Linfopoese - Stoa Social
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Linfopoese Juliana Festa Ortega Formação de LINFÓCITOS a partir de células-tronco comprometidas com a linhagem linfóide que se desenvolvem a partir das CÉLULAS- TRONCO HEMATOPOÉTICAS pluripotentes na MEDULA ÓSSEA. Células-tronco linfoides se diferenciam em - LINFÓCITOS-T - LINFÓCITOS-B - Natural Killers - NK (CÉLULAS MATADORAS NATURAIS) Linfócitos São células mononucleares e podem apresentar granulações inespecíficas LINFÓCITOS Os linfócitos não podem ser reconhecidos morfologicamente (coloração de Romanovsky). …mas antígenos presentes na membrana, “cluster differentiation” – CD, podem ser identificados por citometria de fluxo. TIPOS DE LINFÓCITOS T NK CD5+ Resposta Imune Celular Resposta Imune Específica B Resposta Imune Humoral Linfócitos LINFOPOESE HEMOPOESE Célula Tronco Progenitores Precursores Linfopoese Célula Tronco Progenitor Linfóide Linfoblasto Pró-linfócito Linfócito HSC: célula tronco hematopoética CLP: projenitor linfóide CMP: progenitor mielóide B: linfócito B NK: natural killer LD: linfócito dendrítico T: linfócito T Human lymphoid progenitor pathways. The term multilymphoid progenitor (MLP) is used rather than CLP, as assay systems have not yet been able to definitively prove full T-, B-, and NK cell potential from a single human progenitor. Clonal analysis, however, has demonstrated single progenitor cells with B-cell and dendritic cell potential, and B-, NK, and dendritic cell potential from human cord blood and human marrow. The exact phenotype of the B, NK, and dendritic progenitor cell is not yet known although such potential can be found within the CD34+CD10+ population. The relationship between B and dendritic progenitor and B, NK, and dendritic progenitor is not yet proven, and therefore is shown as a dotted line. Clonal analysis has also shown single progenitors with T-, NK, and dendritic cell potential in human thymus. Not shown is an even more primitive CD34+lin negCD7neg thymic progenitor that has lymphoid and myeloerythroid potential, and which probably represents an MPP that seeds the human thymus. The human equivalent to the murine LMPP has not been identified. BM, bone marrow; CMP, common myeloid progenitor; DC, dendritic cell; GMP, granulocyte -macrophage progenitor; MEP, megakaryocyte-erythroid progenitor; NK, natural killer cell; TH, thymus Hemopoese Prof. Ricardo Fock Marcadores Imunológicos Prof. Ricardo Fock ORGÃOS LINFOIDES Primários Secundários (local onde inciam as respostas adaptativas e são mantidos os linfócitos Órgãos linfoides primários (MO e timo) Oferecem condições apropriadas para fixação e proliferação de células hematopóeticas pluripotentes, viabilizando a linfopoese. Os linfócitos B amadurecem completamente na medula. Os linfócitos T são formados na MO, depois migram para o timo onde completam seu desenvolvimento. Circulação e fixação dos linfócitos Os linfócitos estão presentes na circulação ou permanecem parados nos órgãos linfóides. Distribuição de Linfócitos Medula óssea Sangue Periférico Linfócitos B> T T (80%) e B (20%) Linfócitos T CD8 > CD4 CD4 > CD8 Linfócitos Os linfócitos T deixam o timo ainda “virgens”, pois essas células não foram estimuladas. Os linfócitos B também deixam a medula óssea não estimulados. Para atingir os órgãos linfóides secundários: gânglios linfáticos, tonsilas e placas de Peyer, OS LINFÓCITOS T DEVEM ATRAVESSAR O ENDOTÉLIO DAS VÊNULAS PÓS-CAPILARES, cujas células possuem moléculas de adesão que se prestam para retê-los neste local. L-selectina e as integrinas (LFA-1 e LFA-4) presentes nos linfócitos e no endotélio vascular. Recirculação de linfócitos: as células podem passar várias vezes pelos linfonodos, mantendo o sistema imunitário “atualizado” sobre os antígenos localizados no organismo. Células Precursoras Linfóides O linfócitos são mais numerosos nos orgãos linfóides primários e secundários Linfócitos Maduros Distribuição dos tecidos linfoides no organismo Tecidos linfoides (baço e os tecidos linfoides associados à mucosa, como as tonsilas, as placas de Peyer e o apêndice) Os orgãos periféricos são os locais de ativação dos linfócitos pelo antígeno, e os linfócitos recirculam entre o sangue e esses orgãos até encontrar seu antígeno específico. Fonte: Janeway et al, Imunobiologia 6 ed, 2007 Orgãos Linfóides Secundários: linfonodos, baço, outros agrupamentos linfóides como as placas de Peyer, amígdalas LINFÓCITOS B: folículos linfóides dos gânglios linfáticos e do baço, assim como a porção medular dos gânglios. LINFÓCITOS T: LINFONODOS: zona paracortical BAÇO: polpa branca do baço Orgãos Linfóides Secundários: Linfonodos Linfonodos Linfonodo com folículos germinativos envoltos pela zona do manto mais escura e por áreas de zona T marginais mais claras e mais difusas. Orgãos Linfóides Secundários: BAÇO Linfócitos Pequenos linfócitos: 6 a 9 