Drogas que agem no Sistema Nervoso Central

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Drogas que agem no Sistema Nervoso Central
Introdução à Farmacologia das Drogas
As drogas que agem no sistema nervoso central (SNC) estavam entre as
principais a serem descobertas pelos seres humanos primitivos representam
ainda o grupo mais largamente utilizado de agentes farmacológicos. Além do
seu uso na terapia, as drogas que agem no SNC são utilizadas sem prescrição
médica para aumentar a sensação de bem estar de uma pessoa.
A cafeína, o
álcool e a nicotina são drogas socialmente aceitas em muitos países, e o seu
consumo é praticado por todo o mundo. Como algumas das drogas deste grupo
provocam o vício e causam graves distúrbios pessoais, sociais e econômicos, as
sociedades descobriram que é necessário controlar o seu uso e a sua
disponibilidade.
Nas últimas duas décadas, no entanto, avanços dramáticos tem sido feitos
na metodologia da farmacologia do SNC. Agora é possível estudar a ação de
uma droga nas células individuais e até dentro de canais iônicos isolados dentro
das sinapses.
Primeiro, está claro que quase todas as drogas com efeitos sobre o SNC
agem em receptores específicos que modulam a transmissão sináptica.
Um
número muito pequeno de agentes, tais como os anestésicos gerais e o álcool,
podem apresentar ações não específicas sobre as membranas, mas até mesmo
estas ações não mediadas por receptores provocam alterações demonstráveis
na transmissão sináptica.
Segundo, as drogas estão entre as armas mais importantes para avaliação
de todos os aspectos da fisiologia do SNC, a partir do mecanismo das
convulções até a compreensão da memória a longo prazo.
Os agonistas que
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mimetizam os transmissores e os antagonistas são, ambos, extremamente úteis
em tais modos.
Terceiro, o estudo das ações das drogas com eficácia clínica conhecida
levou a algumas das hipóteses mais frutíferas quanto aos mecanismos de
doença
Por exemplo, a informação sobre a ação das drogas antipsicóticas nos
receptores de dopamina forneceu a base para principais hipóteses sobre a
fisiopatologia da esquizofrenia. As análises de efeitos de numerosos agonistas
e antagonistas sobre os receptores do ácido B-aminobutírico (GABA) criaram
novos conceitos relativos à fisiopatologia de numerosas doenças, inclusive a
ansiedade e a milepsia.
Métodos para o estudo da farmacologia do SNC
Os estudos elétricos detalhados da ação de drogas sobre os canais, tanto
os controlados pela voltagem como os controlados pelo transmissor, foram
grandemente
facilitados
pela
clampeamento de voltagem.
introdução
de
métodos
que
utilizam
o
Os métodos histoquímicos, imunológicos e
radioisotópicos foram largamente utilizados para mapear a distribuição de
transmissores específicos,
seus receptores.
dos seus sistemas enzimáticos associados e dos
A clonagem molecular está agora tendo um impacto
importante sobre a nossa compreensão dos receptores do SNC. Estas técnicas
tornam possível a determinação da estrutura molecular precisa dos receptores e
dos seus canais associados.
Canais de íons
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As membranas das células nervosas contém dois tipos de canais definidos
com base nos mecanismos que controlam o seu portão ou comporta. O primeiro
mecanismo é o da membrana com portão sensível à voltagem; o segundo
mecanismo é o do portão quimicamente ativo.
O canal de sódio sensível à
voltagem para o coração é um exemplo do primeiro tipo e é muito importante no
SNC. Nas células nervosas, estes canais estão responsáveis pelo potencial de
ação rápido, que transmite o sinal do corpo celular para o terminal do nervo.
Existem muitos canais sensíveis à voltagem no corpo celular, nos dendritos e no
segmento inicial, que agem em escala de tempo muito mais lenta e que
modulam a taxa na qual o neurônio descarrega.
Os canais quimicamente ativados, também chamados canais operadores
por receptores, são abertos pela ação dos neurotransmissores e de outros
agentes químicos.
Os receptores do neurotransmissor e os seus canais de íon estão
concentrados nas membranas subsinápticas - por exemplo, o receptor
neuromuscular nicotínico da placa terminal do músculo esquelético.
Evidências recentes sugerem que a visão tradicional dos canis com portões
elétricos e químicos completamente separados necessita de modificação.
Em
particular,alguns receptores de neurotransmissor são acoplados a canais
sensíveis via sistemas de segundos mensageiros.
A Sinapse e os Potenciais Sinápticos
A comunicação entre os neurônios no SNC ocorre através de sinapses
químicas na grande maioria dos casos.
Os eventos envolvidos na liberação do transmissor do terminal pré-sinaptico
têm sido estudados mais extensivamente na junção neuromuscular dos
vertebrados e na sinapse gigante da lula. Um potencial de ação na fibra présinaptica se propaga para o terminal sináptico e ativa os canis de cálcio
sensíveis à voltagem na membrana do terminal.
