Pandemia de influenza no Brasil: epidemiologia, tratamento e

“Pandemia de Influenza no Brasil: epidemiologia, tratamento e
prevenção da Influenza A (H1N1)”
por
José Cerbino Neto
Tese apresentada com vistas à obtenção do título de Doutor em Ciências
na área de Epidemiologia em Saúde Pública.
Orientador Principal: Prof. Dr. Guilherme Loureiro Werneck
Segundo orientador: Prof. Dr. Carlos Everaldo Alvares Coimbra Junior
Rio de Janeiro, julho de 2012.
Esta tese, intitulada
“Pandemia de Influenza no Brasil: epidemiologia, tratamento e
prevenção da Influenza A (H1N1)”
apresentada por
José Cerbino Neto
foi avaliada pela Banca Examinadora composta pelos seguintes membros:
Prof. Dr. Gerson Oliveira Penna
Prof. Dr. Vitor Laerte Pinto Junior
Prof. Dr. José Fernando Verani
Prof. Dr. Andrey Moreira Cardoso
Prof. Dr. Guilherme Loureiro Werneck – Orientador principal
Tese defendida e aprovada em 23 de julho de 2012.
Catalogação na fonte
Instituto de Comunicação e Informação Científica e Tecnológica
Biblioteca de Saúde Pública
C411
Cerbino Neto, José
Pandemia de Influenza no Brasil: Epidemiologia, Tratamento e
Prevenção da Influenza A (H1N1). / José Cerbino Neto. -- 2012.
xi, 105 f. : il. ; tab. ; graf.
Orientador: Werneck, Guilherme Loureiro
Coimbra Jr, Carlos E. A.
iii
Para Larissa e Joana, por tudo.
iv
Agradecimentos
Gostaria de agradecer aqui a todos os que de alguma forma contribuíram para
a realização desta tese.
Agradeço à Larissa pelo apoio e estímulo em todas as horas. Sem seu carinho e
parceria nestes dezesseis anos essa trajetória não teria sido possível. À Joana agradeço
pela alegria que trouxe para nossas vidas.
Agradeço à minha mãe Sandra e a meus irmãos Bianca e Bruno, por estarem
sempre ao meu lado acreditando no sucesso desta empreitada.
Quero agradecer também aos colegas do Instituto de Pesquisa Evandro Chagas,
onde parte desta tese foi desenvolvida, e em especial à Eveline Quintella, Ananza
Tainá, Alejandro Hasslocher, Valdiléa Veloso e Dra Léa Camillo-Coura, por suas
contribuições diretas ou indiretas para este trabalho.
À Escola Nacional de Saúde Pública e ao Programa de Epidemiologia em Saúde
Pública, na pessoa de seu coordenador Reinaldo Souza Santos, meus sinceros
agradecimentos pela ajuda ao longo de todo o curso.
Aos professores e também amigos Andrey Cardoso, Vitor Laerte e José Verani,
meus agradecimentos pela leitura cuidadosa e contribuições fundamentais para o
conteúdo e forma dos estudos aqui reunidos.
Ao amigo e professor Gerson Penna meu especial obrigado pela ajuda e
generosidade com a qual compartilhou toda a sua experiência como Secretário
Nacional de Vigilância em Saúde durante a pandemia de influenza.
Ao Professor Carlos Coimbra agradeço a compreensão e parceria ao longo de
todo o doutorado.
Ao meu orientador Guilherme Werneck meu muito obrigado por ter acreditado
no projeto. Seu profundo conhecimento científico e metodológico foi o grande
referencial em torno do qual esse trabalho se desenvolveu.
v
On fait la Science avec des faits comme une
maison avec des pierres; mais une accumulation
de faits n’est pas plus une Science qu’un tas de
pierres n’est une maison.1
Henri Poincaré
1
Faz-se ciência com os fatos, como se faz uma casa com pedras; mas uma acumulação de fatos não é
ciência, assim como um monte de pedras não é uma casa.
vi
Resumo
A influenza humana é uma doença infecciosa viral altamente transmissível, de
distribuição global, e que apresenta epidemias sazonais. Pequenas mudanças
antigênicas frequentes (drifts) tornam indivíduos infectados anteriormente apenas
parcialmente protegidos, o que facilita a circulação do vírus anualmente. Quando
ocorrem mudanças antigênicas maiores (shifts), o vírus influenza pode originar
subtipos com potencial pandêmico, como o influenza A (H1N1) de origem suína que
determinou a pandemia de 2009. Nesta tese foram realizados três estudos para
analisar diferentes aspectos desta pandemia no Brasil.
No primeiro estudo foi descrita a distribuição espacial dos óbitos relacionados à
influenza no Brasil em 2009 e 2010. Com os dados disponíveis nos sistemas de
vigilância verificou-se que nas Regiões Sul e Sudeste a mortalidade foi mais alta e mais
concentrada nos meses de inverno. Os resultados sugerem que medidas preventivas
adequadas às características epidemiológicas locais e regionais poderiam ser mais
efetivas no controle da influenza do que recomendações nacionais.
No segundo trabalho analisou-se o impacto do uso do oseltamivir na letalidade
da influenza pandêmica em 426 pacientes internados no Rio de Janeiro em 2009.
Encontrou-se uma redução de 60% no risco de óbito nos pacientes que utilizaram o
oseltamivir até o quarto dia do início dos sintomas.
O terceiro estudo comparou a incidência de eventos adversos em 511
profissionais de saúde vacinados com duas formulações da vacina de vírus fracionado
monovalente contra influenza pandêmica. A vacina sem adjuvante foi aplicada em 171
profissionais, enquanto outros 340 receberam a formulação com o adjuvante lipídico
AS03. A vacina com adjuvante mostrou-se significativamente mais reatogênica, com
risco de reações adversas locais até seis vezes maior do que no grupo vacinado sem
adjuvante.
Os resultados desta tese podem contribuir para o aprimoramento das
estratégias de prevenção e controle da influenza humana no Brasil.
Palavras-chave: Influenza Humana; Vírus da Influenza A Subtipo H1N1; Vacinas
contra Influenza; Antivirais;
vii
Abstract
Human influenza is a viral infectious disease that spreads easily, circulates
worldwide, and causes annual epidemics. The virus is constantly changing because of
the antigenic drifts, making previously infected individuals only partially protected,
what facilitates its seasonal circulation. When major antigenic shifts happen, influenza
virus subtypes with pandemic potential may appear, such as the influenza A (H1N1) of
swine origin that determined the 2009 pandemic. In this thesis we conducted three
studies to examine different aspects of that pandemic in Brazil.
In the first study we described the spatial distribution of influenza-related
deaths in Brazil in 2009 and 2010. With the data available on surveillance systems it
was found that in the South and Southeast Regions mortality was higher and more
concentrated in the winter months. The results suggest that preventive measures
aimed at local and regional epidemiological patterns could be more effective in
controlling influenza than general national recommendations.
In the second study, we analyzed the impact of oseltamivir treatment on
pandemic influenza mortality in 426 hospitalized patients in Rio de Janeiro in 2009. We
found a 60% reduction in risk of death in patients who received oseltamivir within four
days of symptom onset.
The third study compared the incidence of adverse events in 511 health care
workers vaccinated with two formulations of monovalent split virus vaccine against
pandemic influenza. The vaccine without adjuvant was used in 171 individuals, while
340 received the formulation with the lipid adjuvant AS03. The adjuvanted vaccine was
significantly more reactogenic, with the risk of local adverse reactions up to six times
higher than in the group vaccinated with the non-adjuvanted formulation.
The results of this thesis may contribute to the improvement of prevention and
control strategies of human influenza in Brazil.
Key Words: Influenza, Human; Influenza A vírus, H1N1 Subtype; influenza
Vaccines; Antiviral Agents
viii
Sumário
Agradecimentos................................................................................................................ iv
Resumo ............................................................................................................................. vi
Abstract ........................................................................................................................... vii
Sumário ........................................................................................................................... viii
I) Introdução ................................................................................................................... 12
II) Revisão de Literatura .................................................................................................. 16
1) Histórico .................................................................................................................. 16
1.1) Influenza Humana ............................................................................................ 16
1.2) Influenza suína ................................................................................................. 17
1.3) Emergência do vírus influenza A H1N1 pandêmico de linhagem suína .......... 18
2) O vírus ..................................................................................................................... 19
3) Manifestações Clínicas............................................................................................ 21
3.1) Clínica da infecção pelo vírus influenza A(H1N1)pdm09: ................................ 23
4) Tratamento ............................................................................................................. 25
5) Prevenção ............................................................................................................... 27
5.1) Vacinação ......................................................................................................... 27
5.2) Profilaxia........................................................................................................... 28
5.3) Medidas não farmacológicas ........................................................................... 29
6) Epidemiologia ......................................................................................................... 29
6.1) Pandemia de 2009 ........................................................................................... 31
6.2) Pandemia no Brasil........................................................................................... 33
III) Objetivos.................................................................................................................... 36
1) Objetivo geral: ........................................................................................................ 36
2) Objetivos específicos: ............................................................................................. 36
ix
IV) Metodologia .............................................................................................................. 36
1) Diferenças Regionais na Mortalidade Associada à Influenza A H1N1 Pandêmica no
Brasil............................................................................................................................ 36
1.1) Desenho do estudo .......................................................................................... 36
1.2) Área do Estudo ................................................................................................. 37
1.3) Fonte de Dados ................................................................................................ 37
1.4) Análise .............................................................................................................. 37
2) Impacto do uso de oseltamivir na mortalidade por Influenza A(H1N1)pdm09 em
pacientes internados no Rio de Janeiro, Brasil. .......................................................... 38
2.1) População e Desenho do Estudo ..................................................................... 38
2.2) Variáveis ........................................................................................................... 38
2.4) Análise .............................................................................................................. 39
3) Comparação de eventos adversos pós-vacinação contra influenza A (H1N1) pdm09
com ou sem adjuvante entre profissionais de saúde no Rio de Janeiro, Brasil. ........ 40
3.1) Local e População do Estudo ........................................................................... 40
3.2) Coleta de dados................................................................................................ 40
3.3) Análise dos dados............................................................................................. 41
V) Resultados .................................................................................................................. 42
1) Diferenças Regionais na Mortalidade Associada à Influenza A H1N1 Pandêmica no
Brasil............................................................................................................................ 42
Figura 1 – Mortalidade (óbitos por 100.000 habitantes) associada à influenza (CID
10: J10 a J18 e J22) no Brasil e regiões, 2006 a 2010. ............................................. 44
Figura 2 – Mortalidade mensal associada à influenza (CID 10: J10 a J18 e J22) no
Brasil e Regiões (óbitos/100.000 habitantes), 2006 a 2010. .................................. 45
Figura 3 – Óbitos mensais em casos confirmados de Influenza notificados no
SINAN por regiões geográficas, 2009 a 2010. ......................................................... 46
x
2) Impacto do uso de oseltamivir na mortalidade por influenza A(H1N1)pdm09 em
pacientes internados no Rio de Janeiro, Brasil. .......................................................... 47
Tabela 1 - Características dos pacientes e fatores associados ao óbito baseado no
teste χ2 de Pearson, e os riscos relativos estimados pelo modelo de regressão de
Poisson univariado. ................................................................................................. 49
Tabela 2 - Análise multivariada da associação entre óbito e variáveis selecionadas
em pacientes internados com influenza a H1N1 .................................................... 50
Tabela 3 - Características das mulheres em idade fértil e associação entre as
variáveis e óbito por influenza ................................................................................ 51
Tabela 4 - Análise multivariada da associação entre óbito e variáveis selecionadas
em mulheres em idade fértil internadas com influenza A H1N1 ............................ 52
3) Comparação de eventos adversos pós-vacinação contra influenza A (H1N1) pdm09
com ou sem adjuvante entre profissionais de saúde no Rio de Janeiro, Brasil. ........ 53
Tabela 5 – Características das vacinas e dos profissionais de saúde em cada grupo
................................................................................................................................. 55
Tabela 6 – Número e percentual de profissionais de cada grupo com diferentes
EAPV em cada avaliação, e razão de prevalência (RP) das reações em grupos
vacinados com ou sem adjuvante ........................................................................... 56
VI) Discussão ................................................................................................................... 57
1) Diferenças Regionais na Mortalidade Associada à Influenza A H1N1 Pandêmica no
Brasil............................................................................................................................ 57
2) Impacto do uso de oseltamivir na mortalidade por influenza A(H1N1)pdm09 em
pacientes internados no Rio de Janeiro, Brasil. .......................................................... 59
3) Comparação de eventos adversos pós-vacinação contra influenza A (H1N1) pdm09
com ou sem adjuvante entre profissionais de saúde no Rio de Janeiro, Brasil. ........ 62
VI) Conclusão .................................................................................................................. 64
VII) Bibliografia ............................................................................................................... 66
VIII) Anexos ..................................................................................................................... 77
xi
Anexo 1 ....................................................................................................................... 77
Comparison of adverse events following immunization with pandemic influenza
A(H1N1)pdm09 vaccine with or without adjuvant among health professionals in
Rio de Janeiro, Brazil ............................................................................................... 77
Anexo 2 ....................................................................................................................... 92
Diferenças Regionais na Mortalidade Associada à Influenza A H1N1 Pandêmica no
Brasil. ....................................................................................................................... 92
Anexo 3 ..................................................................................................................... 104
Henoch-Schönlein purpura following influenza A H1N1 vaccination ................... 104
12
I) Introdução
A Influenza humana é uma doença febril aguda autolimitada causada pelos
vírus influenza do tipo A ou B, que tem distribuição global e possui como característica
marcante apresentar epidemias anuais com dimensão e gravidade variáveis1. A
elevada carga de doença e as frequentes mudanças antigênicas estão associadas a
complexos padrões epidemiológicos de disseminação que tornam o controle da
infecção um desafio2. Em 2009 houve a emergência de um novo subtipo de influenza A
(H1N1) a partir de uma linhagem suína, classificado como A/California/7/2009 H1N13,
e este subtipo determinou uma nova pandemia, o que não ocorria desde 19684. Esta
foi portanto a primeira pandemia a acontecer em um mundo globalizado, com rápida e
intensa circulação de pessoas e mercadorias – o que tem grande influência sobre a
disseminação do vírus entre países – e com transmissão de informações em tempo
real, o que introduz novas ferramentas para seu acompanhamento e monitoramento5.
Mudanças antigênicas relevantes (shifts) fazem parte da biologia e da dinâmica
evolutiva do vírus Influenza, e são um fenômeno observado de tempos em tempos 6.
Entretanto, cada subtipo novo emerge com características próprias que determinam,
entre outros comportamentos, sua transmissibilidade, sua virulência e o grau de
imunidade cruzada com subtipos anteriores6. A primeira pandemia do século XXI foi
identificada rapidamente, e medidas de prevenção e controle foram tomadas em uma
escala e com uma velocidade sem precedentes na história das epidemias 7. No
entanto, todas as medidas e pressuposições iniciais se baseiam em induções a partir
do conhecimento obtido pela observação do comportamento de subtipos anteriores.
Considerando que a própria classificação do vírus como novo subtipo se baseia
justamente em sua diferença em relação às cepas anteriores, a pandemia de influenza
pode ser entendida como uma doença antiga ao mesmo tempo em que é também
uma doença nova. Faz-se necessário então uma observação metódica do
comportamento do novo subtipo pandêmico e de seus determinantes.
13
A abordagem da influenza humana pode ser dividida em três grandes áreas,
listadas abaixo com alguns exemplos de tópicos de interesse dentro de cada uma
delas:

Vigilância Epidemiológica
o Distribuição espaço-temporal, sazonalidade
o Vigilância virológica
o Indicadores e fatores de risco de morbidade e mortalidade

Abordagem clínica
o Descrição das formas clínicas
o Diagnóstico
o Tratamento

Prevenção e controle
o Imunização
o Profilaxia
o Medidas não-farmacológicas de controle da transmissão
Esta tese tem o objetivo de investigar um aspecto de cada uma dessas áreas,
buscando uma melhor compreensão dos fenômenos associados à influenza pandêmica
no Brasil.
Conhecer detalhadamente a epidemiologia da influenza no Brasil e seus
determinantes é de grande importância para o planejamento da vacinação anual e
para a organização da assistência, e é fundamental verificar se o padrão de circulação
da cepa pandêmica difere da esperada para a influenza sazonal. Um dos parâmetros
observados para estudar a epidemiologia da influenza é a forma e a velocidade em que
ocorre a transmissão do vírus em uma população de determinado território8. Essa
dinâmica através da qual um fenômeno localizado em uma área se move para outra
área pode também ser chamado de difusão9. Esse padrão de difusão da doença,
conhecido como “onda” de influenza, pode ser determinado para diferentes níveis de
agregação, como hemisférios, continentes, países ou cidades. Além das propriedades
do subtipo e da imunidade da população, fatores ambientais, demográficos e
14
comportamentais também influenciam a circulação e a atividade do vírus influenza 10.
Em regiões temperadas observa-se um padrão sazonal típico, com picos de incidência
no inverno, enquanto que regiões tropicais e subtropicais não apresentam esse
mesmo padrão11. Sendo um país de dimensões continentais, abrangendo desde a
região equatorial ao norte até a zona temperada subtropical ao sul, o Brasil apresenta
em seu território uma diversidade climática e ambiental cujo impacto sobre a
circulação do vírus influenza ainda não está esclarecido12. Conhecer a dinâmica do
novo vírus durante a pandemia é importante não só para as ações de combate e
controle direcionadas a esta cepa, mas para permitir a identificação de alterações no
padrão de circulação que sugiram a emergência de um novo subtipo, e para subsidiar a
construção de modelos de predição13. A primeira pergunta que buscamos responder
então foi com que intensidade e em que momento a influenza pandêmica atingiu as
diferentes regiões do país.
Depois da fase inicial de contenção da pandemia, a nova cepa viral
inevitavelmente alcança a transmissão sustentada dentro dos territórios e o objetivo
passa a ser a redução da morbimortalidade associada a circulação do vírus14. Até que
uma vacina esteja disponível, isso só pode ser alcançado com o tratamento efetivo dos
pacientes infectados. Desde seu surgimento, o novo vírus influenza A (H1N1) mostrouse resistente às adamantases, restando os inibidores da neuraminidase como drogas
de escolha para o tratamento da infecção15. A evidência científica disponível no início
da pandemia sobre a efetividade dos inibidores da neuraminidase, especialmente o
oseltamivir, dava conta de uma redução no tempo de sintomas e sugeria uma possível
redução na incidência de complicações, sem dados consistentes sobre prevenção de
formas graves e redução na mortalidade16,17. Importante lembrar ainda que mesmo a
limitada evidência disponível havia sido produzida em cepas diferentes do vírus
influenza, antes do surgimento do subtipo pandêmico. Como a influenza é uma doença
aguda sem sequelas associadas, o desfecho de interesse para o tratamento da doença
é a redução da mortalidade associada à infecção. A segunda pergunta que passou a ser
objetivo desse trabalho foi qual a efetividade do oseltamivir na prevenção do óbito por
influenza pandêmica.
