Cancer Genomes Genomas do Câncer

Clinical Chemistry
Q&A
Cancer Genomes
Moderator: Eleftherios P. Diamandis1,2,3*
Experts: Thomas Hudson,4,5,6 Olli Kallioniemi,7 Edison T. Liu,8,9,10 and Carlos López-Otı´n11
Genomas do Câncer
Eleftherios P. Diamandis, Moderador1,2,3,*
Thomas Hudson4,5,6, Olli Kallioniemi7, Edison T. Liu8,9,10 e Carlos López-Otín, Peritos11
1
Department of Pathology and Laboratory Medicine, Mount Sinai Hospital;
Department of Clinical Biochemistry, University Health Network; and Departments of 3 Laboratory Medicine and Pathobiology,
4
Molecular Genetics, and
5
Medical Biophysics, University of Toronto;
6
Ontario Institute for Cancer Research (OICR), Toronto, Ontario, Canada;
7
Institute for Molecular Medicine (FIMM), University of Helsinki, Helsinki, Finland;
8
Genome Institute of Singapore (Biomedical Sciences Institutes);
9
National University of Singapore;
10
Health Sciences Authority of Singapore, Singapore;
11
Departamento de Bioquímica y Biología Molecular, Facultad de Medicina, Universidad de Oviedo, Oviedo, Spain.
2
Envie correspondência para esse autor para: 60 Murray St., 6th Floor, Toronto, Ontario, M5G 1X5, Canada. Fax 416-586-8628; e-mail
[email protected].
Câncer tem sido considerado por um longo
tempo como uma doença dos genes. Existem
excelentes exemplos de alterações genômicas que levam ao câncer familiar ou esporádico; entretanto, apesar dos avanços espetaculares na genômica durante os últimos 20
anos, a base genética da vasta maioria dos
cânceres esporádicos permanece obscura.
Novas tecnologias de sequenciamento e de
baixo custo agora permitem sequenciamento
completo do DNA para grandes números de
tumores. Recentemente, o Consórcio Internacional do Genoma do Câncer (ICGC)12
foi criado para coordenar estudos em grande
escala do genoma do câncer de tumores de
50 diferentes tipos de câncer. Espera-se que
análises sistemáticas de >25 000 genomas de
cânceres ao nível genômico, epigenômico e
transcriptômico revelem mutações oncogênicas anteriormente não identificadas, que
nos ajudarão a entender a patogênese do
câncer e facilitarão o desenvolvimento de
novas terapias do câncer. Nós pedimos que 4
peritos explicassem mais sobre essa organização e seus objetivos.
Quais são os principais objetivos do ICGC,
e como seu país desempenha esse papel?
Thomas Hudson: Os
principais objetivos do
ICGC são coordenar
esforços em muitos
países para gerar e rapidamente disseminar
extensivos catálogos
de mutações somáticas
e outras anormalidades
genômicas presentes
nos tumores de pelo menos 50 diferentes
tipos de câncer e/ou subtipos. Com exceção
dos raros tumores, cada catálogo incluirá
grupos de dados genômicos, epigenômicos,
e transcriptômicos de pelo menos 500 pares
de amostras do tumor e normais.
O Instituto de Ontário para Pesquisa do
Câncer (OICR) já lançou um projeto para
estudar o adenocarcinoma ductal pancreático, uma forma altamente fatal de câncer.
OICR está atualmente no estágio de planejamento de um projeto do genoma do câncer
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de próstata, em parceria com o Instituto de
Câncer de Próstata do Canadá.
OICR também atua coordenando organismos do ICGC: a Secretaria do ICGC, que
apóia a comunicação e workshops entre os
membros do ICGC, o Centro de Coordenação de Dados, que coordena a troca de dados
entre os membros, e o Portal do Dados do
ICGC (no http://www.icgc.org), que fornece à comunidade científica acesso aos dados
e um conjunto de ferramentas de consulta.
Olli Kallioniemi: A plena
caracterização
genômica,
transcriptômica, e epigenômica de todos os principais
tipos de câncer e subtipos
relevantes.
Edison Liu: Singapura é
um país observador e não
participa
diretamente.
Contudo, nós apoiamos
plenamente o objetivo do
ICGC de identificar as
mutações mais comuns
nos cânceres humanos
com os maiores encargos da saúde no mundo todo.
