Cotia, 14/09/99

Modelo de Bula
IDENTIFICAÇÃO DO PRODUTO
METREXATO®
metotrexato de sódio
Apresentação:
Cartucho contendo 24 comprimidos de 2,5 mg.
USO ADULTO E PEDIÁTRICO
Cada comprimido do produto contém:
metotrexato..........................................................................................2,5 mg
Excipientes q.s.p..........................................................................1 comprimido
Componentes não ativos: lactose, amidoglicolato de sódio, celulose microcristalina,
estearato de magnésio.
INFORMAÇÃO TÉCNICA
O metotrexato (anteriormente denominado de ametoptepirin) é um antimetabólito
utilizado no tratamento de certas doenças neoplásicas, psoríase severa, e artrite
reumatóide adulta.
O metotrexato inibe a enzima redutora do ácido diidrofólico. Diidrofolatos devem
ser reduzidos a tetraiidrofolatos por esta enzima, antes podendo ser utilizados
como carreadores de grupos carbônicos na síntese dos nucleotídeos de purina e
timidilatos. Deste modo, o metotrexato interfere com a síntese de DNA, replicação
celular e restauração celular. A proliferação ativa dos tecidos, como as células
malignas, medula óssea, células fetais, mucosa bucal e intestinal, e células da
bexiga são geralmente mais sensíveis ao efeito do metotrexato. Quando a
proliferação celular nos tecidos malignos é maior do que na maioria dos tecidos
normais, o metotrexato pode prejudicar o crescimento dessas células malignas sem
ocasionar danos aos tecidos normais.
O mecanismo de ação na artrite reumatóide é desconhecido, podendo afetar a
função imune. Embora haja evidência que o metotrexato melhore os sintomas da
inflamação, não há nenhuma evidência que induza a remissão da artrite
reumatóide. A maioria dos estudos em pacientes com artrite reumatóide são
relativamente curtos (3 a 6 meses). Dados limitados de estudos a longo prazo
indicam que uma melhora inicial clínica é mantida por pelo menos dois anos com
terapia contínua.
Na psoríase, a taxa de produção de células epiteliais na pele é mais elevada do que
na pele normal. Esta diferença na taxa de proliferação é a base para o uso do
metotrexato para controlar o processo da psoríase.
Farmacocinética:
Em adultos a absorção oral parece ser dose-dependente. Os picos de níveis de soro
são atingidos dentro de uma a duas horas. Em doses de 30 mg/m2 ou menos, o
metotrexato é geralmente bem absorvido com uma biodisponibilidade média de
aproximadamente 60%. A absorção de doses maiores que 80 mg/m2 é significante
menor, possivelmente devido ao seu efeito de saturação. Os alimentos parecem
retardar a absorção e reduzir o pico de concentração plasmática.
O metotrexato é geralmente absorvido completamente quando administrado por via
injetável. Após injeção intramuscular, o pico das concentrações séricas ocorre em
30 a 60 minutos. Após administração endovenosa, o volume inicial de distribuição é
de aproximadamente 0,18 L/kg (18% do peso corporal) e o volume de distribuição
no ponto de equilíbrio é de aproximadamente 0,4 a 0,8 L/kg (40% a 80% do peso
corporal). O metotrexato compete com os folatos reduzidos no transporte ativo pela
parede celular das membranas por meio de um transporte ativo simples mediado
por carreador. Em concentrações séricas maiores que 100 micromolar, a difusão
passiva torna-se o maior caminho pelo qual as concentrações intracelulares podem
ser alcançadas. Aproximadamente 50% do metotrexato sérico encontra-se ligado
às proteínas.
Estudos laboratoriais demonstraram que o metotrexato pode ser deslocado da
albumina plasmática por vários compostos incluindo sulfonamidas, salicilatos,
tetraciclinas, cloranfenicol e fenitoína.
O metotrexato não penetra na barreira do líquido sangüíneo cérebro-espinhal em
quantidades terapêuticas quando administrado por via oral ou parenteral.
