Citologia Cervical Convencional versus Citologia em Meio Líquido

Citologia Cervical Convencional versus Citologia em Meio Líquido: Comparação da
Sensibilidade e Custo-Benefício1
Cervical Conventional Cytology vs Liquid based Citology: Comparison of Sensitivity
and Sost-Effective
Rafaela Barbosa Leite de Andrade2
Jairo Batista da Silva3
Resumo
Esse estudo tem como objetivo revisão e comparação de métodos em Citologia Convencional
(CC) e Citologia em meio líquido (CML) através da detecção de patologias cervicais, levando
em conta que o exame de Papanicolaou é atualmente o mais viável no Brasil e é também o
melhor método, considerando-se o custo-benefício, na detecção de lesões causadas pelo HPV.
Com o avanço da ciência e desenvolvimento de novas técnicas observa-se a necessidade de se
conhecer os benefícios de novas metodologias que possibilitem resultados mais sensíveis ou
tão satisfatórios quanto a CC. Vários trabalhos publicados mostram que a CML tem maior
sensibilidade, além disso, essa nova técnica apresenta algumas vantagens em relação a CC.
Apesar das vantagens e benefícios a técnica de CML apresenta-se com maior custo, mas esta
vem sendo apresentada não como substituta, mas como uma técnica de aprimoramento da CC.
Abstract
The objective of this study is review and comparison of methods in Citology Conventional
(CC) and liquid based Citology (LBC), by detecting cervical pathologies, considering that
smears PAP is more viable nowadays in Brasil and also the best method in relation costeffective in detection of lesions caused by HPV. The advance of science and development of
new techniques is observed that need to know the benefits of new methodologies that enable
more sensitive result or so satisfactory like CC. Many jobs 1were published and shows that
LBC have the highest sensitivity, furthermore, this new technique have some advantages over
the CC. Despite the advantages and benefits of this technique LBC presents a higher cost, but
this has been presented not as a substitute but as a technique of enhancement for CC.
1
TCC apresentado ao Programa de Pós-graduação em Citopatologia Ginecológica, da Pontifícia Universidade
Católica de Goiás, para a obtenção do título de “Especialista em Citopatologia Ginecológica”, no ano de 2013.
2
Aluna de pós-graduação em Citopatologia, PUC-GO. Contato: [email protected]
3
Orientador e Professor Mestre da Pós-graduação em Citopatologia Ginecológica, PUC-GO.
Introdução
No Brasil, conforme o Instituto Nacional do Câncer (INCA), o carcinoma de colo
uterino é a quarta causa de morte de mulheres acometidas pelo câncer, que por ano, faz 4.800
vítimas fatais e apresenta 18.430 novos casos. Apesar do avanço na capacidade de realizar
diagnósticos, o câncer do colo do útero continua sendo importante problema de saúde publica.
As estimativas desse avanço evidenciam que na década de 1990, 70% dos casos
diagnosticados eram da doença invasiva. Ou seja: o estágio mais agressivo da doença.
Atualmente 44% dos casos são de lesão precursora do câncer, chamada in situ. Esse tipo de
lesão é localizada1.
A citologia cervical juntamente com a colposcopia e a histologia do colo uterino
forma o conjunto diagnóstico na busca das patologias cervicais2. Sendo a Citologia
Convencional (CC) exame de fácil aplicabilidade e de rastreamento, mas não de diagnóstico
definitivo, é que se observa a importância da sensibilidade do exame de Papanicolaou.
Vários estudos apontam para índices não ideais de sensibilidade da CC, entre as
causas apresentadas estão: representação insuficiente de células escamosas, endocervicais e da
Junção escamo-colunar (JEC), ressecamento e/ou má fixação do material, má distribuição das
células no esfregaço, presença de leucócitos, hemácias e restos celulares em excesso3. Estes
fatores estão diretamente ligados com a coleta, intimamente relacionada com a habilidade do
coletador, ou com o preparo das amostras, que pode influenciar na acurácia do rastreamento
citológico e na interpretação dos resultados finais. Falhas na coleta são apontadas como
responsáveis por até 66% de resultados falso-negativos4.
Apesar das limitações e falhas da CC, a grande vantagem do método é o baixo custo,
o que possibilita a utilização em larga escala por programas de saúde do governo.