15
O principal mecanismo de proteção individual e de controle da transmissão de
influenza é a vacinação18. Depois da pandemia instalada e da abordagem terapêutica
estar definida, é a implantação da imunização contra o novo subtipo que permite o
controle da doença de forma mais efetiva19. Desde o reconhecimento do novo vírus, o
desenvolvimento de uma vacina contra a cepa pandêmica tornou-se uma prioridade,
desafiando a capacidade de resposta coordenada e a eficiência do complexo industrial
da saúde, da comunidade científica e das autoridades internacionais de saúde
20
.A
velocidade com que o objetivo foi alcançado deixou claro que o esforço foi bem
sucedido: em 29 de abril, o subtipo do vírus influenza A/California/7/2009 foi
selecionado como a cepa de referência internacional para a fabricação da vacina, e
apenas cinco meses depois, em 21 de setembro de 2009, a vacinação foi iniciada na
China21.
No Brasil, o Ministério da Saúde (MS) realizou uma campanha de vacinação
contra a influenza A (H1N1) pandêmica entre os dias 08 de março e 21 de maio de
201022. A campanha utilizou vacinas monovalentes produzidas por três laboratórios
diferentes, Glaxo SmithKline (GSK), Sanofi Pasteur/Butantan e Novartis, todas
utilizando o vírus inativado fracionado como antígeno e timerosal como conservante. A
vacina da GSK foi a única que também continha um adjuvante, o AS03, composto de
esqualeno, DL-α tocoferol e polissorbato 80, que havia sido utilizado anteriormente
em vacinas pré-pandêmicas23-25, mas não estava presente em qualquer uma das
vacinas contra a gripe sazonal utilizadas em campanhas anteriores. Sendo um
adjuvante novo, com poucas evidências disponíveis sobre sua segurança em mulheres
grávidas, a OMS recomendou que inicialmente a primeira escolha para este grupo
deveria ser de preparações inativadas e sem adjuvantes, quando disponíveis26, o que
levou à contraindicação da vacina com adjuvante nesta população pelo Ministério da
Saúde22. Por conta das preocupações com a segurança e da urgência em iniciar a
utilização da vacina pandêmica em larga escala antes da temporada de influenza de
2010, a vigilância pós-comercialização de eventos adversos passou a ter grande
importância, especialmente para a detecção de eventos adversos pós-vacinais (EAPV)
raros. Um exemplo dessa atribuição da vigilância foram os casos de narcolepsia
recentemente observados que levaram a Agência Europeia de Medicamentos a
16
restringir o uso da vacina com adjuvante AS03 em pessoas com menos de vinte anos
de idade27. A segurança da vacina é uma informação fundamental, tanto para definir o
equilíbrio risco versus benefício que irá em última instância determinar a utilização ou
não da vacina, quanto para subsidiar estratégias de estímulo à adesão à vacina. Em
uma situação em que se tem dois tipos distintos de vacina em uso que teriam
supostamente a mesma efetividade, o perfil de eventos adversos será determinante na
escolha de qual delas de deve utilizar. A terceira pergunta que este trabalho pretende
responder é sobre a segurança das formulações de vacina contra influenza utilizadas
na primeira campanha do Brasil.
A proposta desta tese é portanto responder questões específicas sobre
diferentes aspectos da pandemia de influenza no Brasil. A falta de evidências
conclusivas sobre várias questões relacionadas ao novo subtipo pandêmico do vírus
influenza, e sobre o próprio fenômeno de surgimento da pandemia, dificulta a
implantação de medidas de prevenção e controle da doença. Espera-se que os estudos
aqui apresentados, que buscam entender melhor a dinâmica da influenza pandêmica
no Brasil e avaliar estratégias terapêuticas e preventivas, possam contribuir para a
formulação de políticas que reduzam o impacto da influenza sobre a saúde da
população.
II) Revisão de Literatura
1) Histórico
1.1) Influenza Humana
Há pelo menos 400 anos o vírus influenza tem causado epidemias em intervalos
de um a três anos. Embora não apresente uma manifestação clínica característica, a
alta taxa de ataque, o caráter explosivo das epidemias e a frequência de tosse como
sintoma permitiu a identificação em registros históricos de 299 possíveis epidemias de
influenza entre 1173 e 1875, um intervalo médio de 2,4 anos entre cada uma delas 28. A
maior pandemia conhecida da história, a “gripe espanhola” de 1918-1919, registrou
durante três ondas globais 21 milhões de mortes29.
17
Embora a influenza já fosse reconhecida como entidade nosológica desde a
antiguidade, seu agente causal só foi identificado em 1933 com o primeiro isolamento
do vírus influenza A e, apenas em 1936, com o desenvolvimento do método de cultivo
do vírus em ovos embrionados, é que foi possível estudá-lo mais detalhadamente e
desenvolver uma vacina inativada1. Após o isolamento do tipo A, o vírus influenza tipo
B foi identificado em 1939 e o influenza tipo C em 1950.
1.2) Influenza suína
Até a pandemia de 1918 a influenza ainda não havia sido descrita em porcos,
quando em 30 de setembro daquele ano, no Cedar Rapids Swine Show de Iowa, foi
observada uma doença respiratória nos suínos que participavam da exposição
semelhante à síndrome gripal que estava atingindo seres humanos naquele momento.
Foi então levantada a hipótese de existência de uma influenza suína, sem se entender
completamente sua relação com a influenza humana30. Em 1931, antes portanto do
primeiro isolamento do vírus influenza, Robert Shope demonstrou a transmissão da
doença entre porcos a partir da secreção de animais doentes. Restava a dúvida quanto
à transmissão entre porcos e homens. Shope demonstrou, então, a existência de
anticorpos neutralizantes para influenza suína e humana em menores de seis meses e
maiores de doze anos, enquanto que as crianças nesse intervalo de idade
apresentavam anticorpos apenas contra influenza humana. Esse achado sugeria que o
vírus da influenza suína ou outro antigenicamente semelhante havia circulado na
população humana em 1918, e que crianças nascidas depois disso não haviam sido
expostas a esse mesmo vírus. Os resultados afastavam também a possibilidade de
reatividade cruzada total entre anticorpos heterólogos, já que a infecção passada pelo
vírus da influenza humana podia ser verificada em todas as faixas etárias, mas só havia
sinais de influenza suína em uma faixa etária bem definida 30. Hoje sabemos que foi um
vírus de influenza aviária que superou as barreiras interespécies em 1918, emergindo
simultaneamente como vírus humano e suíno. A variante humana começou a sofrer
mutações logo em seguida, distanciando-se antigenicamente da cepa inicial, enquanto
que a variante suína sofreu maior conservação. Os infectados pela influenza humana
em 1918 apresentavam então anticorpos que reagiam também contra o vírus suíno de
18
1931, mas os infectados nos anos seguintes não30. A evidência sorológica inequívoca
confirmando a infecção em humanos por vírus da influenza suína só foi documentada
em 1958, e o primeiro isolamento de vírus suíno em um humano ocorreu em 1974, em
um paciente com doença de Hodgkin que vivia em uma fazenda de porcos 30. Hoje já foi
demonstrado um aumento acentuado na prevalência de anticorpos contra influenza
suína em trabalhadores de criações de porcos comparados com controles não
expostos30. Exposição e infecção são necessários mas não suficientes para um novo
vírus epidêmico surgir, uma vez que o vírus deve também passar por adaptações para
que possa ser transmitido de forma sustentada.
Depois das evidências de uma origem comum entre os vírus da influenza
humana e suína, e da possibilidade de infecção cruzada entre espécies, foi
documentada a emergência de um vírus humano a partir de um vírus suíno em 1976,
quando houve uma epidemia no Fort Dix, Nova Jersey, por um novo vírus A H1N1 de
origem suína, com evidência sorológica de 230 casos e um óbito. O R0 (basic
reproductive number), que é o número de infecções causadas por uma pessoa
infectada introduzida em uma população completamente susceptível, foi estimado em
1.2, abaixo do observado na influenza pandêmica e sazonal, que varia de 1.8 a 2.0. A
emergência de um novo vírus de influenza humana nesse episódio levou à
implementação de uma campanha de vacinação em massa, que resultou em 40
milhões de doses aplicadas e 532 casos da Síndrome de Guillain-Barré, incluindo 32
óbitos30.
Entre 2005 e fevereiro de 2009, pouco antes do surgimento da nova cepa
pandêmica de influenza humana derivada de uma cepa suína, a vigilância passiva de
influenza nos EUA detectou 11 casos infecção humana pelo vírus suíno, demonstrando
que a transmissão zoonótica esporádica de influenza ocorre habitualmente em nosso
meio, e que a vigilância virológica de rotina é fundamental para detectar
precocemente passagens do vírus pela barreira interespécies31.
1.3) Emergência do vírus influenza A H1N1 pandêmico de linhagem suína
Em março de 2009 foi observado um aumento na notificação de síndrome
gripal em diversas regiões do México, levando o país a notificar à Organização Mundial
19
de Saúde (OMS) em 12 de abril um surto de síndrome gripal, cumprindo
determinações do Regulamento Sanitário Internacional (RSI). O número de casos
continuou aumentando, até que no dia 17 de abril, após notificação de casos de
pneumonia atípica no estado de Oaxaca, foi emitido um alerta nacional de epidemia 4 .
Nesse mesmo dia o Centers for Disease Control e Prevention (CDC) do governo
americano isolou em duas crianças da Califórnia, ambas sem história de contato com
animais, um vírus influenza de linhagem suína não identificado anteriormente3 . Alguns
dias depois, em 23 de abril, várias amostras de casos de síndrome gripal do México
foram confirmados como Influenza A (H1N1) da mesma cepa isolada na Califórnia4 .
Este subtipo foi classificado como A/California/7/2009 32, e em uma padronização de
nomenclatura posterior realizada pela OMS passou a ser chamado de influenza
A(H1N1)pdm0933. Considerando as características epidemiológicas e virológicas
apresentadas até aquele momento, em 25 de abril a OMS decretou Emergência de
Saúde Pública de Interesse Internacional34. Depois de atingir todo o território
mexicano e em seguida envolver também o Canadá e os EUA, o vírus se espalhou por
todo o mundo, sendo decretada pandemia de influenza pela OMS em 11 de junho 7, a
primeira desde 1968 e também a primeira a ser acompanhada em tempo real. Até
março de 2010, um ano após o início dos casos, 17.700 óbitos confirmados
laboratorialmente haviam sido notificados à OMS, o que deve ser analisado
considerando-se que o número de casos confirmados laboratorialmente subestima
consideravelmente o número total de infecções e, por consequência, o real impacto da
pandemia35.
O Brasil, como membro da OMS e signatário do RSI, seguiu todas as
recomendações com relação à vigilância e às medidas de controle, e em 7 de maio de
2009, na semana epidemiológica 17, confirmou seu primeiro caso de influenza A
(H1N1)pdm0936.
2) O vírus
O vírus influenza pertence à família Ortomixovírus, sendo classificado em três
tipos, A, B e C, com base em diferenças antigênicas. Os três tipos apresentam
diferenças em sua organização genética, perfil de hospedeiros, comportamento
20
epidemiológico e características clínicas1. O influenza A, que é o tipo com maior
variabilidade genética e potencial para causar epidemias, é dividido ainda em subtipos
com base em duas proteínas do envelope viral, a hemaglutinina (H) e a neuraminidase
(N). Já foram identificadas na natureza 16 tipos de hemaglutinina (H1 a H16) e nove de
neuraminidase (N1 a N9)1.
Uma das características mais impressionantes do vírus influenza é a sua
variabilidade antigênica, que explica porque ele continua sendo um importante
causador de doença epidêmica anual mesmo em adultos, já expostos ao vírus ao longo
da vida. A variação envolve principalmente as duas glicoproteínas externas, e é
chamada de drift ou shift antigênico de acordo com o grau de variação. O drift
antigênico está relacionado a pequenas mudanças antigênicas que ocorrem com
frequência na hemaglutinina e na neuraminidase virais, resultado da acumulação de
mudanças pontuais de aminoácidos nessas glicoproteínas37. Como os anticorpos
gerados após contato com as cepas anteriores não neutralizam as novas variantes tão
efetivamente, ocorre uma seleção imunológica, e as novas cepas tornam-se
predominantes na onda sazonal seguinte1. Já o shift antigênico parece resultar de um
mecanismo diferente, também determinado pela seleção imunológica. Após algumas
ondas pandêmicas por um mesmo vírus influenza, a proporção de indivíduos imunes
na população aumenta, favorecendo a circulação das cepas desse vírus alteradas pelo
drift. Esse fenômeno se repete nas epidemias subsequentes por essas cepas com
pequenas variações antigênicas, até que após 10 a 30 anos de circulação de variantes
desse subtipo a proporção de indivíduos imunes fica muito alta, favorecendo o
surgimento de um novo subtipo, que emerge do grande pool de subtipos presentes na
natureza6.
O novo vírus A(H1N1)pdm09 surgido em 2009 possui uma biologia molecular
complexa, com seis genes de origem suína norte-americana e dois de origem
eurasiática35. Apesar do genoma distinto de todos os vírus identificados
anteriormente, o vírus pandêmico compartilha três genes com o H1N1 sazonal atual e
três com o H3N2 sazonal, ainda não estando claro se níveis baixos de proteção cruzada
podem conferir alguma proteção clínica contra o novo vírus30,35. Um dos motivos de
21
apreensão após isolamento do novo vírus foi a verificação da existência de três genes
que compartilham uma descendência comum com o vírus de 1918, codificando
proteínas do nucleocapsídeo, proteínas não estruturais e Hemaglutinina30.
3) Manifestações Clínicas
Na apresentação típica de influenza, após 2 a 3 dias de incubação tem início
abrupto um quadro sistêmico com febre, calafrios, mialgia, prostração, cefaleia e
hiporexia, embora mais raramente esse início possa ser mais insidioso. Habitualmente
cefaleia e mialgia são as principais queixas, e sua intensidade está diretamente
relacionada à intensidade da febre. Os sintomas sistêmicos duram cerca de três dias,
cedendo com a diminuição da temperatura corporal. Sintomas respiratórios como
tosse, odinofagia (faringite), obstrução nasal e rinorreia estão presentes, mas ficam em
segundo plano em consequência do predomínio do quadro sistêmico, ganhando
importância com a diminuição da temperatura corporal, principalmente a tosse, em
geral a principal queixa nesse período. Ao contrário dos outros sintomas respiratórios
que duram cerca de quatro dias após a fim da febre, a tosse pode persistir por algumas
semanas38.
Dentre todos os sintomas, a febre é o mais característico, e a presença de um
quadro sistêmico é o principal diferencial em relação ao resfriado comum. Nos
extremos de idade podemos observar algumas diferenças na apresentação da
influenza. Em crianças a taxa de ataque secundário é maior, a febre costuma ser mais
alta e é mais frequente a presença de linfadenopatias cervicais. Já em idosos a febre
continua presente, mas em geral mais branda, e as complicações pulmonares são bem
mais comuns1. Apesar de nem sempre ser percebida clinicamente, a infecção aguda
por influenza causa anormalidades na função pulmonar mesmo em pacientes
previamente hígidos sem sinais de complicação, e em provas de função pulmonar é
possível observar alterações por semanas após a recuperação clínica38.
Entre as complicações de influenza, as mais comuns são as pulmonares 35. A
pneumonia viral primária é uma complicação rara mas potencialmente grave. É a
principal causa de óbito em adultos jovens, e é mais comum em portadores de doença
22
pulmonar ou cardiovascular crônicas, especialmente cardiopatia reumática, em
gestantes e em imunodeprimidos.
A pneumonia normalmente começa com a apresentação típica de influenza,
evoluindo com piora da febre e da tosse e levando a dispneia, cianose e hipoxemia.
Estudos de imagem mostram um acometimento pulmonar bilateral difuso, com padrão
de síndrome de angústia respiratória do adulto, sem consolidações 1. Já a pneumonia
bacteriana secundária é clinicamente indistinguível de uma pneumonia bacteriana não
relacionada ao vírus, sendo a principal responsável pela morbidade e mortalidade
associadas à influenza, principalmente em adultos. É mais comum em idosos e em
portadores de doenças pulmonares, cardiovasculares e metabólicas crônicas, que em
geral apresentam um quadro típico de influenza, e após 4 a 14 dias de recuperação
evoluem com recrudescência da febre e com sinais de pneumonia bacteriana. Os
agentes mais comuns nesses casos são o Streptococcus pneumoniae, Haemophilus
influenzae e Staphylococcus aureus39. Estudos sugerem que o mecanismo da infecção
bacteriana secundária a influenza está relacionado ao aumento no risco de doença
invasiva em portadores, e não ao aumento da transmissão das bactérias40.
Outras complicações pulmonares são a exacerbação de DPOC, como bronquite
e asma41, e pneumonia viral localizada, mais leve e semelhante a um quadro de
pneumonia atípica. Além do envolvimento pulmonar, podemos observar miosite42,
miocardite, pericardite43 e síndrome do choque tóxico, por provável interferência na
flora estafilocócica1. A influenza também tem sido associada à síndrome de GuillainBarré, embora o vínculo causal não esteja claramente estabelecido1.
A síndrome de Reye, caracterizada por uma encefalopatia após infecção viral,
pode ser causada também pela infecção por influenza. Com manifestações que vão
desde letargia e delirium até convulsão e parada respiratória, ocorre quase que
exclusivamente em crianças com infecção viral que utilizam aspirina, e por isso essa
medicação deve ser evitada nesses casos1.
Apesar de em algumas situações proteínas como a hemaglutinina e a NS1
terem demonstrado estar relacionadas à virulência, ainda há pouca evidência de que
23
existam diferenças estruturais inerentes às cepas virais que possam explicar diferenças
em sua patogenicidade. Em vez disso, parece ser o grau de imunidade da população o
maior determinante da gravidade das epidemias1. A infecção pelo vírus influenza
resulta em desenvolvimento de anticorpos contra as glicoproteínas do envelope
hemaglutinina e neuraminidase e contra as proteínas estruturais M e NP 44. Duas
semanas após a inoculação do vírus aparecem simultaneamente IgM, IgG e IgA contra
hemaglutinina, e 4 a 7 semanas após a infecção observamos o pico no nível desses
anticorpos, quando começam então a declinar lentamente. Os anticorpos ainda são
detectáveis por anos em níveis baixos, voltando a subir rapidamente em caso de
reexposição44.
