Câncer Hiperplasia: Diferentes tipos celulares Câncer Proliferação

Câncer
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Hiperplasia: Diferentes tipos celulares
Câncer
 Proliferação de mesmo clone neoplásico
 Genótipo semelhante
 Descontrole do crescimento celular (mitose)
• Check-pojnt G1-S : antes da fase S
• Check-point G2-M : antes de entrar em mitose
Mecanismos genéticos:
 Proteínas no ponto G1-S
– Favorecem ou impedem entrada na fase S
 Proteína Rb (Retinoblastoma)
– Age nessa fase se ligando a proteína E2F
• E2F induz a transcrição de genes necessários a replicação do DNA
– Rb é uma proteína inibitória para a replicação
– Impede a entrada na fase S
– Rb só funciona em seu estado hipofosforilado
• Ciclina D e E fosforilam a proteína Rb
• Elas a impedem de se ligar a E2F, induz entrada em S
 P53 (Gene mais freqüentemente mutado em CA)
– Induz transcrição de genes que estimulam a apoptose das células
• Avalia se o DNA celular está muito mutado, caso esteja, induz a morte celular programada
(apoptose)
Mutações em câncer:
 Maior parte das vezes gene que regulam a divisão celular
 Três principais classes de genes
– Oncogenes
o Induzem entrada em fase S
– Fatores de transcrição
– Fatores de crescimento
– Tirosinoquinases
– Proteínas transdutoras de sinal
o Proto-oncogene: Gene exercendo sua função normal na célula
o Oncogene ativado: Gene com ação alterada na célula, por mutação, p.e.
o Oncogene: Não especifica se está ativado ou não
– Anti-oncogenes = gene supressor tumoral
– Genes de reparo do DNA
ONCOGENES
A maioria das mutações nos oncogenes são Somáticas (Não se transmitem), Dominantes, De ganho de
função. Aumentam a taxa de multiplicação celular (↑chance de ocorrerem novas mutações nos oncogenes 
Câncer)
Mecanismos de ativação (oncogene ativado)
 Mutação : Somáticas, dominantes e de ganho de função
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Inserção viral: HPV, EBV e HBV
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Mais relacionado a retrovírus
Ciclo lítico: Multiplicação viral e morte celular, menos risco de CA
Ciclo lisogênico: Vírus se integra ao DNA, semelhante a mutação do DNA
 Maior poder carcinogênico
 DNA vírus atuam separando Rb do E2F (não por fosforilação) promovendo replicação e fase S
HPV - Carcinoma de colo, cólon e reto
EBV - Linfoma de Burkitt
HBV – Hepatocarcinoma
Translocação : Cromossomo Philadelphia
 Pode ativar esses oncogenes, aumenta a multiplicação celular, levando ao câncer
 Cromossomo Philadelphia:
o É o modelo mais conhecido: t (9q34,22q11)
o Genes bcr e abl  tirosinoquinases
 9q34 – gene abl – oncogene, se ativa na quebra - Abelson
 22q11 – gene bcr – breakpoint cluster region
o 90% dos casos de LMC – indica bom prog.
o 10% dos casos de LLA – mau prognóstico
o Bcr-abl é ativado continuamente causando instabilidade genômica e facilitando crises blásticas
 Mesilato de Imatinib (Glivec): Inibe potentemente tirosinoquinase Bcr-abl
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
Linfomas envolvendo: t(8q24,14q), t(8q24,22q), t(8q24,2q)
Em 8q24 há o proto-oncogene C-Myc
Translocação: esse gene inteiro fica perto dos sítios de genes de Imunoglobina
Quando gene da Ig é transcrito, C-Myc tb
Amplificação : Double-minute, N-Myc no neuroblastoma
 Double-minute ou duplo-minuto
 DNA extra-cromossômico com várias cópias de oncogene amplificado
 Fases avançadas de tumores sólidos
 No neuroblastoma a amplificação do N-Myc pode resultar em:
 Duplo-minuto
 Aumento do cromossoma 2 às custas de um bloco de DNA que não se bandeia devido à múltiplos genes
N-Myc (Regiões HSR – Homogeneously staining region)
ANTIONCOGENES
 Genes supressores tumorais
– Menos freqüentes que os oncogenes
– Tendem a inibir a multiplicação celular
– Mutações
• Acarretam perda de função
• Recessivas
• Constitutivas (mais freqüente) ou somáticas
 Estão relacionadas às formas hereditárias
– Mama – 5-10%, próstata –5%, ovário, melanoma, colorretal, pulmão, bexiga e a maioria dos CA
epiteliais são mais relacionados a padrões hereditários
RETINOBLASTOMA
 É o protótipo do CA hereditário
 Tumor de retina, acomete principalmente crianças
– Unilateral (75%) ou bilateral (25%)
 A primeira metástase é para SNC
– Invade o nervo óptico
 Diagnóstico tardio leva a enucleação
 Diagnóstico precoce com leucocoria
– Pode ter estrabismo ou glaucoma associados
 40% hereditário (AR) / 60% esporádico
 Todos os bilaterais são herdados
– O diagnóstico nesses é mais precoce – 12-18 meses
– 15% dos unilaterais também são herdados
• Então o diagnóstico em geral se confirma aos 3 anos
 Base da Teoria de Knudson (2 hit model)
– Retinoblastoma causado por mutação no gen Rb
– Mutação autossômica recessiva no cromos. 13
– Forma hereditária (60% são mutações “de novo”):
