas graves o
mais cedo possível (Vásquez-Lopes, 2004; Cacoub et al., 2012).
De acordo Partk et al. (2014), pacientes tratados por 48 semanas têm quase oito
vezes mais chances de desenvolver uma reação cutânea em comparação com aqueles
cuja terapia durou 24 semanas. Além disso, cada ano adicional em termos de idade
aumenta 9% às chances para o desenvolvimento de reações cutâneas. O manejo de
reações cutâneas induzidas pelo tratamento da hepatite C inclui ações farmacológicas e
não farmacológicas. Entre as opções terapêuticas, os clínicos devem optar por cremes
emolientes e loções ricas em lipídios, em vez de loções aquosas ou pomadas. Sedativos
anti-histamínicos, como hidroxizina, são úteis na hora de dormir, enquanto a
fexofenadina, por exemplo, podem ser administrados diariamente durante toda a
duração da erupção, conforme necessário para coceira (Cacoub et al., 2012; Druyts et
al., 2013; Torii et al., 2013; Tural e Planas, 2013).
Ao variar com índices de 4,5% a 22,5%, nas terapias simeprevir + peginterferon
+ ribavirina e peginterferon + ribavirina, a depressão esteve como um dos principais
sintomas psiquiátricos decorrentes da utilização de uma das farmacoterapias para
hepatite C, podendo ainda exacerbar quadros subjacentes. Por isso, é preciso avaliar a
presença ou ausência de depressão subjacente e outra doença psiquiátrica prévia ao
tratamento antiviral. Ressalta-se que, algumas vezes, pacientes são considerados não
elegíveis para tratamento da hepatite C, devido entre outras causas, a suposta contraindicação de doenças psiquiátricas ou ênfase indevida sobre a potencialidade de tais
efeitos (Rowan et al., 2004; McGowan et al., 2013). Além disso, o impacto da doença
sobre a pele pode desencadear e/ou potencializar atitudes de isolamento, apatia e
inibição (Hoffmann et al., 2005). Por tais condições, médicos assistentes e psiquiatras
devem ser alertados para o caso de doenças psiquiátricas subjacentes e da necessidade
de adicionar fármacos sinérgicos. Ogawa et al., (2012) relataram que o tratamento
antidepressivo pode otimizar o resultado do tratamento da hepatite C, sendo os
171
inibidores seletivos da recaptação da serotonina elegíveis no tratamento da depressão
associada com o tratamento com interferon (Chapman et. al., 2011).
A fadiga está, especialmente, associada ao tratamento com ribavirina (Dieterich
et al., 2003). Os números analisados na presente pesquisa mostram uma diminuição na
incidência de fadiga com o uso dos antivirais de ação direta, mas ainda aspira cuidados.
Isso porque a ribavirina continua fazendo parte da maioria dos esquemas terapêuticos.
Ressalta-se que a fadiga pode levar a perda da capacidade funcional e prejuízo
cognitivo, com impacto na qualidade de vida e na economia, entendendo poder ser
causa de absentismo e prejuízo funcional global no trabalho (Vietri et al., 2013; Foster,
2009; Fábregas et al., 2013; Fagundes et al., 2015).
A tríade, reação- mialgia/dor de cabeça, febre e sintomas nasofaringes foi
destacada em todas as farmacoterapias. Trata-se de sintomas obtidos, em sua maior
parte, por meio de auto-relatos, o que pode ser causa de desvalorização clínica ou por se
tratar de condições de fácil manejo para equipe de saúde. De acordo com Marques e
Pieró (2006) esses sintomas podem ser prevenidos, em parte, pela introdução de outros
fármacos, como o paracetamol. É importante destacar que reações adversas subjetivas,
como a fadiga, dor de cabeça, sintomas nasofaringes, entre outros, estão diretamente
associadas a redução transitória na qualidade de vida (Fagundes et al., 2015).
Não foram encontrados estudos que tratam da avaliação da qualidade de vida,
por outro lado, pesquisas têm mostrado o impacto de algumas das farmacoterapias nos
domínios de qualidade de vida relacionado à saúde. Fagundes et al. (2015) retratam que
a diminuição na qualidade de vida pode ser maior quando do uso de novas tecnologias.
Estes autores avaliaram a qualidade de vida em pacientes em uso da associação
peginterferon + ribavirina e peginterferon + ribavirina + telaprevir/boceprevir, sendo
estas últimas associadas a um maior impacto na qualidade de vida. Esses resultados
podem ser entendidos como o efeito combinado das reações adversas associadas aos
inibidores de proteases. Gao et al. (2012), Larrey et al. (2014), Mohammad et al. (2014)
destacam que os profissionais
envolvidos na
farmacoterapia,
incluindo
os
farmacêuticos, devem identificar as reações que interferem na qualidade de vida e
satisfação com o tratamento para direcionar ações de manejo e evitar a descontinuação
da farmacoterapia.
A taxa de interrupção das farmacoterapias que envolvem os antivirais de ação
direta é de seis a sete vezes menor que as demais terapias. Analisando os resultados de
Mizokami et al. (2015), a ausência na terapia de fármacos como o peginterferon e
172
ribavirina parece mudar o foco da gestão de cuidados, uma vez que as reações adversas
são subjetivas, obtidas de auto-relatos. Scott et al. (2015) acrescentam que a duração das
reações obtidos por meio de auto-relatos, como fadiga, são mais curtos, mostrando
maior tolerabilidade.
As taxas de modificação de doses variaram de 14% a 30,2% nos estudos
analisados. Vale ressaltar que em alguns casos a redução de doses não interfere na
efetividade da farmacoterapia utilizada, mas na segurança do paciente. Borroni et al.
(2013), por exemplo, observaram que houve diminuição na frequência de reações
adversas, sem que houvesse diferença nas taxas de resposta viral sustentada entre
pacientes que completaram o tratamento.
Apesar de incluídos nos protocolos clínicos de alguns países, como o Brasil, não
foram encontrados na literatura estudos que avaliem o impacto das reações adversas à
utilização da associação sofobusvir + daclatasvir ou sofobusvir + simeprevir; isto pode
ter ocorrido devido ao pouco tempo de mercado e a farmacovigilância destes novos
fármacos. Tais motivos ensejam a investigação da utilização destas farmacoterapias nas
diferentes sociedades como complemento necessário das investigações das temáticas
biomédicas e clínica e aumentando a robustez das evidências.
A maior quantidade de estudos que destaca o esquema peginterferon + ribavirina
era esperada, dado ao maior tempo de mercado e as ações de farmacovigilância em
relação às terapias envolvendo os inibidores de proteases de primeira geração e os
antivirais de ação direta (Phrma, 2014; Phelan e Cook, 2014; Tang et al., 2016).
PONTOS FORTES E LIMITAÇÕES
A presente análise considerou algumas das várias abordagens que determinam a
provável associação causa-efeito, como a relação entre o aparecimento das reações
adversas e a administração do medicamento, a plausibilidade médica ou farmacológica
(sinais e sintomas, testes laboratoriais) e a probabilidade ou exclusão de outras causas.
Ademais, reúne o conjunto de publicações que retratam as reações adversas associadas
aos esquemas terapêuticos, direcionando a escolha da farmacoterapia para a mais
segura.
A associação da hepatite C com outras doenças, utilizados no estudo, também
pode ter excluído relevantes estudos. A recente incorporação dos novos tratamentos
173
analisados pode ser um viés, pois limita o tempo de publicação de achados em
condições não experimentais, que consideram fatores inerentes ao usuário e as práticas
médicas.
O ranking apresentado no estudo indica que um esquema é mais seguro, mas não
quer dizer que os outros não são, exigindo que os resultados devam ser interpretados
com cautela, e em conjugação com as literaturas e revisões.
CONCLUSÃO
As associações com os antivirais de ação direta reduzem o aparecimento de
reações adversas, embora a evidência seja menos robusta, devido às poucas publicações.
A associação de peginterferon e ribavirina apresenta importantes reações adversas e,
apesar de clássica, deve ser preferida em relação à terapia combinada com os inibidores
de protease, uma vez que as reações são mais insidiosas e de difícil manejo. A
proposição do ranking de seleção do esquema terapêutico pode auxiliar o gestor em
saúde na escolha da farmacoterapia mais segura, baseando-se nos estudos selecionados.