Após absorção, o metotrexato passa por metabolismo hepático e intracelular para
as formas poliglutamatos, que podem ser convertidas novamente a metotrexato
por enzimas hidrolases. Estes poliglutamatos agem como inibidores da diidrofolato
redutase timidilato sintetase. Pequenas quantidades de metotrexato poliglutamato
podem permanecer nos tecidos por longos períodos. A retenção e a ação
prolongada destes metabólitos ativos variam entre as diferentes células, tecidos e
tumores. Uma pequena quantidade de metabolismo para 7-hidroximetotrexato
pode ocorrer nas doses comumente prescritas. O acúmulo deste metabólito pode
tornar-se significante em caso de utilização de altas doses, como no sarcoma
osteogênico. O metotrexato é parcialmente metabolizado pela flora intestinal após
administração oral.
A meia-vida de administração registrada para o metotrexato é aproximadamente de
três a dez horas para pacientes recebendo tratamento para psoríase, ou artrite
reumatóide ou baixas doses de terapia antineoplásica (menos de 30 mg/m2). Para
pacientes que recebem altas doses de metotrexato, a meia-vida terminal é de oito
a quinze horas.
A excreção renal é a primeira via de eliminação, e é dependente da dosagem e da
via de administração. Com administração EV, 80% a 90% da dose administrada são
excretados sem modificação na urina dentro de 24 horas. Observa-se excreção
biliar limitada compreendendo 10% ou menos da dose administrada.
A excreção renal ocorre por filtração glomerular e secreção tubular ativa.
Eliminação não-linear devida à saturação da reabsorção tubular foi observada em
pacientes com psoríase com doses entre 7,5 a 30 mg. Função renal prejudicada,
assim como o uso concorrente de drogas como ácidos orgânicos fracos que também
passam por secreção tubular, pode marcadamente aumentar os níveis séricos de
metotrexato.
As taxas de clearance do metotrexato variam amplamente e estão geralmente
diminuídas a altas doses. O retardo no clearance do metotrexato foi identificado
como sendo um dos maiores fatores responsáveis para a toxicidade do
metotrexato. Foi verificado que a toxicidade do metotrexato para tecidos normais é
mais dependente da duração de exposição à droga do que os níveis de pico
encontrados.
O potencial de toxicidade em altas doses ou excreção retardada é reduzido pela
administração de leucovorina cálcica durante a fase final de eliminação de
metotrexato plasmático. Um monitoramento da farmacocinética das concentrações
séricas de metotrexato pode auxiliar a identificar quais os pacientes com alto risco
de toxicidade pelo metotrexato e auxiliar nos ajustes adequados da dose de
leucovorina.
O metotrexato foi detectado no leite de nutrizes.
Indicações
Psoríase. O metotrexato é indicado no controle sintomático de psoríase severa,
recalcitrante e debilitante que não responde adequadamente a outras formas de
terapia, mas somente quando o diagnóstico for estabelecido por biópsia e/ou após
consulta dermatológica. É importante assegurar que a vermelhidão da psoríase não
se deve a uma doença concomitante não diagnosticada que afeta a resposta imune.
Artrite reumatóide. O metotrexato é indicado nos casos de pacientes adultos com
artrite reumatóide ativa, clássica ou definida (critério ARC – Colégio Americano de
Reumatologia) com resposta terapêutica insuficiente, ou que não toleram a terapia
de primeira linha, incluindo dose completa de antiinflamatórios não esteroidais
(AINE) e, normalmente, a utilização de pelo menos uma ou mais drogas antireumáticas que modifiquem a doença. Aspirina, agentes antiinflamatórios não
esteroidais e/ou esteroidais de baixa dose podem ser mantidos, embora a
possibilidade de aumento da toxicidade com o uso concomitante de AINE, incluindo
salicilatos, não tenha sido completamente explorada (ver interações). Os esteróides
podem ser reduzidos gradualmente em pacientes que respondem ao metotrexato.
O uso combinado de metotrexato com ouro, penicilamina, hidroxicloroquina,
sulfasalazina ou agentes citotóxicos não foi estudado e pode aumentar a incidência
de efeitos adversos. Repouso e fisioterapia devem ser mantidos quando indicados.