O cálcio flui para dentro do
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terminal, e o aumento na concentração de cálcio intraterminal promove a fusão
das vesículas sinápticas com a membrana pré-sinaptica. O transmissor contido
nas vesículas é liberado dentro da fenda sináptica e se difunde para os
receptores na membrana pós-sináptica. O tempo entre a chegada do potencial
de ação pré-sinaptico e o início da resposta pós-sinaptica é de aproximadamente
0,5 ms. A maior parte deste tempo é consumida pelo processo de liberação,
principalmente o tempo necessário para que os canais de cálcio se abram.
A primeira análise sistemática dos potenciais sinápticos no SNC foi feita por
Eccles e cols, que fizeram registros intracelulares em motoneurônios espinhais
no início da década de 1950.
Quando um microeletrodo entra numa célula,
ocorre uma súbita alteração no potencial registrado pelo eletrodo, que é
tipicamente de cerca de - 70 mV.
Este é o pontecial de repouso da membrana
do neurônio. Dois tipos de vias, a excitatória e a inibitória, são observados no
motoneurônio.
Quando uma via excitatória é estimulada, uma pequena
despolarização ou potencial pós-sinaptico excitatório (PPSE) é registrado. Este
potencial se deve ao transmissor excitatório ativando um grande aumento na
permeabilidade ao sódio e ao potássio. A duração destes potenciais é bastante
breve, normalmente menos de 20 ms. A alteração da intensidade do estímulo
para a via e , portanto, do número de fibras pré-sinapticas ativadas, provoca
alteração graduada no tamanho da despolarização.
Isto indica que
a
contribuição de uma única fibra para o PPSE é bastante pequena. Quando um
número suficiente de fibras excitatórias é ativado, o PPSE despolariza a célula
pós-sináptica para o limiar, e é gerado um potencial de tudo-ou-nada.
Quando uma via inibitórioa é estimulada, a membrana pós-sináptica é
hiperpolarizada, produzindo um potencial pós-sinaptico inibitório (PPSI).
Numerosas sinapses inibitórias têm que ser ativadas juntas para alterar de forma
apreciável o potencial de membrana.
Esta hiperpolarização se deve a um
aumento seletivo na permeailidade da membrana para os íons de cloro que
fluem para dentro da célula durante o PPSI. Se um PPSE que, sob condições
de repouso, evocaria um potencial de ação na célula pós-sinaptica é omitido
durante um PPSI, ele não evoca mis um potencial de ação, porque o PPSI
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moveu o
potencial de membrana para adiante do limiar para a geração do
potencial de ação. Um segundo tipo de inibição é chamdo de inibição présinaptica. No SNC, isto é limitado às fibras sensoriais que entram no tronco
cerebral e na medula espinal. Os terminais sinápticos excitatórios destas fibras
sensoriais recebem
sinapses conhecidas com sinapses axônicas.
Quando
ativas, as sinapses axônicas reduzem a quantidade de transmissor liberado das
sinapses de fibras sensoriais.
A inibição sináptica em um indivíduo não
anestisiado dura dezenas de milissegundos.
.
Locais de Ação de Drogas
Virtualmente, todas as drogas que agem no SNC produzem os seus efeitos
através da modificação de algum estágio na transmissão sináptica química.
As drogas que agem sobre a síntese, a estocagem, o metabolismo e a
liberação de neurotransmissores caem na categoria pré-sinaptica.
A
transmissão sináptica pode ser deprimida pelo bloqueio de transmissor ou pelo
bloqueio da estocagem.
O bloqueio do catabolismo do transmissor deve
aumentar a quantidade de transmissor liberado por cada impulso. As drogas
também podem alterar a liberação de catecolaminas a partir das sinapses
colinérgicas. A capsaicina causa a liberação do peptídio, e a toxina tetânica
bloqueia a liberação de transmissores inibitórios de aminoácidos. Depois que o
transmissor entra na fenda sináptica, sua ação é terminada tanto pela captação
quanto pela degradação.
Para a maioria DOS neurotransmissores, existem
mecanismos de captação para dentro do terminal sináptico e também dentro da
neuróglia circundante.
A cocaína, por exemplo, bloqueia a captação de
catecolaminas nas sinapses adrenérgicas, portanto tencializa a ação destas
aminas. A acetilcolina, no entanto, é mais inata pela degradação enzimática. Os
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anticolinesterásicos bloqueiam a degradação de acetilcolina e, dessa maneira,
prolonga a sua ação.
Na região pós-sináptica, o receptor de transmissor fornece primário de ação
das drogas. As drogas podem agir tanto como antagonistas ou transmissores
agonistas, como os opiáceos, que mimetizam a ação da encefalina, ou podem
bloquear a função do receptor. O antagonismo do receptor é um mecanismo de
comum para as drogas do SNC.