O baixo número ou falta de estudos que avalie a associação das reações adversas com
outros desfechos clínicos, de morbimortalidade e humanísticos impedem extrapolar a
relação entre as variáveis.
CONFLITO DE INTERESSES
Nenhum conflito de interesses foi declarado.
174
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NORMAS PARA PUBLICAÇÃO
THERAPEUTIC ADVANCES IN DRUG SAFETY
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2. Publication categories
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1. Original Reseach Articles, describing new experimental findings, or analyses (e.g.
posthoc, subgroup, meta-analysis where an overall statistic is derived).
2. Review Articles. The Editors wish to encourage the following types of review, but
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(a) general reviews that provide a synthesis of an area that fits within the aims and scope
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(b) perspectives - brief overviews, which are 6-8 printed pages in length including
references, that address important new areas of general interest;
(c) critiques - focused and provocative reviews that are followed by a number of invited
commentaries, with a concluding reply from the main author;
(d) structured case reports - outlining an interesting case, and including a full review of
the pertinent literature and a section on implications for clinical care;
(e) case series studies or clinical series – descriptive study of a small group of patients
(with the same disease or receiving the same treatment) including a full review of the
pertinent literature and a section on implications for clinical care;
184
3. Letters to the Editor; these also include brief case reports. These should be as concise
as possible and up to 1000 words.
3. Writing your manuscript
The Therapeutic Advances series subscribes predominantly to the editorial preferences
expressed in the Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical
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Editors. Each page should be numbered and identified with a shortened version of the
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article, and should be limited to 300 words. Original research articles should include
structured abstracts, using the four headings Objectives, Methods, Results, and
Conclusions. Please avoid reference citations and undefined abbreviations in the
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possible, be drawn from the MeSH list of Index Medicus and be chosen with a view to
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Main text - Subdivide your article with appropriate headings. Use no more than two
levels of subheading.
Acknowledgements - Between the end of the main text and the start of the references
section, please acknowledge sources of financial and material support, and those who
have contributed intellectually, with their consent.
See guidelines for: Funding Acknowledgement
Tables must all be cited in the text, carry brief but complete titles, and be numbered
consecutively with Arabic numerals. Keep rules (horizontal only) to a minimum.
Figures should be supplied as vector-based, separate .eps files (not as .tiff files, and not
only inserted in the Word or pdf file), with a resolution of 300dpi (dots per inch). They
should be used with discretion to clarify (not duplicate) the text. They should be cited in
the text, using arabic numerals, and their approximate location in the paper clearly
indicated [Figure 1 near here]. They should, for preference, be supplied at reproduction
size (single- or double-column width), and lettering should be no smaller than 8pt type.
Legends should be explanatory but succinct. They should carry the arabic numerals
applicable to the figures, and be provided as a separate typed list at the end of the paper,
along with the figures themselves.
Units of measurement should be expressed in SI and metric units; older conventional
units may be added in parentheses.
Nomenclature: Use the generic or chemical name of any drug, in lower case; the
specific trade name (capitalized) may be given in parentheses after the first text
reference.
185
Standard Abbreviations and symbols should be used, then defined in full in the first
instance unless they are standard units of measurement. Avoid any use of abbreviations
in the article title and abstract.
4. Reference Style
The Therapeutic Advances series uses a modified Harvard reference style whereby we
cite the first 6 authors in the reference section (examples below). If you use Endnote,
you may download plug-ins (see below) so that you can format your references
correctly.
EndNote Users: Click here to download the journal's style file (.ens).
In the main text, place each author in square parentheses, throughout the text, tables,
and legends: [Author A, 2004]; [Author A and Author B, 2006]; [Author et al. 2007]
In the reference list, all references appear alphabetically. Please list up to 6 authors,
or 6 authors followed by et al
Authors: List each author's last name and initials; full first names are not included. For
books with chapters written by individual authors, list the authors of the chapter first,
then the chapter title, followed by 'In', the editors' names, and the book title, the
publisher, and the location.
Book titles, chapter titles: Capitalize the first letter of the first word in the title. The rest
of the title is in lower-case, with the exception of proper names (see example 3 below).
Do not underline the title; do not use italics.
Example - Journal citations
Abduljawad, K.A.J. and Langley, R.W. (2001) Article title here. J
Psychopharmacol 15: 237-242.
Smith, H., Miller, M., Agarwal, S., Sinetti, M., Yan, C., Long, T. et al. (2000) Article
title here. J Psychopharmacol 15: 237-242.
Example - Book citations
Lader, M. (1977) Effects of psychotropic drugs on auditory evoked potentials in man. In
Desmedt, J.E. (ed), Auditory evoked potentials in man: psychopharmacology correlates
of evoked potentials, Karger: Basel.
4.1 Corresponding Author Contact details
Provide full contact details for the corresponding author including email, mailing
address and telephone numbers. Academic affiliations are required for all co-authors.
These details should be presented separately to the main text of the article to facilitate
anonymous peer review.
Please also provide the email addresses for ALL authors.
186
5. Research Ethics
When reporting experiments on human subjects, indicate whether the procedures
followed were in accordance with the ethical standards of the responsible committee on
human experimentation (institutional or regional) or with the Declaration of Helsinki
1975, revised Hong Kong 1989. Do not use patients' names, initials or hospital numbers,
especially in illustrative material. When reporting experiments on animals, indicate
whether the institution's or the National Research Council's guide for, or any national
law on, the care and use of laboratory animals was followed.
6. Publication Statement
Papers submitted to this Journal for publication are considered on condition that they
have been neither submitted elsewhere, nor published elsewhere other than in abstract
form. The Editors do not enter into correspondence about papers considered unsuitable
for publication; their decision is final. Requirements for publication in the Journal are in
accordance with the International Committee of Medical Journal Editors' Uniform
Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals [ICMJE, 2007].
7. Peer review statement
The Therapeutic Advances series adheres to a blinded peer review process in which the
reviewers' names are routinely withheld from the author unless a reviewer requests a
preference for his or her identity to be revealed. Authors are invited to suggest the
names, affiliations and contact information of up to six individuals who may be suitable
to serve as referees, but the Editors are under no obligation to use all or any of these
individuals as reviewers.
Recommended reviewers should be experts in their fields and should be able to provide
an objective assessment of the manuscript. Please be aware of any conflicts of interest
when recommending reviewers. Examples of conflicts of interest include (but are not
limited to) the below:


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The reviewer should have no prior knowledge of your submission
The reviewer should not have recently collaborated with any of the authors
Reviewer nominees from the same institution as any of the authors are not permitted
All manuscripts are reviewed initially by the Editors and only those papers that meet the
scientific and editorial standards of the journal, and fit within the aims and scope of the
journal, will be sent for outside review. Each research article and review manuscript is
reviewed by at least two referees. All manuscripts are reviewed as rapidly as possible,
and a first editorial decision is generally reached within 3 weeks of submission.
8. Journal contributor’s publishing agreement
Before publication SAGE requires the author as the rights holder to sign a Journal
Contributor’s Publishing Agreement. SAGE’s Journal Contributor’s Publishing
187
Agreement is an exclusive licence agreement which means that the author retains
copyright in the work but grants SAGE the sole and exclusive right and licence to
publish for the full legal term of copyright. Exceptions may exist where an assignment
of copyright is required or preferred by a proprietor other than SAGE. In this case
copyright in the work will be assigned from the author to the society. For more
information please visit our Frequently Asked Questions on the SAGE Journal Author
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9. Declaration of conflicting interests
Within your Journal Contributor’s Publishing Agreement you will be required to make a
certification with respect to a declaration of conflicting interests. It is the policy of
the Therapeutic Advancesseries to require a declaration of conflicting interests from all
authors enabling a statement to be carried within the paginated pages of all published
articles.
Please include any declaration at the end of your manuscript after any
acknowledgements and prior to the references, under a heading ‘Declaration of
Conflicting Interests’. If no declaration is made the following will be printed under this
heading in your article: ‘None Declared’. Alternatively, you may wish to state that ‘The
Author(s) declare(s) that there is no conflict of interest’.
When making a declaration the disclosure information must be specific and include any
financial relationship that all authors of the article has with any sponsoring organization
and the for-profit interests the organization represents, and with any for-profit product
discussed or implied in the text of the article.