Contra-indicações
O metotrexato pode causar morte fetal ou efeitos teratogênicos, quando
administrado a mulheres grávidas. O metotrexato é contra-indicado em pacientes
grávidas com psoríase ou artrite reumatóide e pode ser usado no tratamento de
doenças neoplásicas somente quando o potencial de benefício supera o risco para o
feto. As mulheres com possibilidade de estarem grávidas não devem iniciar o uso
de metotrexato até que a hipótese de gravidez seja excluída, e devem ser
aconselhadas sobre o risco fetal (ver Precauções), caso fiquem grávidas enquanto
estiverem sob tratamento. A gravidez deve ser evitada, se o parceiro estiver
recebendo metotrexato, durante e por um período mínimo de 3 meses após o
tratamento para homens e durante pelo menos por um ciclo ovulatório, após o
tratamento, em pacientes mulheres (ver Advertências).
O produto é contra-indicado em lactantes, devido ao grande potencial de sérias
reações adversas do metotrexato em crianças em fase de amamentação.
Pacientes com psoríase ou artrite reumatóide que apresentem doença hepática
alcoólica, alcoolismo, fibrose, cirrose, hepatite ativa ou recente, ou outra doença
hepática crônica não devem receber metotrexato. Assim como, pacientes que
tenham evidência clara ou laboratorial de síndrome da imunodeficiência, discrasias
sanguíneas pré-existentes, tais como hipoplasia da medula óssea, leucopenia,
trombocitopenia ou anemia significante e pacientes com doença infecciosa ativa,
durante processo de imunização com hipersensibilidade conhecida ao metotrexato
também não devem fazer uso do medicamento.
Precauções e Advertências
Precauções
Gerais - o metotrexato tem potencial para toxicidade séria (ver Advertências). A
freqüência e a severidade dos efeitos tóxicos podem estar relacionados com dose
ou com a freqüência de administração, no entanto em todas as doses foram
observados efeitos adversos. Como podem ocorrer a qualquer momento durante a
terapia, é necessário acompanhar de perto os pacientes recebendo metotrexato. A
maioria das reações adversas é reversível, se detectadas no início. Na ocorrência de
tais reações, a dose deverá ser reduzida ou o tratamento interrompido, associado
às medidas apropriadas, incluindo-se o uso de leucovorina cálcica se necessário
(ver Superdosagem). Se a terapia com metotrexato for reiniciada, deve ser iniciada
com cautela, considerando-se a necessidade do tratamento e com especial atenção
às possíveis recidivas de toxicidade.
Exames laboratoriais - pacientes em terapia com metotrexato devem ser
monitorados de perto para que os efeitos tóxicos sejam detectados rapidamente. A
avaliação antes do início da terapia deve incluir hemograma, contagem de
plaquetas, enzimas hepáticas, avaliação da função renal e raios X de tórax. Na
terapia da artrite reumatóide e psoríase, o monitoramento desses parâmetros é
recomendado, com exames hematológicos pelo menos uma vez por mês e
avaliação da função renal e hepática a cada 1 ou 3 meses. Relação entre a
alteração nos exames de função hepática e fibrose ou cirrose hepática não foi
estabelecida. Anormalidades transitórias em exames de avaliação de função
hepática foram observadas com freqüência após a administração de metotrexato,
não havendo necessidade, normalmente, para se modificar a terapia. Persistentes
anormalidades nesses exames antes de nova dose e/ou diminuição dos níveis
séricos de albumina podem ser indicadores de séria toxicidade hepática e requerem
avaliação. Avaliação de função pulmonar pode ser útil, se houver suspeita de
doença pulmonar induzida pelo metotrexato, especialmente se as condições
necessárias estiverem disponíveis.
Carcinogênese, mutagênese e dano à fertilidade - nenhum estudo controlado
em seres humanos existe quanto ao risco de neoplasia com o metotrexato.
Metotrexato foi avaliado em alguns estudos animais quanto ao potencial
carcinogênico com resultados inconclusivos. Embora exista evidência que o
metotrexato cause dano cromossômico em células somáticas de animais e nas
células da medula óssea em seres humanos, a significância clínica permanece
incerta. A avaliação do potencial carcinogênico do metotrexato é complicada pela
conflitante evidência de aumento no risco de certos tumores na artrite reumatóide.
O benefício deve ser pesado quanto ao risco em potencial antes do uso do
metotrexato como droga única ou em combinação com outras, especialmente em
crianças e adultos jovens. O metotrexato causa embriotoxicidade, aborto e defeitos
fetais em seres humanos. Também há relatos de prejuízo à fertilidade,
oligoespermia e disfunção menstrual em seres humanos, durante a terapia e por
pequeno período após o seu término.