Os receptores na maioria das sinapses no SNC estão acoplados aos canais
de íon, por exemplo, os barbitúricos penetram e bloqueiam o canal acoplado a
muitos receptores de neutransmissores excitatórios.
Em outros casos, os
receptores são acoplados a enzimas, e a ativação do receptor pode levar a
alterações metabólicas na célula pós-sináptica.
Tais alterações metabólicas
podem alterar a função neuronal através do bloqueio dos canais iônicos
sensíveis à voltagem. Estes efeitos podem persistir muito tempo depois que o
transmissor
deixou o receptor ,i.e., de dezenas de segundos a minutos. As metilxantinas são
exemplos melhor conhecidos de drogas que podem modificar as respostas do
neurotransmissor mediadas através do AMPc.
Em altas concetrações, as
metilxantinas elevam o nível do AMPc através do bloqueio do seu metabolismo
e, de tal modo, prolongar a sua ação na célula pós-sináptica.
Os anestésicos gerais e o etanol não são considerados capazes de produzir
os seus efeitos através da ligação a receptores específicos. Sua ações estão
estreitamente correlacionadas com a sua lipofilicidade. Acredita-se que estas
drogas diminuem a liberação de transmissor de responsividade pós-sináptica
através da interação com lipídios e das proteínas da membrana.
A seletividade de ação da droga se baseia quase inteiramente no fato de
que diferentes transmissores são utilizados por diferentes grupos de neurônios.
Além estes vários transmissores geralmente são segregados dentro de sistemas
neuronais que servem a funções do SNC muito diferentes. Sem tal segregação ,
seria impossível modificar de forma seletiva a função do SNC mesmo que fosse
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disponível
uma
droga
capaz
de
operar
em
um
único
sistema
de
neurotransmissor.
Identificação DOS Neurotransmissores Centrais
Como a seletividade da droga se baseia no fato de que vias diferentes
utilizam
transmissores
diferentes,
é
um
objetivo
primário
dos
neurofarmacologistas identificar os transmissores nas vias do SNC. Estabelecer
que uma substância química é um transmissor tem sido bem mais difícil para as
sinapses centrais do que para as sinapses periféricas. Para identificar um
transmissor basta mostrar que estimulação de uma via libera o suficiente da
substância para produzir a resposta pós-sináptica. Na prática, esta experiência
não pode ser feita satisfatoriamente por menos duas razões. Primeiro, a
complexidade anatômica do SNC evita a ativação seletiva de um único conjunto
de terminais sinápticos.
Segundo, as técnicas disponíveis para medir o
transmissor liberado e para administrar o transmissor não são suficientemente
precisas para satisfazer as necessidades quantitativas.
Por tal motivo, os
seguintes critérios foram estabelecidos para identificação do transmissor.
Localização
Várias abordagens têm sido realizadas para provar que um transmissor
suspeito se localiza no terminal pré-sináptico da via sob estudo. Estas
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abordagens incluem análises bioquímicas de concentrações regionais de
transmissores suspeitos, geralmente combinadas com a interrupção de vias
específicas, e com técnicas de microcitoquímica.
As técnicas imunocitoquímicas provaram ser muito úteis na localização dos
peptídicos e das enzimas que sintetizam ou que degradam os transmissores não
peptídicos.
Mimetismo sináptico
A aplicação da substância suspeita deve produzir uma resposta que mimetiza a
ação
do
neurotransmissor
liberado
pela
estimulação
do
nervo.
A
microiontoforese, que permite a administração de droga altamente localizada,
tem sido uma técnica valiosa para avaliar a ação de transmissores suspeitos.
Não obstante, como o diferentes transmissores podem evocar alterações de
condutância iônica idêntica, este achado não é suficiente.
antagonismo farmacológicos
seletivo
é
utilizado
para
Assim o
estabelecer
posteriormente que o transmissor suspeito está agindo de forma idêntica à do
transmissor sinapticamente liberado.
Devido à complexidade do SNC, o
antagonismo farmacológico específico de uma resposta sináptica fornece uma
técnica particularmente poderosa para a identificação do transmissor.
Organização Celular do Cérebro
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Em muitas circunstâncias, os sistemas neuronais no SNC podem ser divididos
em duas grandes categorias: Sistema hierárquicos e Sistemas difusos ou nãoespecíficos
Sistemas hierárquicos
Estes sistemas incluem todas as vias diretamente envolvidas na percepção
sensorial e no controle motor. As vias, em geral, estão claramente delineadas,
sendo compostas de grandes fibras mielinizadas que podem usualmente
conduzir os potenciais de ação em mais de 50 m/s. A informação é tipicamente
fásica, e nos sistemas sensoriais a informação é processada seqüentemente por
interações sucessivas a cada núcleo de retransmissão no seu caminho para o
córtex. Uma lesão em qualquer elo incapacita o sistema. Dentro de cada núcleo
e no cortéx existem dois tipos de células: neurônios de retransmissão ou
projeção e neurônios de circuito local. Os neurônios de projeção que formam as
vias interconectantes transmitem sinais por longas distâncias.