Any commercial or financial involvements that might represent an appearance of a
conflict of interest need to be additionally disclosed in the covering letter accompanying
your article to assist the Editor in evaluating whether sufficient disclosure has been
made within the Declaration of Conflicting Interests provided in the article.
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10. Authorship
Papers should only be submitted for consideration once consent is given by all
contributing authors. Those submitting papers should carefully check that all those
whose work contributed to the paper are acknowledged as contributing authors.
The list of authors should include all those who can legitimately claim authorship. This
is all those who:
(i) Made a substantial contribution to the concept or design of the work; or acqusition,
analysis or interpretation of data,
(ii) Drafted the article or revised it critically for important intellectual content,
(iii) Approved the version to be published,
188
(iv) Each author should have participated sufficiently in the work to take public
responsibility for appropriate portions of the content.
Authors shoudl meet the conditions of all of the points above. When a large, multicentre
group has conducted the work, the group should identify the individuals who accept
direct responsibility for the manuscript. These individuals should fully meet the criteria
for authorship.
Acquistion of funding, collection of data, or general supervision of the research group
alone does not consitute authorship, although all contributors who do not meet the
criteria for authorship should be listed in the Acknowledgements section. Please refer to
the International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE) authorship
guidelines for more information.
11. Plagiarism Policy
Therapeutic Advances in Drug Safety and SAGE take issues of copyright infringement,
plagiarism or other breaches of best practice in publication very seriously. We seek to
protect the rights of our authors and we always investigate claims of plagiarism or
misuse of published articles. Equally, we seek to protect the reputation of the journal
against malpractice. Submitted articles may be checked with duplication-checking
software. Where an article, for example, is found to have plagiarised other work or
included third-party copyright material without permission or with insufficient
acknowledgement, or where the authorship of the article is contested, we reserve the
right to take action including, but not limited to: publishing an erratum or corrigendum
(correction); retracting the article; taking up the matter with the head of department or
dean of the author's institution and/or relevant academic bodies or societies; or taking
appropriate legal action.
12. Writing Assistance
Individuals who provided writing assistance, e.g. from a specialist communications
company, do not qualify as authors and so should be included in the Acknowledgements
section. Authors must disclose any writing assistance - including the individual's name,
company and level of input - and identify the entity that paid for this assistance.
It is not necessary to disclose use of language polishing services.
13. Funding Acknowledgement
To comply with the guidance for Research Funders, Authors and Publishers issued by
the Research Information Network (RIN), the Therapeutic Advances series additionally
requires all Authors to acknowledge their funding in a consistent fashion under a
separate heading. All research articles should have a funding acknowledgement in the
form of a sentence as follows, with the funding agency written out in full, followed by
the grant number in square brackets:
189
This work was supported by the Medical Research Council [grant number xxx].
Multiple grant numbers should be separated by comma and space. Where the research
was supported by more than one agency, the different agencies should be separated by
semi-colon, with “and” before the final funder. Thus:
This work was supported by the Wellcome Trust [grant numbers xxxx, yyyy]; the
Natural Environment Research Council [grant number zzzz]; and the Economic and
Social Research Council [grant number aaaa].
In some cases, research is not funded by a specific project grant, but rather from the
block grant and other resources available to a university, college or other research
institution. Where no specific funding has been provided for the research we ask that
corresponding authors use the following sentence:
This research received no specific grant from any funding agency in the public,
commercial, or not-for-profit sectors.
Please include this information under a separate heading entitled “Funding” directly
after any other Acknowledgements prior to your “Declaration of Conflicting Interests”
(if applicable), any Notes and your References.
Important note: If you have any concerns that the provision of this information may
compromise your anonymity dependent on the peer review policy of this journal
outlined above, you can withhold this information until final accepted manuscript.
For more information on the guidance for Research Funders, Authors and Publishers,
please visit: http://www.rin.ac.uk/funders-acknowledgement
14. Informed Consent
Authors are required to ensure the following guidelines are followed, as recommended
by the International Committee of Medical Journal Editors, Uniform Requirements for
Manuscripts Submitted to Biomedical Journals. Patients have a right to privacy that
should not be infringed without informed consent. Identifying information, including
patients' names, initials, or hospital numbers, should not be published in written
descriptions, photographs, and pedigrees unless the information is essential for
scientific purposes and the patient (or parent or guardian) gives written informed
consent for publication. Informed consent for this purpose requires that a patient who is
identifiable be shown the manuscript to be published. Authors should identify
Individuals who provide writing assistance and disclose the funding source for this
assistance. Identifying details should be omitted if they are not essential. Complete
anonymity is difficult to achieve, however, and informed consent should be obtained if
there is any doubt. For example, masking the eye region in photographs of patients is
inadequate protection of anonymity. If identifying characteristics are altered to protect
anonymity, such as in genetic pedigrees, authors should provide assurance that
alterations do not distort scientific meaning and editors should so note.
When informed consent has been obtained it should be indicated in the submitted
article.
190
15. Permissions
Authors are responsible for obtaining permission from copyright holders for
reproducing any illustrations, tables, figures or lengthy quotations previously published
elsewhere. For further information including guidance on fair dealing for criticism and
review, please visit our Frequently Asked Questions on the SAGE Journal Author
Gateway.
16. After acceptance
16.1 Proofs
We will email a PDF of the proofs to the corresponding author.
16.2 E-Prints and Complimentary Copies
SAGE provides authors with access to a PDF of their final article. For further
information please visit http://www.sagepub.co.uk/authors/journal/reprint.sp. We
additionally provide the corresponding author with a complimentary copy of the print
issue in which the article appears up to a maximum of 5 copies for onward supply by
the corresponding author to co-authors.
16.3 SAGE Production
At SAGE we place an extremely strong emphasis on the highest production standards
possible. We attach high importance to our quality service levels in copy-editing,
typesetting, printing, and online publication (http://online.sagepub.com/). We also seek
to uphold excellent author relations throughout the publication process.
We value your feedback to ensure we continue to improve our author service levels. On
publication all corresponding authors will receive a brief survey questionnaire on your
experience of publishing with SAGE.
16.4 OnlineFirst Publication
The Therapeutic Advances series benefits from OnlineFirst, a feature offered through
SAGE’s electronic journal platform, SAGE Journals Online. It allows final revision
articles (completed articles in queue for assignment to an upcoming issue) to be hosted
online prior to their inclusion in a final print and online journal issue which significantly
reduces the lead time between submission and publication. For more information please
visit our OnlineFirst Fact Sheet
16.5 SAGE Choice
If you would like your article to be freely available online immediately upon publication
(as some funding bodies now require), you can opt for it to be published under the
SAGE Choice Scheme on payment of a publication fee.
Please contact [email protected] to request a SAGE Choice License
Agreement. For more information on SAGE Choice options please
visit http://www.uk.sagepub.com/sagechoice/faq.sp.
191
CAPITULO 4
192
CAPÍTULO IV
ARTIGO IV: HEPATITE C: COMPREENDENDO O EFEITO DAS REAÇÕES
ADVERSAS SEGUNDO A PERCEPÇÃO DOS PACIENTES (A ser enviado para
publicação).
Marcos Cardoso Rios1, Aline Santana Dósea2, Ângelo Roberto Antoniolli3,
Alex Franca4, Deborah Pimentel5, Divaldo Pereira de Lyra Junior6
1 Doutorando em Ciências da Saúde. Departamento de Farmácia, Laboratório de Ensino e
Pesquisa em Farmácia Social, Universidade Federal de Sergipe, São Cristóvão, SE, Brasil.
2 Mestre em Ciências Farmacêuticas. Departamento de Farmácia, Laboratório de Ensino e
Pesquisa em Farmácia Social, Universidade Federal de Sergipe, São Cristóvão, SE, Brasil.
3 Doutor, Professor Associado. Departamento de Fisiologia, Universidade Federal de Sergipe,
São Cristóvão, SE, Brasil.
4 Doutor, Professor Associado e Chefe do Serviço de Hepatologia. Departamento de Medicina
Universidade Federal de Sergipe, São Cristóvão, SE, Brasil.
5 Doutor, Professor Adjunto. Departamento de Medicina, Universidade Federal de Sergipe, São
Cristóvão, SE, Brasil.
6 Doutor, Professor Associado. Departamento de Farmácia, Laboratório de Ensino e Pesquisa
em Farmácia Social, Universidade Federal de Sergipe, São Cristóvão, SE, Brasil.
