Mendelism After 1908

Fenótipo é qualquer característica
mensurável.
Genótipos Mendelianos são sempre
discretos, mas fenótipos podem ser
discretos ou contínuos.
Isto se tornou um problema sério para o
Mendelismo e para a teoria de Darwin
Complexidade
Genótipo
Ambiente
Caixa Preta
Fenótipo
A grande maioria de fenótipos não tem categorias
discretas e não tem um gene que seja necessário e
suficiente para explicar sua variação
Fenótipos em geral não são passados de uma geração para a
outra.
Gametas são!
Os gametas são o mecanismo de transferência de informação
genética. Estes gametas sempre ocorrem em algum contexto
ambiental para produzir os fenótipos.
Doenças Genéticas em humanos:
Categoria
Isto explica a recepção negativa do
Mendelismo quando foi publicado, e
quando foi redescoberto em 1900.
Apenas 2.9% dos nascimentos são afetados
por doenças Mendelianas ou cromossômicas
Incidência (% de nasc.vivos)
• Mendeliana Simples
1.25%
• Cromossômica
1.65%
• Herdada irregularmente
9.00%
(Ð penetrância, interações com ambiente, oncogenes)
• Caracteres Poligênicos com h2 > 0.3
65.41%
•
TOTAL:
77.31%
• Destes 2.9% vem 1/3 dos pacientes pediátricos dos
EUA
• Estes 2.9% resultam em 40% da mortalidade
infantil dos EUA
• Destes 2.9% vem 80% da população americana
considerada legalmente retardada.
• E mesmo assim, estes 2.9% explicam apenas 3.75%
da doença genética nos Estados Unidos
1
Mendelismo após 1908
• Hardy e Weinberg ajudaram a estabelecer
que várias características eram Mendelianas
• Mesmo assim, a maioria dos caracteres
quantitativos não pode ser vista em um
enfoque Mendeliano simples
• A maioria dos caracteres era quantitativa
• Portanto, muitos acreditavam que um
mecanismo alternativo e mais importante de
hereditariedade existia, além do
Mendelismo.
Lei da regressão para a mediocridade
Francis Galton
Por quê?
O Mendelismo NÃO foi capaz de
explicar os padrões de herança
para a grande maioria da variação
fenotípica
• "A implicação da teoria de seleção
natural, de que selecionando-se os
indivíduos mais extremos da população
a próxima geração mover-se-á na
direção selecionada, é agora
reconhecida como errada”
Thomas Morgan
Ronald A. Fisher
• In 1913 se convenceu do Mendelismo
• In 1916 submeteu um manuscrito que
explicava a herança de caracteres
quantitativos através de fatores
Mendelianos - rejeitado em várias
revistas
• Fisher pessoalmente pagou para que ele
saisse na Royal Society of Edinburgh in
1918
O artigo de Fisher, em 1916: “The
Correlation Between Relatives On The
Supposition of Mendelian Inheritance”
• Quando publicado, encerrou toda oposição séria ao
Mendelismo, e estabeleceu a base genética para a
seleção natural.
• Estabeleceu os fundamentos para cruzamentos
animais e vegetais modernos e para a epidemiologia
• Apresentou novas técnicas estatísticas, tais como
a ANOVA - Análise de Variância, que
estabeleceram a base da estatística moderna e
seriam rapidamente usadas em todos ramos da
ciência empírica.
2
Duas formas não mutuamente
excludentes de genótipos discretos
produzirem fenótipos contínuos:
• Variação ambiental
• Poligenes
Normas de Reação
Variação ambiental
O mesmo genótipo pode responder diferentemente a
alterações no ambiente. Logo, indivíduos com o mesmo
genótipo podem apresentar variação no fenótipo em
função de influências ambientais.
A forma como um genótipo responde ao meio ambiente é
chamada de norma de reação daquele fenótipo
Normas de Reação
Neste experimento (Clausen et al.
1958), 7 plantas do gênero Achillea
foram cortadas e plantadas em três
seções separadas:
Mutações em Drosophila
melanogaster conferem
diferentes tamanhos aos
olhos destas moscas. No
entanto, este tamanho
também varia em função
da temperatura a que as
moscas estão expostas.
•
Uma seção de cada planta
foi plantada ao nível do mar,
•
A segunda seção foi
plantada em altitude média
(1400 m),
•
e a última parte foi crescida
em alta altitude (3000 m).
•
As 3 plantas em cada
coluna tem genótipos
idênticos.