Para o diagnóstico de influenza podem ser utilizadas secreções respiratórias
coletadas com swab nasal, swab de orofaringe, swab combinado (nasal e orofaringe)
ou aspirado nasal, sendo este último o de melhor rendimento45. Os métodos utilizados
para identificação do vírus são a cultura, PCR e identificação de antígeno. Métodos
sorológicos como a fixação de complemento e a inibição de hemaglutinação permitem
verificar a presença de anticorpos.
3.1) Clínica da infecção pelo vírus influenza A(H1N1)pdm09:
A infecção pelo vírus influenza A(H1N1)pdm09 apresentou algumas
características comuns às infecções por influenza e outras específicas dessa cepa. Em
um grande inquérito sorológico realizado antes e após a pandemia nos EUA verificouse que 54,4% das infecções foram assintomáticas46. Em uma análise da OMS com
informações de todos os continentes é descrito que a maioria dos pacientes
sintomáticos evoluiu com síndrome gripal clássica com febre, tosse, faringite e
rinorreia, após um período de incubação de 1,5 a 3 dias, que pode se prolongar por até
7 dias35 . Uma apresentação clínica mais leve, chamando a atenção pela ausência de
febre, foi informada em 8 a 32% dos infectados, e a presença de sintomas
gastrointestinais foi mais comum do que na influenza sazonal. Os sinais de progressão
para formas graves ou complicações envolveram dispneia, taquipneia em crianças, dor
no peito, hemoptise, escarro purulento, febre prolongada ou recorrente, estado
mental alterado, manifestações de desidratação e recrudescimento de sintomas
24
respiratórios após melhora inicial. Doença pulmonar preexistente foi um importante
fator de risco, com 24 a 50% dos pacientes hospitalizados com história de asma e 36%
dos adultos com história de doença pulmonar obstrutiva crônica35 .
Dentre as complicações, a principal síndrome clínica que levou a internação foi
a pneumonite viral difusa, associada com hipoxemia grave, síndrome de angústia
respiratória do adulto, e ocasionalmente choque e insuficiência renal. A progressão
rápida é a regra, começando no 4º ou 5º dia de doença, com entubação em menos de
24h. Essa síndrome foi responsável por 49 a 72% das internações em terapia intensiva,
e o CURB-65 não se mostrou um escore de gravidade adequado para as pneumonites.
A outra complicação pulmonar comum nos casos graves é a pneumonia bacteriana,
diagnosticada em 20 a 24% de pacientes em terapia intensiva e encontrada em 26 a
38% de pacientes que foram a óbito35 .
Os achados radiológicos habituais na pneumonite viral foram infiltrados difusos
mistos intersticiais e alveolares, com eventual distribuição lobar e multilobar
principalmente nos casos de coinfecção bacteriana. Na tomografia computadorizada
de tórax foram observadas opacidades em vidro-fosco, broncogramas aéreos e
consolidação alveolar, particularmente em lobos inferiores35 .
As alterações laboratoriais inespecíficas mais comuns foram linfopenia e
aumento de transaminases. Nos casos graves com presença de miosite e rabdomiólise
observou-se também aumento de desidrogenase lática (LDH), creatinoquinase (CK) e
creatinina. Além da miosite, trombocitopenia e acidose metabólica estavam associadas
a mau prognóstico35 .
O diagnóstico diferencial deve considerar outros vírus respiratórios,
legionelose, meningococcemia, leptospirose, dengue e malária. Deve-se ter em mente
também a possibilidade de coinfecção, tendo sido descritas coinfecções com dengue,
parainfluenza, vírus sincicial respiratório (RSV), pneumococo e influenza sazonal35.
O método de escolha para o diagnóstico etiológico é o RT-PCR. Aspirado ou
swab de nasofaringe no início do quadro são materiais adequados, com pico de
isolamento em nasofaringe no dia de início dos sintomas. Com período de excreção
25
viral maior do que na influenza sazonal, no 8º dia de doença não complicada 74% dos
pacientes ainda apresentavam RNA viral em nasofaringe. O influenza A(H1N1)pdm09
tem maior tropismo e patogenicidade em tecido pulmonar, e como consequência em
aspirados endotraqueais ou broncoscópicos de pacientes entubados o RNA viral foi
encontrado em maior quantidade e por mas tempo do que em vias aéreas superiores –
entre pacientes com isolamento viral em broncoscopia, 19% tinham vias aéreas
superiores negativa.
O teste rápido para diagnóstico à beira do leito tem aplicação limitada, já que
uma recente meta-análise identificou que apesar de alta especificidade (98,2%), sua
sensibilidade é baixa, e apresenta grande variação entre diferentes populações,
tornando-o um teste ruim para rastreamento47. A imunofluorescência direta ou
indireta é menos sensível do que o PCR35 . Para o diagnóstico sorológico os métodos de
microneutralização ou inibição de hemaglutinação detectam aumento de título em
exames pareados, e amostra única com títulos altos na fase convalescente pode
significar infecção recente35 .
Achados histopatológicos de pacientes com infecção confirmada pelo vírus
influenza demonstraram congestão vascular pulmonar e hemorragia alveolar nos
quadros iniciais. Os achados mais consistentes foram lesão alveolar difusa com
membrana hialina e edema septal, traqueíte e bronquiolite necrotizante48.
Broncopneumonia com evidencia de coinfecção bacteriana foi encontrada em 26 a
38% das necropsias35. Além das infecções bacterianas pulmonares secundárias,
comuns também na influenza sazonal, foram descritas infecções secundárias virais e
fúngicas, envolvendo agentes como Citomegalovírus e Zigomicetos48.
4) Tratamento
Existem quatro drogas disponíveis para tratamento de influenza: oseltamivir,
zanamivir, amantadina e rimantadina.
As adamantases, classe composta pela amantadina e pela rimantadina são
inibidores de M2, ativos contra vírus influenza A, mas sem ação sobre influenza B e C 49.
O seu mecanismo de ação é a inibição do canal de íon M2 do vírus influenza A,
26
comprometendo a replicação viral 50. Os efeitos adversos mais comuns são alterações
discretas do SNC, como tonteira, vertigem e dificuldade de concentração51. Tanto a
Amantadina quanto a Rimantadina demonstraram eficácia contra vírus influenza
susceptíveis, reduzindo tempo de sintomas, intensidade da febre e excreção viral
quando administradas até 48h após o início do quadro. O grande limitador para
utilização dessa classe de antivirais é o rápido desenvolvimento de resistência pelo
vírus49, fazendo com que atualmente praticamente todos os isolados de subtipos H3N2
e H1N1pdm09 sejam resistentes a essas drogas15 .
A outra classe de antivirais disponível é a dos inibidores de neuraminidase,
composta pelo oseltamivir e pelo zanamivir, ambos potentes inibidores dessa enzima
tanto no vírus influenza A quanto no influenza B, sendo portanto clinicamente ativas
sobre os dois vírus49. A mutação His275Tyr na neuraminidase viral confere resistência
ao oseltamivir mas não ao zanamivir, e deve ser suspeitada em pacientes com uso
prolongado,
particularmente
imunodeprimidos
e
quando
há
falha
na
quimioprofilaxia35 .
Ainda há controvérsia na literatura sobre a efetividade do tratamento da
influenza com antivirais, em parte pela variação no desfecho utilizado – síndrome
gripal, infecção confirmada, desenvolvimento de formas graves ou óbito – e em parte
por diferenças na dose, duração e dias de doença ao iniciar o tratamento.
Uma grande meta-análise da Cochrane Collaboration concluiu que o
tratamento com inibidores da neuraminidase é efetivo na redução do tempo de
doença contra influenza confirmada, mas não contra síndrome gripal, e que não há
evidência suficiente para concluir sobre redução de complicações ou óbitos 16. Outros
ensaios, no entanto concluíram que além do tempo de doença, o oseltamivir reduz a
gravidade da influenza e parece reduzir também a incidência de complicações
secundárias52.
Em indivíduos imunocompetentes o período de replicação viral após a infecção
é curto, o que explicaria porque quanto mais precoce for a utilização dos antivirais
maior será a efetividade do tratamento1,49. De fato, ensaios clínicos randomizados
27
analisando casos de influenza sazonal não complicada mostraram benefício apenas
quando o tratamento era iniciado até 48h após o início dos sintomas 16,52,53. Apesar da
pouca evidência de benefício na utilização dos antivirais após 48h de doença, ainda se
questiona se em populações específicas, como imunodeprimidos por exemplo, a
terapia tardia poderia ter ainda algum benefício, principalmente sobre as formas
graves e as complicações1.
O influenza pandêmica A (H1N1)pdm09 mostrou-se sensível ao oseltamivir
(tamiflu®) e ao zanamivir (relenza®) e resistente à amantadina e à rimantadina,
portanto seu tratamento se restringe ao uso das neuraminidases54 .
A terapia precoce reduziu a duração da hospitalização e o risco de progressão
para doença grave e terapia intensiva em alguns estudos, mas mortes também
aconteceram apesar da terapia precoce35. A administração do oseltamivir após 48h
pode estar associada à redução na letalidade de pacientes hospitalizados com
influenza, devendo ser considerada em casos graves, juntamente com aumento da
dose para 150mg duas vezes ao dia e ampliação do período de tratamento para 10
dias54.
5) Prevenção
5.1) Vacinação
As primeiras vacinas contra influenza foram desenvolvidas ainda nos anos 30,
utilizando células virais inteiras como antígeno. A partir dos anos 70 as vacinas de vírus
fragmentado foram introduzidas, mostrando-se menos reatogênicas do que as
formulações anteriores. Apesar destas vacinas de vírus fragmentado serem as mais
utilizadas atualmente, ainda são utilizadas as vacinas com antígenos de célula inteira e
as vacinas vivas atenuadas55.
As campanhas de vacinação contra influenza sazonal são realizadas desde o ano
2000 no Brasil, direcionadas a idosos e algumas populações de risco. O momento da
vacinação em relação ao pico de circulação da influenza é fator determinante da
efetividade desta medida preventiva, e na primeira vacinação realizada após o
28
surgimento da influenza A(H1N1)pdm09 verificou-se que o número de casos evitados
estava relacionado ao momento de aplicação da vacina56. Modelos matemáticos ainda
com aplicação limitada, tem tentado prever o momento ótimo para aplicação da
vacina contra influenza, evitando o maior número de casos e óbitos possíveis57.
A efetividade da vacina ainda é questionada, e em meta-análise de ensaios
clínicos avaliando a vacina contra influenza inativada, demonstrou-se proteção
moderada contra infecção confirmada, sem evidências de impacto na incidência de
formas graves e no óbito18. Em outra meta-análise mais recente, verificou-se que 35%
dos estudos identificados demonstraram proteção contra infecção clínica confirmada,
com eficácia média de 59% para adultos entre 18 e 65 anos58. O estudo Europeu IMOVE que avaliou a vacina sazonal da temporada 2010/2011 concluiu que a vacina
trivalente conferiu proteção moderada contra doença confirmada laboratorialmente.
A efetividade global foi de 52%, variando de 55% para influenza A H1N1 a 50% para
influenza B. Ajustada por idade, a efetividade foi de 66% em crianças de 0 a 14 anos,
41% de 15 a 59 anos e 60% em maiores de 60 anos59.
A vacina contra influenza pandêmica foi avaliada, em grande parte, por meio de
estudos de imunogenicidade e de estudos clínicos observacionais, já que a urgência na
sua utilização não permitiu a realização de grandes ensaios clínicos controlados. Em
inquérito soroepidemiológico realizado nos EUA encontrou-se 16% dos vacinados
contra influenza A(H1N1)pdm09 sem a presença de anticorpos protetores46. Em um
estudo caso-controle realizado na Espanha, a efetividade da vacina pandêmica foi de
62 a 64%60, e em uma meta-análise de cinco estudos observacionais, a efetividade
média da vacina foi de 69 %58.
5.2) Profilaxia
O uso de oseltamivir em comunicantes domiciliares expostos a pacientes com
influenza confirmada reduz o risco de transmissão intradomiciliar49. A profilaxia da
infecção com a utilização do oseltamivir está entre as recomendações oficiais para
manejo da influenza, e é indicada para profissionais de saúde, profissionais de
laboratório e para pacientes que possuam fator de risco para complicações e que
tenham sido reconhecidamente expostos a ao vírus influenza nas últimas 48h 61.
29
5.3) Medidas não farmacológicas
Utilização de máscara e higienização das mãos, mas não uso de máscara
isoladamente, sugeriram redução da transmissão em ensaio clínico, embora a força da
evidência não seja grande62. Em ambiente hospitalar recomenda-se precaução de
contato e respiratória.
6) Epidemiologia
A influenza é transmitida pessoa a pessoa por meio do contato com secreções
respiratórias. Ainda é motivo de controvérsias o papel relativo das partículas grandes,
como as gotículas de secreção respiratória e da saliva, e das partículas pequenas
(<10µm de diâmetro) como os aerossóis produzidos durante a tosse e em
procedimentos hospitalares, mas admite-se que a transmissão ocorra na maioria das
vezes por partículas grandes63. É com base nessa característica que se recomenda
isolamento de pacientes apenas com precauções de contato e gotículas, embora em
várias situações específicas, como em surtos dentro de aeronaves e em modelos
experimentais, tenha se verificado transmissão por aerossóis com grande eficiência63.
A alta transmissibilidade da influenza pode ser demonstrada pelas taxas de
ataque observadas durante as epidemias, que ficam em torno de 10 a 20% em
populações não vacinadas, mas podem chegar até a 50% em situações específicas 41,64.
A idade tem grande influência sobre o risco individual de influenza, que apresenta uma
curva epidêmica em forma de U com taxas de ataque habitualmente maiores nos
jovens, enquanto que a letalidade é mais expressiva nos idosos64. A morbidade e
mortalidade também são particularmente altas quando associadas a algumas
condições clínicas como doenças cardiovasculares, doenças respiratórias, doenças
metabólicas, hemoglobinopatias, insuficiência renal, imunodeficiência e gestação 65. A
morbidade e a mortalidade associadas à circulação do vírus podem ser determinadas
pela observação do aumento na hospitalização e na mortalidade associada à
pneumonia e influenza (P&I) durante uma epidemia66. Essa mortalidade em excesso
pode ser calculada também para todas as causas, ou seja, um aumento na mortalidade
geral observado durante o período de circulação do vírus influenza. Embora menos
precisa que a mortalidade por P&I, alguns autores sugerem que esse critério mais
30
sensível tende a refletir melhor a carga de doença associada à influenza por incluir
óbitos indiretamente associados à infecção67.
Os custos diretos com influenza representam apenas cerca de 20% do impacto
econômico da doença – 30 a 50% desse custo resulta da perda de produtividade 68.
Estima-se que um caso típico de influenza cause 5 a 6 dias de restrição de atividades,
sendo 3 a 4 dias com restrição até de deambulação, e 3 dias perdidos na escola ou
trabalho1.
Um traço característico da influenza é sua natureza epidêmica 1, com marcante
padrão sazonal em regiões temperadas, apresentando picos de incidência no inverno,
tipicamente entre dezembro e abril no hemisfério norte e entre junho e setembro no
hemisfério sul69. Regiões tropicais e subtropicais apresentam transmissão de influenza
durante todo o ano, mas também estão sujeitas a oscilações sazonais na incidência,
influenciada pelas estações chuvosas12. Nessas regiões pode inclusive ocorrer mais de
um período de atividade viral por ano12. As razões para essas alterações sazonais não
estão totalmente claras, mas alguns estudos apontam o clima e a relação entre
temperatura e humidade como o principal determinante desse padrão de ocorrência,
com influência direta sobre a sobrevivência do vírus no ambiente, sobre a eficiência de
transmissão e sobre a susceptibilidade do hospedeiro. Alterações no clima também
teriam influência indireta por meio de mudanças nos padrões de aglomeração humana
e de ventilação em ambientes fechados12,69.
Os eventos observados em uma epidemia seguem uma ordem, primeiro com o
surgimento de doença febril respiratória em crianças, seguida pelo aumento de
síndrome gripal entre adultos. Após esses eventos verifica-se um aumento no número
de internações por pneumonia, exacerbação de DPOC e insuficiência cardíaca, e
finalmente registra-se aumento no absenteísmo no trabalho e escolar. O último
indicador a apontar a presença de epidemia é o aumento na mortalidade por
pneumonia, o que é explicado pelo intervalo entre surgimento da doença e óbito, e
pela demora na consolidação de dados de mortalidade pelas autoridades 70.
31
Os fatores que levam ao fim de uma epidemia não são totalmente conhecidos.
Embora surtos se encerrem antes de esgotados os susceptíveis1, é a relação entre o
número de indivíduos susceptíveis e imunes em uma determinada área que vai
determinar o risco e a magnitude da próxima onda sazonal71.
Normalmente uma única cepa de influenza predomina durante uma epidemia,
mas em alguns casos verifica-se mais de uma linhagem de uma mesmo subtipo, dois
subtipos diferentes de influenza A ou até mesmo influenza A e B circulando
simultaneamente72.
Quando ocorre a emergência de um novo vírus para o qual a população não
possui imunidade e este determina uma epidemia grave que se espalha por todo o
mundo, temos uma pandemia. Em uma pandemia observamos algumas características
como, por exemplo, a transmissão extremamente rápida, com surtos ocorrendo
simultaneamente em diversas partes do mundo, sem respeitar necessariamente a
sazonalidade habitual. A taxa de ataque costuma ser alta em todas as faixas etárias,
com mortalidade elevada em adultos jovens. Há também a presença de ondas
secundárias imediatamente após a onda inicial1.
Para desenvolver estratégias de controle da influenza específicas para as
características epidemiológicas locais, os padrões e determinantes da circulação do
vírus nas regiões equatorial, tropical e temperada devem ser entendidos, permitindo
entre outras coisas aprimorar localmente a seleção de cepa vacinal e o momento mais
adequado para a vacinação12.
6.1) Pandemia de 2009
Durante a pandemia as taxas de ataque variaram de 4 a 28% e o número básico
de reprodução foi estimado entre 1.4 e 1.671, semelhante ao encontrado na influenza
sazonal e inferior ao observado em pandemias anteriores73. A definição de caso
utilizada em cada estudo, no entanto, tem grande influência sobre o resultado
encontrado. A utilização de doença confirmada laboratorialmente ou mesmo síndrome
gripal como desfechos, por exemplo, subestima muito essa taxa de ataque
considerando-se o grande número de infecções assintomáticas. Inquéritos sorológicos
32
identificaram até 52,7% de positividade após a pandemia, mostrando uma transmissão
muito maior do que as taxas de ataque calculadas identificaram 46.