Carlos
LópezOtín: A identificação das principais
alterações genéticas
nos 50 cânceres
mais prevalentes no
mundo todo. Para
fazer isso, o genoma das células tumorais e
das células não tumorais do mesmo paciente
será completamente sequenciado com as
tecnologias de sequenciamento de última
geração. Isso será feito em 500 pacientes por
tipo de câncer para identificar genes muta-
Q&A
dos recorrentes em pelo menos 3% dos tumores. Todos os tipos de mutações tumorais
serão analisadas, incluindo mutações pontuais, translocações, e grandes deleções ou inserções. Adicionalmente, dados epigenômicos e transcriptômicos sobre esses tumores
serão gerados. Nosso país está liderando o
sequenciamento e análise da leucemia linfocítica crônica, a leucemia mais comum em
países Ocidentais.
Essa é uma colaboração internacional.
Quem vai patrociná-la?
Thomas Hudson: Cada projeto dos membros do ICGC é patrocinado por uma ou
mais agências que fornecem um mínimo de
$20 milhões de dólares americanos durante
5 anos. Os fundos cobrem uma gama de atividades que incluem coletas de tecidos, análises de genomas, e bioinformática. Além
disso, muitos países têm investido substancialmente em infraestrutura e em instrumentos de sequenciamento de última geração.
Carlos López-Otín: Essa é uma colaboração internacional na qual cada país propõe
um tipo de câncer a ser estudado e fornece
patrocínio para realizar os estudos para
aquele tipo específico de tumor. O papel do
ICGC é o de coordenar os diferentes tipos de
cânceres estudados para evitar a duplicação
dos esforços e fornecer uma metodologia
similar, padrões de qualidade, e objetivos,
de modo que após o término do projeto, os
resultados gerados por diferentes membros
do consórcio sejam comparáveis e acessíveis
aos outros cientistas.
Durante os últimos anos uns poucos genomas do câncer foram publicados. O que
nós aprendemos a partir desses estudos iniciais?
Thomas Hudson: Embora muitos genomas
do câncer precisarão ser estudados para
ajudar a distinguir as mutações condutoras
das mutações de passageiros, eu estou sur-
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preso que as primeiras publicações dos genomas do câncer que descrevem um ou um
punhado de tumores forneceram consideráveis pistas sobre os processos do câncer. Por
exemplo, estudos do melanoma e das culturas celulares do câncer de pulmão têm mostrado que padrões específicos de mutações
observadas em tumores combinam com as
exposições dos pacientes aos carcinógenos
tais como luz ultravioleta e tabaco. Outros
estudos que comparam tumores primários,
metástases, e xenotransplantes fornecem
evidência de processos de seleção nos tumores e sugerem genes que podem estar implicados nos processos metastático e de transplante. O alto número de mutações somáticas, frequentemente excedendo 10 000 por
tumor, oferece alguma evidência atormentadora de novos genes do câncer, contudo a
validação dessas necessidades precisa de
trabalho adicional.
Olli Kallioniemi: Um entendimento mais
profundo de que os cânceres são muito heterogêneos em termos de seu espectro mutacional e dos genes envolvidos. Apenas algumas mudanças genéticas comuns, tais como
mutações do BRAF (oncogene v-raf sarcoma
murino viral homólogo B1), foram encontradas até agora. Entretanto, apesar de uma
aparente falta de pontos mutacionais quentes, muitas mutações têm como alvo diferentes membros ao longo de vias principais do
câncer. Perfis moleculares integrados (de
acordo com o protocolo do ICGC ) de grandes números de tumores, com pleno perfil
transcriptômico e epigenômico, ainda não
existem.
Edison Liu: Primeiro a heterogeneidade e a
singularidade da maioria dessas mutações
sugere que apenas algumas mutações comuns serão encontradas. A maioria parece
ser de mutações particulares até agora. Entretanto, eu realmente acredito que quando
nós tivermos os números de pacientes, nós
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encontraremos "estrutura" de ordem maior
para essas mutações relativas aos agrupamentos de genes e vias.
Carlos López-Otín: As primeiras iniciativas nesse sentido revelaram que o número
de genes mutados num tumor é maior do que
o anteriormente pensado. A partir desses
estudos, alguns genes já foram identificados
como frequentemente mutados num certo
tipo de tumor, e estudos subsequentes confirmaram a importância desses genes no desenvolvimento do tumor. Adicionalmente,
os estudos genômicos do melanoma ou das
células do carcinoma pulmonar revelaram a
presença de padrões específicos de mutações
que nos informam sobre a exposição aos
carcinógenos específicos que estiveram na
origem do desenvolvimento desses tumores
específicos. Outra lição que nós aprendemos
desses estudos iniciais é a heterogeneidade
das mutações tumorais, que torna muito difícil identificar as mutações condutoras e
distingui-las das mutações passageiras, desse modo reforçando a necessidade de estudar
um grande número de amostras para entender os mecanismos do desenvolvimento e
progressão do câncer.