Os corpos
celulares são relativamente grandes, e os axônios emitem colaterais que se
arborizam de forma extensa na mudança do neurônio. Estes neurônios são
excitatórios, e as suas interferências sinápticas são de vida muito curta.
O
transmissor excitatório é liberado destas células é, na maioria das vezes, o
glutamato. Os neurônios de circuito local são tipicamente menores do que os
neurônios de projeção, e os seus axônios arborizam na vizinhança imediata do
corpo celular. Em sua grande maioria estes neurônios são inibitórios liberam
tanto o ácido gama-aminoburítico
(GABA) como a glicina e fazem sinapse
primariamente no corpo celular dos neurônios preposição mais também podem
fazer com os dendritos dos neurônios de circuito local na medula espinal forma
sinapses axoaxônicas nos terminais dos axônios sensoriais. Dois tipos comuns
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de vias destes neurônios incluem as vias correntes de regeneração e as vias de
feedback anterógrado.
Sistemas neuronais não-específicos ou difusos
Os sistemas neuronais que contêm uma das monoaminas - norepinefrina,
dopamina ou 5-hidroxitriptamina (serotomina) fornecem exemplos desta
categoria certas outras vias na formação relicular possivelmente, . algumas vias
que contêm peptídio também
pertencem a esta categoria.
Estes sistemas
diferem em formas fundamentais de sistemas hierárquicos, e os sistemas
noradrenérgicos servem para ilustrar as diferenças.
Os corpos celulares noradrenérgicos são encontrados primariamente em
um grupo compacto de células chamado locus ceruleus, localizado na
substância cinzenta central pontina caudal. O número de neurônios neste grupo
de células é bastante pequeno, aproximadamente 1.500 em cada lado do
cérebro do rato .
Os axônios destes neurônios são muito finos e não
mielinizados. Na verdade, perdiam-se inteiramente com as técnicas anatômicas
clássicas. Só depois do meio da década de 1960, quando a técnica histoquímica
de fluorescência do formaldeído foi aplicado para o estudo das tecidos do SNC,
é que a anatomia dos sistemas que contêm monoamina foi descrita, conduzem
muito lentamente a sinapse por não serem mielinizados.
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Neurotransmissores Centrais ( Neurotransmissores individuais )
Numerosas moléculas pequenas foram isoladas do cérebro, e os estudos
que utilizaram diversas abordagens sugerem que tais agentes podem ser
neutransmissores, são também conhecidos como neurotransmissores individuais
pelos seguintes mediadores químicos:
 Noradrenalina,
 Dopamina,
 Acetilcolina,
 Aminoácidos excitatórios,
 Aminoácidos inibitórios: ácido y-aminobutírico (GABA) e glicina,
 Histamina,
 óxido nítrico.
Noradrenalina no Sistema Nervoso Central
 Os mecanismos para síntese, armazenamento, liberação e recaptação de
noradrenalina no SNC são essencialmente os mesmos que na periferia, da
mesma maneira que são os receptores.
 Os
corpos
celulares
noradrenérgicos
ocorrem
em
grupos
distintos,
Principalmente na ponte e na medula, sendo o locus ceruleus um desses
grupos celulares importantes.
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 As vias noradrenérgicas, seguindo sobretudo nos feixes noradrenérgicos
ventral e dorsal, terminam difusamente no córtex, hipotálamo, cerebelo, e
medula espinal.
 As ações da noradrenalina são principalmente inibitórias
(B-receptores),
porém algumas são excitatórias (alfa - ou B-receptores).
 A transmissão noradrenérgica é considerada importante: no controle do humor
(deficiência funcional resultando em depressão) e na função do “sistema de
recompensa”, no sistema de “vigília”, controlando a insônia e a vigília; na
regulação da pressão sangüínea.
 As drogas psicotrópicas que atuam parcial ou principalmente na transmissão
noradrenérgica no SNC
incluem:
antidepressivos, cocaína, anfetamina.
Algumas drogas anti-hipertensivas (por exemplo, clonidina, metildopa) atuam
principalmente na transmissão noradrenérgica no SNC.
Aspectos funcionais da noradrenalina
Se anoradrenalina for aplicada através de microiontoforese a células
individuais no cérebro, o efeito mais freqüentemente visto é inibitório, sendo, na
maioria das vezes, produzido pela ativação dos adrenorreceptores. A ativação
da adenilato-ciclase, com acumulante do AMPc, tem sido demonstrada sem
equívocos como mecanismo de ação em vários tipos de neurônios do SNC. Em
algumas situações, contudo, a noradrenalina tem um efeito excitatório, mediado
tanto por alfa quanto por beta-adrenorreceptores.