•
Cada planta (#4.....#16) tem
um genótipo único.
Normas de Reação
Considere as plantas resultantes
do parental #4. Os clones
cresceram bem em altitude baixa
e alta, mas não o fizeram em
altitude média.
Outros indivíduos (como o
indivíduo #24) cresceram bem a
altitude média comparado a
como cresceram em outras
altitudes.
O que este experimento
nos diz sobre o
genótipo?
Norma de Reação
O que este experimento
nos diz sobre o
genótipo?
Claramente, o fenótipo de cada
clone depende do ambiente
onde cresce.
Além disso, é impossível se
concluir claramente sobre o
efeito da altitude no
crescimento, uma vez que
algumas das plantas cresceram
melhor com a altitude, enquanto
outras cresceram melhor
próximas ao nível do mar
3
Este gráfico, baseado nos dados anteriores, indicam como os 3 clones de
cada indivíduo respondem às diferentes altitudes a que foram expostas.
Cada linha é a norma de reação daquele genótipo em função do ambiente
em que este clone está crescendo.
Podemos então concluir deste experimento:
• Um único genótipo
pode produzir vários
fenótipos diferentes,
dependendo do
ambiente.
• Um único fenótipo
pode ser produzido por
vários genótipos
diferentes, dependendo
do ambiente.
Duas formas não mutualmente
excludentes de genótipos discretos
produzirem fenótipos contínuos:
• Variação ambiental
• Poligenes
Poligenes
Poligenes
200
160
120
Aa
80
40
aa
AA
0
158
173
188
2 Loci: Altura proporcional ao número de Alelos A
Número de Indivíduos
Número de Indivíduos
1 Locus: Altura proporcional ao número de Alelos A
300
250
200
aaBB
150
100
50
0
aabb
158
aaBb Aabb AABb
Aabb AaBb AaBB
165
173
AABB
180
Altura em cm
Altura em cm
Poligenes
Ronald A. Fisher
Loci Múltiplos
Poucos Loci
188
• Fisher observou que quando vários loci
estão determinando um fenótipo, várias
classes diferentes podem ser produzidas
pela conjunção de diferentes alelos
neste loci distintos.
• Dessa forma, quanto mais loci estiverem
controlando um caráter maior a
possibilidade de formação de fenótipos
com valores distintos, o que nos
aproxima de uma curva normal.
Muitos Loci
4
Variação Ambiental: O locus autossômico Fosfatase
Ácida tem 3 alelos comuns em humanos: A, B e C
Dois aspectos essenciais à maioria de
características genéticas
•
•
Complexidade
Fenótipos em geral não são passados de uma
geração para a outra.
Como vimos, os gametas são o mecanismo de
transferência de informação genética. Estes
gametas sempre ocorrem em algum contexto
ambiental para produzir of fenótipos.
Complexidade da relação entre genótipo e
fenótipo que representa uma interação
entre múltiplos fatores genéticos e
ambientais
A confusão entre relações de causação e
de causas da variação em sistemas
complexos que requer o estudo em nível
populacional
Anemia falciforme é
uma doença genética
causada por um locus
único, autossômico,
recessivo
A mutação
Anemia falciforme é
uma doença genética
causada por um locus
único, autossômico,
recessivo
Mas será que é?
5
Anemia falciforme é um alelo simples, autossômico,
codominante para a mobilidade eletroforética
Infecção de uma hemácia pelo
parasita da malária
• Células falciformes são filtradas
preferencialmente no baço
• células infectadas com malária são
freqüentemente filtradas pois o processo de
“falciformização” ocorre antes do parasita
completar o ciclo de vida
• O alelo S é portanto, um alelo autossômico,
dominante para resistência à malária.
O Alelo para a anemia falciforme é
autossômico, recessivo para o
fenótipo de anemia hemolítica
O alelo S é um
alelo simples,
autossômico,
dominante para a
falciformização
em baixas tensões
de oxigênio
Perda de oxigênio nos capilares
• Capilares permitem a passagem
de apenas 1 hemácia de cada vez
• falciformização é mais extrema
em Homozigotos SS
• Hemácias muito deformadas
podem entupir os capilares,
provocando deficiências locais na
distribuição de sangue
• Hemácias muito deformadas
freqüentemente se rompem
A maioria de mortes devido a anemia
falciforme e malária ocorrem antes da fase
adulta. Lembrem-se que viabilidade é o
fenótipo de viver até a fase adulta!