Você acredita que sequenciar genomas
completos, não apenas os exons fornecerá
informação adicional valiosa?
Thomas Hudson: Com certeza. Nós não
podemos ignorar a evidência de que existe
extensiva atividade reguladora, RNAs nãocodificantes, e outras unidades funcionais
fora dos genes de codificação das proteínas.
Enquanto as ferramentas para estudar essas
características do genoma estiveram menos
desenvolvidas e a capacidade de prever as
consequências de milhares de mutações somáticas fora dos exons estiver relativamente
limitada, eu antecipo que as células cancerosas terão tantas mutações condutoras nas
regiões não-codificantes do genoma quanto
elas têm nos exons. Uma consequência de
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analisar um grande número de genomas tumorais será a observação de mutações recorrentes fora dos exons, o que fascinará os
biólogos moleculares e incentivará a pesquisa nessa classe de mutações condutoras.
Olli Kallioniemi: Contanto que a capacidade de sequenciamento não seja limitadora,
sequenciar genomas inteiros é importante
para se adquirir um entendimento completamente não tendencioso dos eventos mutacionais através do genoma. No momento,
nossa capacidade de interpretar todas as mudanças nos locais não exônicos é limitada,
mas isso é especificamente uma área onde
os dados do ICGC serão muito úteis.
Edison Liu: Sim eu acredito. Há evidência
de que mutações ou variações estruturais
possam ter um papel maior na progressão do
câncer do que anteriormente pensávamos.
Tais rearranjos não ocorrem nos exons, e os
rearranjos funcionais ocorrem nos íntrons e
nas regiões não gênicas. A única maneira de
verificá-los é sequenciando todo o genoma.
Carlos López-Otín: Sequenciamento do
exoma é uma ferramenta muito útil para
identificar mutações pontuais ou pequenas
inserções/deleções rapidamente e de forma
rentável e provavelmente será muito útil para identificar a vasta maioria das mutações
implicadas no desenvolvimento do tumor.
Contudo, sequenciamento do exoma não pode identificar algumas das alterações genéticas que são importantes para o crescimento
do tumor, incluindo translocações, grandes
inserções ou deleções, inversões ou mudanças no número de cópias. Além disso, existem muitas alterações importantes para o
desenvolvimento e progressão do câncer que
ficam fora das regiões de codificação das
proteínas. Portanto, sequenciamento de todo
o genoma será essencial para se obter a
completa visão do cenário genético do câncer.
Q&A
Qual é a sua expectativa sobre o resultado
interpretativo dessa iniciativa?
Thomas Hudson: A tradução dos genes do
câncer recentemente descobertos e as mudanças para a clínica como testes, serviços,
ou produtos bem validados levarão anos e
substancial trabalho. Resultados iniciais (isto é, 5 anos) que possuem benefícios clínicos seriam a identificação de mutações ou
de padrões de expressão gênica que classificariam os tumores em novas subclasses que
fossem clinicamente relevantes. Por exemplo, seria útil distinguir formas indolentes
contra agressivas de câncer de próstata e
evitar incontinência e impotência associadas
com cirurgia em pacientes que acreditamos
possam ter tumores não ameaçadores. Eu
suspeito que levará mais do que 15 anos para desenvolver novas intervenções para novos genes e mutações do câncer descobertos
pelos projetos do ICGC, tendo em conta as
linhas de tempo para conduzir estudos
abrangendo validação do objetivo, descoberta inicial da droga, e estudos clínicos e préclínicos. A pressão para adotar novas abordagens, particularmente para cânceres avançados que não respondem às drogas convencionais, será considerável.
Olli Kallioniemi: ICGC desenvolverá o
banco de dados de referências definitivo das
mudanças genômicas no câncer e ajudará a
servir como referência para estudos genômicos diagnósticos. Dados do ICGC esperançosamente enfatizarão os alvos terapêuticos,
prognósticos e diagnósticos específicos e
facilitarão a transição em andamento em direção à medicina personalizada.