Existe ainda um grande abismo entre esses bem caracterizados
mecanismos neuronais e uma compreensão das respostas comportamentais e
fisiológicas nas quais se acredita que neurônios noradrenérgicos, com base nos
estudos de lesão e nos efeitos das drogas, participem. As mais importantes
dessas funções comportamentais e fisiológicas são:
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 sistema de recompensa e humor;
 estado de vigília
 pressão sangüínea e regulação neuroendócrina.
Sistema de recompensa e humor
Se forem implantados eletrodo na região da projeção noradrenérgica do
locus ceruleus para o sistema líbico e córtex dos animais experimentais, os
animais rapidamente adotam freqüência elevada de auto-estimulação.
Esta
resposta é responsável por drogas que impedem a transmissão noradrenérgica.
Estudos deste tipo levaram à sugestão de que vias noradrenérgicas constituem
um sistema de “recompensa”, embora a relação desta hipótese psicológica com
sentimentos subjetivos no homem seja incerta. Corroborando com essa visão
algumas drogas de uso abusivo, como a cocaína e a anfetamina atuam
quimicamente para aumentar a transmissão noradrenérgica, possivelmente
representando a versão humana da auto estima.
Estado de Vigília
Várias linhas de evidência sugerem que a ativação das vias noradrenégicas
pode produzir consciência comportamental.
Uma é aquela das drogas
semelhantes à anfetamina, que atuam liberando as catecolaminas no cérebro,
aumentam a vigília, a vigilância e a atividade explorada.
Os estímulos de um tipo não-familiar ou ameaçador excitam esses
neurônios noradrenérgicos muito mais eficazmente do que os estímulos
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familiares, além disso existe uma relação íntima entre o humor e o estado de
consciência.
Regulação da pressão sangüínea
A compreensão de que as sinapses noradrenérgicas centrais e também as
periféricas na regulação da pressão sangüínea decorre da investigação dos
mecanismos de ação de drogas hipotensoras como a clonidina e a metildopa,
ambas causavam a diminuição na descarga de nervos simpáticos que emergem
do sistema nervoso central.
Foi demonstrado que elas causam hipotensão
acentuada, quando injetadas localmente no centros vasomoteres ou no quarto
ventrículo, quantidades muito menores do que a dose necessária quando as
drogas são administradas sistemicamente. A noradrenalina nos vasos motores
tem efeito similar.
Estudos farmacológicos com agonistas e antagonistas
mostram que essas respostas são devidas à ativação de alfa-adrenorreceptores,
que, com base nos estudos da lesão, parecem estar localizados póssinapticamente. As sinapses noradrenérgicas no bulbo provalvelmente formam
parte da via reflexa barorreceptora, pois a estimulação ou o antagonismos alfa2adrenorreceptores nesta parte do cérebro têm sido um efeito poderoso na
atividade dos reflexos barorreceptores, a clonidina aumenta acentuadamente a
bradicardia e a hipotensão que ocorrem em resposta à distensão mecânica do
seio carotídeo, e as drogas bloqueadoras aos alfa-adrenorreceptores tem o
efeito oposto.
A transmissão noradrenérgica não forma realmente uma ligação essencial
na via reflexa barorreceptora, porém os neurônios noradrenérgicos reguladores
influenciam intensamente a atividade do reflexo. Esses neurônios reguladores
provalvemente originam-se na ponte e no bulbo; uma tipo similar de regulação
também ocorre na medula espinal. Tem sido sugerido que esses neurônios
reguladores podem liberar adrenalina, ao invés de noradrenalina.
Algumas
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células que contêm catecolamina no tronco cerebral encerram PNMT ( a enzima
que converte noradrenalina a adrenalina), e a inibição desta enzima parece
impedir a regulação normal do reflexo barroceptor.
Dopamina no SNC
 A dopamina é um neurtransmissor e também pode ser o precursor da
noradrenalina.
Ela é degradada de maneira similar à noradrenalina,
dando origem principalmente as DOPAC (ácido diidroxifenilacético) e
HVA (ácido homovanílico), que são excretados na urina.
 Existem três vias dopaminérgicas principais:
1. Via nigrostriatal, importante no controle motor,
2. Vias mesolímbicas, seguindo desde grupos de células no mesencéfalo
até partes do sistema límbico, especialmente o nucleus accumbens,
3. Neurônios túbero-infundibulares seguindo desde o hipotálamo até a
glândula hipófise, cujas secreções eles regulam.
 Existem duas famílias principais de receptores de dopamina, D1 e D2,
associados, respectivamente, à estimulação e inibição da adenil-ciclase.
Eles são, além disso, divididos em subtipos.
A maioria das funções
conhecidas da dopamina parecem ser mediadas por receptores da
família D2.
 Um membro da família D2 o receptorD4, mostra acentuado polimorfismo
em seres humanos, podendo estar implicado na esquizofrenia.