A incidência foi maior em crianças e adultos jovens74, e a faixa etária mostrouse um fator determinante para a transmissibilidade, com incidências 2 a 5 vezes
maiores em crianças até 14 anos quando comparadas a adultos ou idosos 13,75-77, e
números de reprodução chegando a 3,0 e 3,6 em situações específicas como surtos em
escolas35. Esse padrão fez com que as crianças tivessem papel fundamental na
transmissão da influenza pandêmica56, e em alguns casos as diferenças de taxa de
ataque observadas entre países pode ser parcialmente explicada pelas diferenças
demográficas existentes entre eles73.
A maior parte das infecções foram agudas e autolimitadas e a maioria dos
fatores de risco para doença grave por influenza sazonal também estavam associados
a infecções graves pela influenza A(H1N1)pdm09. O número total de óbitos por
influenza durante a pandemia foi de 18.15678, muito mais baixo até do que as
previsões mais otimistas, que falavam em 2 a 7 milhões de óbitos 79. A taxa de
letalidade ficou abaixo de 0,5% e a grande variação nas estimativas (0,0004 e 1,47%)
reflete a incerteza na confirmação diagnóstica. A taxa de letalidade entre sintomáticos
ficou em 0,048% nos EUA e 0,026% na Inglaterra. De 9 a 31% dos hospitalizados
precisaram de UTI, onde 14 a 46% faleceram35. A presença de sinais clínicos e
laboratoriais de gravidade foi o maior fator preditor de óbito80.
A idade avançada, no entanto, não influenciou os quadros graves da mesma
forma que na influenza sazonal. Na Inglaterra a maior parte das formas graves ocorreu
em crianças e adultos jovens. Nos EUA 90% das mortes ocorreram em menores de 65
anos, e 32 a 45% dos internados tinham menos de 18 anos35. A principal hipótese para
explicar a relativa preservação dos idosos em relação às taxas de ataque e
principalmente a proteção contra formas graves é de que estes teriam tido contato
com cepas semelhantes quando jovens e manteriam ao menos imunidade parcial
contra a cepa pandêmica35,73.
33
Existem evidências de que a mudança na faixa etária mais atingida com o
surgimento de um novo vírus está mesmo relacionada à imunidade prévia da
população. Na primeira onda pós-pandêmica do hemisfério norte, por exemplo, a
idade média dos pacientes internados na Inglaterra passou de 20 anos na pandemia
para 35 anos no ano seguinte77. Um estudo realizado na Índia verificou que apesar da
mortalidade geral baixa, o percentual de óbitos em menores de 12 anos ficou acima do
esperado considerando os percentuais observados em anos anteriores com a influenza
sazonal, com 18,6% dos óbitos por influenza ocorridos em 2009 atingindo essa faixa
etária. Em 2010, no entanto esse percentual na mesma faixa etária caiu para 7,4% 81. A
tendência é que a faixa etária mais atingida pelo vírus influenza A (H1N1)pdm09
continue subindo com os anos até se aproximar da faixa etária pré-pandêmica.
Dos pacientes que foram hospitalizados ou morreram, 25 a 50% não
apresentavam nenhuma comorbidade. Gestantes, obesos, imunodeprimidos e
neuropatas apresentaram forte associação com quadros graves35. Comorbidades e
gestação também não estavam associadas ao risco de óbito de por influenza80.
O acesso e a qualidade da atenção médica dispensada apresentou relação com
a letalidade por influenza. Na Inglaterra a análise dos óbitos em crianças sugeriu que a
rapidez e a qualidade da assistência foram determinantes para o desfecho 82, e um
estudo canadense encontrou relação entre retardo na prescrição de antivirais e
desenvolvimento de formas graves, embora ainda seja discutível a eficiência dos
antivirais para este fim35.
6.2) Pandemia no Brasil
Como visto anteriormente, o primeiro caso de influenza A (H1N1)pdm09 no
Brasil foi identificado em 7 de maio de 2009, durante a semana epidemiológica 17 36. A
definição de caso inicialmente adotada no Brasil foi a seguinte: febre >38 oC, tosse e
contato próximo com pessoa infectada ou história de viagem para países com casos
confirmados nos últimos 10 dias. Possíveis sintomas adicionais associados seriam
cefaleia e dor muscular ou articular. Essa definição prevaleceu durante a chamada fase
de contenção da doença, até que em 16 de julho, na semana epidemiológica 28, o
Brasil reconheceu seu primeiro caso por transmissão autóctone sustentada36. A partir
34
daí a definição de caso foi alterada para febre e tosse acompanhada de dispneia ou
óbito, limitada portanto aos casos de síndrome respiratória aguda grave (SRAG). A
investigação laboratorial também passou a ficar restrita a esses casos.
No Brasil foram registrados entre 19/04/2009 e 02/01/2010 (semana
epidemiológica 16 a 52) 48.978 casos confirmados de influenza pandêmica, com uma
taxa de notificação de 23,3 casos por 100.000 habitantes. No mesmo período
ocorreram 2.051 óbitos por influenza pandêmica, levando a uma taxa de mortalidade
de 1,1/100.000 habitantes. Chama a atenção a heterogeneidade na distribuição dos
óbitos entre as regiões, como a mortalidade na Região Sul em 3,0, enquanto que a
Região Nordeste teve apenas 0,1 óbito por 100.000 habitantes83. Destes, 5.747 (16,7%)
foram confirmados laboratorialmente como influenza pandêmica e 915 (2,7%) como
sazonal. Dentre os confirmados, 3.249 (56,5%) eram mulheres, e entre estas 2.256
mulheres estavam em idade fértil (15-49anos), e 525 (23,3%) estavam grávidas. A
idade média dos pacientes foi de 26 anos (0 a 90 anos), com a maioria entre 20 e 49
anos. No período do estudo, a incidência de síndrome gripal com SRAG foi de
3/100.000 habitantes, com dois picos, um no grupo com até cinco anos de idade
(3,8/100.000) e outro no grupo de 20 a 29 anos (4,6/100.000). A menor incidência foi
entre os maiores de 60 anos36.
Além dos sintomas que faziam parte da definição de caso, os mais comuns
foram mialgia (62,2%), rinorreia (54%) e calafrios (53,4%). Para 33,3% de todos os
casos de SRAG, pelo menos uma comorbidade estava presente, sendo a doença
respiratória crônica a mais comum36.
A distribuição espacial dos casos mostra que as Regiões mais afetadas foram as
Sul e Sudeste (8,6 e 3,7/100.000), e os municípios na fronteira com Argentina Uruguai
e Paraguai apresentaram as maiores incidências. As Regiões Norte, Nordeste e CentroOeste contribuíram com apenas 6% do total dos casos, com pequena transmissão
sustentada no período estudado36.
Um total de 1.567 óbitos por síndrome gripal com IRAG foram notificados, com
645 confirmados como influenza pandêmica. A letalidade foi de 4,5% entre síndrome
35
gripal e de 11,2% entre confirmados laboratorialmente. O risco de morte foi maior
entre os pacientes com comorbidades, Risco Relativo (RR)=2,16 (Intervalo de
Confiança (IC) 95% = 1,96-2,38) para influenza sazonal e RR=1,89 (IC95% = 1,64-2,18)
para influenza pandêmica. A letalidade foi a semelhante entre mulheres em idade fértil
gestantes e não gestantes (12,6% e 11,7%)36. Em estudo realizado com 157 pacientes
internados no Rio Grande do Sul, obesidade e diabetes foram identificados como
fatores de risco independentes para óbito84. Deve ser observado que pode haver
superestimação da letalidade, uma vez que os casos mais graves tendem a ser mais
notificados e serem priorizados na confirmação laboratorial.
A epidemia atingiu seu pico no Brasil na semana epidemiológica 31,
aproximadamente quatro semanas após Argentina, Chile e Uruguai, e na semana 32 o
número de casos começou a declinar36.
36
III) Objetivos
1) Objetivo geral:
Analisar a epidemiologia, o tratamento e a prevenção da influenza A pandêmica no
Brasil.
2) Objetivos específicos:
2.1) Descrever a distribuição dos óbitos por influenza pandêmica no Brasil no tempo e
no espaço, identificando diferenças regionais no comportamento da doença.
2.2) Analisar o impacto do uso de antiviral no tratamento de pacientes internados com
influenza pandêmica.
2.3) Analisar a segurança das diferentes formulações da vacina pandêmica contra
influenza utilizadas na primeira campanha de vacinação realizada após a introdução do
novo vírus.
IV) Metodologia
Para alcançar os objetivos definidos nesta tese foram realizados três estudos,
com desenhos e metodologias adequadas aos dados analisados e aos resultados
esperados. O projeto foi aprovado pelos comitês de ética do Instituto de Pesquisa
Clínica Evandro Chagas da Fundação Oswaldo Cruz (CAAE - 0021.0.009.000-11) e do
Instituto de Medicina Social da Universidade do Estado do Rio de Janeiro (CAAE
0030.1.259.000-09). A seguir a descrição da metodologia utilizada em cada um dos
estudos.
1) Diferenças Regionais na Mortalidade Associada à Influenza A H1N1
Pandêmica no Brasil.
1.1) Desenho do estudo
37
Por meio de um estudo ecológico descritivo retrospectivo foi analisada a
mortalidade mensal relacionada à influenza nas cinco regiões geográficas do país de
2006 a 2010.
1.2) Área do Estudo
O Brasil é um país que ocupa 8.514.876,60 Km2 na América do Sul, estendendose por mais de 35 graus de latitude, e abrangendo desde a floresta amazônica em
região equatorial ao norte, até a zona temperada subtropical ao sul. O país é dividido
em 27 unidades federadas agrupadas em cinco regiões geográficas (Norte, Nordeste,
Sul, Sudeste e Centro-oeste) e 5.565 municípios, com uma população total de
190.732.694 pessoas85.
1.3) Fonte de Dados
O Sistema de Informações sobre Mortalidade (SIM) do Ministério da Saúde foi
utilizado para identificar os óbitos por pneumonia e influenza de 2006 a 2010. Foram
extraídos os óbitos identificados pelos códigos do CID-10 (J10) a (J18) e (J22) e
agrupados por mês, ano e região. Para o cálculo das taxas de mortalidade por 100.000
habitantes foram usados os dados do Censo Demográfico 2010 e as estimativas
intercensitárias do Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística para 2006 a 200985. Foi
calculada a média aritmética da taxa de mortalidade nos três anos anteriores à
pandemia (2006-2008) para fins de comparação. Foram utilizados dados do Sistema de
Informações de Agravos de Notificação (SINAN) para analisar o número de óbitos em
casos confirmados de Influenza, agrupados por mês e região, para os anos 2009 e
2010.
1.4) Análise
Foram construídos gráficos para ilustrar a distribuição dos óbitos por influenza
entre as regiões do Brasil ao longo do tempo. As taxas de mortalidade anuais por
pneumonia e influenza em cada região foram comparadas inicialmente. Em seguida as
taxas mensais de mortalidade por pneumonia e influenza entre 2006 e 2010 em cada
uma das regiões e no país foram plotadas em seis gráficos na mesma escala. Por fim,
para ilustrar a distribuição do número absoluto de óbitos mensais confirmados por
38
influenza em 2009 e 2010 foram construídos dois gráficos, uma para as Regiões Sul e
Sudeste e outro para Norte e Nordeste, com escalas diferentes devido à grande
diferença entre os valores.
2) Impacto do uso de oseltamivir na mortalidade por Influenza A(H1N1)pdm09
em pacientes internados no Rio de Janeiro, Brasil.
2.1) População e Desenho do Estudo
Para analisar o impacto do oseltamivir na mortalidade por influenza foi
formada uma coorte retrospectiva com os dados dos pacientes internados por
influenza no Estado do Rio de Janeiro entre o início da vigilância de casos, em abril de
2009, até o final daquele ano. Os pacientes foram identificados a partir das
notificações ao Sistema Nacional de Agravos de Notificação (SINAN) e do
monitoramento realizado pela Secretaria Municipal de Saúde e Defesa Civil do Rio de
Janeiro. As informações clínicas, epidemiológicas e demográficas das notificações e dos
prontuários médico-hospitalares dos pacientes foram extraídas por meio de um
questionário padronizado, e organizadas em um banco de dados com o programa
Epidata®86.
2.2) Variáveis
Os desfechos possíveis no estudo foram a resolução do quadro com alta
hospitalar ou o óbito do paciente. A informação sobre óbito foi verificada tanto no
prontuário da internação quanto na notificação do SINAN após o encerramento do
caso. Para a variável de exposição uso de oseltamivir, os pacientes foram classificados
nas seguintes categorias: sem utilização do antiviral, início do tratamento nos
primeiros quatro dias após o início dos sintomas, e início tardio, quando este se deu
após o quarto dia de doença. Para avaliar a influência de possíveis variáveis
interferentes sobre o desfecho nos grupos de expostos e não expostos, características
demográficas, como sexo e faixa etária, e informações clínicas dos pacientes foram
categorizadas e incluídas na análise. Foram levantados dados sobre a presença de
comorbidades como diabetes, doenças cardiovasculares (hipertensão arterial
sistêmica, insuficiência cardíaca, doença coronariana e doença cerebrovascular),
39
doenças respiratórias (DPOC, Asma) e imunodepressão (HIV/AIDS, quimioterapia, uso
de corticoides e transplante de órgãos), que também foram incluídas análise. A má
qualidade da informação sobre obesidade nos prontuários não permitiu a utilização
desse dado. A presença dos critérios clínicos ou laboratoriais de gravidade também foi
verificada e incluída na análise. Os critérios para definição de síndrome respiratória
aguda grave foram a presença de dispneia, hipoxemia, ou sinais clínicos ou
radiológicos de pneumonia87.
Dentro do estrato de mulheres em idade fértil foi construída também uma
variável para identificar a presença de gestação no primeiro, segundo ou terceiro
trimestre.
2.4) Análise
Na análise inicial foi investigada a associação entre cada variável explicativa e o
óbito utilizando-se o teste qui-quadrado de Pearson ou o teste exato de Fisher. Para a
construção do modelo explicativo foi preciso considerar algumas características do
estudo. Além do desenho de coorte com um desfecho binário, verifica-se que este
desfecho de interesse ocorre em mais de 10% das observações, já que 16% dos
pacientes internados incluídos no estudo evoluíram para óbito. Por conta disso, optouse por utilizar um modelo de regressão de Poisson com variância robusta, que gera
estimativas de risco relativo (RR) mais adequados do que as razões de chance (OR) de
modelos logísticos nestas circunstâncias88. O programa Stata® foi utilizado para a
regressão de Poisson univariada e multivariada, gerando estimativas de RR brutos e
ajustados pelas variáveis que se mantiveram significantes no modelo (p<0,05)89. O
teste de Wald foi aplicado para verificar a significância estatística da associação entre
as variáveis explicativas e o desfecho através do p-valor e dos intervalos de confiança.
A qualidade do ajuste do modelo foi verificada pelo teste da razão de verossimilhança
e pelo teste qui-quadrado de Wald.
Após a análise com toda a população do estudo, foi construído um novo
modelo sem as gestantes para verificar diferenças nos riscos relativos estimados.
Ainda para examinar a influência da gestação na mortalidade por influenza e na
resposta ao tratamento com oseltamivir, foi realizada também uma estratificação por
40
sexo e faixa etária, realizando-se uma análise apenas das mulheres em idade fértil
incluindo, além das outras variáveis já descritas, a gestação como variável explicativa.
3) Comparação de eventos adversos pós-vacinação contra influenza A (H1N1)
pdm09 com ou sem adjuvante entre profissionais de saúde no Rio de Janeiro,
Brasil.
3.1) Local e População do Estudo
A fim de comparar o perfil de segurança das vacinas monovalentes contra a
influenza pandêmica utilizadas na campanha de 2010, analisamos os dados da
vigilância ativa de eventos adversos realizada durante a vacinação dos profissionais de
saúde do Instituto de Pesquisa Clínica Evandro Chagas (IPEC) da Fundação Oswaldo
Cruz (Fiocruz) no Rio de Janeiro, Brasil. O IPEC é uma das unidades técnico-científicas
da Fiocruz, cuja principal atividade é a pesquisa clínica em doenças infecciosas. Com
um hospital de alta complexidade, o IPEC tem 564 profissionais envolvidos direta ou
indiretamente no cuidado de pacientes da instituição, e é uma das unidades de
referência para internação de pacientes com gripe A (H1N1) pdm09 no estado do Rio
de Janeiro. Entre os seus serviços, o IPEC oferece um Centro de Referência para
Imunobiológicos Especiais (CRIE), que investiga e trata eventos adversos pós-vacinais
(EAPV) como uma de suas atividades, e um serviço de farmacovigilância, que faz parte
da Rede de Hospitais Sentinela da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA).
Para realizar a campanha de vacinação em 2010, o IPEC recebeu duas
diferentes formulações de vacinas de vírus fracionados monovalentes contra a gripe A
(H1N1) pdm09, uma sem adjuvante (Sanofi Pasteur Inc. - Lote E7163) e outra contendo
o adjuvante AS03 (GlaxoSmithKline SA - Lote AA03E090AA). A composição das vacinas
é mostrada na Tabela 5. A disponibilidade das duas formulações da vacina variou
durante toda a campanha, e dependendo do dia em que o profissional procurava o
serviço para ser vacinado poderia receber a vacina com ou sem adjuvante. Não houve
procedimentos de randomização ou cegamento durante a campanha.
3.2) Coleta de dados
41
Para identificar os EAPV em profissionais do IPEC, o CRIE e o serviço de
farmacovigilância estabeleceram uma rotina de vigilância ativa por telefone que
contatava os vacinados 24 horas, 7 dias e 21 dias após a vacinação para completar um
questionário de monitoramento. Na primeira entrevista o respondente era
questionado sobre o início dos sintomas nas primeiras 2 horas e entre 2-24 horas após
a vacinação, e na segunda e terceira entrevistas eram avaliados os intervalos entre 24
horas e 7 dias após a vacina e entre 7 e 21 dias, respectivamente. Na parte objetiva do
questionário havia perguntas específicas sobre a presença de sinais e sintomas
habitualmente associados à vacinação, e em seguida o entrevistado tinha a
oportunidade de relatar quaisquer outras alterações observadas durante o período
avaliado. Os eventos relatados foram classificados de acordo com sua gravidade em
dois tipos, reações graves (que levaram à morte, hospitalização ou incapacidade
permanente) ou não graves. Quanto às manifestações clínicas descritas pelos
vacinados durante as entrevistas, estas foram divididas em reações locais (dor, calor,
eritema, edema ou endurecimento no local de aplicação da vacina) ou reações
sistêmicas (sinais e sintomas temporalmente associados à vacinação que não se
encaixavam na definição de reação local).