• Células tumorais têm 2 cópias do gene mutadas
• Resto do organismo tem apenas 1 cópia mutada
– Na esporádica o resto do organismo não tem mutação
– Adultos heterozigotos podem fazer retinoma (benigno)
 Na forma hereditária desse CA:
– O tumor ocorre com perda dos dois alelos
– O 1º evento é constitucional (herdado)
– O 2º evento é somático (esporádico)
 Outras complicações do Retinoblastoma:
– Risco aumentado de sarcoma ósseo em áreas irradiadas
• Evitar radioterapia nesses pacientes (Cir, QT ou braquiterapia)
– Retinoblastoma trilateral: Bilateral + Metástase pineal
 O que se herda é o aumento do risco de CA
 Indivíduos heterozigotos para o gene:
– 85-90% fazem retinoblastoma (pentrância do gene)
– Podem transmitir o alelo mutado (50%)
SÍNDROME DO CA MAMA-OVÁRIO
 5% do CA de mama têm padrão hereditário
– 80% destes são S. de CA mama-ovário
 Também é “uma doença recessiva de transmissão dominante”
 Múltiplos casos de CA mama na família
 Idade precoce de aparecimento (< 50 anos)
 Associação com CA ovário ou outros CA
– 2/3 das famílias têm mutação BRCA1 (17q)
– 1/3 das famílias tem mutação BRCA2 (13q)
 Critérios de inclusão
– Presença de CA mama na mãe e na filha
– CA mama na filha e ovário na mãe
– CA ovário na filha e mãe antes dos 50 anos
– CA bilateral mama e/ou ovário antes dos 50
 Histologicamente são ductais infiltrantes
 A forma hereditária é mais comum ser receptores de estrogênio e progesterona –
– Na forma esporárica é mais comum ser receptores +
• Nesses casos se oferece tamoxifeno ou raloxifeno
– Inibidores da aromatase inibem ação estrogênica
 BRCA 1 predispõe a:
– CA de mama (70-80%)
– CA de ovário (20-60%)
– CA de próstata (5-8%)
– CA colorretal (2-3%)
 BRCA 2 predispõe a:
– CA de mama (70-80%)
– CA de mama em homens (6-7%)
– CA ovário (20-40%)
– CA próstata (5-10%)
– CA colorretal (2-3%)
– CA vias biliares e CA pâncreas
 Vigilância e prevenção em BRCA 1 ou 2 +
– Mamografia (ou MRI) a partir dos 30-35 anos
• Não se faz em homens, mesmo com BRCA 2 comprovado
– Exame clínico das mamas a partir de 35-40 anos
– Ou 10 anos antes do CA mais precoce na família
– USG transvaginal e CA 125 (para CA ovário)
– Ooforectomia bilateral profilática
• Apenas se a mulher não deseja mais ter filhos
• Ainda deixa em 12% o risco de carcinomatose peritoneal
• Também reduz em 40% o risco de CA de mama
– Mastectomia bilateral profilática
• Reduz para 1-2% o risco de CA de mama (plastrão)
– Sangue oculto nas fezes anual 35-40 anos (CA colorretal)
– Toque retal e PSA em homens a partir de 35-40 anos
CÂNCER COLORRETAL
 3ª causa de CA em homens e mulheres
 80% do CA colorretal é esporádico
 Dos CA hereditários 90% são poliposos
– Póliopos adenomatosos vilosos (pré-maligno)
• Recurso mnemônico: vilão é o do mal
– Tubulo-vilosos e tubulares podem virar vilosos
– Pólipos hamartomatosos não são pré-malignos
 No CA esporádico a primeira mutação está:
– Células epiteliais no gene APC, K-ras e/ou p53
 Ligado a idade, pólipos, DII, tabaco e dieta
POLIPOSE ADENOMATOSA FAMILIAR
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Ligada aos genes APC (Cr. 5) e MYH
Herda-se a primeira mutção
Os pólipos inicialmente são benignos
Associado a Hipertrofia pigmentar da retina
Diagnóstico coloscópico:
– Mais de 100 pólipos é patognomônico
Risco de CA de 100% aos 40 anos se não tratado
Tramento indicado:
– Colectomia profilática com anastomose íleo-retal.
– Continuar fazendo retossigmoidoscopa a cada 3 anos
– Aconselhamento genético
FAP clássica
Polipose Juvenil
S. de Gardner
– Osteoma, fibroma e cistos sebáceos
S. de Turcot
– Associada a tumores de SNC
Formas não-adenomatosas
– S. de Cowden
– S. de Peutz-Jeghers
– S. de Cronkhite-Canada ( Não-hereditária )
HNPCC – Sd. de Lynch
 Forma não-poliposa
– Na verdade pode ter poucos pólipos
 5 genes responsáveis
– MLH1 e MSH2 (90% dos casos)
– MSH6 (7%), PMS e PMS2
 Tipos de câncer envolvidos:
– CA colorretal (80%) – Se apenas colorretal chama-se Lynch I
– CA endométrio (30-40%) – CA extra-colônico: Lynch II
– CA estômago (20%)
– CA ovário (10%)
– CA urotélio (bexiga e vias urináras)
– CA trato hepato-biliar
– CA SNC
 Diagnóstico:
– Critérios de Amsterdam II:
 3 ou mais membros afetados (2 deles de 1º grau)
 Duas gerações sucessivas afetadas
 1 ou mais desses cânceres relacionados antes dos 50 anos
 Excluir FAP
– Instabilidade de microssatélites
 Mesmo usado para identificação humana
 Falha em gene de reparo de DNA leva a isto
 Patologista seleciona tecido são e tumoral
– Diagnóstico molecular
 Acompanhamento
– USG abdominal / histeroscopia / Imagem SNC
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Retossigmoidoscopia e enema baritado a cada 3 anos
Outras formas importantes:
 Síndrome de Li-Fraumeni
 Síndrome de Cowden
 MEN-1
 MEN-2
 Neurofibromatose I
 Neurofibromatose II