Edison Liu:Primeiro, será o avanço conceptual no entendimento das mutações genéticas detalhadas e da carga mutacional dos
cânceres humanos. A coalescência das vias
com as grandes cargas mutacionais pode nos
guiar para opções terapêuticas. Segundo, nós
podemos encontrar diagnósticos prontos nos
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dados resultantes. Por último, o espectro
mutacional e o contexto da sequência dessas
mutações, quando examinados em tais grandes números, inevitavelmente fornecerão
dicas quanto à gênese das mutações associadas com o câncer.
Carlos López-Otín: Novos marcadores para
diagnóstico e prognóstico do câncer, melhor
classificação dos pacientes para resposta à
terapia, e novos objetivos terapêuticos.
Por que algumas instituições e investigadores notáveis não fazem parte da iniciativa?
Thomas Hudson: É correto que embora
mais de 50 instituições e 200 investigadores
estejam envolvidos com o ICGC, existem
excelentes equipes que ainda não se envolveram. A principal razão para isso é o patrocínio. São necessários recursos consideráveis para apoiar um projeto do ICGC, visto
que cada projeto envolve grandes equipes de
clínicos, patologistas, biólogos do câncer,
cientistas do genoma, técnicos em bioinformática, e outros. O ICGC ainda está aberto
para novos membros e projetos. Várias
agências patrocinadoras estão planejando se
unir ou apoiar projetos adicionais, particularmente para tipos de tumores ainda não
selecionados.
Edison Liu: Apenas grandes centros de sequenciamento podem efetivamente participar dessa iniciativa por causa do âmbito do
sequenciamento e das exigências da produção. Centros menores de sequenciamento
com um foco na biologia celular podem não
ter o interesse ou a infraestrutura para fazer
isso eficazmente.
Carlos López-Otín: O sequenciamento dos
genomas tumorais contribuirá para um melhor entendimento dos mecanismos implicados no desenvolvimento do câncer, contudo
não fornecerá todas as respostas para essa
doença. Alguns investigadores consideram
que o sequenciamento de 25 000 genomas
Q&A
tirará importantes recursos financeiros de
outras áreas da pesquisa do câncer e estão
céticos quanto aos resultados futuros dessa
iniciativa. Eu me lembro que perguntas e
dúvidas semelhantes foram levantadas nos
primeiros estágios do Projeto do Genoma
Humano. Entretanto, em meu ponto de vista,
o sequenciamento do genoma humano provou ser um recurso inestimável para o avanço da ciência em todos os níveis, e especialmente para a pesquisa do câncer. Esse é o
motivo pelo qual eu estou convencido de
que a conclusão do projeto do ICGC também será de enorme valor para toda a comunidade científica.
Os dados esperados desse esforço seriam
milhares de alterações genéticas (mutações
pontuais, inserções/deleções, rearranjos
cromossômicos, e variações do número de
cópias) que podem ser "passageiros" (vasta
maioria, não causador) ou "condutores"
(muito poucos, causador). Quem distinguirá os "condutores" dos "passageiros" e
como?
Thomas Hudson: Evidência estatística dos
"condutores" contra "passageiros" requer a
detecção dos genes que estão mutados em
uma frequência mais alta do que a taxa de
mutação base. Na fase do projeto do ICGC,
foi considerado importante que cada projeto
teria o poder de detectar genes mutados ao
nível de 3%, um nível que é mais alto do
que a taxa de mutação base (estimada ser
menos do que 1 mutação por gene para um
tamanho de amostra de 500).
Validação funcional dos condutores, particularmente aqueles que podem ser clinicamente relevantes, está fora do âmbito do ICGC.
Pesquisadores básicos de clínicas criarão um
amplo espectro de estudos que avaliarão os
genes do câncer. É antecipado que métodos
de alta produtividade (tais como testes de
interferência do RNA) serão importantes
para priorizar objetivos, dado o alto número
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de genes mutados que precisarão de investigações adicionais.
Olli Kallioniemi: Parte da resposta será alcançada através da análise bioinformática
dos dados reais do ICGC e da integração
desses dados com outros grupos de dados
independentes. A disponibilidade pública
dos dados do ICGC permite que qualquer
biólogo associe seus achados específicos
sobre genes, proteínas, e vias com os dados
do ICGC. Desse modo, a biologia celular
global e a comunidade de pesquisa do câncer eventualmente ajudarão a separar os
principais eventos condutores. Estudos funcionais nas culturas celulares do câncer, tais
como interferência do RNA na escala do
genoma de alta produtividade, ajudará a separar as principais mutações condutoras.