*Autor correspondente: Marcos Cardoso Rios. Departamento de Farmácia, Laboratório de
Ensino e Pesquisa em Farmácia Social, Universidade Federal de Sergipe, Av. Marechal
Rondon, s/n, Jardim Rosa Elze, Zip Code: 49100-000, São Cristóvão, Sergipe, Brazil,
Phone/Fax: +5507988084488.
Endereço eletrônico: [email protected], [email protected]
193
ABSTRACT:
A hepatite C e o tratamento da doença costumam estar associados com um considerável
impacto humanístico, afetando a produtividade do trabalho, níveis de atividade e saúde
relacionados com a qualidade de vida. O objetivo do presente estudo é analisar a
percepção dos pacientes em tratamento da hepatite C atendidos na unidade de doenças
do Fígado de um Hospital no Nordeste do Brasil sobre as reações adversas e o impacto
nas atividades cotidianas. Para tanto, foram realizadas entrevistas audiogravadas e as
transcrições das falas foram submetidas a análise de conteúdo. O impacto da descoberta,
a perda de autonomia em função das consequências da doença e do tratamento e as
experiências negativas associadas à farmacoterapia foram percebidos como barreiras ao
tratamento. Sintomas ansiosos ou depressivos, dor de cabeça e anemia foram as
principais preocupações tácitas nas falas. As atividades diárias no trabalho e afazeres,
atividade social e atividades físicas e de lazer foram os problemas cotidianos mais
recorrentes. Diante dos relatos apresentados, recomenda-se que os profissionais de
saúde, como o farmacêutico, possam escutar ativamente o paciente durante o processo
de atendimento, no sentindo de minimizar o impacto das reações adversas associadas ao
tratamento da hepatite C, possibilitando melhorar a adesão e as chances de cura em um
tratamento mais humanizado.
KEWORDS:
Hepatite C; Reações Adversas ao Tratamento; Análise Qualitativa; Farmacêutico.
194
INTRODUÇÃO
A infecção com o vírus da hepatite C (HCV) é uma das principais causas de
doença hepática crônica e está associada a um alto risco de desenvolver cirrose e
hepatocarcinoma (Gower et al., 2014; Hatzaksi et al., 2015). De acordo com projeções
de Hatzakis et al. (2015), o número total de infecções por HCV deverá diminuir ou
manter-se constante em muitos países, já a morbidade relacionada com o HCV deve
aumentar em populações mais velhas com evolução para doenças hepáticas mais
avançadas (Hatzakis et al., 2015). No Brasil, as projeções epidemiológicas preveem
queda na taxa de prevalência, apesar do aumento no número de infectados e
mortalidades causadas por problemas associados à doença (Kershenobich et al., 2011).
As constantes mudanças na farmacoterapia observadas nos últimos anos têm
alterado o perfil de segurança e o padrão de uso dos medicamentos, influenciando a
disposição do paciente em se tratar (Vietri et al., 2013; Londeix e Forette, 2014; Yilmaz
et al., 2016). Segundo Schoemarker e Oliveira (2008) as experiências dos pacientes com
os seus medicamentos e os efeitos sobre o seu corpo podem ser fundamentais em suas
decisões sobre a farmacoterapia.
De acordo com McGowan (2012) os fatores relacionados ao paciente são uma
fonte comum de adiamento do tratamento e baixa adesão às recomendações médicas.
Embora o diagnóstico da doença possa representar a maior barreira no início do
tratamento (24% a 57% não são avaliados por especialistas), os pacientes diagnosticados
têm faltado às consultas médicas e não apresentam uma adesão adequada à
farmacoterapia. Russo e Fried (2003) e McGowan et al. (2012), destacam que alguns
motivos relacionados ao paciente não são descabidos, mas eles podem ser controlados
195
pela educação e orientação adequadas ao paciente. Neste sentido é preciso compreender
as percepções do paciente sobre seus medicamentos, visto que refletem os aspectos
positivos e negativos que o mesmo vivencia ou vivenciou durante a sua farmacoterapia e
afetam a adesão ao tratamento (Kauf et al., 2012).
Dados de uma pesquisa realizada no Nordeste de Sergipe mostram uma
incidência média de 15,5 reações adversas por paciente tratado para a hepatite C,
algumas das quais alteraram as atividades diárias dos pacientes e outras foram
consideradas graves, exigindo o manejo de doses e mesmo a suspensão de alguns
tratamentos (Nogueira et al., 2012). Apesar da importância do tema, poucos estudos
avaliaram a percepção dos pacientes sobre a farmacoterapia (Groessl et al., 2008).
Dessa forma, o objetivo do presente estudo é analisar a percepção de um grupo de
pacientes em tratamento da hepatite C, atendidos na unidade de doenças do Fígado de
um Hospital no Nordeste do Brasil, sobre as reações adversas e o seu impacto nas
atividades cotidianas.
MATERIAIS E CASUÍSTICA
Trata-se de um estudo descritivo de abordagem qualitativa. Foram realizadas
entrevistas semiestruturadas com pacientes portadores da Hepatite C como forma de
apreender a experiência do sujeito e sua doença.
A amostragem foi não-probabilística e por conveniência, sendo o número de
participantes definidos conforme Fontanella (2008), que sugere o tamanho da amostra
ao esgotamento de determinado tema. Foi utilizada a técnica de análise de conteúdo
temático que permitiu fazer inferências a partir da codificação e categorização do
196
conteúdo das mensagens (Bardin, 2007). A codificação e categorização das falas foram
feitas por dois pesquisadores (M.C.R e D.P).
O roteiro trazia pontos de abordagem acerca da percepção do paciente sobre a
doença, sobre as reações adversas e o impacto destas nas atividades cotidianas e na
produtividade. Além disso, foi perguntado ao paciente se gostaria de acrescentar alguma
outra fala sobre o tratamento. Dessa forma, para compor a pesquisa e entender o
impacto da hepatite C na vida do paciente, foram convidados nove pacientes atendidos
na unidade de doenças do Fígado de um Hospital no Nordeste do Brasil.
Foram selecionados pacientes que apresentaram pelo menos uma reação adversa
associada à farmacoterapia da hepatite C (outrora reconhecido nas evidências
científicas) e estavam em diferentes estágios do tratamento (inicio/fim do
tratamento/retratamento), aceitando participar da entrevista e concordando com os
termos do Comitê de Ética em Pesquisa (Resolução 466/12 do Conselho Nacional de
Saúde). Os pacientes entrevistados foram informados de todo o processo e que a não
aceitação dos termos da pesquisa não acarretaria prejuízo à prestação dos serviços
clínicos.
RESULTADOS
Caracterização dos Sujeitos da Pesquisa
Entre os entrevistados, cinco eram do gênero masculino e quatro eram do gênero
feminino. A idade média dos entrevistados foi de 56 anos, com intervalo entre 48 e 66
anos. Os genótipos do vírus prevalentes entre os pacientes foram: 1A (n=4), 1B (n=3),
197
3A (n=1). Um paciente não tinha o subtipo do genótipo 1 definido. A média de
comorbidade foi de 1,4 doença/paciente. A cirrose e o diabetes mellitus foram mais
prevalentes (n=4), seguidos de vasculite (n=2), hipertensão arterial (n=1), ascite (n=1),
varizes esofágicas (n=1) e HIV (n=1).
Em relação ao estadiamento anatomopatológico, seis pacientes apresentaram
fibrose avançada, sendo que quatro pacientes apresentavam estadiamento F4 e dois F3.
Um paciente tinha fibrose de grau dois e dois pacientes era grau um. No que se refere à
farmacoterapia, apenas um paciente era virgem de tratamento, sendo que seis pacientes
já haviam sido tratados com interferon/peginterferon associados à ribavirina e dois
pacientes com peginterferon com ribavirina associados ao telaprevir (1) ou boceprevir
(1).
A suspensão devido às reações adversas foi o principal desfecho clínico dos
tratamentos anteriores, em ambos os esquemas terapêuticos (75%). Outros desfechos
foram o breaktrough (falha no tratamento, em virtude da irresponsividade caracterizada
pelo aumento no nível do RNA do vírus, após resposta virológica, enquanto o paciente
ainda está sob tratamento) nos pacientes tratados com interferon/peginterferon
associados à ribavirina (25%) e não resposta (isto é, não obtenção de níveis de RNA do
vírus indetectáveis durante ou no final da terapia) ao tratamento com peginterferon com
ribavirina associados ao telaprevir (25%).
