Parte 3 - Escolas de Verão em Química Farmacêutica e Medicinal

Introdução à Química
Farmacêutica Medicinal
Eliezer J. Barreiro
Parte 3
Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas
http://www.lassbio.icb.ufrj.br/
eliezer  2016
Introdução a Química Farmacêutica Medicinal
Sumário; DEFINIÇÃO, Objetivos,
Objetivos, multidisciplinaridade e Termos da QUÍMICA
Medicinal; FÁRMACO X MEDICAMENTO; ESTÁGIOS do processo de DDD;
conceito de COMPOSTO-protótipo; AS fases DA ação dos FÁRMACOS:
PK & PD; QUEM são OS biorreceptores; o PARADIGMA de Fischer; o
centenário modelo chave-fechadura; ligações-H; os ALFABETOS bioquímicos; A
importância das ligações frágeis; Topografia 3D dos BIORRECEPTORES; TIPOS de
interações FÁRMACOS-biorreceptores
biorreceptores;
biorreceptores; Sítios DE reconhecimento MOLECULAR;
SIMILARIDADE MOLECULAR; QUÍMICA COMPUTACIONAL; Pontos e grupos
FARMACOFÓRICOS, auxofóricos e toxicofóricos; AAS; bent Samuelsson; Sune
bergstron; John VANE; penicilina: Fleming; Ernest Chain; Howard FLOREY; Estatinas;
AS
razões moleculares DA ação dos fármacos = A estrutura química e a atividade:
características estruturais dos FÁRMACOS; dissecação molecular; sutis efeitos da
ESTRUTURA na atividade: James Black e o propranolol; fármacos e quiralidade;
fatores conformacionais; metila; Planejamento RACIONAL; abordagem
fisiológica; Estratégias clássicas e modernas de desenho MOLECULAR; concEito de
estrutura PRIVILEGIADA, scaffold molecular & FRAGMENTO molecular;
Técnicas
hifenadas; Estratégias clássicas: BIOSOSTERISMO; hibridação
molecular; simplificação molecular; OS FÁRMACOS inteligentes do século 21:
fÁRMACOS multi-alvos; Tinibes; LASSBiio-1819; Inovação & patentes;epílogo
Quiralidade
Glicina
Leucina
Alanina
Valina
Isoleucina
Lisina
Tirosina
Fenilalanina
Fenilalanina
Alanina
Alanina
Triptofano
Tirosina
Serina
Histidina
Cisteína
A importância das “ligações” frágeis...
Linus C. Pauling
1901-1994
“ligações”
de hidrogênio ...
D—H……..A
1954, 1962
2,6-3,2 A
Proteínas, carboidratos, DNA, fosofolipídeos, canais iônicos
Ligação de hidrogênio = H2O
20 amino-ácidos
Carboidratos
essenciais
intermolecular
Consequências ligação-H
O
CH3
N
NH
NH
S
O
CH3
Topografia dos Biorreceptores
Estrutura 3D do alvo terapêutico
Fármaco
Sítio de reconhecimento molecular
Interações π
Cation-π
Intramolecular
Tipos de interações F-R
H
Iônica (carga-carga)
H
N
NH
O
H
Dipolo induzido-dipolo
N
H
H
O
δ-
∆G = 20-40 kJ/mol
N
δ-
δ+
H
δ+
O
N
O
H
Carga-dipolo
H
δ+
δ+
δ-
∆G = 2 kJ/mol
Dispersão (Van der Waals)
∆G = 12-20 kJ/mol
δ-
Dipolo-dipolo
O
N
δ+
N
H
δ+
∆G = 2-4 kJ/mol
δ-
Carga-dipolo
induzido
Ligação-H
∆G = 4-12 kJ/mol
δ+
δ- N
H
H
doador
N
H
O
δ-
∆G = 4-30 kJ/mol
H
∆G = 2-10 kJ/mol
aceptor
δ-
δ+
δ+
PGF2αα
PGE2
CH3 OH
17
1 CH3
H
H
14
8 H
O
testosterona
O
CH3
CH3
17
1
CH3
H
H
14
8 H
O
progesterona
Esqueleto ciclopentano
peridrofenantreno
C19
C21
similaridade molecular
18
CH3
19
H
CH3
C
1
A
O
3
B
H
7
D
H
B/C C/D trans
17
O
21
20 CH3
H
1,41 A
progesterona
testosterona