Meu ponto de vista pessoal é que muitas das
raras mutações que nós atualmente consideramos "mutações de passageiros" com base
em considerações teóricas e estatísticas podem eventualmente vir a contribuir para alguns aspectos da biologia tumoral, desse
modo sendo eventualmente marcadas como
"condutoras."
Edison Liu: O resto da comunidade fará a
separação. Essa informação, como o HapMap, fornecerá conhecimento verdadeiramente capacitado para a comunidade científica maior explorar.
Carlos López-Otín: Hoje em dia, a discriminação entre mutações condutoras e passageiras é uma difícil tarefa. Validação funcional nas culturas celulares ou em modelos
animais definitivamente fornecerá uma resposta para esse problema. Entretanto, aquelas abordagens são geralmente consumidoras
de tempo e caras, embora necessárias. Estudos anteriores sobre os genes condutores
mostraram que a maioria dos genes condutores aparece mutado em diferentes pacientes
com o mesmo tipo de tumor. No projeto do
ICGC, um número mínimo de 500 pacientes
Q&A
por tipo de tumor foi selecionado para o sequenciamento porque com esse número será
possível identificar genes que mostrem estatisticamente mais mutações do que se esperaria por acaso com base no tamanho do gene. Presume-se que dentro do ICGC cada
membro deva ser capaz de identificar aqueles genes que são recorrentemente mutados
em pelo menos 3% dos pacientes. Além disso, todos os dados gerados pelo ICGC ficarão disponíveis para toda a comunidade, e
meta análise de diferentes tipos de tumores
para identificar genes recorrentemente mutados através dos tipos de tumores será realizada ou por membros do ICGC ou por
qualquer outro pesquisador. Com essa abordagem, é provável que muitos pacientes tenham mutações nos genes que não estejam
recorrentemente mutados em outros tumores, mesmo assim possam ser o condutor
para aquele tumor específico. Existem 2 iniciativas para se lidar com esses genes: A
primeira é estudar as vias de sinalização e
não apenas genes individuais, visto que o
resultado pode ser similar se 2 genes fizerem
parte da mesma via. Um grupo no ICGC
realizará aquele tipo de análise, e os dados
também estarão disponíveis para a comunidade. A segunda será realizar análises funcionais daqueles genes nas células ou em modelos animais.
Alguns acreditam que o melhor resultado
estrondoso para o dólar poderia ser alcançado patrocinando-se pesquisadores individuais (tais como subvenções NIH RO1) em
vez de grandes consórcios e aconselhar
esperar até que os custos do sequenciamento estejam ainda mais reduzidos. Por
exemplo, o genoma humano poderia ter
sido completado hoje, em vez de 10 anos
atrás, com <0.1% de seu custo, poupando
bilhões de dólares. O que você diz?
Thomas Hudson: Essa pergunta foi debatida extensivamente por agências patrocina-
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doras e cientistas na fase de planejamento do
ICGC (2007–2008). As reduções drásticas
nos custos do sequenciamento foram antecipadas, e foi importante decidir "quando" o
projeto deveria começar. Projetos-piloto nos
Estados Unidos e no Reino Unido claramente mostraram a importância de se organizar
cedo. Também foi reconhecido que os principais gargalos e custos se moveriam do sequenciamento do genoma para as coletas de
amostras, armazenamento de dados, e análise. Finalmente, foi reconhecido que seria
mais caro para as agências patrocinadoras
patrocinarem grandes números de laboratórios que fazem seu próprio sequenciamento
e que esses projetos geralmente não satisfariam os baixos custos e padrões mais altos
que podem ser alcançados e monitorados em
centros maiores ou que resultaria em disseminação generalizada dos dados para uma
grande comunidade de usuários. Escolher o
equilíbrio certo dos investimentos estratégicos, tais como projetos do ICGC e de pesquisa orientada pelo investigador, foi uma
questão de debate em todo país participante.
A divisão dos custos do projeto (atualmente
$400 milhões em 12 países; custos projetados durante uma década de $1 bilhão) torna
o projeto mais acessível para as agências
patrocinadoras.