3.3) Análise dos dados
Como não houve acompanhamento individual longitudinal que permitisse a
construção de uma coorte retrospectiva, os dados foram analisados de forma
transversal para avaliar o período e a população de cada entrevista. A prevalência de
EAPV foi calculada para todos os profissionais e separadamente para os grupos que
receberam a vacina com ou sem adjuvante, em cada um dos intervalos avaliados. Foi
analisada a presença de qualquer EAPV, apenas reações locais ou apenas reações
sistêmicas.
Os dados foram digitados no programa Epidata®86, e o SPSS 19 foi utilizado
para análise descritiva e estatística. O nível de significância escolhido para todos os
testes foi de 0,05. Para verificar a comparabilidade entre os grupos foi utilizado o teste
t de Student para variáveis contínuas e qui-quadrado para proporções. A razão de
prevalência e intervalos de confiança de 95% (IC 95%) foram calculados para qualquer
42
EAPV, reações locais e reações sistêmicas entre os grupos vacinados com ou sem
adjuvante.
V) Resultados
Os resultados encontrados nos três estudos realizados, com as tabelas e figuras
que os ilustram, são apresentados em sequência a seguir.
1) Diferenças Regionais na Mortalidade Associada à Influenza A H1N1
Pandêmica no Brasil.
A mortalidade associada à influenza no Brasil apresentou trajetória ascendente
de 2006 a 2010, com o maior incremento observado de 2008 para 2009, ano da
pandemia (Figura 1). Na avaliação por regiões destacam-se algumas semelhanças entre
as áreas, como por exemplo, o aumento da mortalidade em 2009 e a manutenção de
taxas elevadas em 2010. São as diferenças, no entanto, que chamam mais atenção.
Primeiro destaca-se a variação na intensidade do acometimento regional. Enquanto as
taxas médias anuais em 2009 chegam a 37,99 óbitos/100.000 habitantes na Região
Sudeste e 28,05 na Região Sul, no Norte e Nordeste essas taxas ficam em 16,53 e 17,48
respectivamente, sugerindo um impacto muito menor da influenza nos estados mais
ao norte. Segundo, observam-se padrões diferenciados em relação à distribuição
temporal da mortalidade (Figura 2). As regiões Sul e Sudeste, que registraram o maior
número de óbitos nos anos anteriores em julho, apresentam um pico de mortalidade
em agosto no ano pandêmico, refletindo a sazonalidade na distribuição dos casos,
principalmente na região Sul. No Centro-Oeste a distribuição sazonal também está
presente no ano da pandemia, apesar de não tão pronunciada. Já as Regiões Norte e
Nordeste apresentam uma distribuição uniforme, sem o padrão sazonal clássico.
Nestas regiões o mês de maio registra o maior número de óbitos.
A notificação de influenza pelo SINAN teve início na semana epidemiológica 16
de 2009. Ao analisar o número absoluto de óbitos registrados nesse sistema em casos
confirmados de influenza (Figura 3) observa-se que a distribuição mensal nas Regiões
Sul e Sudeste é semelhante à observada no SIM, com o pico de ocorrência em agosto
43
de 2009, quando varia de 600 a 900 óbitos. Já nas Regiões Norte e Nordeste verifica-se
uma variação mensal não perceptível nesses dados. Após uma primeira elevação entre
julho e agosto de 2009 o número de óbitos diminui lentamente até iniciar nova subida
em janeiro de 2010, formando novo pico em março daquele ano.
44
Óbitos por 100.000 hab
45
40
35
30
25
20
15
10
2006
2007
2008
2009
2010
Brasil
22,80
23,57
24,09
28,01
29,07
Norte
13,21
14,94
14,71
16,54
15,92
Nordeste
13,74
14,23
15,00
17,49
17,57
Sudeste
32,11
32,70
33,53
38,00
40,79
Sul
20,59
21,31
20,97
28,05
26,94
Centro-Oeste
17,62
19,53
20,71
23,11
24,52
Fonte: SIM/SVS/MS
Figura 1 – Mortalidade (óbitos por 100.000 habitantes) associada à influenza (CID 10:
J10 a J18 e J22) no Brasil e regiões, 2006 a 2010.
45
Região Nordeste
Região Norte
Jan
Fev
Mar
Abr
Mai
Jun
Jul
Ago
Set
Out
Nov
Dez
Jan
Fev
Mar
Abr
Mai
Jun
Jul
Ago
Set
Out
Nov
Dez
5
4,5
4
3,5
3
2,5
2
1,5
1
0,5
5
4,5
4
3,5
3
2,5
2
1,5
1
0,5
2009
2006-2008
2010
5
4,5
4
3,5
3
2,5
2
1,5
1
0,5
Jan
Fev
Mar
Abr
Mai
Jun
Jul
Ago
Set
Out
Nov
Dez
Jan
Fev
Mar
Abr
Mai
Jun
Jul
Ago
Set
Out
Nov
Dez
2009
2006-2008
2010
Região Centro-Oeste
Jan
Fev
Mar
Abr
Mai
Jun
Jul
Ago
Set
Out
Nov
Dez
5
4,5
4
3,5
3
2,5
2
1,5
1
0,5
2006-2008
2009
2010
Região Sul
Região Sudeste
5
4,5
4
3,5
3
2,5
2
1,5
1
0,5
2006-2008
2009
2009
2010
Brasil
5
4,5
4
3,5
3
2,5
2
1,5
1
0,5
2010
Jan
Fev
Mar
Abr
Mai
Jun
Jul
Ago
Set
Out
Nov
Dez
2006-2008
2006-2008
2009
2010
Fonte: SIM/SVS/MS
Figura 2 – Mortalidade mensal associada à influenza (CID 10: J10 a J18 e J22) no Brasil
e Regiões (óbitos/100.000 habitantes), 2006 a 2010.
jan/09
fev/09
mar/09
abr/09
mai/09
jun/09
jul/09
ago/09
set/09
out/09
nov/09
dez/09
jan/10
fev/10
mar/10
abr/10
mai/10
jun/10
jul/10
ago/10
set/10
out/10
jan/09
fev/09
mar/09
abr/09
mai/09
jun/09
jul/09
ago/09
set/09
out/09
nov/09
dez/09
jan/10
fev/10
mar/10
abr/10
mai/10
jun/10
jul/10
ago/10
set/10
out/10
nov/10
dez/10
46
1000
900
800
700
600
500
400
300
200
100
0
Sudeste
Norte
regiões geográficas, 2009 a 2010.
Sul
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
Nordeste
Fonte: SINAN/SVS/MS
Figura 3 – Óbitos mensais em casos confirmados de Influenza notificados no SINAN por
47
2) Impacto do uso de oseltamivir na mortalidade por influenza A(H1N1)pdm09
em pacientes internados no Rio de Janeiro, Brasil.
Foram identificadas 439 internações por influenza no Estado do Rio de Janeiro
durante o período estudado, sendo que estavam disponíveis informações sobre o
desfecho (óbito) para 426 casos, e sobre o uso de oseltamivir para 390 pacientes, que
foram incluídos na análise. Para cada uma das outras variáveis foram incluídos os casos
em que havia informação positiva ou negativa, sendo excluídos os pacientes que não
apresentavam nenhum registro sobre a característica de interesse, e por isso observase uma variação no número total de observações para cada uma das variáveis.
Na análise das características de base de todos os pacientes incluídos no estudo
(Tabela 1), as variáveis sexo e idade não apresentaram associação estatisticamente
significantes em relação com a mortalidade em pacientes internados. Entre as
comorbidades, a presença de doenças cardiovasculares e diabetes apresentaram
associação com o óbito. A imunodepressão teve resultado limítrofe, com o p valor um
pouco acima do limite estabelecido para significância no qui-quadrado de Pearson e
um pouco abaixo na regressão univariada. A presença de critérios de gravidade
durante a internação também esteve associada ao óbito, conforme esperado, assim
como a não utilização ou a utilização tardia do oseltamivir. Na regressão de Poisson
multivariada, permaneceram no modelo como explicativas do óbito por influenza os
sinais de gravidade e o uso de oseltamivir. O uso precoce do antiviral, iniciado até o
quarto dia de doença, reduziu em 60% o risco de óbito nos pacientes internados. O
oseltamivir iniciado tardiamente não teve impacto na mortalidade dos pacientes
internados com influenza pandêmica.
A análise foi repetida excluindo-se da amostra as gestantes de modo a se
examinar sua influência nos resultados, e as mesmas variáveis permaneceram
estatisticamente associadas ao óbito. O impacto do tratamento com oseltamivir
também se manteve com ou sem as gestantes, reduzindo a mortalidade quando usado
precocemente (RR 0,4; p<0,01 com as gestantes e RR 0,39 p<0,01 sem as gestantes), e
sem efeito significativo quando usado tardiamente.
48
No grupo das mulheres em idade fértil foram incluídas 188 pacientes, sendo
que destas 130 estavam grávidas. O número menor de observações diminuiu a
capacidade da análise identificar possíveis relações entre as variáveis e o óbito,
principalmente para as comorbidades, que apresentaram frequências baixas no grupo.
Na análise descritiva as variáveis gravidade e uso de oseltamivir, assim como na análise
geral, apareceram associadas ao óbito. Interessante notar a menor prevalência de
formas graves nesse estrato do que na análise geral. A gravidez não teve influência no
óbito desse grupo (Tabela 3). Na regressão de Poisson apenas o uso de oseltamivir
manteve-se associado ao óbito dos pacientes, com uma diferença em relação à análise
geral. Quando a categoria de referência para comparação foi não ter usado o antiviral,
não houve diferença estatística na mortalidade, tanto no uso precoce quanto no
tardio. Se a referência for o uso precoce do antiviral, no entanto, o uso tardio
aumentou o risco de óbito (Tabela 4).
49
Tabela 1 - Características dos pacientes e fatores associados ao óbito baseado no teste χ2 de
Pearson, e os riscos relativos estimados pelo modelo de regressão de Poisson univariado.
Análise Descritiva
Variáveis
n (%)
Letalidade
%
Regressão de Poisson Univariada
χ2 de
Pearson
Risco Relativo
Estimado
Bruto
95% IC
p
valor*
Idade
0-9 anos 110 (25,88)
15,45
Referência
71 (16,71)
14,08
0,91
0,44-1,88
0,801
20-29 anos 132 (31,06)
15,15
0,98
0,54-1,78
0,948
30-39 anos
43 (10,12)
6,98
0,45
0,14-1,46
0,185
40-49 anos
29 (6,82)
24,14
1,56
0,71-3,41
0,263
51 anos e mais
40 (9,41)
27,50
1,78
0,91-3,47
0,091
0,85-2,06
0,216
1,11-3,08
0,019
10-19 anos
8,25
(p=0,143)
Sexo
Feminino 283 (66,75)
14,49
Masculino 141 (33,25)
19,15
1,51
(p=0,218)
Referência
1,32
Doença
cardiovascular
Não 370 (87,68)
14,59
5,12
(p=0,024)
Referência
Sim
52 (12,32)
26,92
Não 409 (96,01)
14,91
Referência
41,18
8,39
(p=0,004)
Sim
2,76
1,49-5,10
0,001
15,76
17,57
0,14
(p=0,7)
Referência
1,11
0,64-1,93
0,699
Não 394 (92,49)
14,97
Referência
Sim
28,13
3,81
(p=0,051)
1,03-3,43
0,04
21,61
(p=0,000)
Referência
2,79-45,12
0,001
3,69
2,13-6,41
0,000
2,83
1,58-5,08
0,000
1,84
Diabetes
17 (3,99)
Doença
Respiratória
Não 349 (82,51)
Sim 74 (17,49)
Imunodepressão
32 (7,51)
1,88
Gravidade
Não 105 (25,67)
1,9
Sim 304 (74,33)
21,38
Usou 0-4 dias 232 (59,49)
8,19
11,22
Oseltamivir
Usou após 4 dias
76 (19,49)
63,89
Não usou
82 (21,02)
23,17
* Teste de Wald
Referência
25,6
(p=0,000)
50
Tabela 2 - Análise multivariada da associação entre óbito e variáveis
selecionadas em pacientes internados com influenza a H1N1
Risco Relativo
Estimado Ajustado
Variável
95% IC
p valor*
2,13 - 33,15
0,0020
0,4011
0,22 -0,73
0,0030
0,9952
0,59-1,67
0,9860
Presença de critérios de
gravidade
Não
Referência
Sim
8,4119
Início do Oseltamivir
Não usou
Menos de 4 dias de
doença
Mais de 4 dias de
doença
* Teste de Wald
Referência
51
Tabela 3 - Características das mulheres em idade fértil e associação entre as
variáveis e óbito por influenza
Variáveis
n (%)
Letalidade %
10-19 anos
39 (20,74)
10,25
20-29 anos
111 (59,04)
16,22
30-39 anos
37 (19,68)
5,41
40-49 anos
1 (0,54)
0,00
Não
33 (20,25)
9,1
Sim
130 (79,75)
11,53
Não
172 (93,48)
12,8
Sim
12 (6,52)
16,67
Não
186 (98,94)
12,37
Sim
2 (1,06)
50
Não
165 (87,77)
12,73
Sim
23 (12,23)
13,04
Não
184 (97,87)
12,5
Sim
4 (2,13)
25
Não
62 (35,23)
1,61
Sim
114 (64,77)
20,18
Usou 0-4 dias
121 (68,36)
4,96
Usou após 4 dias
25 (14,13)
40
Não usou
31 (17,51)
16,13
p valor*
Idade
0,44
Gestação
0,98
Doença cardiovascular
0,65
Diabetes
0,24
Doença Respiratória
0,98
Imunodepressão
0,42
Gravidade
0,00
Oseltamivir
* Teste Exato de Fischer
0,01
52
Tabela 4 - Análise multivariada da associação entre óbito e variáveis selecionadas
em mulheres em idade fértil internadas com influenza A H1N1
Risco Relativo
Estimado
Ajustado
Variável
95% IC
p valor*
Início do Oseltamivir
Menos de 4 dias de doença
Referência
Mais de 4 dias de doença
5,0457
1,84 -13,81
0,002
Não usou
1,8771
0,53 -6,60
0,326
* Teste de Wald
53
3) Comparação de eventos adversos pós-vacinação contra influenza A (H1N1)
pdm09 com ou sem adjuvante entre profissionais de saúde no Rio de Janeiro,
Brasil.
Entre os dias 8 e 31 de março de 2010, de um total de 564 profissionais de
saúde, 511 (90,6%) foram vacinados no IPEC, com 171 trabalhadores recebendo a
vacina de vírus fracionado sem adjuvante e 340 recebendo a formulação de vírus
fracionado com o adjuvante AS03. Entre os vacinados, 494 (96,67%) responderam a
pelo menos uma das entrevistas de eventos adversos. A porcentagem de resposta para
cada entrevista variou de 67% a 80%. Os grupos eram comparáveis em relação à idade
e à distribuição por sexo (Tabela 5), e não havia mulheres grávidas entre os
profissionais de saúde avaliados.
Não houve relato de EAPV grave em nenhum dos grupos, de acordo com a
definição de gravidade adotada pelo estudo. Considerando-se a presença de qualquer
evento durante o período de acompanhamento, 389 (79%) dos vacinados relataram o
aparecimento de algum sinal ou um sintoma nos primeiros 21 dias após a vacinação.
Comparado com o grupo que recebeu a vacina sem adjuvante, o risco de EAPV 2 horas
após administração da vacina foi duas vezes maior entre aqueles que receberam a
vacina com o adjuvante AS03 (RP 2,05; IC 95 1,55-2,71, p <0,001 ). Na avaliação após
24 horas da vacinação, a razão de prevalência foi ainda maior (RP 3,42; IC 95 2,62-4,48,
p <0,001). Nas avaliações posteriores ao fim de 7 e 21 dias, não houve diferença
significativa na ocorrência de EAPV entre os dois grupos observados (Tabela 6).
As reações locais foram o tipo de EAPV mais comum, especialmente no grupo
que recebeu a vacina com adjuvante, onde 55,87% dos pacientes relataram alguma
reação local logo após a administração da vacina, chegando a 87,85% 24 horas após a
vacinação. Em relação ao grupo sem adjuvante, a razão de prevalência destes EAPV 2
horas e 24 horas após a vacinação foi de 3,01 e 4,57 (p <0,001), respectivamente. Entre
um e sete dias após a vacinação a prevalência diminuiu significativamente, atingindo
31,84% do grupo imunizado com adjuvante. No entanto, o risco em relação ao grupo
sem adjuvante permaneceu significativamente mais elevada (RP 6,05, p <0,001). No
período de entre 7 e 21 dias após a vacinação, reações locais foram raras (Tabela 6).
54
Manifestações sistêmicas não apresentaram taxas tão elevadas como as
manifestações locais, embora elas tenham aumentado em importância nas avaliações
mais tardias, com 7 e 21 dias pós-vacinação. Não houve síndrome neurológica ou
reação de hipersensibilidade imediata temporalmente associadas à vacinação. Entre 1
e 7 dias após a vacinação 25,65% e 26,25% dos pacientes nos grupos com e sem
adjuvante, respectivamente, relataram reações sistêmicas, sendo mialgia (8,2%), malestar (7,8%) e cefaleia (4,1%) as mais comuns. Comparando os dois grupos, a maior
diferença ocorreu 24 horas após administração da vacina, quando a prevalência de
reações sistêmicas no grupo da vacina com adjuvante alcançou 48,98% e a razão de
prevalência foi de 4,11 (IC 95% = 2,62-6,46, p <0,001). Nessa avaliação, as reações
sistêmicas mais citadas no grupo com adjuvante foram mialgia (8,0%), mal-estar
(7,5%), cefaleia (3,5%) e febre (3,4%).