 A doença de Parkinson está associada com uma deficiencia nos
neurônios dopaminérgicos nigrostriatais.
 Os efeitos comportamentais de um excesso de atividade da dopamina
consistem em padrões comportamentais estereotipados, podendo ser
produzidos por agentes libertadores da dopamina (por exemplo,
anfetamina) e agonistas da dopamina (por exemplo, apomorfina).
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 Excessiva atividade da dopamina tem sido implicada na esquizofrenia,
porém a evidência é equívoca.
 A liberação de hormônio da glândula hipófise anterior é regulada pela
dopamina, especialmente a liberação
de prolactina (inibida) e a
liberação do hormônio do crescimento (estimulada).
 A dopamina atua sobre a zona de deflagração do quimiorreceptor,
causando náusea e vômito.
Hidroxitriptamina no SNC
 Os processos de síntese, armazenamento, liberação, recaptação e
degradação da 5-HT no cérebro são muito similares aos eventos na
periferia.
 A disponibilidade do tripotofano é o principal fator para regular a síntese.
 A excreção urinária de 5-HIAA proporciona uma medida da renovação
de 5-HT.
 Os neurônios de 5-HT estão concentrados nos núcleos da rafe da linha
média na ponte e no bulbo, projetando-se difusamente para o córtex,
sistema límbico, hipotalâmico
e
medula espinal, semelhante às
projeções noradrenérgicas.
 As funções associadas com as vias de 5-HT incluem
_ várias respostas comportamentais (por exemplo, comportamento
alucinatório, “tremores de cão molhado”);
_
comportamento de alimentação;
_
comportamento do humor e da emoção;
_
controle do sono e vigília;
_
controle das vias sensitivas, inclusive nocicepção;
_
controle da temperatura corporal;
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_
vômitos.
 5-HT pode exercer efeitos inibitórios ou excitatórios em neurônios
individuais, agindo pré- ou pós-sinapticamente.
 Os principais subtipos de receptor no SNC são: 5-HT 1A, 5-HT 1B, 5-HT
1D, 5-HT 2, 5-HT 3. Associações de funções comportamentais e
fisiológicas com esses receptores foram parcialmente realizadas.
Acetilcolina no SNC
 A síntese, armazenamento e liberação da acetilcolina no SNC são
essencialmente os mesmos que na periferia.
 A Ach é amplamente distribuída no SNC, sendo vias importantes:
_
núcleos basais do prosencéfalo (magnocelulares), que enviam uma
projeção difusa para a maioria das estruturas do prosencéfalo
_
projeção septo-hipocampal
_
interneurônios curtos no estriado e nucleos accumbens
_
via inibitória recorrente a partir de motoneurônios da medula.
 Determinadas doenças neurodegenerativas, especialmente a demência
e o parkinsonismo, estão associadas a anormalidades nas vias
colinérgicas.
 Tanto receptores nicotínicos quanto muscarínicos da Ach ocorrem no
SNC. Os primeiros medeiam os efeitos centrais da nicotina.
A via
recorrente do motoneurônio inibitório (Renshaw) é o único exemplo
conhecido de transmissão mediada pelos receptores nicotínicos.’
 É relatado que as drogas anticolinesterásicas de ação central (por
exemplo, fisostigmina) e os agonistas muscarínicos (por exemplo,
arecolina) melhoram o desempenho na memória recente, embora sua
utilidade clínica não seja comprovada.
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 Os antagonistas muscarínicos (por exemplo, hioscina) causam amnésia.
 A acetilcolinesterase liberada pelos neurônios pode ter efeitos funcionais
distintos da transmissão colinérgica.
Aminoácidos exitatórios
 Os EAA, ou seja, glutamato, aspartato e, possivelmente, homocisteato,
são os principais transmissores excitatórios rápidos no SNC.
 O glutamato é formado principalmente a partir do alfa-oxoglutamato,
intermediário do ciclo de Krebs, pela ação da GABA-aminotransferase.
 Existem três principais subtipos de receptor de EAA:
_ NMDA
_ AMPA/cainato
_ metabotrópico.
 Os receptores de NMDA e AMPA/cainato estão diretamente acoplados a
canais de cátions; os receptores metabotrópicos atuam através de
segundos mensageiros intracelulares.
 Os canas controlados pelos receptores de NMDA são altamente
permeáveis ao CA e são bloqueados pelo Mg.
 Os receptores de AMPA/cainato estão envolvidos na transmissão
excitatória rápida; os receptores de NMDA medeiam respostas
excitatórias mais lentas e, através do seu efeito no controle da entrada
de CA, desempenham um papel mais complexo no controle da
plasticidade sináptica (por exemplo, potencialização a longo prazo).