A CML é um método que foi desenvolvido recentemente e vem apresentando
algumas vantagens em relação à CC. Este novo método tem sido nos últimos anos uma
importante alternativa para melhorar a sensibilidade do exame de Papanicolaou, em especial
melhorando a qualidade de fixação do material e a homogeneidade da distribuição celular no
esfregaço. Além disso, a presença de 100% do material coletado no líquido fixador possibilita
testes histoquímicos e de biologia molecular e novos exames se necessárioscom o mesmo
material, além de um menor número de resultados falso-negativos e de esfregaços
insatisfatórios. A preservação celular com melhora da qualidade da amostra facilita a leitura,
reduzindo o tempo de duração dos exames em 30%, o que aumenta a produtividade dos
laboratórios5.
Possivelmente devido a estes fatores, tem-se obtido menores índices de resultados
falso- negativos com esta metodologia em relação à convencional6.
Objetivos
O objetivo deste estudo é revisar as diferenças entre os métodos de CC e CML,
procurando mostrar as vantagens e desvantagens das metodologias na busca de resultados
mais sensíveis e que apresentem melhor custo-benefício para identificação das patologias
cervicais.
Materiais e métodos
Este estudo utilizou a internet para a pesquisa de bibliotecas virtuais e artigos
científicos de livre acesso, além de livros com assuntos relacionados a métodos de Citologia
Convencional e Citologia de meio-líquido.
Foi realizada uma abordagem comparativa em que foram pontuadas as vantagens e
desvantagens das duas metodologias.
Palavras-chave: Esfregaços. Citologia. Colposcopia. HPV. Rastreamento. Falsopositivo. Falso-negativo. Sensibilidade. Especificidade.
A qualidade dos esfregaços nas duas metodologias
Estudos de literatura indicam que o preparado em meio líquido reduz o número de
esfregaços insatisfatórios e melhora a sensibilidade diagnóstica da citologia, no entanto, a
diferença estatística pode ser variável.
A comparação dos achados citológicos entre preparado convencional e em meio
líquido mostra números não muito discrepantes em um estudo realizado entre novembro de
2002 e dezembro de 2003 com 167 mulheres, provenientes do Sistema Único de Saúde, com
idades entre 17 e 73 anos, com citologia alterada, com colo uterino íntegro, não grávidas e
sem história de câncer do trato genital inferior que se submeteram à avaliação no ambulatório
de Patologia do Trato Genital Inferior e Colposcopia do Serviço de Ginecologia da
Universidade Federal de Juiz de Fora – Hospital Universitário (HU –UFJF)7.O que não seria
de se esperar é que observou-se aumento no número de amostras insatisfatórias e
sensibilidade equivalente, tratando-se de CML.
Duas razões poderiam explicar esse achado, a primeira razão é que o primeiro
espécime colhido, em todos os casos, foi utilizado para realizar a citologia convencional,
ficando, a segunda colheita, destinada aos novos exames, preparado citológico em meio
líquido e testes biomoleculares. Esse viés já era esperado, pois em estudos anteriores há
referências sobre a pior qualidade da segunda amostra para análise citológica, pela presença
de hemorragia ou pequeno número de células para análise.
A segunda razão estaria relacionada à experiência dos citopatologistas com o novo
preparado citológico. Apesar de os padrões de anormalidade serem os mesmos, assim como a
classificação, o preparado em meio líquido tem certas nuances na apresentação celular,
distintas do convencional. Além disso, alguns sinais presentes neste último, como a diátese
tumoral, em virtude do fundo limpo da lâmina, podem não aparecer e, com isso, deixar de
orientar o citopatologista. Por isso é imperioso fazer novo treinamento, intenso e eficaz, para
aqueles que gostariam de trabalhar com a citologia em meio líquido.
Em outro estudo realizado em 100 das 400 mulheres que compareceram à consulta
de rotina por ordem de agendamento e que realizaram a coleta colpocitológica em um
consultório privado da cidade de Ji-Paraná (RO), dos cem esfregaços de CC, dois se
apresentaram insatisfatórios por dessecamento (2%) e, entre os cem esfregaços de CML, um
se mostrou insatisfatório por excesso de hemácias (1%). Não houve nenhum caso de citologia
insatisfatória nas duas técnicas para a mesma paciente5.
Em relação à qualidade dos esfregaços, na CC, os elementos da junção escamocolunar (JEC) foram observados em 90 das 97 CC satisfatórias (93%) dos casos, e, na CML,
em 81 dos 97 exames (84%). Essa diferença teve significância estatística (p=0,04)5.