Introdução a Química Farmacêutica Medicinal
Sumário; – DEFINIÇÃO, Objetivos,
Objetivos, multidisciplinaridade e Termos da
Medicinal; FÁRMACO X MEDICAMENTO; ESTÁGIOS do processo de
DDD; conceito de COMPOSTO-protótipo; AS fases DA ação dos
FÁRMACOS: PK & PD; QUEM são OS biorreceptores; o PARADIGMA de
QUÍMICA
Fischer; o centenário modelo chave-fechadura; ligações-H; os ALFABETOS bioquímicos;
A importância das ligações frágeis; Topografia 3D dos BIORRECEPTORES; TIPOS
de interações FÁRMACOS-biorreceptores
biorreceptores;
biorreceptores; Sítios DE reconhecimento MOLECULAR;
SIMILARIDADE MOLECULAR;
QUÍMICA COMPUTACIONAL; Pontos e grupos
FARMACOFÓRICOS, auxofóricos e toxicofóricos; AAS; bent Samuelsson; Sune
bergstron; John VANE; penicilina: Fleming; Ernest Chain; Howard FLOREY; Estatinas;
AS
razões moleculares DA ação dos fármacos = A estrutura química e a atividade:
características estruturais dos FÁRMACOS; dissecação molecular; sutis efeitos da
ESTRUTURA na atividade: James Black e o propranolol; fármacos e quiralidade;
fatores conformacionais; metila; Planejamento RACIONAL; abordagem
fisiológica; Estratégias clássicas e modernas de desenho MOLECULAR; concEito de
estrutura PRIVILEGIADA, scaffold molecular & FRAGMENTO molecular;
Técnicas
hifenadas; Estratégias clássicas: BIOSOSTERISMO; hibridação
molecular; simplificação molecular; OS FÁRMACOS inteligentes do século 21:
fÁRMACOS multi-alvos; Tinibes; LASSBiio-1819; Inovação & patentes;epílogo
Estudos das interações F-R
Química Computacional
Martin Karplus
(1930 -
)
Ariel Warshel
(1940 -
)
Michael Levitt
(1947 -
)
Modelagem & dinâmica molecular
“for the development of multiscale models for complex chemical systems”
Metodologia: docking molecular
ANÁLISE CONFORMACIONAL
(método semi-empírico AM1)
SELEÇÃO
DOS
LIGANTES
Eleição da Quimioteca
(LASSBio = 1959)
DOWNLOAD DA
ESTRUTURA do BIORRECEPTOR
construção do modelo
PROTEIN DATA BANK (PDB)
ANCORAMENTO DOS
LIGANTES
FlexX
SELEÇÃO DA
ESTRUTURA
DE REFERÊNCIA
DETERMINAÇÃO DA ENERGIA
LIVRE DE INTERAÇÂO (∆
∆Ginteração)
Sybyl, Version 8.0, Tripos Associates (Licença # 7512)
Spartan Pro; Wavefunction, Inc. (Licença # 1-001259 )
DETERMINAÇÃO
DOS PONTOS
FARMACOFÓRICOS
HIV
Aplicação
Modos de ligação do imatinibe com a ABL. Os átomos de hidrogênio foram eliminados para
facilitar a visualização. Ligações-H estão representadas por linhas pontilhadas verdes.
CM Avila, NC Romeiro, Rev. Virtual Quim., 2010, 2 (1), 59-82
http://www.uff.br/rvq
His361
Phe382
Tyr253
Asp381
Phe359
Phe317
Glu286
Thr315
Met290
Ile313
Estrutura do imatinibe complexado no domínio da h-ABL-K (código no PDB: 2HYY;
Resolução= 2,4 Å) obtida por ancoramento molecular com o programa FlexX (licença # 7512)..
Valor de energia livre de ligação teórica (∆Glig) de -35,751 kJ/mol.
http://www.wwpdb.org/
R Wang et al., The PDBbind database: collection of binding affinities for protein-ligand complexes with known three-dimensional
structures, J Med Chem 2004, 47, 2977.
Y-C Chen, Docking Beware!