 Os antagonistas competitivos do receptor de NMDA incluem AP5 e CPP;
o canal de íons operado pelo NMDA é bloqueado pela dizocilpina, e
também pelas drogas psicotomiméticas, cetamina e fenciclidina.
 CNQX é um antagonista com alguma seletividade pelo antagonismo ao
receptor AMPA/cainato.
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 Os receptores de NMDA necessitam de glicina como um agonista, além
de glutamato; o 7-cloro-cinurenato bloqueia esta ação da glicina.
 A entrada excessiva de CA produzida pela ativação do receptor de
NMDA pode resultar em morte celular excitotocxicidade.
 Os antagonistas do receptor de EAA têm ainda que ser desenvolvidos
para o uso clínico, porém as expectativas são grandes.
Aminoácidos inibitórios: GABA e glicina
 GABA é o principal transmissor inibitório no cérebro.
 Está presente uniformemente em todo o cérebro; existe muito pouco nos
tecidos periféricos.
 O GABA é formado a partir do glutamato, pela ação da GAD (descarboxilase do
ácido glutâmico). É removido principalmente pela recitação, mas também pela
desaminação, e catalisado pela GABA-transaminase.
 Existem dois tipos de receptor GABA: GABAa e GABAb.
 Os receptores GABAa que ocorrem principalmente pós-sinapticamente, estão
diretamente acoplados aos canais de cloreto, cuja abertura reduz a
excitabilidade da membrana. O muscimol é antagonista GABAa específico, e o
convulsivamente bicuculina é um antagonista.
 Outras drogas que interagem com os receptores GABAa e os canais incluem
tranqüilizantes benzodiazepínicos, que atuam em um local de ligação acessório
para facilitar a ação do GABA, e convulsivantes como a picrotoxina, que
bloqueiam o canal de ânions.
 Os receptores GABAb são principalmente responsáveis pela inibição présinaptica, e atuam através dos segundos mensageiros. Baclofen é um agonista
do receptor GABAb e o faclofen, um antagonista.
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 A glicina é um transmissor inibitório principalmente na medula espinal, agindo
no seu próprio receptor que lembra funcionalmente o receptor GABAa.
 A droga convulsivante estricnina é um agonista competitivo da glicina. A toxina
tetânica atua principalmente pela interferência com a liberação da glicina.
Histamina
A histamina vem sendo discutida com um possível neurotransmissor há
muitos anos, e a evidência que apóia esta fato é agora bem forte.
Ela está
presente no cérebro em quantidades muito menores do que em outros tecidos,
como a pele e os pulmões, e muito do conteúdo cerebral de histamina é devido
mais aos mastócitos do que aos neurônios.
O armazenamento vesicular de histamina nos neurônios e a liberação
cálcio-dependente evocada pela estimulação elétrica foram demonstrados. Os
receptores de histamina estão amplamente distribuídos no cérebro.
A enzima biossintética histidina descarboxilase está presente sobretudo
nos neurônios, e é provavelmente melhor marcador do que a própria histamina,
porque os matócitos, cujo estoque de histamina modifica-se muito mais
lentamente do que o dos neurônios, possuem relativamente pouca histidinadescarboxilase.
Anatomicamente,
os
neurônios
que
contêm
histamina
originam-se
sobretudo de uma pequena região do hipotálamo, e seus axônios seguem no feixe
medial do prosencéfalo para grandes áreas do córtex cerebral e do mesencéfalo.
A estimulação do prosencéfalo medial produz uma resposta inibitória nos
neurônios corticais e hipocampais, a qual é parcialmente bloqueada pela
metiamida, um antagonista do receptor-H2.
Aplicada ionoforeticamente aos neurônios centrais, a histamina produz
efeitos excitatórios ou inibitórios. Na maioria dos casos, os efeitos excitatórios são
bloqueados pelos antagonistas H1, e os efeitos inibitórios pelos antagonistas H2.
Os receptores H1 estão bioquimicamente acoplados à fosfolipase C e à hidrólise
de fosfolipídios, enquanto os receptores H2 atuam através da adenil-ciclase e
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geração de AMPc.
Um terceiro tipo de receptor, H3, é muito menos
compreendido, porém pode funcionar principalmente como um receptor inibitório
pré-sinaptico.
Embora muitos agonistas e antagonistas seletivos dos vários subtipos
de receptor de histamina sejam conhecidos, os efeitos desses agentes na função
do sistema nervoso central são geralmente modestos.
Embora haja muitas
sugestões quanto à sua função, a histamina permanece como um pequeno ator no
palco dos neurotransmissores.
Óxido Nítrico
Seu significado como mediador químico importante no sistema nervoso
tornou-se aparente apenas em 1988, e demanda um reajustamento considerável
de nossas visões sobre neurotransmissão e neuromodulação .
Os neurônios
devem possuir maquinária para sintetizar e armazenar a substância; que esta
deve ser liberada dos neurônios por exocitose e interagir com os receptores
específicos de membrana; e que deve haver mecanismos para sua inativação não
se explicam ao óxido nítrico.