• Em um ambiente sem malária, o alelo S é um alelo
recessivo para viabilidade uma vez que apenas os
homozigotos desenvolvem a anemia falciforme.
• Em um ambiente com malária, o alelo S é um
alelo sobredominante para viabilidade uma vez
que apenas os heterozigotos são resistentes à
malária e não desenvolvem anemia falciforme.
6
Dependendo do fenótipo, e do ambiente, o
alelo S pode ser:
•
•
•
•
•
Um alelo recessivo
Um alelo codominante
Um alelo dominante
Um alelo sobredominante
Dominância, recessividade, etc. não são
propriedades dos alelos, mas se referem à
relação entre o genótipo e o fenótipo em um
contexto ambiental
Dois aspectos essenciais à maioria de
características genéticas
•
•
Complexidade da relação entre genótipo e
fenótipo que representa uma interação
entre múltiplos fatores genéticos e
ambientais
A confusão entre relações de causação e
de causas da variação em sistemas
complexos que requer o estudo em nível
populacional
Fenilcetonúria
Causação e Causas da Variação
• O que Fisher determinou foi que existem fatores
genéticos e ambientais que estão explicando parte
da variação encontrada na determinação de um
fenótipo.
• Existe uma diferença importante entre “relações
de causa e efeito” e explicar causas da variação.
Feto p/p desenvolve em
ambiente uterino pobre
em fenilalanina
Feto p/p desenvolve em
ambiente uterino pobre
em fenilalanina
Dieta
Normal
Dieta pobre
em
fenilalanina
Mãe p+/p cria ambiente
uterino pobre em
fenilalanina
Bebê p/p cresce
com cérebro
Normal
Dieta
Normal
Deficiência
mental
Dieta pobre
em
fenilalanina
Inteligência
Normal
Mãe p+/p cria ambiente
uterino pobre em
fenilalanina
Deficiência
mental
Inteligência
Normal
Bebê p/p cresce
com cérebro
Normal
7
Feto p+/p desenvolve em
ambiente uterino rico em
fenilalanina
Fenilcetonuria (PKU)
Dieta
Normal
Deficiência
mental
Dieta pobre
em
fenilalanina
Mãe p/p em dieta
normal cria ambiente
intrauterino rico em
fenilalanina
Deficiência
mental
Bebê p+/p cresce
com cérebro
anormal
Escorbuto
• Vitamina C é essencial para síntese de colágeno
• Maioria de mamíferos pode sintetizar Ac.
ascórbico, mas primatas são homozigotos para um
alelo não funcional
• Ind. em dieta deficiente em Vitamina C
desenvolvem lesões de pele, vasos sangüíneos
friáveis, perda de dentes e eventualmente morrem.
PKU é considerada uma doença genética
Escorbuto não!
Porquê?
Existe uma confusão entre relações de causa e
efeito e causas da variação!
•Criança homozigota para deficiência a
enzima, quando exposta a ambiente pobre
em fenilalanina desenvolve normalmente
•Esta mesma criança se exposta a ambiente
rico em fenilalanina apresenta deficiência
mental
•NOTE: Deficiência mental não é
herdável, e sim a resposta a dieta
Escorbuto e PKU
Homozigosidade para um
Alelo Não functional
Deficiência Enzimática
Dieta
Fenótipo (doença ou
não)
Porquê PKU é considerada uma doença
genética enquanto escorbuto não?
Ambas doenças são causadas pela mesma conjunção de
fatores: uma deficiência enzimática associada a uma
dieta.
No entanto, em escorbuto não existe variação para esta
deficiência enzimática, nenhum humano é capaz de
sintetizar vit. C.
Por outro lado, existe variação genética para esta
deficiência em PKU, logo, uma parte da variação
fenotípica está sendo explicada pela variação genética.
8
•
•
•
Poderia examinar as causas da Variação, mas
não as relações de causa e efeito de fenótipos
quantitativos.
Portanto, o que importa a respeito de um
fenótipo individual não é seu valor, mas o tanto
que ele desvia da média da população; Ou seja,
o foco está na variação
Herança quantitativa não pode ser estudada em
indivíduos, mas apenas entre indivíduos em uma
população.
