Mediadores Químicos da Inflamação

Mediadores Químicos da Inflamação
Mediadores Químicos da Inflamação
Prof. Dr. Halbert Villalba
Mediadores Químicos
• Origem em células ou do plasma;
• No Plasma – formas precursoras (ativação – atividade proteolítica);
• Nas células – presentes em grânulos intra-celulares ou são sintetizados em resposta a um
estímulo.
 Fontes celulares:
• Plaquetas, Neutrófilos, Monócitos/Macrófagos e Mastócitos, Endotélio,
Fibroblastos e Músculo Liso e a maioria dos epitélios.
Mediadores Químicos
• Atividade biológica – ligando-se a receptores específicos nas célula-alvo, ou com
atividade enzimática direta ou medeiam uma lesão oxidativa.
• Um mediador químico pode estimular a liberação de mediadores pelas próprias
células-alvo (amplificação ou neutralização).
• Vida curta (decompõem rapidamente ou são inativados)
• A maior parte dos mediadores tem o potencial de causar efeitos nocivos.
Aminas Vasoativas
• Histamina:
 Amplamente distribuída nos tecidos (mastócito – em TC ao lado dos vasos);
Basófilos e plaquetas;
 Liberada por estímulos:
• Lesão física (traumatismo, frio ou calor);
• Reações imunes;
• Fragmentos do complemento – anafilatoxinas (C3a e C5a);
• Proteínas de liberação de histamina dos leucócitos;
• Neuropeptídeos – substância P
• Citocinas
• Serotonina (5-hidroxitriptamina):
 Ações semelhantes às da histamina;
 Presente nas plaquetas e células enterocromafins;
 Liberada após agregação plaquetária no TC, ADP, trombina e complexo antígenoanticorpo;
 FAP – fator ativador plaquetário (mastócitos) – promove agregação plaquetária;
Proteases Plasmáticas
- Sistema Complemento
- Sistema de Cininas
- Sistema da Coagulação
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Sistema Complemento
• Compreende 20 proteínas plasmáticas
• Defesa contra agentes microbianos – lise;
• Amplificam a resposta inflamatória.
 Lise celular pelo MAC (C5 a C9);
 Fenômenos vasculares C3a, C5a e C4a – anafilatoxinas), aumentam a
permeabilidade vascular e causam vasodila-tação; C5a – ativa AA (ácido
araquidônico – neutrófilos e monócitos)
 Aderência, quimiotaxia e ativação dos leucócitos (C5a – quimiotática para
neutrófilos, monócitos, eosinófilos e basófilos), intensifica a aderência leucocitária ao
endotélio (aumento da atividade de integrinas);
 Fagocitose
• Via Clássica
 Clivagem de C3;
 Ativação - Fixação de C1 a anticorpos.
• Via Alternativa
 Clivagem de C3;
 Ativação - Superfícies microbianas, imunoglobulinas agregadas, polissacarídios
complexos, veneno de naja asiática, etc.
 Participação de um conjunto distinto de componentes séricos chamados de sistema da
properdina (properdina P, fatores B e D).
• Colectinas – ligam-se sobre proteínas de bactérias e vírus e ativam complemento via
Clássica.
• Mecanismos reguladores;
 Regulação da C2 e C5-convertase – DAF (fator acelerador da decomposição) ou
clivagem proteolítica de C3b (fator I)
 Ligação de componentes ativos do complemento – C1INH – inibidor de C1;
 CD 59 – inibidor da membrana da lise reativa (inibe a formação do MAC).
Sistema de Cininas
• Gera peptídeos vasoativos a partir de proteínas plasmáticas denominadas cininogênio,
pela ação de proteases específicas (calicreína);
• Resulta na liberação de Bradicinina – Aumenta a permeabilidade vascular, contração do
músculo liso, vasodilatação e Dor. Efeitos semelhantes ao da Histamina. Ação curta –
inativada pela cininase.
• Inicia pela ativação do Fator de Hageman ( Fator XII);
• Calicreína – Ativador potente do fator de Hageman – amplificação autocatalítica, tem
atividade quimiotática e converte C5 em C5a.
Metabólitos do Ácido Araquidônico (AA)
- Prostaglandinas
- Leucotrienos
- Lipoxinas
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Metabólitos do AA
• Remodelação dos lipídios da membrana nas células ativadas, gerando mediadores
lipídicos biologicamente ativos que funcionam como sinais intra e extracelulares;
• Vistos como autacóides (hormônios locais de curto alcance – formam-se rapidamente,
funcionam localmente e decompõem-se espontaneamente ou são destruídos
enzimaticamente.
O AA
• Ácido graxo poliinsaturado de 20 C;
• Derivado da alimentação ou por conversão de ácido graxo essencial (ácido linoleico);
• Não está na forma livre;
• Esterificado em fosfolipídio de membrana;
• Liberado pela ação da Fosfolipase A2;
• Eicosanóides (podem mediar praticamente todas as etapas da inflamação) são formados
pela cicloxigenase e lipoxigenase.