Uso durante a gravidez - o produto é contra-indicado durante a gravidez (ver
Contra-indicações).
Uso na lactação - o produto é contra-indicado na lactação
indicações).
(ver Contra-
Uso pediátrico - a segurança e eficácia do uso do produto em crianças ainda não
foi estabelecida, a não ser no tratamento quimioterápico do câncer.
Toxicidade do sistema orgânico
Gastrintestinais - se vômito, diarréia ou estomatite ocorrerem, o que pode resultar
em desidratação, o metotrexato deve ser interrompido até que ocorra a
recuperação. O metotrexato deve ser utilizado com extrema cautela na presença de
úlcera péptica ou colite ulcerativa.
Hematológico - o metotrexato pode deprimir a hematopoiese e causar anemia,
leucopenia e/ou trombocitopenia. Em pacientes com neoplasia e deficiência
hematopoiética preexistente, a droga deve ser utilizada com cautela, se necessário.
Em estudos clínicos controlados em artrite reumatóide (n = 128), leucopenia
(leucócitos < 3.000/mm3) foi observada em dois pacientes, trombocitopenia
(plaquetas < 100.000/mm3) em seis e pantocitopenia em dois. Na psoríase e
artrite reumatóide o metotrexato deve ser imediatamente interrompido, se houver
queda significante nas contagens sangüíneas. Pacientes com granulocitopenia
severa e febre devem ser avaliados imediatamente e, normalmente, requerem
terapia parenteral de antibiótico de amplo espectro.
Hepáticas - o metotrexato tem potencial para hepatotoxicidade aguda
(transaminases elevadas) e crônica (fibrose e cirrose). A toxicidade crônica é
potencialmente fatal e geralmente ocorre após o uso prolongado (geralmente 2
anos ou mais) e após dose total de pelo menos 1,5 g. Em estudos com pacientes
com psoríase, a hepatoxicidade pareceu ser em função da dose cumulativa total e
maior no alcoolismo, obesidade e em idade avançada. A exata taxa de incidência
não foi determinada e a taxa de progressão e reversibilidade das lesões não é
conhecida. Cautela
especial está indicada na presença de lesão hepática
preexistente ou na disfunção hepática. Exames da função hepática, incluindo
albumina sérica, devem ser feitos periodicamente antes de cada tratamento, mas,
com freqüência,freqüência, estão normais quando houver desenvolvimento de
fibrose ou cirrose. Essas lesões são detectadas somente por biópsia. Na psoríase,
recomenda-se biópsia hepática quando a dose cumulativa total chega a 1,5 g.
Fibrose moderada ou qualquer cirrose normalmente determinam interrupção da
droga; fibrose leve normalmente sugere repetição da biópsia após 6 meses.
Alterações histológicas leves, tais como esteatose e inflamação portal de baixo
grau, são relativamente comuns antes da terapia. Embora essas leves alterações
não sejam, normalmente, razão para evitar ou interromper a terapia, a droga deve
ser utilizada com cautela. A experiência clínica com doença do fígado em artrite
reumatóide é limitada, mas os mesmos fatores de risco devem ser prevenidos. Os
exames de função hepática, normalmente, não predizem com segurança as
alterações histológicas nessa população. Não foi estabelecido quando realizar
biópsia hepática em pacientes com artrite reumatóide, tanto em termos de dose
cumulativa quanto em termos de duração da terapia. Há uma experiência descrita
com 217 pacientes com artrite reumatóide e biópsia de fígado antes e durante o
tratamento (após uma dose cumulativa de pelo menos 1.500 mg) e com 714
pacientes somente com biópsia durante o tratamento. Foram diagnosticados 64
casos (7%) de fibrose, dos quais 60 eram leves, e 1(0,1%) de cirrose. A coloração
com reticulina é mais sensível na fase inicial de fibrose e seu uso pode aumentar
esses números. São desconhecidos os efeitos do uso mais prolongado que poderão
aumentar esses riscos.
Infecções ou estados imunológicos - Oo metotrexato deve ser usado com extrema
cautela na presença de infecção ativa e é, normalmente, contra-indicado em
pacientes com evidência clara ou laboratorial de síndrome de imunodeficiência. A
imunização pode ser ineficaz quando administrada durante a terapia com
metotrexato. Geralmente não se recomenda imunização com vacinas de vírus.