Freqüência Relativa na População
Em 1916, Fisher percebeu que:
Maioria de caracteres é influenciada tanto por variação
genética quanto ambiental: frequentemente isto resulta em uma
distribuição normal. P.ex., Colesterol em Framingham, MA
150
220
290
Colesterol Total no Soro em mg/dl
A distribuição normal pode ser
completamente descrita por apenas 2
números: A média (µ) e a Variância (σ2)
Façamos x um valor de uma característica
• A média (µ) é o valor médio, ou esperado
de x.
• A média mede onde a distribuição está
centrada
• Se você tem uma amostra de n observações,
x1, x2, …, xn, então µ pode ser estimado por:
x = (x1 + x2 + … + xn)/n
• A variância (σ2) é a média ou valor esperado do
quadrado do desvio de x da média, ou seja (x−µ)2
• A variância mede o quanto de dispersão existe na
distribuição (quão larga, ou estreita ela é)
• Se temos uma amostra de n observações, x1, x2,
…, xn, então σ2 dado µ pode ser estimado por:
Distribuições Normais com médias e variâncias diferentes
s2 = [(x1- µ)2 + (x2-µ)2 + … + (xn- µ)2]/n
• Se não sabemos µ, então σ2 é estimatdo por:
s2 = [(x1- x)2 + (x2-x)2 + … + (xn- x)2]/(n-1)
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Modelo de Fisher
Modelo de Fisher
Pij = µ + gi + ej
Pij = µ + gi + ej
Ele está simplesmente “dizendo” que parte do fenótipo é
determinado por um componente genético (gi) e parte por
um componente ambiental (ej).
O fenótipo médio para a população:
µ = ΣiΣjPij/n
em que n é o número de indivíduos amostrados.
Modelo de Fisher
Modelo de Fisher
Pij = µ + gi + ej
Pij = µ + gi + ej
O desvio genotípico para o genótipo i é o
fenótipo médio do genótipo i menos o
fenótipo médio da população total:
gi = ΣjPij/ni - µ
O desvio ambiental é o desvio do fenótipo de um
indivíduo em relação a fenótipo médio de seu
genótipo:
ej =Pij - ΣjPij/ni = Pij-(gi+µ)=Pij-µ-gi
em que ni é o número de indivíduos com o genótipo i.
Modelo de Fisher
Pij = µ + gi + ej
Embora chamado de desvio “ambiental”, ej
realmente mede todos os aspectos do indivíduo
que não são explicados pelo genótipo neste
modelo aditivo simples.
Modelo de Fisher
σ2p = Variância Fenotípica
σ2p = Média (Pij - µ)2
σ2p = Média (gi + ej)2
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Modelo de Fisher
σ2p = Média(gi + ej)2
σ2p = Média(gi2 + 2giej + ej2)
σ2p = Média(gi2) +
Média(2giej) +
Média(ej2)
Modelo de Fisher
σ2p = Média(gi2) + Média(ej2)
σ2p = σ2g + σ2e
Modelo de Fisher
σ2p = Média(gi2) + Média(2giej) + Média(ej2)
Uma vez que o desvio “ambiental” é na
verdade todos os aspectos do fenótipo do
indivíduo que não são explicados pelo genótipo,
esta interação por definição tem um valor de 0.
Modelo de Fisher
σ2p = Média(gi2) + Média(ej2)
σ2p = σ2g + σ2e
Variância Fenotípica
Modelo de Fisher
σ2p = Média(gi2) + Média(ej2)
σ2p = σ2g + σ2e
Variância Genética
Modelo de Fisher
σ2p = Média(gi2) + Média(ej2)
σ2p = σ2g + σ2e
Variância ambiental
(Na verdade, toda variância não
explicada pelo modelo genético)
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Modelo de Fisher
Modelo de Fisher
σ2p =
σ2g +
σ2e
Variância fenotípica = Variância Genética + Variância ambiental
σ2p =
σ2g +
σ2e
Variância fenotípica = Variância Genética + Variância ambiental
Dessa forma, Fisher particionou as causas da
variação fenotípica em uma porção explicada
por fatores genéticos e uma porção não explicada
ApoE e colesterol em uma população canadense
Modelo de Fisher
Esta partição das causas da variação apenas
podem ser feitas no nível da população.
µ= 174.6
σ2p = 732.5
Freqüência relativa
σ2p =
σ2g +
σ2e
Phenotypic Variance = Genetic Variance + Unexplained Variance
3/3
3/4
4/4
2/2
2/3
2/4
O fenótipo de um indivíduo é uma interação
inseparável entre genótipo e ambiente.
Colesterol total no soro (mg/dl)
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