Categorização dos Temas
Os temas foram classificados em categorias empíricas, tais como: descoberta da
doença, perda da autonomia, experiência negativa associada à farmacoterapia, impacto
nas atividades cotidianas. Além disso, a categoria condução do tratamento surgiu
198
espontaneamente. A análise da temática permitiu dar significado às experiências dos
pacientes relativas à doença e seus medicamentos.
Subordinada às categorias estão às subcategorias e os núcleos de sentido (Figura
1).
199
Figura 1: Organização sistemática das percepções dos entrevistados, segundo as categorias empíricas (em negrito), seguidas ordenadamente pelas sub-categorias e núcleos de
sentido.
199
A descoberta da infecção por HCV e perda da autonomia
O diagnóstico da hepatite C ocorre quase casualmente e costuma estar carregado de
significados. Uma das grandes preocupações dos pacientes está relacionada ao sofrimento
causado por temer a perda de sua autonomia, devido às consequências à saúde trazidas pela
doença e reações adversas ao tratamento:
[...] às vezes eu não entendo, porque eu tenho um fígado tão bom, uma
carga viral tão baixa e ter tantas reações.
[...] sou acostumado a dar aula, fazer um risco perfeito no quadro,
mas quando a gente não consegue, você começa a ficar um pouco
inseguro; fiz doutorado e pretendia continuar a dar aula, fazendo
aquilo para a qual me preparei.
Apenas um paciente entrevistado não havia sido tratado anteriormente. Os demais
pacientes (8/9) haviam sido tratados com a terapia interferon/peginterferon associados à
ribavirina (50%) e peginterferon com ribavirina associados ao telaprevir ou boceprevir (50%).
Essa informação é importante, pois a partir da experiência prévia do sujeito com o seu
medicamento, os pacientes utilizam da racionalidade objetiva própria para tomar decisões
sobre a farmacoterapia, ensejando atitudes que podem influenciar na adesão, conforme
retratam algumas das falas:
[...] no primeiro tratamento tive reações terríveis que cheguei a
pensar em parar o tratamento. Agora, costumo usar outros
medicamentos para combater as reações. Não sei se fiquei mais
tolerante ou se foi os medicamentos, mas as reações estão mais
suportáveis.
200
[...] estava com uma viagem marcada e por isso deixei para começar
o tratamento depois que eu voltasse.
[...] me programo contando o tempo de reação: se eu tiver que sair de
manhã, tenho que acordar mais cedo, tomar café, tomar o
medicamento e esperar a reação para ir no banheiro.
[...] no quarto dia depois que comecei a tomar os medicamentos, eu
senti uma onda de reações; acordei de madrugada com o coração
acelerado, com pressão alta, tonto. Aí resolvi parar de tomar esse
medicamento.
Experiência negativa associada à farmacoterapia e impacto nas atividades cotidianas
Para alguns pacientes da presente pesquisa, a farmacoterapia é considerada como
terrível e a incidência de reações adversas a fazem pior que outras doenças:
[...] O tratamento é uma fase dramática.
[...] as reações destes tratamentos são piores do que as do HIV.
As reações adversas mais citadas foram: alopecia, anemia, distúrbios gastrointestinais,
dor de cabeça, emagrecimento, hiperglicemia, inapetência, manifestações cutâneas, problemas
dentários, sintomas de ansiedade, sintomas de depressão e tosse. Outrossim, dá-se destaque a
disfunção sexual, que nem sempre é admitida:
[...] senti impotência e falta de desejo sexual. Se o camarada não tiver
uma mulher firme, não é fácil.
[...] existe nessa coisa toda que eu chamo de perigo moral: você faz
uma entrevista tentando que a pessoa fale a verdade, mas ele não
fala, talvez, porque não acha importante. Outra coisa é o homem:
esse medicamento afeta o desempenho sexual. Está acontecendo
201
comigo. Mas se me perguntarem, eu vou dizer que não! É do homem
não falar sobre isso.
Foi observado que muitas das reações apresentadas podem ter relação sobre o humor
ou, ainda, este influenciar como o paciente percebe a doença e as reações adversas. Assim, o
humor depressivo foi considerado como reação adversa e categorizado como experiência
negativa associada à farmacoterapia:
[...] fiquei um pouco triste; me fechei um pouco, fiquei reservado, não
gostava de falar com gente, as pessoas próximas estranharam.
[...] tive depressão profunda, fiquei sensível e comecei a sentir tudo
mais forte, as reações ficaram insuportáveis [...]. Parei o tratamento da
hepatite, para tratar da depressão.
Entre as falas analisadas, observou-se que reações adversas associadas à
farmacoterapia da hepatite C requerem múltiplas adaptações para o ajustamento à condição de
estar doente e em tratamento. Essa adaptação pode estar condicionada à limitação física, que
afeta a produtividade, e as limitações sociais:
[...] antes eu conseguia dar quatro horas de aula. Hoje só aguento
duas horas [...]. Fisicamente, houve uma queda muito brusca.
[...] me sentia sem ânimo, não gostava de estar com muita gente. Não
ia a ambiente cheio ou com barulho.
[...] meus amigos me chamavam para ir na casa deles, era uma forma
que eles tinham de me tirar de casa, mas não entendiam que não era
porque eu não queria ir. Era porque eu não me sentia bem em ir. Não
era nada contra eles, era eu.
[...] desde que eu soube da doença, deixei de frequentar salões de
beleza para fazer unhas; imagino que eu tenha contaminado algumas
202
pessoas, ainda que sem querer e saber, mas com certeza o fiz, uma vez
que, por vezes, a manicure já me feriu.
[...] busquei me afastar de algumas pessoas, talvez, com medo de
saber como me receberiam.
Condução do Tratamento
A categoria intitulada condução do tratamento, surgida espontaneamente durante a
entrevista, ressalta que as percepções sobre as responsabilidades compartilhadas favorecem a
motivação pelo auto-cuidado:
[...] quero viver muito. Penso que você tem duas opções: morrer ou se
jogar para começar e enfrentar o tratamento.
[...] coloquei na minha cabeça: mesmo que eu não queira, eu vou
querer.
[...] não adianta a pessoa transferir a responsabilidade para o médico
e aos medicamentos, é preciso fazer a parte do paciente, seguir o
tratamento direito, tomar na hora certa, ter cuidado com a comida.
Não pode beber.
Para alguns dos entrevistados, essa motivação parece ser um misto de otimismo e fé
aliados à disciplina.
[...] penso que vai dar certo: vai ser lindo o final.
[...] eu tenho fé em Deus e nos doutores que vou ficar bem!
[...] a pessoa tem que entrar em um tratamento como este como se
fosse uma pós-graduação: você começa o curso e você sabe tudo
aquilo que está sendo dito, afinal você experimenta muitas das
203
reações ao longo do tratamento e pensa: isso eu já sei. Muita gente
não tem paciência e começa a relaxar, faltar aula. Ás vezes na última
aula é tanta informação que valeu todo o curso. Quem teve paciência
de acompanhar vai aproveitar muito. Têm que ter paciência e fazer
direito.
Analisou-se, entre os entrevistados, a aceitação da responsabilidade nos quais os
pacientes se viram ativo no processo de uso da farmacoterapia. Neste contexto, o
medicamento é o recurso de meio e que pode levar ao sucesso no final do tratamento, mas que
depende de fatores intrínsecos e extrínsecos, reconhecidos em algumas falas:
[...] eu tenho a clareza que a coisa é probabilística. Existe a
possibilidade de não dar certo. Eu tenho a consciência disso e não
vou chegar aqui e dizer: foi fulano. Porque a coisa é científica,
estatística.
[...] quando a gente fala que o tratamento é de quase um ano, as
pessoas falam: ‘mas meu Deus do Céu, como é que você aguenta?’.
Têm que aguentar.
A formação de uma equipe multiprofissional, com a presença do farmacêutico no
processo de cuidado foi destacada como uma medida para aumentar a efetividade e segurança:
[...] a expectativa que eu encontrei com o serviço de farmácia foi
acima do que achei que encontraria. Em uma equipe, com a
participação destes profissionais, as chances de cura aumentam.