Existem relatos de infecção disseminada pela vacina após imunização para varíola
em pacientes em terapia com metotrexato. Hipogamaglobulinemia foi raramente
relatada.
Neurológicas - existem relatos de leucoencefalopatias, em especial, após a
administração intravenosa de metotrexato a pacientes que tinham feito radioterapia
do sistema nervoso central. Leucoencefalopatia crônica também foi descrita em
pacientes com osteossarcoma que receberam altas doses ou repetidas associadas à
leucovorina mesmo sem radioterapia. A interrupção do metotrexato nem sempre
resulta em completa recuperação. Uma síndrome neurológica aguda transitória tem
sido observada em pacientes tratados com regimes de altas doses.
Pulmonares - sintomas pulmonares (especialmente tosse seca) ou pneumonite não
específica ocorrendo durante a terapia com metotrexato podem ser indicativos de
lesão potencialmente perigosa e requer interrupção do tratamento e cuidadosa
investigação. Embora clinicamente variável, o paciente típico com doença pulmonar
induzida pelo metotrexato apresenta febre, tosse, dispnéia, hipoxemia e infiltração
intersticial aos raios-X de tórax, devendo-se excluir processo infeccioso. Essa lesão
pode ocorrer com qualquer esquema posológico.
Renais - altas doses de metotrexato podem causar lesão renal levando à
insuficiência renal aguda. A nefrotoxicidade se deve, primariamente, à precipitação
de metotrexato e 7-hidroximetotrexato nos túbulos renais. A função renal deve ser
avaliada com freqüência durante o tratamento com metotrexato.
Outras precauções - o metotrexato deve ser usado com extrema cautela na
presença de debilidades. O metotrexato difunde-se vagarosamente para o terceiro
espaço (ex., derrame pleural ou ascite). Isso resulta em uma meia-vida plasmática
prolongada e inesperada toxicidade. Em pacientes com acúmulo significante de
líquido no terceiro espaço, é aconselhável retirar esse líquido antes do início do
tratamento e monitorar o nível sérico de metotrexato. Lesões de psoríase podem
ser agravadas por exposição concomitante à radiação ultravioleta. Dermatite de
radiação e queimadura de sol podem voltar pelo uso de metotrexato.
Advertências
O uso de metotrexato em regimes de altas doses requer cuidado meticuloso.
Devido à possibilidade de sérias reações tóxicas, o paciente deve ser informado
pelo médico sobre os riscos envolvidos e deve estar sob constante supervisão
médica. Foram relatadas mortes com o uso de metotrexato no tratamento de
psoríase e artrite reumatóide. No tratamento de psoríase ou artrite reumatóide, o
uso do metotrexato deve-se restringir a pacientes com doença severa, recalcitrante
ou debilitante, que não respondem adequadamente a outras formas de terapia e,
somente, quando o diagnóstico for estabelecido e após consulta apropriada.
1. Há relatos que o metotrexato causou morte fetal e/ou anomalias congênitas.
Portanto, não é recomendado para mulheres que possam engravidar, a menos que
haja evidência médica clara que os benefícios esperados superem os riscos
considerados. Pacientes grávidas com psoríase ou artrite reumatóide não devem
receber metotrexato (ver Contra-indicações).
2. Monitoramento periódico de toxicidade, incluindo contagem sangüínea completa
com diferencial, contagem de plaquetas e testes das funções hepática e renal é
parte obrigatória da terapia com metotrexato. Em casos de disfunção renal,
derrames pleurais ou ascite, o monitoramento deve ser efetuado mais
freqüentemente.
3. O metotrexato causa hepatotoxicidade, fibrose e cirrose mas, em geral, somente
após uso prolongado. Elevações agudas das enzimas hepáticas são observadas
freqüentemente; normalmente são transitórias e assintomáticas. Biópsia hepática
após uso contínuo pode apresentar alterações histológicas, e com relatos de fibrose
e cirrose; muitas vezes essas últimas lesões não são precedidas por sintomas ou
exames anormais da função hepática.