55
Tabela 5 – Características das vacinas e dos profissionais de saúde em cada grupo
Grupo sem adjuvante (n=171) Grupo com adjuvante (n=340)
Características dos profissionais
de saúde
Idade, média ± DP
(intervalo)
38.12±11.61
(18-62)
37.12±11.68
(18-61)
Masculino
Feminino
57 (33.33%)
114 (66.66%)
126 (37.05%)
214 (62.94%)
Sexo
Entrevista 1
Questionários
respondidos por Entrevista 2
entrevista Entrevista 3
151 (88.30%)
247 (72.64%)
152 (88.88%)
179 (52.64%)
142 (83.04%)
247 (72.64%)
Fabricante
Sanofi Pasteur
GSK
Antígeno
A/California/07/2009 (H1N1)
fracionado
A/California/07/2009 (H1N1)
fracionado
Adjuvante
Não
AS03 (esqualeno, DL-α
tocoferol, polisorbato)
Conservante
Timerosal
Timerosal
Características das vacinas
* Student's t test, p > 0.05
** χ2 Test, p > 0.05
56
Tabela 6 – Número e percentual de profissionais de cada grupo com diferentes EAPV em cada avaliação, e razão de
prevalência (RP) das reações em grupos vacinados com ou sem adjuvante
Tipo de EAPV
Qualquer
evento
Manifestações
Locais
Manifestações
Sistêmicas
Grupo
Intervalo de tempo avaliado
0 - 2h
2h - 24h
1 - 7 dias
8 - 21 dias
Sem adjuvante
42 (27.81%)
40 (26.49%)
43 (28.28%)
15 (10.56%)
Com adjuvante
141 (57.08%)
224 (90.68%)
58 (32.40%)
16 (6.47%)
RP: 2.05
IC 95 (1.55 - 2.71)
p<0.001
RP: 3.42
RP: 1.15
IC 95 (2.62 - 4.48)
IC 95 (0.82 - 1.59)
p<0.001
RP: 0.61
IC 95 (0.31 - 1.20)
Sem adjuvante
28 (18,54%)
29 (19,20%)
8 (5.26%)
0
Com adjuvante
138 (55,87%)
217 (87,85%)
57 (31.84%)
2 (0.8%)
RP: 3,01
IC 95 (2.12 – 4.29)
p<0.001
RP: 4,57
RP: 6.05
IC 95 (3.29 - 6,37) IC 95 (2.98 - 12.28) p=0.5
p<0.001
p<0.001
Sem adjuvante
18 (11.92%)
18 (11.92%)
39 (25.65%)
15 (10.56%)
Com adjuvante
16 (6.47%)
121 (48.98%)
47 (26.25%)
14 (5.66%)
RP: 0.54
IC 95 (0.29 - 1.03)
RP: 4.11
RP: 1.02
IC 95 (2.62 - 6.46)
IC 95 (0.71 - 1.47)
p<0.001
RP: 0.54
IC 95 (0.27 - 1.08)
57
VI) Discussão
1) Diferenças Regionais na Mortalidade Associada à Influenza A H1N1
Pandêmica no Brasil.
Os dados agregados por regiões sugerem uma heterogeneidade na distribuição
espacial e temporal da mortalidade por pneumonia e influenza durante a pandemia no
país. As taxas de mortalidade aumentaram no sentido norte-sul, e da mesma forma, a
concentração dos óbitos nos meses de inverno também cresceu em direção ao sul,
sugerindo um gradiente na intensidade e na sazonalidade da atividade da influenza. Os
óbitos com confirmação etiológica por influenza revelam um padrão nas Regiões Norte
e Nordeste que pelo pequeno número absoluto não se reflete nos dados sindrômicos
do SIM.
Em países do hemisfério norte houve duas ondas durante a pandemia de 2009,
já que o novo vírus foi introduzido inicialmente fora do período habitual de circulação,
havendo novo aumento da incidência no final do ano quando normalmente ocorre a
estação de influenza. Na região temperada do hemisfério sul esperava-se apenas uma
onda pandêmica em 2009, como realmente foi observado, já que o novo vírus
começou a circular próximo do período habitual de aumento no número de casos 73.
Nas regiões tropicais, no entanto, o padrão de ocorrência do vírus influenza ainda não
foi completamente esclarecido12,90,91 e ainda não há um modelo confiável que preveja
a difusão da doença nessas áreas.
No Brasil foram descritos dois padrões de circulação do vírus ao longo do ano.
Nas Regiões Norte e Nordeste o pico de incidência da doença está associado à estação
chuvosa, entre os meses de março e maio, sem o aumento de casos nos meses de
inverno observados nas outras regiões12,90,91. Em estudo anterior que avaliou a média
da mortalidade mensal por pneumonia e influenza entre 1996 e 2005 em capitais da
Região Norte (Belém) e Sudeste (São Paulo), o pico na Região Norte ocorreu em março
enquanto na Sudeste ocorreu em junho90. Esse padrão de circulação faz com que as
Regiões Norte e Nordeste sejam os locais por onde começa a estação de influenza no
58
Brasil, que apresenta uma onda sazonal no sentido norte-sul que leva cerca de três
meses para atingir os estados da Região Sul e Sudeste12. Se pelos dados do SIM a
emergência da cepa pandêmica não teve impacto perceptível na mortalidade por
pneumonia e influenza nestas Regiões, os óbitos do SINAN sugerem um pico no
inverno de 2009, logo após a introdução do vírus, o que já fugiria ao padrão habitual
da região, além de um pico em março de 2010, antes, portanto, do início da vacinação
específica.
Nos estados mais próximos da zona temperada a “segunda onda” de influenza
pandêmica seria esperada em 2010 cerca de três meses após o pico na zona tropical e
subequatorial, habitualmente no mês de junho12,90, quando a população da área já
havia passado pela campanha de vacinação, o que poderia explicar a ausência de um
novo aumento nos óbitos no SINAN nestas regiões. As Regiões Sul e Sudeste foram
também afetadas mais intensamente pela influenza em 2009, e a imunidade mais alta
da população local também poderia significar um menor risco de adoecimento em
comparação com os habitantes dos estados do norte90.
Estudos demonstraram que a morte por pneumonia e influenza é o desfecho
mais específico para se analisar a mortalidade associada à influenza2,12,92. Trabalhos
anteriores também demonstraram correlação entre os dados de mortalidade do SIM e
as informações de vigilância virológica e clínica para identificar a circulação do vírus
influenza12,36. Entretanto, existe ainda na literatura controvérsia quanto ao melhor
método para mensurar a mortalidade por influenza e é preciso cuidado ao estimar,
contar ou comparar as mortes por influenza em determinados cenários 93. Como em
apenas 2,7% dos primeiros 34.500 casos de síndrome gripal notificados em 2009 foi
identificado influenza sazonal36, pode-se assumir que naquele ano no Brasil a
circulação de influenza corresponde à circulação do vírus influenza A (H1N1)pdm09 e,
portanto, os dados do SIM seriam adequados para avaliar a mortalidade pela influenza
pandêmica em 2009. No entanto, a baixa atividade de influenza nas Regiões Norte e
Nordeste pode tornar a vigilância sindrômica pouco sensível para detectar alterações
em sua epidemiologia.
59
A dinâmica da influenza é determinada não só pelas características da cepa em
circulação, pela imunidade da população, e por fatores climáticos como temperatura e
umidade, mas também por uma série de outros fatores que variam no grau e na escala
em que influenciam a transmissão e o adoecimento10. Assim, a estrutura etária, a
prevalência de comorbidades, a poluição ambiental, os hábitos de convivência,
adensamento populacional e a co-sazonalidade de outros agentes infecciosos são
exemplos de fatores não considerados neste estudo que poderiam, de alguma forma,
influenciar as diferenças regionais na epidemiologia da influenza. A idade dos
pacientes acometidos, por exemplo, está relacionada com a letalidade da doença, e
diferenças regionais nas pirâmides etárias poderiam explicar as diferenças observadas.
Além destes fatores, variáveis não ambientais ou demográficas, mas associadas ao
sistema de saúde das regiões – como as coberturas vacinais, o acesso aos serviços de
saúde e a qualidade da vigilância – também podem apresentar variação regional que
influencie os resultados observados. Estas variáveis não foram consideradas porque o
objetivo do estudo, até pela natureza e qualidade dos dados disponíveis, não foi
identificar a causa das diferenças regionais na mortalidade por influenza, mas registrar
e descrever essa diferença.
A observação dos dados neste estudo levanta duas questões importantes. A
primeira seria a necessidade de se coletar informações abrangentes e detalhadas
sobre a epidemiologia da influenza nas Regiões do país. É preciso aprimorar a vigilância
laboratorial localmente para se conhecer o perfil etiológico das doenças respiratórias,
produzindo evidências que permitam entender os determinantes socioambientais
envolvidos e subsidiar uma vigilância sindrômica. A segunda é a necessidade de se
buscar estratégias de prevenção e controle de influenza mais específicas para as
características epidemiológicas loco-regionais. O momento ideal para vacinação contra
influenza é um exemplo de recomendação nacional que poderia ser mais eficaz se
pensado de forma regional, devendo-se considerar ainda o estreito período entre a
determinação das cepas circulantes no mundo e a produção da vacina anual.
2) Impacto do uso de oseltamivir na mortalidade por influenza A(H1N1)pdm09
em pacientes internados no Rio de Janeiro, Brasil.
60
Neste estudo verificou-se redução de 60% na mortalidade de pacientes
internados com influenza que iniciaram o uso do oseltamivir até quatro dias do início
dos sintomas. Esse efeito foi observado independentemente do sexo, da idade e de
comorbidades presentes nos pacientes. A outra variável que, além do uso do antiviral,
influenciou no risco de óbito foi a presença de sinais de gravidade. Esse achado na
verdade apenas confirma a adequação do critério de gravidade, que se supõe ser
capaz de identificar como graves os pacientes com maior risco de óbito. Pode-se falar
portanto, em duas contribuições do estudo para a melhor compreensão do tratamento
da influenza. Em primeiro lugar a produção de evidência da redução da letalidade da
influenza pandêmica com o uso do oseltamivir. Duas grandes meta-análises
construídas a partir de ensaios clínicos publicadas após a pandemia não encontraram
evidência de redução da mortalidade por influenza com o uso de inibidores de
neuraminidase16,17, o que pode estar relacionado ao pequeno número de óbitos
observado nestes tipos de estudo que avaliaram a efetividade dos antivirais. Outros
estudos observacionais, no entanto, tem encontrado resultado semelhante ao nosso,
verificando a redução dos óbitos por influenza pandêmica com o uso do oseltamivir,
como demonstrado em recente meta-análise94 que reuniu estudos com esse desenho.
A segunda contribuição deste trabalho foi a demonstração de que existe efeito
protetor do oseltamivir mesmo quando esse é iniciado até quatro dias após o
aparecimento dos primeiros sintomas da infecção. A maior parte dos estudos que
demonstraram redução no tempo de doença e na incidência de complicações por
influenza com uso de antivirais, encontraram benefício apenas quando o medicamento
foi iniciado dentro das primeiras 48h após o aparecimento dos sintomas16,17,52,95,96.
Apesar da pouca evidência disponível para essa recomendação, foi considerado o fato
da pandemia se tratar de uma nova apresentação da doença, potencialmente grave, e
com poucas opções terapêuticas, e por isso os protocolos de tratamento da influenza
pandêmica sugeriam o uso dos inibidores de neuraminidase precocemente, mas não
descartavam seu uso tardiamente, principalmente em casos graves35,54,87.
Estudos que avaliaram a relação entre o momento de início do tratamento e a
efetividade da droga durante a pandemia concluíram que a efetividade diminuía
progressivamente quanto maior fosse a demora em iniciar o antiviral, mas
61
encontraram benefício mesmo no uso após 48h de sintomas97,98. Poucos estudos
definiram novos intervalos para iniciar o tratamento ainda com efeito de redução da
mortalidade. Um estudo realizado na China encontrou redução estatisticamente
significante da mortalidade quando o tratamento foi iniciado até o quinto dia do início
dos sintomas99, enquanto uma coorte acompanhada em Hong Kong encontrou
benefício em iniciar o tratamento até o quarto dia, assim como neste trabalho100.
Não foi identificada associação entre a gestação e o risco de óbito neste
estudo. Enquanto estudos realizados nos EUA e na Austrália identificaram a gestação
como fator de risco para o óbito101,102, estudos na França, Japão e no Brasil não
verificaram essa associação84,103,104. O número de formas graves entre as mulheres em
idade fértil, e principalmente entre as gestantes, foi abaixo do observado no resto da
população do estudo. Isso parece estar relacionado à identificação da gestação como
fator de risco para formas graves durante a pandemia, e a uma tendência a internar
formas clínicas mais leves61,87. Parece consistente o achado de risco maior de
desenvolvimento de formas graves entre as gestantes, mas se não há maior risco de
óbito ou se o cuidado e o tratamento precoce dispensado a elas é que reduziu a
mortalidade ainda precisa ser verificado104,105.
Vários estudos observaram o aumento no risco de óbito associado ao início
tardio do antiviral106-108, e esse fenômeno também foi observado em nosso estudo,
especialmente nas mulheres em idade fértil. Chama a atenção a baixa plausibilidade
biológica de que a medicação usada mais tardiamente aumente a chance de óbito
quando seu uso precoce o reduz, e essa observação é na verdade compatível com um
viés de confundimento. Os pacientes que não tenham recebido o oseltamivir nas
primeiras 48h e apresentem boa evolução clínica certamente não receberão o antiviral
tardiamente. São os que evoluem mal após os primeiros dias de aparecimento dos
sintomas os grandes candidatos a receber o inibidor de neuraminidase depois disso.
Na análise houve controle pelos critérios de gravidade, mas esta é limitada pela
utilização de uma variável categórica – grave e não grave – quando na verdade a
variação no comprometimento clínico dentro de cada uma dessas categorias é muito
grande. O grande espectro da gravidade da apresentação clínica não consegue ser
62
incorporado pela variável utilizada nos estudos de fatores risco para óbito por
influenza.
Além desta, este estudo apresenta outras limitações. O desenho retrospectivo
não permite uma padronização no registro de informações nos documentos primários,
como os prontuários por exemplo. Isso diminui a confiabilidade das informações, e
impossibilitou, por exemplo, a utilização da variável obesidade, uma vez que
informações sobre peso, altura e índice de massa corporal não estavam presentes na
maioria dos documentos-fonte analisados. A obesidade foi identificada em outros
trabalhos como fator de risco para o óbito por influenza, e deveria ter sido incluída na
análise para verificar sua contribuição para o resultado84,105,107. A avaliação da
influência das outras comorbidades fica também prejudicada pelo tamanho da
amostra, e a baixa prevalência de algumas patologias torna necessário agrupá-las em
variáveis que podem não refletir o risco individual associado a cada uma delas109. Por
fim, os critérios para internação dos pacientes, e, por conseguinte para inclusão dos
pacientes no estudo, ficou sujeito a diversos fatores como, por exemplo, as mudanças
nas recomendações oficiais de tratamento e controle ao longo da pandemia e a
oportunidade e possibilidade dos pacientes terem acesso aos serviços de saúde.
3) Comparação de eventos adversos pós-vacinação contra influenza A (H1N1)
pdm09 com ou sem adjuvante entre profissionais de saúde no Rio de Janeiro,
Brasil.
Neste estudo identificou-se que a presença do adjuvante AS03 aumentou a
reatogenicidade da vacina, principalmente devido a reações locais. A maior
contribuição deste estudo é a comparação direta entre duas vacinas de vírus
fracionados permitindo quantificar o risco de EAPV relacionado à presença do
adjuvante AS03. O risco observado foi consideravelmente maior, mostrando um
aumento de até seis vezes no risco de eventos adversos locais no grupo vacinado com
a vacina com adjuvante.
Apesar de nenhum estudo pós-comercialização ter feito uma comparação
direta entre as vacinas antes, era esperada uma prevalência mais elevada de efeitos
63
adversos na vacina com adjuvante, com base no perfil de segurança das duas
formulações. Os primeiros estudos clínicos realizados com a vacina de vírus fracionado
contra influenza pandêmica sem adjuvante encontraram incidência e gravidade de
eventos adversos semelhantes aos observados com a vacina sazonal do mesmo
tipo110,111. Após a utilização da vacina em larga escala, grandes programas vigilância de
eventos adversos nos EUA e na China confirmaram esses resultados encontrando
dados semelhantes112-114. A outra vacina utilizada na campanha, uma vacina de vírus
fracionado com adjuvante AS03, foi desenvolvida a partir de vacinas pré-pandêmicas
contra a gripe A (H5N1), que tiveram uso clínico mais restrito 20,23. Os estudos
realizados com a vacina contra influenza H5N1 contendo o adjuvante AS03
encontraram uma associação entre a presença do adjuvante e um aumento na
reatogenicidade da vacina23-25. Nos ensaios conduzidos com a vacina contra influenza
A(H1N1)pdm09 contendo o AS03 também encontraram alta incidência de eventos
adversos, com reações locais leves a moderadas sendo mais comuns e eventos
adversos graves raramente relatados115-119.
Este estudo tem várias limitações, algumas delas típicas de estudos de
vigilância pós-comercialização, como a ausência de randomização na alocação dos
grupos ou cegamento na aplicação da vacina e avaliação dos EAPV. Na avaliação da
distribuição por sexo e idade, os grupos foram considerados comparáveis, e o fato de
que o estudo tratou de uma população razoavelmente homogênea, com profissionais
de saúde de um mesmo hospital, pode reduzir o risco de um viés de seleção
significativo.
Outra limitação é a não classificação dos EAPV quanto à gravidade. Os
resultados considerados graves - morte, hospitalização e incapacidade permanente ou
temporária - foram monitorados, mas os sinais e sintomas não foram classificados de
acordo com sua intensidade. A vigilância ativa de EAPV tende a detectar sintomas mais
leves, e eventos adversos sem grande repercussão clínica podem ter tido uma forte
influência sobre as taxas de EAPV relatados. A ausência de eventos adversos graves
deve ser interpretada com cautela, uma vez que o tamanho de nossa amostra não é
adequado para avaliar manifestações raras. Finalmente, a falta de dados de
64
imunogenicidade das vacinas impossibilita uma avaliação do risco-benefício da
utilização do adjuvante.
Apesar destas limitações, o estudo foi capaz de demonstrar e quantificar o risco
de EAPV atribuído à presença do adjuvante AS03 na vacina, uma informação relevante
para a tomada de decisão dentro da política de imunização contra influenza. A
diferença no risco de eventos adversos observada neste estudo, se confirmada em
estudos posteriores em outras populações, deve ser considerada quando for
privilegiada a indicação da utilização de um tipo de vacina sobre a outra, uma vez que
a expectativa de eventos adversos, mesmo os não graves, é reconhecida como um dos
fatores responsáveis pela dificuldade em atingir altas coberturas em um programa de
vacinação120,121.