[...] vocês trabalham em rede e isso funciona. Acho que os resultados
são bem melhores e mais eficientes. Dá segurança a gente e aos
médicos.
204
Observou-se ainda que, na percepção dos entrevistados, os farmacêuticos podem
auxiliá-los a resolver transtornos menores na sua prescrição de cuidados de maneira
interdependente, além de reforçar as informações médicas ou sugerir mudanças na
farmacoterapia.
[...] desde que o farmacêutico me indicou usar o paracetamol um
pouco antes das injeções, diminuíram as dores.
[...] dias atrás liguei para o farmacêutico para reclamar de uma
coceira [...] o meu médico estava viajando.
[...] o médico já havia falado, mas parei de usar. Depois, conversando
com o farmacêutico ele me lembrou e voltei a utilizar o medicamento.
[...] certa vez, o farmacêutico percebeu que alguma coisa estava
errada com os meus medicamentos [...] a carta que ele me deu
repassei ao médico e fez com que ele mudasse o medicamento
indicado para diabetes.
DISCUSSÃO
Os resultados da presente pesquisa elevam a importância da escuta ativa para o
processo de intervenções efetivas, uma vez que o prontuário do paciente utilizado para
acompanhar a evolução e direcionar o manejo da doença e farmacoterapia costuma não
retratar as percepções do paciente. Assim, a análise do discurso do paciente deve ser
associada aos dados objetivos para aumentar o conjunto de informações e assertividade das
intervenções.
205
No presente estudo observou-se que a doença traz aspectos psicológicos e
comportamentais importantes e, esse encontro do paciente com o diagnóstico e a indicação de
uso do medicamento pode estar carregado de significado, como o impacto emocional do
diagnóstico que gera incertezas sobre o futuro e a perda da sua autonomia.
A geração de incertezas ocasionadas pelas experiências negativas da farmacoterapia
faz sentido na percepção do paciente, uma vez que este sofre a manifestação indesejada, e
pela qual, ainda repercute as consequências, envolto às emoções (Schoemarker e Oliveira,
2008, Lima et al., 2011). Outra consequência da relação do paciente com a doença e o
tratamento é a experiência negativa associada à farmacoterapia, com destaque para a
incidência de reações adversas.
A presença de reações indesejadas associadas aos tratamentos da hepatite C tem sido
alvo de pesquisas, onde a literatura tem demonstrado que a maioria dos pacientes submetidos
à farmacoterapia experimenta alguma reação adversa (Garcia et al., 2012; McGowan e Fried,
2012). Para Lira et al. (2003), Castaño e Barco (2010) e Schoemarker e Oliveira (2008) a
análise do impacto destas reações, geralmente expressas nas emoções e condutas das pessoas,
possibilita um entendimento em maior profundidade da realidade vivida pelo mesmo.
A percepção na atual pesquisa sobre a incidência das reações adversas como
experiência relacionada à farmacoterapia foi considerada terrível. Essa repercussão e os
equívocos dos pacientes em relação à doença e o tratamento da hepatite C geram polarizações
cognitivas que podem contribuir para a resistência ao tratamento (Lima et al., 2011; Wei et
al., 2016). Para Khokhar e Lewis (2007) e Lima et al. (2011) a natureza assintomática da
doença, que o torna, algumas vezes, um achado espontâneo e incompreensível com a
realidade da gravidade, o reconhecimento de estar doente, a manifestação e o medo das
reações adversas estão entre as principais barreiras do tratamento.
206
Segundo Werlle (2003) e Butt et al. (2008), o medo inclui o indesejável prospecto de
sofrer; ou seja, é a possibilidade de padecer a aflição física que torna o evento tão aversivo.
No tratamento da hepatite C, além do medo da evolução da doença, está o medo das reações
associadas ao tratamento (McGowan e Fried, 2012).
O humor depressivo foi sub-categorizado como experiência negativa associada à
farmacoterapia. Para Furlanetto e Brasil (2006) a doença clínica e a depressão são
experiências comuns na vida de muitas pessoas, mas caso coexistiam, é preciso analisar se o
estado apresentado pelo paciente é decorrente de uma depressão subjacente ou ao estado
mental associado à doença clínica. Segundo Robinson e Robins (1989) e Furlanetto e Brasil
(2006), o humor deprimido é uma resposta humana normal ao sentimento de dano, perda,
incerteza e vulnerabilidade que pode acompanhar as doenças clínicas graves. Na maioria dos
casos, os sintomas depressivos não persistem e a remissão dos sintomas ocorre assim que há
tempo suficiente para a adaptação àquela situação. Contudo, o desconforto, o
comprometimento da aparência física, a incapacidade e a mudança de vida associados à
doença clínica são fatores de risco para depressão, particularmente em indivíduos com história
familiar dessa doença.
Ressalta-se que, algumas vezes, pacientes são considerados não elegíveis para
tratamento da hepatite C, devido entre outras causas, a suposta contra-indicação de doenças
psiquiátricas ou ênfase indevida sobre a potencialidade de tais efeitos (Rowan et al., 2004;
McGowan et al., 2013). Por tais condições, médicos assistentes e psiquiatras devem ser
alertados para o caso de doenças psiquiátricas subjacentes e da necessidade de adicionar
fármacos sinérgicos. Chapman et. al., (2011) e Ogawa et al., (2012) relataram que o
tratamento antidepressivo pode otimizar o resultado do tratamento da hepatite C.
A disfunção sexual foi tratada como um tabu, reforçando o fato de que, assuntos sobre
sexualidade podem se constituir em uma resistência do paciente em assumir o aparecimento
207
de reações associadas. Tais situações pode levar o afastamento entre ele e o cuidador, ou fazêlo faltar com a verdade ou ignorá-la. Para tanto, é preciso estar atento ao que foi colocado por
um dos entrevistados como perigo moral, entendendo que a comunicação da verdade é uma
responsabilidade do paciente na condução do tratamento.
Na categoria intitulada ‘impacto sobre as atividades cotidianas’, observou-se que a
doença e a farmacoterapia costumam causar limitações nos âmbitos sociais e econômicos, e,
requerem ajustamento. De acordo com McNulty et al., (2004), o desafio do ajustamento a
uma doença crônica é mais do que uma simples adaptação biofísica ao processo de doença, é
uma experiência vivida que requer múltiplas adaptações. Essa adaptação pode estar
condicionada à limitação física e afeta, entre outros fatores, a produtividade.
A diminuição da produtividade não é descabida, uma vez que muitos pacientes
apresentam anemia, principal causa de fadiga associada ao tratamento da hepatite C, que pode
levar a perda da capacidade funcional e prejuízo cognitivo, com impacto na qualidade de vida
e na economia, entendendo poder ser causa de absenteísmo e prejuízo funcional global no
trabalho (Vietri et al., 2013; Foster, 2009; Fábregas et al., 2013; Fagundes et al., 2015). As
limitações, no entanto, não afetam somente a produtividade, mas também há uma limitação
social, como isolamento, distanciamento das amizades e deixar de frequentar determinados
locais. De acordo com Brito (2008), na realidade cotidiana, a condição crônica de saúde pode
levar o paciente ao comprometimento da qualidade de vida e a rever hábitos de vida, com
receio de ser estigmatizado por ser portador de doença infecto-contagiosa, ou mesmo como
medida protetiva.
A categoria qualificada como condução do tratamento, surgida espontaneamente
durante a entrevista, ressalta que as percepções sobre as responsabilidades compartilhadas
favorecem a motivação pelo auto-cuidado. Apóstolo et al. (2007) associam a motivação
intrínseca e o menor grau de incerteza como fatores essenciais ao cumprimento do tratamento.
208
No que tange a condução da terapia, a fé costuma ser uma importante aliada no
processo de enfrentamento de situações-limite, podendo auxiliar o indivíduo a obter ou
conservar a esperança (Faria e Seidl, 2006). A persistência e a disciplina também são
fundamentais ao seguimento da farmacoterapia. Entre as falas analisadas, observou-se que o
curso de tempo do tratamento e a incidência de reações adversas surgidas ao longo do tempo,
podem ser um fator limitante a adesão, corroborando achados da literatura (Fried et al., 2002;
McGowan e Fried, 2012). Para Apóstolo et al. (2007) e Garcia et al. (2012), neste sentido, é
preciso conjeturar estratégias de enfrentamento, conduzindo um aumento da motivação
direcionada para a adesão.