A evidência do óxido nítrico como mediador decorre principalmente: da
distribuição ampla nos neurônios da óxido nítrico-sintase (ONS), a enzima que
produz NO a partir da arginina, e a correspôndencia desta distribuição com aquela
da guanilato-ciclase solúvel, a enzima-alvo em que o NO atua dos estudos que
mostram que a inibição da O N S tem efeitos marcantes do até o momento sobre o
monóxido
de carbono, porém as paralelas parecem estar próximas.
A
distribuição da enzima geradora de CO, heme-oxigenase, difere daquela da O N
S, ma
também corresponde muito àquela da guanilato-ciclase.
A forma constitutiva da O N S está confirmada principalmente a dois
tipos de células, ou seja, células endoteliais vasculares e neurônios tanto
periféricos quanto centrais.
Dentro do cérebro, ela é particularmente abundante
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no cerebelo e no hipocampo.
A ativação da O N S ocorre em resposta a uma
elevação na concentração intracelular de cálcio, através da mediação da proteína
de ligação do cálcio, a calmodulina. No NO é produzido dentro de segundos e
escapa rapidamente do neurônio por difusão. Não existe armazenamento nem
mecanismo de liberação especializado. Ele pode agir quer dentro do neurônio,
quer em neurônios vizinhos ou nas células gliais.
Existe boa evidência de que ele está envolvido em vários tipos de
plasticidade sináptica, especialmente potencialização a longo prazo (PLP) e
depressão a longo prazo (DLP).
O papel do monóxido de carbono como mediador no SNC é menos bem
definido, porém a enzima sintética, heme-oxigenase está amplamente a guanilatociclase solúvel, podendo ter um papel fisiológico.
Sem dúvida, funções adicionais no NO e do CO no cérebro serão logo
identificadas, e espera-se que abordagens terapêuticas recentes surjam a partir da
formação de alvos nas diferentes etapas nas vias sintéticas e de transdução do
sinal para esses mediadores surpreendentes.
Devemos resistir ao ponderoso
capricho de muitos trocadilhos “NO”, porém isto deve valer a pena.
A Classificação das Drogas Psicotrópicas
As drogas psicotrópicas são definidas como aquelas que afetam o
humor e comportamento.
São extremamente complexas, chegar a uma
classificação satisfatória dos efeitos das drogas está longe de ser racional, e
nenhuma base única para classificação foi considerada adequada.
Assim a
classificação em bases químicas, que produz categorias como benzoazepínicos,
butirofenomas etc., não proporcionam muita orientação para os efeitos
farmacológicos.
Outra possibilidade é de adotar uma classificação empírica
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baseada no uso clínico e dividir as drogas em categorias como agentes antidepressivos, antipsicóticos etc., mas isto tem a desvantagem de que o uso clínico,
ou seu uso pode ter mudado ou ter sido substituído de acordo com a conduta
clínica. A anfetamina, por exemplo, uma droga com efeitos bem caracterizados no
humor e no comportamento, teve uma história clínica extremamente diversificada
e teria sido dispensada, revivida e reclassificada muitas vezes se uma
classificação paramente clínica tivesse sido adotada.
Como nenhuma base isolada para classificação de drogas psicotrópicas
é satisfatória, autoridades diferentes tendem a oferecer uma variedade de
esquemas híbridos, em geral incompatíveis, prestando-se indubitavelmente a
alguma confusão.
A classificação seguinte está baseada nas sugestões da Organização
Mundial de Saúde em 1967; embora não seja perfeita, fornece uma base útil para
o material apresentado posteriormente.
Sedativos ansiolíticos
Sinônimos: hipnóticos, sedativos, tranqüilizantes menores
Definições: drogas que causam sono e reduzem a ansiedade
Exemplos : Barbitúricos, benzoadiazepínicos e etanol.
Drogas antipsicóticas
Sinônimos: drogas neurolépticas, * drogas antiesquizofrênias que são eficazes no
alívio dos sintomas da doença esquizofrênica.
Exemplos: fenotiazinas e butirofenomas
Drogas antidepressivas
Sinônimos: timolépticos *
Definição: drogas que aliviam os sintomas da doença depressiva
Exemplos: inibidores da monoamina-oxidase e antidepressivos tricíclicos.
Estimulantes psicomotores
Sinônimo: Psicoestimulantes
Definição:
drogas que causam vigília e euforia
Exemplos:
anfetamina, cocaína e cafeína.
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Drogas alucinógenas
Sinônimo: drogas psicodrópicas sépticas, agentes psicomotores
Definição:
drogas que causam distúrbio da percepção e do comportamento de
maneira que não seja simplesmente caracterizado como efeitos sedativos
Exemplos:
dietilamida do ácido lisérgico ( LSD ), mescalina e feniciclidina
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