m Grandes linfócitos: 9 a 15 m Fonte: Imunobiologia de Janeway 7a edição A – Linfoblastos B- Linfocitos pequenos C- Prolinfocitos A B B A C C C LINFÓCITOS T Fonte: Willians Hematology, 7edicão Timo A diferenciação do dos precursores linfóides T, segue o sentido do cortex para a medula do timo. TdT – deoxinucleotidil-transferase intranuclear terminal Fonte: Willians Hematology, 7edicão Essa diferenciação envolve mecanismo complexo de rearranjos genéticos, de forma a aparecerem, na membrana celular, receptores específicos das células T, denominadas de TCR (T cell receptor). LINFÓCITOS B Sequência de rearranjo de gene de imunoglobulina,de antígeno e de expressão de imunoglobulina durante o desenvolvimento inicial da célula B. CD 22 intracitoplasmático é uma característica das células B primitivas. TdT – deoxinucleotidil-transferase intranuclear terminal Linfócitos natural killer CXCR-4 (C-X-C chemokine receptor type 4) ou CD184 (cluster of differentiation 184) é uma proteína que nos humanos é codificada pelo gene CXCR4 Linfócitos Os leucócitos mais frequentes nas crianças, seguido pelos neutrófilos. Contagem normal de linfócitos Adultos Crianças < 2 anos Linfocitos (/uL) 1.000 a 4.800 3.000 a 9.500 T CD4+ (auxiliares) /uL 300 a 1.300 T CD8+ (supressoras) uL 100 a 900 (média 600) Linfócitos O número de linfócitos no sangue periférico varia com a idade Ou em patologias e, varia de acordo com: - estímulo antigênico - proliferações benignas e malignas A menor produção de linfócitos T relacionada com o envelhecimento é dependente do status do nicho hematopoético de órgão linfóides primários. Sun et al., Aging, 2012. As mudanças relacionadas ao envelhecimento da linhagem B são mediadas pelas células mais antigas. A depleção destas células pode rejuvenescer a linhagem B e recuperar a imunocompetência. Blood. 2011;117(11):3104-3112 ALTERAÇÕES QUANTITATIVAS DOS LINFÓCITOS LINFÓCITOS O aumento de células em divisão nos linfonodos e no baço é responsável pela linfocitose no sangue periférico Linfocitose = aumento do número absoluto de linfócitos no sangue periférico Número de linfócitos > 4,5 .103/uL no adulto Número de linfócitos > 9,0 . 103/uL (na criança) Linfócitos Linfocito pequeno Linfocito ativado, atípico Plasmócito Linfócito grande e granular Linfocitos T, em forma de roseta, qdo agregados a he de carneiro Linfócitos Linfoblasto Linfócito Grande Linfócito Plasmocitóide Tricoleucócitos Linfocito Atípico Mononucleose infecciosa Linfócito Pequeno Macroglobulinemia Mieloma Múltiplo Tricoleucemia LINFOCITOSE ( > 4.000/L ) Cecil > 5.000 /L infecções virais: mononucleose infecciosa, rubéola, varicela, hepatite infecciosa, citomegalovírus, sarampo infecções bacterianas: coqueluche, brucelose, sífilis e tuberculose leucemia linfóide crônica convalescença das infecções agudas Estados reativos linfáticos As imagens mostram uma série de linfócitos em uma linfocitose (nesse caso uma infecção por citomegalovírus). Algumas dessas células podem parecer mielócitos, mas a cromatina é mais densa que a de um mielócito. Fonte: Theml, Color Atlas of Hematology © 2004 Thieme A B C D Lymphocytes during viral infection. a “Blastic,” lymphatic reactive form (Pfeiffer cell), in addition to less reactive virocytes in Epstein–Barr virus (EBV) infection. This phase with blastic cells lasts only a few days. b Virocyte (1) with homogeneous deep blue stained cytoplasm in EBV infection, in addition to normal lymphocyte (2) and monocyte (3). c Virus infection can also lead to elevated counts of large granulated lymphocytes (LGL) (1). Monocyte (2). d Severe lymphatic stress reaction with granulated lymphocytes. A lymphoma must be considered if this finding persists. Linfócitos atípicos presentes na mononucleose infecciosa Linfócito normal Linfócitos atípicos Linfócito normal Reação leucemóide linfóide • É um processo reacional • Cursa com linfocitose e deve ser diferenciada de processos neoplásicos (por exemplo, leucemia linfóide crônica - LCC) • A medula óssea não está alterada. LINFOCITOPENIA • ADULTOS Linfócitos < 1.000/uL • CRIANÇAS < 2 anos Linfócitos < 3.000/uL • CRIANÇAS 6 anos Linfócitos < 1.500/uL LINFOCITOPENIA ( < 1.000/ L ) Cecil linfopenia < 1.500 linfócitos/ L fase aguda das infecções corticoterapia, quimioterapia, radioterapia lupus eritematoso sistêmico infecções por vírus, AIDS, sarampo, polio, varicela estresse e desnutrição protéico calórica Nomenclaturas Células Neutrófilos Eosinófilos Basófilos Monócitos Linfócitos Termos utilizados Número de Células x 109/L Neutrofilia > 8,0 Neutropenia < 1,75 Agranulocitose < 0,5 Eosinofilia >0,7 Eosinopenia <0,05 Basofilia >0,3 Basopenia <0,005 Monocitose >1,0 Monocitopenia <0,03 Linfocitose >4,5 (adulto) > 9,0 (criança) Linfocitopenia Stiene-Martin et al., - Clinical Hematology 1998 <0,9 Questão • Comente sobre a importância dos órgãos linfóides primários e secundários na linfopoese.