No contexto do cuidado ao paciente em tratamento da hepatite C, a responsabilidade
passa a ser entendida como uma questão de igualdade entre as partes envolvidas. Imputa-se,
dessa forma, a responsabilidade do paciente em seguir as orientações médicas e, conforme
retratam as percepções de alguns entrevistados, é preciso seguir uma dieta e evitar a ingestão
de bebidas alcoólicas. Em relação aos profissionais de saúde, é preciso que o trabalho da
equipe multiprofissional seja voltado para a análise da experiência do paciente com hepatite C
com os seus medicamentos, discutindo e propondo as melhores alternativas sobre a
farmacoterapia.
A escuta precisa ser um processo ativo e exigirá cuidados aos sentimentos do paciente,
voltada à obtenção de um maior conjunto de informações que tenham veracidade. Fontanella
et al. (2006) destacaram que a equipe de saúde atua como uma rede de apoio que deve estar
mobilizada para preparar e acompanhar este paciente na etapa de convívio com a doença e de
tratamento.
Segundo Mohammad et al. (2014) a participação de outros profissionais pode otimizar
a utilização dos recursos dirigidos contra o vírus da hepatite C. O envolvimento de outros
profissionais de saúde, como o farmacêutico, pode melhorar o manejo dos impactos
209
subjetivos, visto que se ampliam as possibilidades de se detectar a necessidade da terapia
sinérgica, avaliar interações medicamentosas, entre outros (Sponner, 2009; Nogueira et al.,
2012; Mohammad et al., 2014). Na visão dos entrevistados, as participações de outros
profissionais podem otimizar o trabalho médico e são vistos como elo na relação entre médico
e paciente. Além disso, de maneira interdependente, podem ser capazes de resolver
transtornos menores na sua prescrição de cuidados.
A participação direta do farmacêutico atuando colaborativamente com o médico na
gestão de cuidados a pacientes com hepatite C tende a ser mais necessária, uma vez que com
as constantes inovações que têm simplificado o tratamento (diminuição do número de
medicamentos, do tempo de tratamento, da necessidade de exames para acompanhamento da
carga viral, e da incidência de reações adversas), a farmacoterapia poderá ser acompanhada,
futuramente, por profissionais especializados da atenção primária (Londeix e Forette, 2014;
Suthar e Harries, 2015). Tais situações aumentam a necessidade de se determinar o perfil
farmacoterapêutico e a subjetividade como bases para intervenções.
CONCLUSÃO
A partir dos dados expostos foi possível inferir que desde o diagnóstico da hepatite C,
tratamento e a manifestação das reações adversas há um impacto físico, emocional e social,
que podem interferir nas atividades cotidianas, nas relações afetivas e sexuais e, por
conseguinte, na qualidade de vida destes pacientes tratados, além de ter repercussões na
adesão e desfechos clínicos. Os dados da presente pesquisa permitiram compreender que o
210
sujeito, quando está inserido nas discussões relativas à farmacoterapia, se coloca ativo nas
decisões sobre a mesma e externa suas experiências e aflições.
Diante dos relatos apresentados, recomenda-se que os profissionais de saúde, como o
farmacêutico, possam escutar ativamente o paciente durante todo o processo de atendimento,
no sentindo de minimizar o impacto emocional e físico das reações adversas associadas ao
tratamento da hepatite C, possibilitando melhorar a adesão e as chances de cura em um
tratamento mais humanizado.
PERSPECTIVAS E LIMITES DA PESQUISA.
Este estudo possibilitou compreender o impacto das reações adversas associadas aos
tratamentos da hepatite C, mas foi além, pois apontou que a participação do farmacêutico,
envolvido no processo de cuidado, pode aumentar a confiança do paciente em relação ao
tratamento e colaborar com o médico no manejo da farmacoterapia. Entre as limitações do
presente estudo, estão àquelas relacionadas às pesquisas qualitativas, as quais buscam
generalizar o comportamento humano, o que nem sempre é desejável uma vez que cada ser
humano possui determinado comportamento em diferentes situações e, dependendo também
da variável tempo, o indivíduo pode apresentar diferentes comportamentos diante da mesma
situação devido sua capacidade de adaptação e aprendizagem. Pacientes retratados podem não
ter se lembrado de experiências anteriores ou mesmo a intensidade das reações pode ter sido
menos valorizada.
211
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216
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QUALITATIVE HEALTH RESEARCH
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parent or guardian) gives written informed consent for publication. Informed consent for this
purpose requires that a patient who is identifiable be shown the manuscript to be published.
Participant descriptors should not be listed individually. Because qualitative research is
descriptive, it is recommended that participant quotations not be linked to identifiers in the
manuscript.
2.7 Clinical trials
QHR conforms to the ICMJE requirement that clinical trials are registered in a WHOapproved public trials registry at or before the time of first patient enrolment as a condition of
consideration for publication. The trial registry name and URL, and registration number must
be included at the end of the abstract.
2.8 Reporting guidelines
The relevant EQUATOR Network reporting guidelines hould be followed depending on the
type of study. For example, all randomized controlled trials submitted for publication should
include a completed Consolidated Standards of Reporting Trials(CONSORT) flow chart as a
cited figure, and a completed CONSORT checklist as a supplementary file.
Other resources can be found at NLM’s Research Reporting Guidelines and Initiatives
2.9 Data
SAGE acknowledges the importance of research data availability as an integral part of the
research and verification process for academic journal articles.
QHR requests all authors submitting any primary data used in their research articles
alongside their article submissions to be published in the online version of the journal, or
provide detailed information in their articles on how the data can be obtained. This
information should include links to third-party data repositories or detailed contact
information for third party data sources. Data available only on an author-maintained website
will need to be loaded onto either the journal’s platform or a third-party platform to ensure
continuing accessibility. Examples of data types include but are not limited to statistical data
files, replication code, text files, audio files, images, videos, appendices, and additional charts
and graphs necessary to understand the original research. [The editor(s) may consider limited
embargoes on proprietary data.] The editor(s) [can/will] also grant exceptionsfor data that
cannot legally or ethically be released. All data submitted should comply with Institutional or
220
Ethical Review Board requirements and applicable government regulations. For further
information, please contact the editorial office at [email protected].
3. Publishing Policies
3.1 Publication ethics
SAGE is committed to upholding the integrity of the academic record. We encourage authors
to refer to the Committee on Publication Ethics’ International Standardsfor Authors and view
the Publication Ethics page on the SAGE Author Gateway.
3.1.1 Plagiarism
QHR and SAGE take issues of copyright infringement, plagiarism or other breaches of best
practice in publication very seriously. We seek to protect the rights of our authors and we
always investigate claims of plagiarism or misuse of articles published in the journal.
Equally, we seek to protect the reputation of the journal against malpractice. Submitted
articles may be checked using duplication-checking software. Where an article is found to
have plagiarized other work, or included third-party copyright material without permission,
or with insufficient acknowledgement, or where authorship of the article is contested, we
reserve the right to take action including, but not limited to: publishing an erratum or
corrigendum (correction); retracting the article (removing it from the journal); taking up the
matter with the head of department or dean of the author’s institution and/or relevant
academic bodies or societies; banning the author from publication in the journal or all SAGE
journals, or appropriate legal action.
3.2 Contributor’s publishing agreement
Before publication, SAGE requires the author as the rights holder to sign a Journal
Contributor’s Publishing Agreement. SAGE’s Journal Contributor’s Publishing Agreement is
an exclusive license agreement which means that the author retains copyright in the work but
grants SAGE the sole and exclusive right and license to publish for the full legal term of
copyright. Exceptions may exist where an assignment of copyright is required or preferred by
a proprietor other than SAGE. In this case copyright in the work will be assigned from the
author to the society. For more information please visit our Frequently Asked Questions on
the SAGE Journal Author Gateway.
3.3 Open access and author archiving
QHR offers optional open access publishing via the SAGE Choice program. For more
information please visit the SAGE Choice website. For information on funding body
compliance, and depositing your article in repositories, please visit SAGE Publishing Policies
on our Journal Author Gateway.
3.4 Permissions
221
Authors are responsible for obtaining permission from copyright holders for reproducing any
illustrations, tables, figures or lengthy quotations previously published elsewhere. For further
information including guidance on fair dealing for criticism and review, please visit our
Frequently Asked Questions on the SAGE Journal Author Gateway.