Trends in Pharmacological Sciences, 2015, 36, 78
RA Copeland et al., Drug-target residence time &
its implications for lead optimization,
Nature Reviews Drug Discovery 2006, 5, 730
docking; flexible docking or rigid docking
computer-aided drug design (CADD);
molecular dynamics (MD);
ligand-based drug design;
residence time; occupation time;
O encaixe induzido F-R
ligand-based drug design
Nível hierárquico da descrição
da complementaridade F-R
Complicadores:
• Encaixe-induzido
• Conformação bioativa
• Inibição alostérica/ortostérica
A fase farmacodinâmica (PD)
Medindo o efeito terapêutico
Dose & concentração; IC50 & ED50
Introdução à Química
Farmacêutica Medicinal
Eliezer J. Barreiro
Parte 4
Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas
http://www.lassbio.icb.ufrj.br/
eliezer  2016
Introdução a Química Farmacêutica Medicinal
Sumário; – DEFINIÇÃO, Objetivos,
Objetivos, multidisciplinaridade e Termos da
Medicinal; FÁRMACO X MEDICAMENTO; ESTÁGIOS do processo de
DDD; conceito de COMPOSTO-protótipo; AS fases DA ação dos
FÁRMACOS: PK & PD; QUEM são OS biorreceptores; o PARADIGMA de
QUÍMICA
Fischer; o centenário modelo chave-fechadura; ligações-H; os ALFABETOS bioquímicos;
A importância das ligações frágeis; Topografia 3D dos BIORRECEPTORES; TIPOS
de interações FÁRMACOS-biorreceptores
biorreceptores;
biorreceptores; Sítios DE reconhecimento MOLECULAR;
SIMILARIDADE MOLECULAR;
QUÍMICA COMPUTACIONAL; Pontos e grupos
FARMACOFÓRICOS, auxofóricos e toxicofóricos; AAS; bent Samuelsson; Sune
bergstron; John VANE; penicilina: Fleming; Ernest Chain; Howard FLOREY; Estatinas;
AS
razões moleculares DA ação dos fármacos = A estrutura química e a atividade:
características estruturais dos FÁRMACOS; dissecação molecular; sutis efeitos da
ESTRUTURA na atividade: James Black e o propranolol; fármacos e quiralidade;
fatores conformacionais; metila; Planejamento RACIONAL; abordagem
fisiológica; Estratégias clássicas e modernas de desenho MOLECULAR; concEito de
estrutura PRIVILEGIADA, scaffold molecular & FRAGMENTO molecular;
Técnicas
hifenadas; Estratégias clássicas: BIOSOSTERISMO; hibridação
molecular; simplificação molecular; OS FÁRMACOS inteligentes do século 21:
fÁRMACOS multi-alvos; Tinibes; LASSBiio-1819; Inovação & patentes;epílogo
• Grupamento
Farmacofórico
/ farmacóforo
• São as subunidades moleculares
essenciais ao reconhecimento
molecular primário que permitem
as melhores interações
supramoleculares entre um
biorreceptor e um fármaco.
Molécula salva-vidas...
Antibióticos
β-lactâmicos
O acaso ajuda a sorte
Alexander Fleming
1877 – L. Pasteur
1881-1955
1897 - Ernest Duchesne, Lyon
1928 – A Fleming, Londres
1939 – Florey & Chain
1943 – RB Woodward, R Robinson
E. Boris Chain
1945 - Dorothy C. Hodgkin
1906-1979
1948 – Patente de processo
Howard W. Florey
1898-1968
1945
1957 –John Sheehan, MIT
EB Chain et al.,
Lancet 1940, 2, 226
Dorothy C. Hodgkin
1964
1910-1994
MD Vargas, Rev Virtual Quim 2012, 4, 85
O sistema β-lactâmico
amida
amida
amida
Face-β
amida
Farmacóforo
Face-α
α
Grupo farmacofórico
Ácido clavulânico
SAR (REA) penicilinas
Existem > 75000 β-lactâmicos
1ª, 2ª, 3ª e 4ª gerações
Mecanismos de resistência
ácido clavulânico
Associação amoxilina
/ác. clavulânico
Multidrug evolutionary strategies
to reverse antibiotic resistance
M.l. Baym, L. K. Stone, R. Kishony
Science, 2016, 351, 10.1126/science.aad3292
Super-antibióticos
1,5g
ZerbaxaR
Ceftolozana
1,0g
Gram-
Tazobactama
0,5g
Cubicina
Daptomycin inj. (0.5 g)
LY 146032
Streptomyces roseosporus
Cubist Pharmaceuticals
Daptomicina (cubicina) é uma antibiótico lipopeptídico usado no tratamento
de infecções sistêmicas provocadas por superbactérias Gram-+
Grupamento farmacofór
A classe de medicamentos
mais valiosa da história!
N
atorvastatina
pitavastatina
rosuvastatina
Grupamento
farmacofórico
ácido β,δ
δ-dihidroxi
heptanóico
F
N
F
N
Sistema terfenilíco
Grupamento auxofórico
Pontos
farmacofóricos
Bióforos
1996
(1991)
5R
3R
Bruce D. Roth
1982 – Park Davis /
Warner-Lambert
1985 – Síntese CI 981
Ácido 1H-pirroleptanóico
Prog. Med. Chem. 2002, 40, 1
atorvastatina
HMG-CoA redutase (HMGCoARi)
2003 – blockbuster
US$150 billion in sales (15 years)
2011- Patent expired (Nov.30)
US patent 4681893
2000 - Pfizer $90.2 billion
Campus da Pfizer em Sandwich, UK
Oxamniquine, sildenafil, fluconazole, prazozin, maraviroc...