4. Doença do pulmão induzida por metotrexato é uma lesão potencialmente
perigosa, que pode ocorrer de forma aguda a qualquer momento durante a terapia
e que foi relatada em doses baixas como 7,5 mg/semana. Nem sempre é
completamente reversível. Sintomas pulmonares (especialmente tosse seca) podem
requerer interrupção do tratamento e investigação cuidadosa.
5. O metotrexato pode produzir depressão acentuada da medula óssea, resultando
em anemia, leucopenia e/ou trombocitopenia.
6. Diarréia e estomatite ulcerativa requerem a interrupção da terapia; da mesma
forma, enterite hemorrágica e morte por perfuração do intestino podem ocorrer.
7. A terapia com metotrexato em pacientes com função renal deficiente deve ser
realizada com extrema cautela e em doses reduzidas porque a disfunção renal
retarda a eliminação do metotrexato.
8. Supressão severa inesperada da medula (algumas vezes fatal) e toxicidade
gastrintestinal foram relatadas com a administração concomitante de metotrexato
(normalmente em dose alta) juntamente com algumas drogas antiinflamatórias não
esteróides (AINE) (ver interações).
Interações medicamentosas
Antiinflamatórios não esteróides (AINE) não devem ser administrados antes ou
concomitantemente a doses elevadas de metotrexato utilizadas no tratamento de
osteossarcoma. A administração concomitante de alguns AINE com altas doses de
metotrexato é descrita como responsável por níveis elevados e prolongados do
metotrexato sérico, resultando em morte por toxicidade hematológica e
gastrintestinal severas. Deve-se ter especial atenção quando AINE e salicilatos são
administrados concomitantemente a doses mais baixas de metotrexato. Existem
relatos (em modelo animal) que essas drogas reduzem a secreção tubular de
metotrexato em modelo animal aumentando sua toxicidade. Apesar das interações
em potencial, estudos de metotrexato em pacientes com artrite reumatóide
normalmente incluem uso concomitante e constante de AINE, sem problemas
aparentes. Entretanto, deve-se considerar que as doses utilizadas na artrite
reumatóide (7,5 a 15 mg/semana) são menores do que aquelas utilizadas na
psoríase e que doses maiores podem levar à toxicidade inesperada. O metotrexato
se liga parcialmente à albumina sérica e pode ocorrer aumento da a toxicidade
conseqüência do deslocamento determinado por certas drogas, tais como
salicilatos, fenilbutazona, fenitoína e sulfonamidas. O transporte tubular renal
também é diminuído por probenecida, salicilatos e ácidos orgânicos fracos tais
como antiinflamatórios não-esteroidais. O uso de metotrexato com essa droga deve
ser cuidadosamente monitorado. Antibióticos orais, tais como tetraciclinas,
cloranfenicol e antibióticos de amplo espectro não absorvíveis, podem diminuir a
absorção intestinal do metotrexato ou interferir com a circulação entero-hepática
por inibição da flora intestinal e não metabolismo bacteriano da droga. Preparações
vitamínicas contendo ácido fólico ou seus derivados podem diminuir a resposta ao
metotrexato sistemicamente administrado. Estados de deficiência do folato podem
aumentar a toxicidade do metotrexato. Trimetroprima/sulfametoxazol tem sido
relatada em aumentar a depressão medular em alguns pacientes recebendo
metotrexato, provavelmente devido a um efeito antifolato aditivo. Portanto, devese ter cuidado quando antiinflamatórios não-esteroidais, salicilatos e fármacos
mencionados acima são administrados concomitantemente com metotrexato. Em
pacientes com artrite reumatóide, ensaios clínicos controlados têm incluído o uso de
doses constantes de antiinflamatórios não-esteroidais.
Reações adversas
As reações adversas mais freqüentemente relatadas em pacientes com artrite
reumatóide envolvem o sistema gastrointestinal incluindo sintomas como
estomatite ulcerativa, leucopenia, náusea e desconforto abdominal. Outros efeitos
adversos freqüentemente relatados são mal-estar, fadiga, calafrios e febre,
vertigem e diminuição da resistência à infecção. Outras reações adversas que foram
relatadas com o metotrexato estão listadas abaixo por sistema de órgãos:
• Sistema digestivo - gengivite, faringite, estomatite, anorexia, náusea, vômito,
diarréia, hematêmese, melena, ulceração gastrintestinal e sangramento, enterite,
toxicidade hepática resultante de atrofia aguda hepática, necrose, alteração da
gordura, fibrose periportal, ou cirrose hepática.