Cicloxigenase
• Mediada por duas enzimas (COX1 e COX2);
• Formam as Prostaglandinas (PG);
• Diferentes Prostaglandianas - PGE2; PGD2; PGF2; PGI2 (prostaciclina) e TxA2
(tromboxano). São formadas em diferentes células decorrente a atividade de diferentes
enzimas. Ex. Plaquetas – Tromboxano A2 – tromboxano-sintetase.
• Implicadas na Patogenia da Dor e Febre.
• Causam Vasodilatação e potencializam a formação do edema.
Lipoxigenase
• Três enzimas (lipoxigenases – LO);
• Presentes em alguns tipos celulares;
• 5-LO – neutrófilos, forma o 5-HETE (quimiotático para neutrófilos) e converte-se em
Leucotrienos;
• LTB4 – potente quimiotático e ativa neutrófilo (agregação e aderência endotelial,
geração de radicais livres e liberação de enzimas lisossomais);
• Os leucotrienos contém cistinil C4, D4 e E4 – causam vasoconstrição intensa,
broncoespasmo e aumento da permeabilidade vascular.
Lipoxinas
• Geradas a partir da ação da 12-lipoxigenase plaquetária sobre o LTA4 dos neutrófilos.
• LXA4 e LXB4;
• Possuem ação pró e antiinflamatória.
• Inibem a quimiotaxia e aderência dos neutrófilos, mas estimulam a aderência de
macrófagos.
• LXA4 estimula a vasodilatação e atenua as ações de vasoconstrição estimulada pelo
LTC4;
• Reguladores negativos endógenos da ação dos leucotrienos.
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Lipoxinas
Fator Ativador Plaquetário (FAP)
• Derivado de fosfolipídios de membrana;
• Acetil-gliceril-éter-fosforilcolina;
• FAP liga-se à proteína G;
• Produzido por plaquetas, basófilos e mastócitos, neutrófilos, monócitos/ macrófagos e
células endoteliais;
• Causa vasoconstrição e broncoconstrição;
• Em baixas concentrações pode promover vasodilatação e aumento da permeabilidade
(100 a 10.000x + que a Histamina).
• Aderência, quimiotaxia e degranulação leucocitária.
Citocinas e Quimiocinas
• Citocinas – produzidas por muitas células (linfócitos, macrófagos, endotélio e tecido
conjuntivo);
• Formadas por macrófagos – monocinas (fator estimulador de colônia);
• Formadas por linfócitos – linfocinas;
• Interleucinas – produzidas por células hematopoéticas e atuam primariamente em
leucócitos.
• Quimiocinas – estimulam o movimento leucocitário (quimiocinese) e o movimento
dirigido (quimiotaxia)
IL-1 e FNT
• Interleucina - 1 e Fator de Necrose Tumoral ( e );
• IL-1 e FNT-  são produzidos por macrófagos ativados;
• FNT- - produzido por linfócitos T ativados;
• Sua secreção pode ser estimulada por imunocomplexos, endotoxinas, toxinas, lesão
física e processos inflamatórios.
• Possuem efeito autócrino, parácrino e endócrino;
• Efeitos mais importantes na inflamação:
 Ação sobre o endotélio;
 Leucócitos;
 Fibroblastos;
 Indução das reações de fase aguda.
Quimiocinas
• Superfamília de pequenas proteínas;
• Ativadores e quimioatratores para leucócitos.
• Classificados como:
 Neutrófilos – IL-8, Gro, ,, outras;
 Monócitos – MIP-1, MIP-1, MCP-1, 2, 3
 Eosinófilos – Eotaxina;
 Linfócitos – Linfotaxina;
 Basófilos – IL-8, MIP-1, MCP-1, 3, RANTES.
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• MCP (moléculas quimioatratora de macrófago);
• MIP (proteína inflamatória de macrófago);
• RANTES – produzida por linfócitos T. Atraem monócitos, eosinófilos, basófilos e
linfócitos mas não neutrófilos.
• CXCR-4 e CCR-5 – co-receptores para HIV-1 em linfócitos CD4+
Óxido Nítrico
• Gás Solúvel;
• Produzido pelas células endoteliais, macrófagos e neurônios específicos do cérebro.
• Indução da formação de GMP – eventos intracelulares (relaxamento do músculo liso vasodilatação);
• Ação parácrina;
• Há três tipos diferentes de NOS (enzima óxido nítrico sintetase).
 eNOS – endotelial;
 nNOS – neural;
 iNOS – macrófagos.
• Macrófagos ativados por citocinas (FNT e INF-) produzem NO não há necessidade de
entrada de Ca2+.
• Potente vasodilatador, reduz a agregação e aderência plaquetária, regula o recrutamento
de leucócitos.
• O bloqueio da produção de NO promove rolagem e aderência leucocitária;
• A hiperprodução de NO por iNOS é um mecanismo compensatório endógeno que
reduz o recrutamento de leucócitos nas respostas inflamatórias.
• Participa da patogenia do choque séptico;
• Outras atividades nas infecções:
 Atividade antimicrobiana;
 Formação de múltiplos metabólitos antimicrobianos – lesão do DNA e lipídios;
 Produção de NO é aumentada durante a defesa do hospedeiro;
 Lesão tecidual em altas produções.
Resumo dos Mediadores Químicos da Inflamação
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