Em uma revisão sistemática sobre fatores que influenciam a adesão à vacinação
contra influenza verificou-se que a percepção do risco de se contrair a doença e seu
potencial de gravidade foram as principais motivações para tomar a vacina, enquanto
que dúvidas sobre a segurança e os efeitos adversos da vacina foram o maior
obstáculo a sua utilização122. Essa avaliação de risco versus benefício é o principal
determinante da adesão das pessoas à recomendação de vacinação contra
influenza123. Estudos de eficácia e efetividade deverão demonstrar uma clara
vantagem da vacina com adjuvante AS03 para justificar seu uso apesar do maior risco
de eventos adversos associados.
VI) Conclusão
Este trabalho nos permite chegar a algumas conclusões. A primeira delas, antes
mesmo de analisar os resultados dos estudos realizados como parte da tese, está
relacionada ao fenômeno influenza em sua relação com seus hospedeiros, humanos e
animais, e com o meio-ambiente. A dinâmica genética de shifts e drifts do vírus cria
ciclos epidêmicos em que a influenza, ao mesmo tempo em que é a mesma doença
circulando repetidamente, é também uma nova doença de tempos em tempos. Ao se
estudar a literatura sobre influenza, verifica-se que não há evidência robusta sobre
65
vários aspectos da doença, principalmente no Brasil, e sobre a pandemia
especificamente a falta de evidência é ainda maior, em parte por ser um fenômeno
inesperado e com seu último episódio ainda recente. Todo o conhecimento sobre a
pandemia é construído em cima de analogias à influenza sazonal e às pandemias
anteriores, mas a medida que estudos sobre a nova pandemia vão sendo publicados
fica claro que todas essas analogias precisam ser confirmadas e revistas.
Sobre os objetivos desta tese, os resultados encontrados nos estudos aqui
descritos podem subsidiar algumas conclusões relevantes. Em primeiro lugar, as
políticas de controle da influenza no Brasil devem considerar as diferenças locais e
regionais na epidemiologia da infecção para que as medidas adotadas sejam as mais
eficazes possíveis. O detalhamento da circulação dos vírus respiratórios e seu impacto
na saúde das populações precisam ser antes observados e descritos diretamente para
depois permitir a utilização de modelos de vigilância sindrômica ou sentinela. Em
segundo lugar, a disponibilidade e o acesso ao tratamento da influenza devem ser
garantidos. A efetividade observada no tratamento e o sucesso na distribuição da
medicação podem ser na verdade explicações para termos verificado uma mortalidade
na pandemia tão abaixo das previsões. Por fim, a importância da vacinação não deve
ser subestimada, nem a importância da adesão das pessoas às recomendações para
que o programa seja bem sucedido. As formulações da vacina são diferentes, com
reatogenicidade muito distinta, e devem ser vistas como tal. Além de questões como
disponibilidade dos imunobiológicos, custo e imunogenicidade, o impacto que o perfil
de eventos adversos pode ter sobre a adesão à vacinação deve ser considerado.
A influenza continuará sendo um desafio. O comportamento da doença muda
porque mudam os vírus, mudamos nós, e porque muda o ambiente em que
convivemos. Conhecer as inter-relações que determinam a dinâmica dessa infecção é
fundamental para alcançarmos uma convivência equilibrada.
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76
116.
Nicholson KG, Abrams KR, Batham S, et al. Immunogenicity and safety of a two-
dose schedule of whole-virion and AS03A-adjuvanted 2009 influenza A (H1N1)
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118.
Roman F, Vaman T, Gerlach B, Markendorf A, Gillard P, Devaster JM.
Immunogenicity and safety in adults of one dose of influenza A H1N1v 2009 vaccine
formulated with and without AS03A-adjuvant: preliminary report of an observer-blind,
randomised trial. Vaccine 2010;28(7):1740-5.
119.
Waddington CS, Walker WT, Oeser C, et al. Safety and immunogenicity of
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seasonal vaccine uptake and lessons learned for seasonal vaccination campaigns.
Vaccine 2010;28, Supplement 4:D3-D13.
77
VIII) Anexos
Anexo 1
Artigo com os resultados do estudo de eventos adversos da vacina contra influenza
pandêmica, submetido à revista Memórias do Instituto Oswaldo Cruz em dezembro de
2011, com a segunda versão submetida em maio de 2012 atualmente em revisão.
Comparison of adverse events following immunization with pandemic influenza
A(H1N1)pdm09 vaccine with or without adjuvant among health professionals in Rio
de Janeiro, Brazil
Abstract
A vaccination campaign against pandemic influenza A(H1N1)pdm09 was held in
Brazil in March 2010 using two types of monovalent split virus vaccines, a AS03adjuvanted and a non-adjuvanted. We compared their reactogenicity in health
professionals from a Clinical Research Institute in Rio de Janeiro, Brazil, and there were
no serious adverse event following immunization (AEFI) among the 494 subjects
evaluated. The risk of any AEFI was higher in the AS03-adjuvanted vaccine 2h and 24h
post vaccination (PR: 2.05 (CI 95% 1.55-2.71) and PR: 3.42 (CI 95% 2.62-4.48)
respectively), but there was no difference between vaccines in the assessments 7 and
21 days after vaccination. The group receiving the AS03-adjuvanted vaccine had a
higher risk of presenting local reactions 2h (PR 3.01; CI95% 2.12-4.29), 24h (PR 4.57;
CI95% 3.29-6.37) and 7 days (PR 6.05; CI95% 2.98-12.28) after vaccination. We
concluded that in the population studied, the two types of vaccine proved to be safe in
regards to serious AEFI, and that the vaccine against influenza A(H1N1)pdm09A with
78
adjuvant was more reactogenic, especially in the 24 hours following vaccination. This
behavior must be confirmed and better characterized by longitudinal studies in the
general population.
Keywords: Influenza A Virus, H1N1 Subtype; Influenza Vaccines; Adverse Effects.
Introduction
In April 2009 a new subtype of influenza A (H1N1) human virus of swine origin
was identified in North America (CDC 2009a), also known as influenza A(H1N1)pdm09
to differentiate it from the seasonal variant. Within two months the new viral subtype
had met the pandemic criteria, leading the World Health Organization (WHO) to
declare the existence of an influenza pandemic on June 11, 2009 (WHO 2009a). Since
the recognition of the new virus, vaccine development became a priority, challenging
the efficiency and coordinated responsiveness of the health industry, the scientific
community and international health authorities (Girard et al. 2010). The speed with
which the objective was achieved made it clear that the effort was successful: on April
29, the virus strain A/California/7/2009 was selected as the international reference
strain for manufacturing the vaccine, and five months later, on 21 September 2009,
vaccination was started in China (Girard et al. 2010).
In Brazil, the Ministry of Health (MOH) launched a vaccination campaign against
influenza A(H1N1)pdm09 between March 8 and May 21, 2010 (MS 2010a). The
campaign used monovalent vaccines produced by three different laboratories, Glaxo
SmithKline (GSK), Sanofi Pasteur/Butantan and Novartis, all using split inactivated virus
as antigen and thimerosal as a preservative. GSK's vaccine was the only one that also
79
contained an adjuvant, the AS03, composed of squalene, DL-α tocopherol and
polysorbate 80, which was previously used in pre-pandemic vaccines (Baras et al. 2008,
Leroux-Roels et al. 2007, Rümke et al. 2008) but was not present in any of the seasonal
influenza vaccines used in previous campaigns. This being a new adjuvant, with sparse
evidence available on the safety in pregnant women, the WHO initially recommended
that the first choice for this group should be non adjuvanted inactivated preparations
when available (WHO 2009b), which led to the contraindication of the adjuvanted
vaccine in this population by the MOH (MS 2010a). Given the safety concerns and the
urgency to start using the vaccine in large scale before the 2010 influenza season, the
post-marketing surveillance of adverse events has grown in importance in the case of
pandemic influenza vaccine, especially for the detection of rare AEFI, such as the
recently observed cases of narcolepsy that led the European Medicines Agency to
recommend restricting the use of the AS03-adjuvanted vaccine in people under twenty
years of age (EMA 2011).
In order to compare the safety profile of monovalent pandemic influenza
vaccines used in the 2010 campaign, we analyzed data from active surveillance of
adverse events held during the vaccination of health professionals from the Institute of
Clinical Research Evandro Chagas (IPEC) of the Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz) in Rio
de Janeiro, Brazil.
Materials and methods
IPEC is one of the technical-scientific units of Fiocruz whose primary activity is
clinical research in infectious diseases. With a high complexity hospital, IPEC has 564
80
professionals directly or indirectly involved in the care of the institution’s patients, and
it is one of the reference units for hospitalization of influenza A(H1N1)pdm09 patients
in the state of Rio de Janeiro. Among its services, IPEC offers a Reference Center for
Special Immunobiologicals (CRIE), which investigates and treats adverse events
following immunization (AEFI) as one of its activities, and a Pharmacovigilance Service
which is part of the Sentinel Hospitals Network of the Brazilian National Sanitary
Surveillance Agency (ANVISA).
To carry out the vaccination campaign, IPEC received two different
formulations of monovalent vaccines against influenza A(H1N1)pdm09, a nonadjuvanted (Sanofi Pasteur Inc. - Lot E7163) and an AS03-adjuvanted formulation
(GlaxoSmithKline SA - Lot AA03E090AA). The vaccine composition is shown in Table
I. The availability of the two vaccine formulations varied throughout the campaign, and
depending on the day that the professional sought to be vaccinated a different type of
vaccine was administered. There was no randomization or blinding procedures during
the campaign.
To identify AEFI in IPEC employees, the CRIE and the Pharmacovigilance Service
implemented an active surveillance routine by telephone, which contacted the
vaccinee 24 hours, 7 days and 21 days after vaccination to complete a questionnaire
for AEFI monitoring. In the first interview, the respondent was asked about the onset
of symptoms in the first 2 hours and between 2-24 hours after vaccination, and the
other two interviews evaluated the intervals between the first and second and
between the second and third interviews, respectively. In the objective part of the
questionnaire, respondent answered questions about the presence of common signs
81
and symptoms associated with vaccination, and then the respondent had the
opportunity to report any other changes noticed during the evaluation period. As there
was no individual longitudinal follow-up that allowed the construction of a
retrospective cohort, the data were analyzed in a cross-sectional manner to evaluate
the period and the population of each interview. The prevalence of AEFI was
calculated for each of the intervals for all professionals, and separately for the group
receiving the non-adjuvanted vaccine and the group vaccinated with the AS03adjuvanted formulation. The prevalence in both groups was compared by calculating
the prevalence ratio of AEFI in the analyzed intervals.
The reported events were classified according to their severity into two types,
serious reactions (which led to death, hospitalization or permanent disability) or nonserious. As for the clinical manifestations described in interviews by the professionals,
AEFI were divided into local reactions (pain, heat, erythema, edema or induration at
vaccine site) or systemic reactions (signs and symptoms temporally associated with
vaccination that did not fit the definition of local reaction).
The data were entered in Epidata 2.2 and the R 2.12.1 software was used for
descriptive and statistical analysis. The significance level chosen for all tests was
0.05. To check the comparability between the groups we used Student's t test for
continuous variables and chi-square test for proportions. The prevalence ratio and 95%
confidence intervals (95% CI) were calculated for AEFI groups reported in each
interview. The study was approved by the institutional research ethics committee
(CAAE – 0021.0.009.000-11).
82
Results
Between March 8 and 31, 2010, 511 healthcare workers were vaccinated in
IPEC, from a total of 564 (90.6%), with 171 workers receiving the non-adjuvanted
vaccine and 340 receiving the AS03-adjuvanted formulation. Among the vaccinated,
494 (96.67%) responded to at least one of the adverse event interviews. The response
percentage for each interview ranged from 67% to 80%. Both vaccinated groups were
comparable regarding age and gender (Table I). There were no pregnant women
among the healthcare professionals evaluated.
There were no reports of serious AEFI in either group. Considering the presence
of any event during the follow-up period, 389 (79%) of vaccinees reported the onset of
a sign or a symptom. Compared to the group that received the non-adjuvanted
vaccine, the risk of any AEFI 2 hours after vaccine administration was 2-fold greater
among those who received the AS03-adjuvanted vaccine (PR 2.05; 95% CI 1.55 - 2.71;
p<0.001). In the assessment 24 hours after vaccination, the prevalence ratio was even
higher (PR 3.42; 95% CI 2.62 - 4.48; p<0.001). In later assessments at 7 and 21 days, no
significant difference in the occurrence of AEFI between the two vaccines was
observed (Table II).
Local symptoms were the most common AEFI, especially in the group receiving
the AS03-adjuvanted vaccine, where 55.87% of patients reported some local reaction
soon after vaccine administration, and reaching 87.85% 24 hours after vaccination.
Regarding the non-adjuvanted group, the prevalence ratio of such AEFI 2 hours and 24
hours after vaccination was 3.01 and 4.57 (p <0.001), respectively. Between one and
83
seven days after vaccination the prevalence decreased significantly, reaching 31.84%
of the group immunized with adjuvant. Nevertheless, the risk in relation to the group
without adjuvant remained significantly higher (PR 6.05, p <0.001). In the period
between 7 and 21 days after vaccination, local reactions were rare (Table 2).
Systemic manifestations did not show rates as high as local manifestations,
although they did increase in importance in later assessments, at 7 and 21 days postvaccination. There was no neurological syndrome or immediate hypersensitivity
reaction temporally associated with vaccination. Between 1 and 7 days after
vaccination 25.65% and 26.25% of patients in groups with and without adjuvant,
respectively, reported systemic reactions, the most common being myalgia (8,2%),
malaise (7,8%) and headache (4,1%). Comparing the two groups, the greatest
difference occurred 24 hours after vaccine administration, when the prevalence of
systemic reactions in the vaccine group with adjuvant reached 48.98% and the
prevalence ratio was 4.11 (95% CI 2.62 - 6.46; p <0.001). At this evaluation, the most
cited systemic reactions in the adjuvant group were myalgia (8,0%), malaise (7,5%),
headache (3,5%) and fever (3,4%)
Discussion
Our study identified that the presence of the AS03 adjuvant increased the
vaccine’s reactogenicity, mostly due to local reactions. The major contribution of this
study is the post-marketing direct comparison between two split virus vaccines,
quantifying the risk of AEFI attributed to the presence of AS03 adjuvant. The observed
84
risk was considerably higher, showing up to a 6-fold increase in the group vaccinated
with adjuvanted vaccine.
Although not directly measured before, the risk of adverse events was expected
to be higher in the adjuvanted vaccine, based on the safety profile of the two
formulations. The first clinical studies conducted with the pandemic influenza splitvirus non-adjuvanted vaccine identified adverse events with incidence and severity
similar to those observed with the seasonal vaccine of the same type (MS 2010b,
Vellozzi et al. 2009). After its use in large-scale, adverse events surveillance programs
in the U.S. and China showed similar results (CDC 2009b, Liang et al. 2011, Wu et al.
2010). The other vaccine used in the campaign, a split-virus AS03-adjuvanted, was
based on pre-pandemic vaccines against influenza A (H5N1) which had a more
restricted clinical use (Baras et al. 2008, Girard et al. 2010). The studies evaluating the
influenza H5N1 vaccine containing the adjuvant AS03 have associated its presence to
an increase in vaccine reactogenicity (Baras et al. 2008, Leroux-Roels et al. 2007,
Rümke et al. 2008), and trials conducted with the AS03-adjuvanted H1N1 pandemic
vaccine also found high incidences of adverse events, with local mild to moderate
reactions being much more common and serious adverse events rarely being reported
(Carmona et al. 2010, Nicholson et al. 2011, Roman et al. 2010a, Roman et al. 2010b,
Waddington et al. 2010).
This study has several limitations, some of them typical of post-marketing
surveillance studies, like the absence of randomization and blinding. In the assessment
of distribution by gender and age, the groups were found to be comparable, and the
fact that the study dealt with a reasonably homogeneous population, with healthcare
85
professionals from the same hospital, can be considered a mitigating factor. Another
limitation was the non-classification of the severity of AEFI. The outcomes considered
serious - death, hospitalization and permanent or temporary disability - were
monitored, but the reported signs and symptoms were not classified according to their
intensity. Active surveillance of AEFI tends to detect milder symptoms and events with
no clinical significance may have had a strong influence on the reported AEFI rates. The
absence of serious adverse events should be interpreted with caution, as our study
sample size is not adequate to evaluate rare manifestations. Finally, the lack of
immunogenicity data precludes an evaluation of the risk benefit of the adjuvanted
vaccine.
Despite these limitations, the study was able to demonstrate and quantify the
risk of AEFI attributed to the presence of the AS03 adjuvant in the vaccine, a relevant
evidence for decision-making in influenza vaccination policies. The difference in risk of
adverse events observed in this study, if confirmed in further studies in other
populations, should be considered when indicating one kind of vaccine over the other,
since the expectation of adverse events, even if not severe, is recognized as one of the
factors responsible for compliance or non-compliance with a vaccination program
(Rubin et al. 2011, Black and Rappuoli 2010). Effectiveness studies must demonstrate a
clear advantage of the AS03 adjuvanted vaccine to justify its use despite the expected
associated adverse events.
Disclosure Statement: The authors declared no conflicts of interest.
86
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88
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H1N1 vaccine in Beijing. N Engl J Med 363: 2416-2423.