4. Preparing your manuscript
4.1 Article Format (see previously published articles in QHR for style):
 Title page: Title should be succinct; list all authors and their affiliation; keywords. Please
upload the title page separately from the main document.
 Blinding: Do not include any author identifying information in your manuscript, including
author’s own citations. Do not include acknowledgements until your article is accepted and
unblinded.
 Abstract: Unstructured, 150 words. This should be the first page of the main manuscript,
and it should be on its own page.
 Length: QHR does not have a word or page count limit. Manuscripts should be as tight as
possible, preferably less than 30 pages including references. Longer manuscripts, if
exceptional, will be considered.
 Methods: QHR readership is sophisticated; excessive details not required.
 Ethics: Include a statement of IRB approval and participant consent. Present demographics
as a group, not listed as individuals. Do not link quotations to particular individuals unless
essential (as in case studies) as this threatens anonymity.
 Results: Rich and descriptive; theoretical; linked to practice if possible.
 Discussion: Link your findings with research and theory in literature, including other
geographical areas and quantitative research.
 References: APA format. Use pertinent references only. References should be on a separate
page.
Additional Editor’s Preferences:
 Please do not refer to your manuscript as a “paper;” you are submitting an “article.”
 The word “data” is plural.
4.2 Word processing formats
222
Preferred formats for the text and tables of your manuscript are Word DOC or PDF. The text
should be double-spaced throughout with standard 1 inch margins (APA formatting). Text
should be standard font (i.e., Times New Roman) 12 point.
4.3 Artwork, figures and other graphics
 Figures: Should clarify text.
 Include figures, charts, and tables created in MS Word in the main text rather than at the
end of the document.
 Figures, tables, and other files created outside of Word should be submitted separately.
Indicate where table should be inserted within manuscript (i.e., INSERT TABLE 1 HERE).
 Photographs: Should have permission to reprint and faces should be concealed using
mosaic patches – unless permission has been given by the individual to use their identity.
This permission must be forwarded to QHR’s Managing Editor.
 TIFF, JPED, or common picture formats accepted. The preferred format for graphs and
line art is EPS.
 Resolution: Rasterized based files (i.e. with .tiff or .jpeg extension) require a resolution
of at least 300 dpi (dots per inch). Line art should be supplied with a minimum resolution of
800 dpi.
 Dimension: Check that the artworks supplied match or exceed the dimensions of the
journal. Images cannot be scaled up after origination.
 Figures supplied in color will appear in color online regardless of whether or not these
illustrations are reproduced in color in the printed version. For specifically requested color
reproduction in print, you will receive information regarding the costs from SAGE after
receipt of your accepted article.
4.4 Supplementary material
This journal is able to host additional materials online (e.g., datasets, podcasts, videos,
images, etc.) alongside the full-text of the article.
These will be subjected to peer-review alongside the article. Supplementary files will be
uploaded as supplied. They will not be checked for accuracy, copyedited, typeset or
proofread. The responsibility for scientific accuracy and file functionality remains with the
author(s). SAGE will only publish supplementary material subject to full copyright clearance.
This means that if the content of the file is not original to the author, then the author will be
responsible for clearing all permissions prior to publication. The author will be required to
provide copies of permissions and details of the correct copyright acknowledgement.
223
4.5 Journal layout
In general, QHR adheres to the guidelines contained in the Publication Manual of the
American Psychological Association [“APA”], 6th edition (ISBN 10:1-4338-05618,softcover; ISBN 10:1-4338-0559-6, hardcover; 10:1-4338-0562,spiral bound), with regard
to manuscript preparation and formatting. These guidelines are referred to as the APA
Publication Manual, or just APA. Additional help may be found online at
http://www.apa.org/, or search the Internet for “APA format.”
4.6 Reference style
QHR adheres to the APA reference style. Click here to review the guidelines on APA to
ensure your manuscript conforms to this reference style.
4.7 English language editing services
Articles must be professionally edited; this is the responsibility of the author. Authors seeking
assistance with English language editing, translation, or figure and manuscript formatting to
fit the journal’s specifications should consider using SAGE’s Language Services.
5. Submitting your manuscript
5.1 How to submit your manuscript
QHR is hosted on SAGE Track, a web-based online submission and peer review system
powered by Scholar One Manuscripts.™ Visit http://mc.manuscriptcentral.com/qhr to login
and submit your article online. Each component of the manuscript is uploaded separately:
Title page, main document, tables, figures, supplemental material.
IMPORTANT: Please check whether you already have an account in the system before trying
to create a new one. If you have reviewed or authored for the journal in the past year it is
likely that you will have had an account created. For further guidance on submitting your
manuscript online please visit Scholar One.
5.2 Title, keywords and abstracts
Please supply a title, short title, an abstract and keywords to accompany your article. The
title, keywords and abstract are key to ensuring readers find your article online through online
search engines such as Google. Please refer to the information and guidance on How to Help
Readers Find Your Article in the SAGE Journal Author Gateway on how best to title your
article, write your abstract and select your keywords.
5.3 Corresponding author contact details
Provide full contact details of the corresponding author including email, mailing address and
phone number. Academic affiliations are required for all co-authors. Present these details on
the title page, separate from the article main text, to facilitate anonymous peer review.
224
6. On acceptance and publication
6.1 Fees
There are no fees to submit or publish, unless an author chooses to publish with open access.
See “Open Access and SAGE Choice” below. Fees for color reproduction of figures in print
may also apply.
6.2 SAGE Production
Your SAGE Production Editor will keep you informed as to your article’s progress
throughout the production process. Proofs will be sent by PDF to the corresponding author to
make final corrections and should be returned promptly.
6.3 Access to your published article
SAGE provides authors with online access to their final article. There is no set time frame
when an article will be assigned to an issue.
6.4 Online First publication
Online First allows final revision articles (completed article in queue for assignment to an
upcoming issue) to be published online prior to their inclusion in a final print journal issue,
which significantly reduces the lead time between submission and publication. Articles
published Online First are assigned a DOI number, but no volume/issue/page number
information.
Articles will be searchable in PubMed but the citation will not appear with volume/page
number information until officially published in an issue. For more information, please visit
our Online First Fact Sheet.
6.5 Open Access and SAGE Choice Articles accepted in QHR have the option to be
published as open access after payment of an article processing charge (APC) paid by either
the funder or author. Authors wishing to publish open access should contact
[email protected] to make the request. Read SAGE Choice FAQs here.
7. Further information Any correspondence, queries or additional requests for information on
the manuscript submission process should be sent to the QHR editorial office as follows:
Vanessa Shannon, Managing Editor, [email protected]
225
CONCLUSÕES
GERAIS
226
5. CONCLUSÕES GERAIS
A maior coorte dos universos analisados indica que a principal farmacoterapia para
hepatite C entre os anos de 2002 a 2015 foi a associação com peginterferon e ribavirina,
permanecendo como os imunomodualdores e virustáticos usados em associação com os
inibidores de proteases. A terapia dupla com peginterferon e ribavirina apresentou efetividade
limitada, que o faz ser indicada apenas à pacientes que apresentem características genéticas e
estágios mais favoráveis à resposta virológica. As reações adversas devem ser monitoradas a
fim de promover intervenções e garantir a adesão. A utilização das associações com
boceprevir ou telaprevir não se mostraram satisfatórias e devem ser evitadas. A terapia
clássica com peginterferon e ribavirina deve ser preferida em relação à terapia agregativa com
inibidores de protease, uma vez que nestas, as reações são mais insidiosas e de difícil manejo.
Os antivirais de ação direta são mais seguros, embora as evidências sejam menos robustas. As
reações adversas provocadas pelos medicamentos afetam o cotidiano e a maneira como os
pacientes se relacionam com a doença e o tratamento, na percepção de um grupo de pacientes.
Esses resultados são essenciais descrever o padrão de uso e variações nos perfis terapêuticos
no curso dos últimos anos, sendo útil na estimativa das necessidades de medicamentos na
sociedade e na compreensão do acesso, acessibilidade e barreiras à sua utilização.
As conclusões alcançadas contribuem para a base médico-social e econômica das
atividades de regulamentação e outras decisões no campo da política de medicamentos e
tratamento da hepatite C.
227
ANEXOS
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229
230