Em relação à qualidade dos esfregaços, o encontro de células endocervicais e/ou
metaplásicas foi maior na CC do que na CML, resultado estatisticamente significante5.
Esses dois estudos concordam entre si devido ter-se realizado coleta para os dois
tipos de amostra ao mesmo tempo, sem alternância de paciente para paciente. E como já
citado anteriormente essa pode ter sido a razão da diminuição de células da JEC presentes no
preparado de CML.
Quando se trata de alternância do tipo de preparado a cada paciente os resultados
mostram-se diferentes, sem significância estatística para a qualidade dos esfregaços.
Em estudo realizado em pacientes do Serviço de Propedêutica do Colo Uterino da
Maternidade Odete Valadares (MOV) de Belo Horizonte e pacientes do Centro de Tratamento
de Doenças Sexualmente Transmissíveis (CTDST) do Distrito Centro-Sul da Prefeitura de
Belo Horizonte, em relação ao achado da representação de células da JEC de todos os
esfregaços examinados, notou-se que, em esfregaços convencionais, 95,4% apresentavam
amostra satisfatória, 4% das amostras estavam sem representação das células da JEC e 0,6%
foram consideradas insatisfatórias. Nos esfregaços da CML, 95,2% tinham amostra
satisfatória, 3,6% estavam sem representação das células da JEC e 1,2% das amostras foram
consideradas insatisfatórias. Portanto, os resultados mostram que há concordância entre CC e
a CML de 89,7% (105/117 pacientes)8.
Nota-se, no que diz respeito à qualidade das amostras coletadas, que a representação
celular depende muito do tempo em que foram realizadas as coletas. Em dois dos trabalhos
citados, por se tratarem de pesquisa e avaliação do melhor método as amostras foram
processadas simultaneamente, já em outro, realizado com maior número de mulheres, em que
estas foram divididas em grupos e as coletas realizadas variaram a cada paciente, houve
concordância entre os dois métodos avaliados.
A sensibilidade das duas metodologias nos achados (Resultados falso-negativos e
resultados falso-positivos)
Sabe-se que existe forte correlação entre as anormalidades detectadas pelo exame
citológico e a detecção do HPV. Embora cerca de 11% das mulheres com citologia normal
apresentem HPV detectável, esta proporção atinge 73% entre aquelas cujos exames mostram
alguma alteração9.
Um importante aspecto a ser considerado quando se avalia a utilização dos testes de
detecção viral nos programas de rastreamento é a estimativa de risco que uma mulher com
citologia normal possa vir a desenvolver ou apresentar NIC ou câncer cervical: estudos
transversais têm demonstrado relação proporcional entre a detecção do HPV e a evolução das
mulheres com citologia inicialmente normal para lesões de alto grau.
Nota-se a importância da sensibilidade do exame de citologia quando se trata da
detecção precoce das lesões causadas pelo HPV já que exames de rastreamento, como o teste
de captura de híbridos, ainda são inviáveis por apresentarem alto custo em países em
desenvolvimento, como no Brasil. Portanto o acesso da população a esse tipo de exame ainda
é restrito, contendo-se apenas no rastreamento pela CC, no entanto, a CML poderia ser uma
alternativa para o aumento da sensibilidade do exame de Papanicolaou.
Dentre as atipias celulares identificadas no exame citológico estão tanto as de células
glandulares como as de células escamosas (ASC), merecendo especial atenção, pois incluem
atipias celulares de significado indeterminado (ASC-US), lesão intra- epitelial de baixo grau
(LSIL), lesão intra-epitelial de alto grau (HSIL) e lesão intra-epitelial de alto grau não
podendo excluir micro-invasão (ASC-H).
No mesmo estudo, já citado anteriormente, realizado pela Universidade Federal de
Juiz de Fora – Hospital Universitário (HU–UFJF),das 167 mulheres incluídas, apesar de terem
sido encaminhadas por apresentarem exame citológico com algum grau de anormalidade,
notou-se que 31,7% das amostras convencionais e 32,9% daquelas fixadas em meio líquido
apresentavam células sem qualquer alteração. Vinte e sete pacientes (16,2%) tinham
colposcopia normal e, por isso, não foram submetidas à biópsia de colo uterino7.