90
Table I - Characteristics of the healthcare professionals and vaccines in each group
Non-adjuvant group (n=171)
Healthcare professionals
characteristics
Age, mean ± SD
(range)
Gender
Male
Female
Interview 1
Questionnaires
answered per Interview 2
interview Interview 3
Adjuvant group (n=340)
38.12±11.61
(18-62)
37.12±11.68
(18-61)
57 (33.33%)
114 (66.66%)
126 (37.05%)
214 (62.94%)
151 (88.30%)
247 (72.64%)
152 (88.88%)
179 (52.64%)
142 (83.04%)
247 (72.64%)
Manufacturer
Sanofi Pasteur
GSK
Antigen
A/California/07/2009 (H1N1)
A/California/07/2009 (H1N1)
Adjuvant
No
AS03 (squalene, DL-α
tocopherol, polysorbate)
Preservative
Thimerosal
Thimerosal
Characteristics of the vaccines
* Student's t test, p > 0.05
** χ2 Test, p > 0.05
91
Table II - Number and percentage of professional in both groups with different AEFI in each assessment, and
prevalence ratio (PR) of reaction in groups vaccinated with and without adjuvant
Type of AEFI
Any event
Local
manifestations
Systemic
manifestations
Group
Time interval evaluated
0 - 2h
2h - 24h
1 - 7 days
8 - 21 days
Without adjuvant
42 (27.81%)
40 (26.49%)
43 (28.28%)
15 (10.56%)
With adjuvant
141 (57.08%)
224 (90.68%)
58 (32.40%)
16 (6.47%)
PR: 2.05
CI 95 (1.55 - 2.71)
p<0.001
PR: 3.42
CI 95 (2.62 - 4.48)
p<0.001
PR: 1.15
CI 95 (0.82 - 1.59)
PR: 0.61
CI 95 (0.31 - 1.20)
Without adjuvant
28 (18,54%)
29 (19,20%)
8 (5.26%)
0
With adjuvant
138 (55,87%)
217 (87,85%)
57 (31.84%)
2 (0.8%)
PR: 3,01
(CI95 2.12 – 4.29)
p<0.001
PR: 4,57
(CI95 3.29 - 6,37)
p<0.001
PR: 6.05
(CI95 2.98 - 12.28)
p<0.001
p=0.5
Without adjuvant
18 (11.92%)
18 (11.92%)
39 (25.65%)
15 (10.56%)
With adjuvant
16 (6.47%)
121 (48.98%)
47 (26.25%)
14 (5.66%)
PR: 0.54
(CI95 0.29 - 1.03)
PR: 4.11
(CI95 2.62 - 6.46)
p<0.001
PR: 1.02
(CI95 0.71 - 1.47)
PR: 0.54
(CI95 0.27 - 1.08)
92
Anexo 2
Artigo com os resultados do estudo epidemiológico descritivo sobre a distribuição da
mortalidade associada a influenza pandêmica no Brasil. Submetido aos Cadernos de
Saúde Pública em março de 2012, em revisão.
Diferenças Regionais na Mortalidade Associada à Influenza A H1N1 Pandêmica no
Brasil.
Regional Differences in Pandemic Influenza A H1N1 Associated Mortality in Brazil.
Resumo
O objetivo deste artigo é examinar as diferenças regionais na mortalidade
associada à influenza entre 2006 e 2010 no Brasil. A vigilância sindrômica, que inclui
óbitos por pneumonia e influenza registrados no Sistema de Informações sobre
Mortalidade, mostrou aumento na mortalidade durante a pandemia apenas nas
regiões Sul, Sudeste e Centro-Oeste. Nessas regiões, principalmente na região Sul, esse
aumento ocorreu entre julho e setembro de 2009. Avaliando-se os óbitos de casos
confirmados de influenza notificados ao Sistema de Informações de Agravos de
Notificação, verificou-se um padrão temporal diferente entre as regiões Sul/Sudeste e
as regiões Norte/Nordeste, com aumento entre julho e novembro de 2009 para todas
as regiões e outro pico em março de 2010, antes da campanha de vacinação, apenas
para as últimas. Os resultados mostram diferenças regionais na intensidade e na
distribuição temporal da pandemia de influenza, e apontam para a necessidade de
instrumentos de vigilância e de controle específicos para as regiões do país.
Abstract
The aim of this paper is to examine regional differences in mortality associated
with influenza between 2006 and 2010 in Brazil. The syndromic surveillance, which
includes deaths from pneumonia and influenza recorded in the Mortality Information
System showed an increase in mortality during the pandemic only in the South,
Southeast and Midwest. In these regions, especially in the South, this increase
occurred between July and September 2009. Reviewing the deaths of confirmed cases
93
of influenza reported to the Information System of Notifiable Diseases, there was a
temporal pattern different from the South / Southeast and the North / Northeast, with
an increase between July and November 2009 for all regions and another peak in
March 2010, before the vaccination campaign, only for the latter. The results show
regional differences in the intensity and temporal distribution of pandemic influenza,
and point to the need of surveillance tools and control strategies specific to regions of
the country.
Keywords: Influenza humana; Mortalidade; Epidemias;
Introdução
A influenza é uma doença viral aguda de distribuição mundial, transmitida por
via respiratória e pelo contato com superfícies contaminadas1. A elevada carga de
doença e as frequentes mudanças antigênicas estão associadas a complexos padrões
epidemiológicos de disseminação tornando seu controle um desafio2. Em 2009, a
emergência de um novo subtipo de influenza a partir de uma linhagem suína,
classificado como A/California/7/2009 H1N1, deu origem à primeira pandemia do
século XXI3. Este novo vírus influenza levou a um aumento na mortalidade por doenças
respiratórias em diversas partes do mundo, inclusive no Brasil, que registrou os
primeiros casos da doença em maio de 20094.
Além das propriedades do subtipo e da imunidade da população, fatores
ambientais, demográficos e comportamentais também influenciam a circulação e a
atividade do vírus influenza5. Em regiões temperadas observa-se um padrão sazonal
típico, com picos de incidência no inverno, enquanto que regiões tropicais e
subtropicais não apresentam esse mesmo padrão6. Sendo um país de dimensões
continentais, abrangendo desde a região equatorial ao norte até a zona temperada
subtropical ao sul, o Brasil apresenta em seu território uma diversidade climática e
ambiental cujo impacto sobre a circulação de influenza ainda não está esclarecido7. A
compreensão da epidemiologia da influenza no Brasil é de grande importância para a
vigilância em saúde e particularmente para o planejamento da vacinação anual contra
94
influenza. Neste sentido, o objetivo deste trabalho é examinar as diferenças regionais
na mortalidade associada à influenza entre 2006 e 2010 no Brasil.
Materiais e métodos
O Brasil, maior país da América do Sul, é dividido em 27 unidades federadas, e
estas são agrupadas em 5 regiões geográficas, Norte, Sul, Sudeste, Nordeste e Centrooeste. Por meio de um estudo ecológico descritivo retrospectivo foi analisada a
mortalidade mensal relacionada à influenza nas cinco regiões geográficas do país de
2006 a 2010.
O Sistema de Informações sobre Mortalidade (SIM) do Ministério da Saúde foi
utilizado para identificar os óbitos por pneumonia e influenza de 2006 a 2010. Foram
extraídos os óbitos identificados pelos códigos do CID-10 (J10) a (J18) e (J22) e
agrupados por mês, ano e região. Para o cálculo das taxas de mortalidade por 100.000
habitantes foram usados os dados do Censo Demográfico 2010 e as estimativas
intercensitárias do Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística para 2006 a 2009 8. Foi
calculada a média aritmética da taxa de mortalidade nos três anos anteriores à
pandemia (2006-2008) para fins de comparação. Foram utilizados dados do Sistema de
Informações de Agravos de Notificação (SINAN) para analisar o número de óbitos em
casos confirmados de Influenza, agrupados por mês e região, para os anos 2009 e
2010.
Resultados
A mortalidade associada à influenza no Brasil apresentou trajetória ascendente
de 2006 a 2010, com o maior incremento observado de 2008 para 2009, ano da
pandemia (Figura 1). Na avaliação por regiões destacam-se algumas semelhanças entre
as áreas, como por exemplo, o aumento da mortalidade em 2009 e a manutenção de
taxas elevadas em 2010. São as diferenças, no entanto, que chamam mais atenção.
Primeiro destaca-se a variação na intensidade do acometimento regional. Enquanto as
taxas médias anuais em 2009 chegam a 37,99 óbitos/100.000 hab na região Sudeste e
28,05 na região Sul, no Norte e Nordeste essas taxas ficam em 16,53 e 17,48
respectivamente, sugerindo um impacto muito menor da influenza nos estados mais
95
ao norte. Segundo, observam-se padrões diferenciados em relação à distribuição
temporal da mortalidade (Figura 2). As regiões Sul e Sudeste, que registraram o maior
número de óbitos nos anos anteriores em julho, apresentam um pico de mortalidade
em agosto no ano pandêmico, refletindo a sazonalidade na distribuição dos casos,
principalmente na região Sul. No Centro-Oeste a distribuição sazonal também está
presente no ano da pandemia, apesar de não tão pronunciada. Já as regiões Norte e
Nordeste apresentam uma distribuição uniforme, sem o padrão sazonal clássico.
Nestas regiões o mês de maio registra o maior número de óbitos.
A notificação de influenza pelo SINAN teve início na semana epidemiológica 16
de 2009. Ao analisar o número absoluto de óbitos registrados no SINAN em casos
confirmados de influenza (Figura 3) observa-se que a distribuição mensal nas regiões
Sul e Sudeste é semelhante à observada no SIM, com o pico de ocorrência em agosto
de 2009, quando varia de 600 a 900 óbitos. Já nas regiões Norte e Nordeste verifica-se
uma variação mensal não perceptível nos dados do SIM. Após uma primeira elevação
entre julho e agosto de 2009 o número de óbitos diminui lentamente até iniciar nova
subida em janeiro de 2010, formando novo pico em março daquele ano.
Discussão
Os dados agregados por regiões sugerem uma heterogeneidade na distribuição
espacial e temporal da mortalidade por pneumonia e influenza durante a pandemia no
país. As taxas de mortalidade aumentaram no sentido norte-sul, e da mesma forma, a
concentração dos óbitos nos meses de inverno também cresceu em direção ao sul. Os
óbitos com confirmação etiológica por influenza revelam um padrão nas regiões Norte
e Nordeste que pelo pequeno número absoluto não se reflete nos dados sindrômicos
do SIM.
Em regiões tropicais e no hemisfério sul o padrão de ocorrência do vírus
influenza ainda não foi completamente esclarecido7, 9,10. No Brasil foram descritos dois
padrões de circulação do vírus ao longo do ano. Nas regiões Norte e Nordeste o pico
de incidência da doença está associado à estação chuvosa, entre os meses de março e
maio, sem o aumento de casos nos meses de inverno observados nas outras regiões 7,
9,10
. Em estudo anterior que avaliou a média da mortalidade mensal por pneumonia e
96
influenza entre 1996 e 2005 em capitais da região Norte (Belém) e Sudeste (São
Paulo), o pico na região Norte ocorreu em março enquanto na Sudeste ocorreu em
junho9. Esse padrão de circulação faz com que as regiões Norte e Nordeste sejam os
locais por onde começa a estação de influenza no Brasil7. Se pelos dados do SIM a
emergência da cepa pandêmica não teve impacto perceptível na mortalidade por
pneumonia e influenza nestas regiões, os óbitos do SINAN sugerem um pico no inverno
logo após a introdução do vírus, o que já fugiria ao padrão habitual da região, além de
um pico em março de 2010, antes, portanto, do início da vacinação específica. Nos
estados mais próximos da zona temperada a “segunda onda” de influenza pandêmica
seria esperada cerca de três meses após o pico na zona tropical e subequatorial,
habitualmente no mês de junho7, 9, quando a população da área já havia passado pela
campanha de vacinação, o que poderia explicar a ausência de um novo aumento nos
óbitos no SINAN nestas regiões. As regiões Sul e Sudeste foram também afetados mais
intensamente pela influenza em 2009, e a imunidade mais alta da população local
também poderia significar um menor risco de adoecimento em comparação com os
habitantes dos estados do norte9.
Estudos demonstraram que mortes por pneumonia e influenza são o desfecho
mais específico para estudar a mortalidade associada à influenza2, 7. Trabalhos
anteriores também demonstraram correlação entre os dados de mortalidade do SIM e
as informações de vigilância virológica e clínica para identificar a circulação do vírus
influenza4, 7. Os dados do SIM seriam adequados então para avaliar a influenza
pandêmica em 2009. No entanto, a baixa atividade de influenza nas regiões Norte e
Nordeste pode tornar a vigilância sindrômica pouco sensível para detectar alterações
em sua epidemiologia.
A dinâmica da influenza é determinada não só pelas características da cepa em
circulação, pela imunidade da população, e por fatores climáticos como temperatura e
umidade, mas também por uma série de outros fatores que variam no grau e na escala
em que influenciam a transmissão e o adoecimento5. Assim, a estrutura etária, a
prevalência de comorbidades, a poluição ambiental, os hábitos de convivência,
adensamento populacional e a co-sazonalidade de outros agentes infecciosos são
97
exemplos de fatores não considerados neste estudo que poderiam, de alguma forma,
influenciar as diferenças regionais na epidemiologia da influenza.
A observação dos dados neste estudo levanta duas questões importantes. A
primeira seria a necessidade de se aprimorar a vigilância laboratorial no nível local
para conhecer o perfil etiológico das doenças respiratórias, produzindo evidências que
permitam entender os determinantes socioambientais envolvidos e subsidiar uma
vigilância sindrômica. A segunda é a necessidade de se buscar estratégias de
prevenção e controle de influenza mais específicas para as características
epidemiológicas loco-regionais. O momento ideal para vacinação contra influenza é
um exemplo de recomendação nacional que poderia ser mais eficaz se pensado de
forma regional, devendo-se considerar ainda o estreito período entre a determinação
das cepas circulantes no mundo e a produção da vacina anual.
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99
Figura 1 – Mortalidade associada à influenza (CID 10 J10 a J18 e J22) no Brasil e
regiões, 2006 a 2010.
45
Óbitos por 100.000 hab
40
35
Brasil
30
Norte
Nordeste
25
Sudeste
Sul
20
Centro-Oeste
15
10
2006
2007
2008
Ano
2009
2010
Fonte: SIM/SVS/MS
100
Figura 1 – Mortalidade associada à influenza (CID 10 J10 a J18 e J22) no Brasil e
regiões, 2006 a 2010.
Óbitos por 100.000 hab
45
40
35
30
25
20
15
10
2006
2007
2008
2009
2010
Brasil
22,80
23,57
24,09
28,01
29,07
Norte
13,21
14,94
14,71
16,54
15,92
Nordeste
13,74
14,23
15,00
17,49
17,57
Sudeste
32,11
32,70
33,53
38,00
40,79
Sul
20,59
21,31
20,97
28,05
26,94
Centro-Oeste
17,62
19,53
20,71
23,11
24,52
Fonte: SIM/SVS/MS
101
Tabela 1 – Mortalidade associada à influenza (CID 10 J10 a J18 e J22) em óbitos por
100.000 habitantes no Brasil e regiões, 2006 a 2010.
2006
2007
2008
2009
2010
Brasil
22,80
23,57
24,09
28,01
29,07
Norte
13,21
14,94
14,71
16,54
15,92
Nordeste
13,74
14,23
15,00
17,49
17,57
Sudeste
32,11
32,70
33,53
38,00
40,79
Sul
20,59
21,31
20,97
28,05
26,94
Centro-Oeste
17,62
19,53
20,71
23,11
24,52
Fonte: SIM/SVS/MS
102
Figura 2 – Mortalidade mensal associada à influenza (CID 10: J10 a J18 e J22) no Brasil
e Regiões (óbitos/100.000 habitantes), 2006 a 2010.
Região Nordeste
Região Norte
Jan
Fev
Mar
Abr
Mai
Jun
Jul
Ago
Set
Out
Nov
Dez
Jan
Fev
Mar
Abr
Mai
Jun
Jul
Ago
Set
Out
Nov
Dez
5
4,5
4
3,5
3
2,5
2
1,5
1
0,5
5
4,5
4
3,5
3
2,5
2
1,5
1
0,5
2009
2006-2008
2010
5
4,5
4
3,5
3
2,5
2
1,5
1
0,5
Jan
Fev
Mar
Abr
Mai
Jun
Jul
Ago
Set
Out
Nov
Dez
Jan
Fev
Mar
Abr
Mai
Jun
Jul
Ago
Set
Out
Nov
Dez
5
4,5
4
3,5
3
2,5
2
1,5
1
0,5
2009
2006-2008
2010
Região Centro-Oeste
Jan
Fev
Mar
Abr
Mai
Jun
Jul
Ago
Set
Out
Nov
Dez
5
4,5
4
3,5
3
2,5
2
1,5
1
0,5
2006-2008
2009
2010
Região Sul
Região Sudeste
2006-2008
2009
2010
2009
2010
Brasil
5
4,5
4
3,5
3
2,5
2
1,5
1
0,5
Jan
Fev
Mar
Abr
Mai
Jun
Jul
Ago
Set
Out
Nov
Dez
2006-2008
2006-2008
2009
2010
Fonte: SIM/SVS/MS
103
Figura 3 – Óbitos mensais em casos confirmados de Influenza notificados no SINAN por
regiões geográficas, 2009 a 2010.
1000
900
800
700
600
500
400
300
200
100
0
Sudeste
Sul
45
40
35
30
25
20
15
10
5
jan/09
fev/09
mar/09
abr/09
mai/09
jun/09
jul/09
ago/09
set/09
out/09
nov/09
dez/09
jan/10
fev/10
mar/10
abr/10
mai/10
jun/10
jul/10
ago/10
set/10
out/10
0
Norte
Nordeste
Fonte: SINAN/SVS/MS
104
Anexo 3
Artigo publicado na Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical 44 (4):531,
2011, com relato de caso de evento adverso à vacina contra influenza pandêmica
atendido no Centro de Referência de Imunobiológicos Especiais do Instituto de
Pesquisa Clínica Evandro Chagas.
Henoch-Schönlein purpura following influenza A H1N1 vaccination
Vacinação contra influenza A H1N1 seguida por púrpura de Henoch-Schönlein
Maria Inês Fernandes Pimentel1, Érica de Camargo Ferreira e Vasconcellos1 and José CerbinoNeto1
A 39-year-old female, was examined on May 2010, in a primary health care unit
in Rio de Janeiro, in Brazil, with a history of purpura in the lower limbs, arthralgias and
diffuse abdominal pain, which appeared a few hours after receiving influenza A H1N1
vaccine. She presented hemorrhagic blisters on her legs and feet (Figure A),
leukocytosis with a shift to the left and slightly elevated platelet count. She also
complained of abdominal pain, arthralgia and malaise. Abdominal ultrasound, liver
function tests, blood urea nitrogen (BUN), serum creatinine and electrolytes were
normal. Histopathology of the cutaneous lesion was non-specific. Direct
immunofluorescence was not available. Oral prednisone (60mg/day, single dose) was
started. During outpatient treatment, purpuric lesions healed and abdominal pain
disappeared (with occasional complaints of diarrhea), but 24h proteinuria rose from
137 to 277mg. Patient did not return for the scheduled consultation on October 2010.
In 2009, pandemic influenza A H1N1 was considered an international serious public
health problem, leading to rapid development of vaccines to prevent its spread.
Henoch- Schönlein purpura can follow several infectious events. Recently, a case of
thrombotic thrombocytopenic purpura has been reported after vaccination against
H1N1. The present case followed H1N1 vaccination in a previously healthy patient.
Although a causal relationship cannot be established, this hypothesis remains likely.
The set of signs and symptoms presented by our patient lead us to the probable
diagnosis of Henoch-Schönlein purpura.
105
Figure A
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