• Sistema nervoso central - dor de cabeça, sonolência, embaçamento da visão.
Afasia, hemiparesia, paresia e convulsões também ocorreram após administração
de metotrexato. Após doses baixas, raros pacientes relataram disfunção cognitiva
sutil transitória, alteração de humor ou sensações cranianas não usuais.
• Sistema pulmonar - mortes por pneumonite intersticial têm sido relatadas e
doença pulmonar intersticial obstrutiva crônica tem ocorrido ocasionalmente.
• Pele – usualmente relatadas em maior dose, em quimioterapia antineoplásica.
Eritema, prurido, urticária, fotossensibilidade, alterações de pigmentação, alopécia,
equimose, telangiectasia, acne, furunculose.
• Sistema urogenital - nefropatia severa ou insuficiência renal, azotemia, cistite,
hematúria; oogênese ou espermatogênese deficiente, oligoespermia transitória,
disfunção menstrual, secreção vaginal, infertilidade, aborto, mal formação fetal.
• Sangue – usualmente relatadas em maior dose, em quimioterapia antineoplásica,
anemia hipogamaglobulinemia, hemorragia em vários locais, septicemia.
• Outras - reações raras foram relacionadas ou atribuíveis ao uso do metotrexato,
tais como infecção oportunista, artralgia/mialgia, perda da libido/impotência,
alterações metabólicas, diabetes, osteoporose e morte súbita. Dermatite de
radiação e queimadura de sol podem voltar pelo uso de metotrexato. Alguns casos
de reações anafiláticas foram relatados.
• Reações adversas em estudos duplo-cegos de artrite reumatóide - as incidências
aproximadas de reações adversas atribuíveis ao metotrexato (isto é, subtraída a
taxa do placebo) em estudos duplo-cegos de 12 a 18 semanas de pacientes (n =
128) com artrite reumatóide tratados com dose baixa de pulso de metotrexato oral
(7,5 a 15 mg/semana), são listadas abaixo. Virtualmente todos os pacientes
estavam recebendo antiinflamatórios não-esteróides concomitantes e, alguns,
também recebiam doses baixas de corticosteróides. Incidência superior a 10%:
elevações nos exames de função hepática (enzimas hepáticas) 15%;
náusea/vômito 10%. Incidência de 3% a 10%: estomatite, trombocitopenia
(contagem de plaquetas menor que 100.000/mm3). Incidência de 1% a 3%:
exantema/ prurido/dermatite; diarréia, alopécia, leucopenia (leucócitos < 3.000
mm3), pancitopenia, vertigem, anorexia e infecção. A toxicidade pulmonar não foi
observada nesses dois estudos. Dessa forma a incidência é menor que 2,5%.
Histologia hepática não foi avaliada nesses estudos (ver Precauções). Incidência
menor que 1 %: dor toráxica, epistaxe, prurido, tinitus, úlcera vaginal.
Outras reações menos comuns incluídas foram queda de hematócrito, dor de
cabeça, infecção de vias aéreas superiores, artralgias, tosse, disúria, desconforto
ocular, febre, sudorese e secreção vaginal.
• Reações adversas em psoríase - não há estudos recentes controlados com
placebo em pacientes com psoríase. Há dois relatos na literatura descrevendouma
grande casuística (n=204, 248) de pacientes com psoríase tratados com
metotrexato. As doses variam até 25 mg por semana e o tratamento foi
administrado até 4 anos. Com exceção de alopécia, fotossensibilidade e queimação
das lesões de pele (cada de 3% a 10%), as taxas de reações adversas nesses
relatos foram muito semelhantes àquelas dos estudos de artrite reumatóide. Lesões
de psoríase podem ser agravadas pela exposição concomitante à radiação
ultravioleta.
Alterações laboratoriais incluem elevação das enzimas hepáticas e, ocasionalmente,
leucopenia.
Em geral, a incidência e a severidade dos efeitos colaterais são consideradas como
sendo relacionadas a dose de metotrexato.