Nos 12 casos (18,8%) em que a citologia convencional era normal, o padrão-ouro
(colposcopia associada à histologia) mostrou tratar-se de HSIL ou câncer, portanto trata-se de
resultados falso-negativos. Ressalta-se a importância do diagnóstico de ASC-H, pois dos
cinco casos catalogados como tal, todos se referiam a HSIL ou câncer. Por sua vez, entre as
pacientes com ASC-US (18), somente um caso era de lesão grave. Nos cinco casos com
resultado insatisfatório, os estudos anatomopatológicos mostraram dois casos de LSIL, dois
de HSIL e um câncer7.
No que diz respeito ao preparado em meio líquido, dos 44 casos catalogados como
normais, 16 (26,2%) eram falso-negativos, pois o resultado anatomopatológico revelou HSIL
ou câncer. De modo análogo aos resultados do preparado convencional, 80% das citologias
com células de ASC-H tinham HSIL ou câncer no anatomopatológico, sendo que isso não
ocorreu em qualquer caso que evidenciasse ASC-US. Tal como computado para o preparado
convencional, para o preparado em meio líquido excluíram-se os 12 casos com resultado
insatisfatório. Nesses, não se efetuou a biópsia por ausência de imagem colposcópica atípica
em dois casos; quatro tiveram resultado anatomopatológico de LSIL; cinco com HSIL e um
caso de câncer7.
Por sua vez, os falso-negativos ocorrem em dois terços das vezes por erros na coleta,
quando não se colhe ou não se transferem as células doentes para as lâminas citológicas.
Também é conhecido que à medida que a doença se torna mais grave, a descamação celular
aumenta e, com isso, há melhora da sensibilidade do exame citológico. Portanto, existe maior
possibilidade de erro do exame clássico em populações sadias do que em populações já
doentes.
Também no mesmo estudo realizado na cidade de Ji-Paraná (RO), considerando
somente os casos nos quais o diagnóstico citológico foi positivo, a CML teve maior
capacidade de diagnosticar estes casos (28/117, 23,9%) que a CC (23/117, 19,7%). Concluiuse que a CC e a CML possuem uma concordância quase perfeita. A CML detectou 18,7% de
lesões escamosas intra-epiteliais e invasoras, ao passo que, na convencional, o índice de
detecção foi mais baixo (15,6%). A CML detectou 39% a mais de HSIL e 112% a mais de
carcinomas8.
Conforme relatado nos diagnósticos histopatológicos, que mostra a correlação dos
resultados da CC e da biópsia de 77 pacientes, a concordância para as cinco categorias
diagnósticas (CC, CML, colposcopia, histologia e PCR) foi de 36/77 (46,7%) esta
concordância é razoável. A sensibilidade encontrada para a CC foi de 34,8%, especificidade
de 90,3%, valor preditivo positivo (VPP) de 84,2% e valor preditivo negativo (VPN) de
48,3%. Detectou-se 9,7% (3/31) de casos FP e 51,7% de FN (30/58)8.
De acordo com dados da CML e da biópsia de 59 pacientes observou-se uma
concordância de 52,2% (35/67 pacientes) para as cinco categorias diagnósticas indicando que
existe uma concordância razoável entre o diagnóstico histopatológico e a citologia em meio
líquido. A sensibilidade encontrada foi de 45,7%, especificidade, 87,5%; VPP, 84,2% e VPN,
52,5%. Pode-se observar uma taxa menor de casos falso-negativos (47,5%,19/40) e maior de
falso-positivos (12,5%) em relação à CC8.
Sabe-se que a citologia é um método no qual o diagnóstico é um tanto subjetivo,
havendo variação inter e intraobservador importante no diagnóstico citopatológico,
principalmente nas LSIL10. No entanto, o reconhecimento dos sinais não clássicos nos
esfregaços (bi ou multinucleação, halo perinuclear, disceratose leve e núcleo hipercromático)
poderia aumentar o número de casos de infecção pelo HPV diagnosticado pela citologia. Isto
seria muito importante, uma vez que tem sido verificado um número considerável de
esfregaços negativos em pacientes com alterações clínicas sugestivas da infecção pelo vírus,
cujo diagnóstico é confirmado através de outros métodos, como por exemplo, a biópsia e as
técnicas moleculares11,12.
Observações sobre custo-efetividade
Os novos métodos introduzidos para o rastreamento do câncer cervical têm sido
objeto de diversos estudos de custo-efetividade, em particular por agências internacionais de
avaliação tecnológica (MSAC - Medical Services Advisory Committee) responsáveis, em
seus países, por auxiliar nas decisões relativas à cobertura e ao reembolso desses
procedimentos pelos sistemas de saúde, público e privados. Em geral, os estudos e revisões
parecem apontar que, embora esses testes mostrem melhor acurácia diagnóstica, com
sensibilidade igual ou maior que a do teste de Papanicolaou, as incertezas presentes nos
modelos empregados ainda não permitem concluir por maior custo-efetividade13.
Os casos citados mostram que para detecção de lesões de alto grau, o desempenho
diagnóstico do método de CML não apresenta vantagens muito significativas ao do método
convencional. No entanto, sobram trabalhos desenvolvidos em países desenvolvidos ou em
cidades desenvolvidas de países em desenvolvimento que, em geral, apresentam baixa
prevalência de lesões graves14. Por isso, não é surpresa que num universo de poucas lesões,
ambos os métodos tenham desempenho similar.
Dados retirados de população de alto risco mostram que o método de CML pode ser
uma poderosa ferramenta para aumentar o diagnóstico de lesões graves. O mesmo rigor
matemático dessas publicações evidenciou, por outro lado, o grande desempenho dos métodos
citológicos preparados em base líquida para identificação de lesões de baixo grau (geralmente
com menor celularidade que as de alto grau) em comparação ao método convencional, além
de terem uma incontestável superioridade na obtenção de amostras satisfatórias para análise,
com importantes índices de adequabilidade e homogeneização de coloração15.
É possível também, considerar o tempo de coleta do exame citológico cervical, que
se reduz de maneira estatisticamente significativa com o emprego de técnicas de citologia em
meio líquido. Estudos de meta-análise, realizados na comparação entre diferentes
metodologias de CML, constataram que a coleta em meio líquido foi em torno de 1 minuto
mais rápida do que a citologia convencional. Também se reduziu o tempo de interpretação das
lâminas, em torno de 1 minuto e 23 segundos por exame16,17. Em concordância, outro estudo
demonstrou que o tempo de rastreamento com a citologia em meio líquido foi
significativamente menor do que com a citologia convencional (3,2 minutos versus 6,1
minutos, respectivamente). Contudo, o tempo de processamento do material no laboratório
aumenta, e desta forma aumentam também os custos do exame18.
Conclusão
Quando analisamos algumas discordâncias pontuais da literatura acerca da validade
dos exames citológicos cervicais, convencional ou em meio líquido, observamos que a coleta
das amostras é essencial para todo o processo diagnóstico. Logo, a CML pressupõe uma clara
melhoria na exclusão de artefatos que podem obscurecer a interpretação morfológica, uma das
maiores causas de resultados falso-negativos, e concentrar as células a áreas menores,
facilitando a leitura manual. Além disso, a amostra é imediatamente colocada num líquido
conservante que faz com que a fixação e a coloração sejam de melhor qualidade que as
geralmente observadas nos preparados convencionais.
Quanto a redução no tempo da coleta, de 1 ou 2 minutos, apesar de ser apontada
como significativa do ponto de vista estatístico, não parece influenciar de maneira
contundente a evolução da consulta ginecológica, contrariamente à redução do tempo de
avaliação das lâminas que pode ser viável devido a maiores demandas e também pela
existência de casos mais complicados em que se exige mais do examinador, caso a lâmina
tenha que passar por revisão2.
Em relação à incidência de resultados falso-positivos, há uma similaridade para as
duas metodologias e existe uma grande concordância dos resultados citológicos demonstrados
em vários estudos, que são mais evidentes nos casos negativos.
Por conseguinte, a sensibilidade e a especificidade se mostram com valores parecidos
entre as citologias convencionais e em meio líquido, demonstrando que tanto o método
convencional como o de base líquida não definem certeza diagnóstica, pois são métodos de
rastreio, e optar pela CML pode oferece as vantagens metodológicas já mencionadas, aceitálas ou não depende de uma série de fatores que no Brasil geralmente são resumidos ao custo.
Talvez no futuro esta realidade se desfaça e não seja um empecilho ao rastreamento do câncer
cervical, pois já existem opções metodológicas, hoje viabilizadas pelos meios líquidos, para
melhorar a qualidade do rastreio, que não excluem o método de Papanicolaou, mas
incorporam suas melhores qualidades (especificidade, por exemplo) e minimizam seus
defeitos (sensibilidade)19.
Referências
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