Posologia
Psoríase e artrite reumatóide - o paciente deve ser completamente informado
sobre os riscos envolvidos e deve estar sob constante supervisão médica (ver
Precauções). A avaliação hematológica, da função hepática, renal e pulmonar deve
ser feita pela história, exame físico e laboratorial antes do início, periodicamente,
durante e antes de reinstituir a terapia com o metotrexato (ver Precauções).
Medidas apropriadas devem ser tomadas para impedir a concepção durante a
terapia com o metotrexato (ver Precauções e Contra-indicações). Tanto o médico
quanto o farmacêutico devem enfatizar ao paciente que a dose recomendada é
administrada semanalmente em artrite reumatóide e que o uso diário equivocado
da dose recomendada pode levar à toxicidade fatal. Todos os esquemas devem ser
individualmente acertados para cada paciente. Uma dose teste inicial pode ser
administrada antes do esquema regular de posologia para detectar alguma
sensibilidade maior para efeitos adversos. (ver Reações adversas). Contagem
sanguínea completa com plaquetas deverá ser avaliada de 7 a 10 dias após o inicio
do tratamento. Depressão medular máxima normalmente ocorre entre 7 a 10 dias.
Psoríase - esquemas de dose recomendados para o uso de metotrexato oral:
1) dose única semanal: 10 a 25 mg por semana, até resposta adequada ser
alcançada.
2) esquema de dose oral fracionada: 2,5 mg, a cada 12 horas, por três doses. As
posologias em cada esquema podem ser gradualmente ajustadas para alcançar
resposta clínica ótima; dose de 30 mg/semana não deve, comumente, ser
excedida. Uma vez atingida a resposta clínica ótima, cada esquema de posologia
deve ser reduzido para a menor quantidade de droga e com período de descanso o
mais longo possível. O uso do metotrexato pode permitir o retorno para a terapia
tópica convencional, que deve ser encorajada.
Artrite reumatóide - esquemas recomendados de dose inicial:
1) dose oral única de 7,5 mg uma vez por semana.
2) Posologia oral fracionada de 2,5 mg, a cada 12 horas, por três doses
administradas como um ciclo, uma vez por semana. As doses podem ser ajustadas
gradualmente para alcançarem uma resposta ótima, mas não devem exceder,
normalmente, uma dose semanal total de 20 mg, se necessário. Experiência
limitada mostra um aumento significante na incidência e severidade de reações
tóxicas sérias, especialmente depressão medular, com doses superiores a 20
mg/semana. Uma vez alcançada a resposta clínica, cada esquema posológico deve
ser reduzido, para a menor dose efetiva possível e com o maior intervalo possível.
A resposta terapêutica normalmente começa em 3 a 6 semanas e o paciente pode
continuar a melhorar por outras 12 semanas ou mais. Em pacientes que não
responderem ao tratamento, as posologias de cada esquema devem ser
aumentadas para 15 mg/semana, após 6 semanas. Embora raro, alguns pacientes
podem ser mantidos em doses de 2,5 mg/semana. A duração ótima da terapia é
desconhecida. Dados limitados disponíveis de estudos a longo prazo indicam que a
melhora clínica inicial é mantida por pelo menos 2 anos com a manutenção da
terapia. Quando o metotrexato é interrompido, a artrite normalmente piora dentro
de 3 a 6 semanas.
Superdosagem
A leucovorina é indicada para diminuir a toxicidade e circular o efeito de superdoses
de metotrexato administradas inadvertidamente. A administração de leucovorina
deve ser iniciada o mais breve possível. À medida que se diminui o intervalo de
tempo entre a administração de metotrexato e início da leucovorina, aumenta a
eficácia da leucovorina em anular a toxicidade do metotrexato. A monitoração das
concentrações séricas de metotrexato é essencial para determinar a dose ideal e
duração do tratamento com leucovorina. Em casos de superdose maciça, hidratação
e alcalinização urinária podem ser necessárias para prevenir a precipitação de
metotrexato e/ou de seus metabólitos nos túbulos renais. Nem hemodiálise ou
diálise peritoneal melhoram a eliminação do metotrexato.
Uso Geriátrico
A farmacologia clínica do metotrexato não foi bem estudada em indivíduos idosos.
Em conseqüência da diminuição da função hepática e renal, como também menores
depósitos de folatos nesta população, doses relativamente baixas devem ser
consideradas e esses pacientes devem ser observados de perto quanto a sinais
prematuros de toxicidade.
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