De uma perspectiva econômica, uma mera
redução de 1% na mortalidade por câncer
pouparia quase $500 bilhões para os atuais e
futuros Canadenses e Americanos (e supostamente trilhões no mundo todo). Uma infusão de $1 bilhão para a pesquisa do genoma
do câncer para empreender uma "guerra
contra o câncer" mais eficaz claramente
produziria um excelente retorno sobre o investimento.
Olli Kallioniemi: Ambos os tipos de esquemas de patrocínio são necessários, e eles
não devem ser considerados como alternativas. Tecnologia dirige o progresso na ciên-
Q&A
cia genômica, e as necessidades científicas
farão a tecnologia mudar. A descoberta não
pode esperar, e sempre será mais caro no
começo. Sem exemplos como o Projeto do
Genoma Humano, nenhuma de nossas atuais
tecnologias de sequenciamento teria evoluído até o ponto em que estão hoje. O sequenciamento de 25 000 tumores está agora parecendo muito realista e acessível e será
muito mais barato em 3–5 anos. Produtividade do sequenciamento passou por uma
melhora exponencial nos últimos 5 anos,
com um correspondente declínio nos custos
por base, e essas tendências muito provavelmente continuarão por mais alguns anos.
Edison Liu: Eu discordo dessa afirmação. A
única razão pela qual o sequenciamento é
muito melhor agora do que há 10 anos atrás
é porque existiram de fato condutores científicos e monetários para desenvolver as tecnologias de sequenciamento da próxima geração na ausência de qualquer utilidade clínica óbvia. Além disso, um atraso de 10
anos na divulgação do genoma humano teria
significado um atraso de 10 anos em nossas
descobertas e avanços científicos. Literalmente cada aspecto da biologia humana depende da informação da sequência. Deve
haver um equilíbrio entre ciência grande e
ciência individual. Não podemos otimamente realizar um sem o outro.
Carlos López-Otín: O genoma humano tem
catalisado a pesquisa em muitas áreas e tem
provavelmente poupado bilhões de dólares
no sequenciamento para os laboratórios individuais, acelerando a identificação dos genes implicados na doença. Um equilíbrio
adequado é necessário, mas esse aspecto foi
extensivamente discutido durante a fase de
planejamento da iniciativa do ICGC.
Notas de Rodapé
12
Abreviações não padronizadas:ICGC,
Consórcio Internacional do Genoma do
Clinical Chemistry
Q&A
Câncer; OICR, Instituto de Ontário para
Pesquisa do Câncer RFN1RFN1
Posse dos Valores: O. Kallioniemi, Medisapiens.
Contribuições dos Autores: Todos os autores confirmaram que eles contribuíram para
o conteúdo intelectual desse paper e satisfizeram os 3 seguintes requisitos: (a) contribuições significantes para a concepção e
design, aquisição de dados, ou análise e interpretação dos dados; (b) rascunhando ou
revisando o artigo para conteúdo intelectual; e (c) aprovação final do artigo publicado.
Honorários: Nada a declarar.
Revelações dos Autores de Potenciais
Conflitos de Interesse: Na submissão do
manuscrito, todos os autores completaram o
formulário de Revelações de Potenciais
Conflitos de Interesse. Potenciais conflitos
de interesse:
Papel do Patrocinador: As organizações
patrocinadoras não desempenharam papel
algum no design do estudo, escolha dos pacientes inscritos, revisão e interpretação dos
dados, ou preparação ou aprovação do manuscrito.
Emprego ou Liderança: Nada a declarar.
Recebido para publicação em 25 de Agosto
de 2010. Aceito para publicação em 25 de
Agosto de 2010.
Consultor ou Papel Consultivo: O. Kallioniemi, Medisapiens; E.T. Liu, Lilly Singapore Centre for Drug Discovery and Veracyte.
Fundo de Pesquisas: O. Kallioniemi, Bayer
Schering Pharma and Hoffman-La Roche.
Testemunho Hábil: Nada a declarar.
Outras Remunerações: O. Kallioniemi,
intellectual property rights, patent, and licensing relationship with Vysis/Abbott Laboratories on fluorescence in situ hybridization/comparative genomic hybridization.
“This article has been translated with the permission of AACC. AACC is not responsible for the accuracy of the translation. The views
presented are those of the authors and not necessarily those of the AACC or the Journal. Reprinted from Clin Chem, 20 10; 56 no. 11
1660-1664, by permission of AACC. Original copyright © 2010 American Association for Clinical Chemistry, Inc. When citing this article,
please refer to the original English publication source in the journal, Clinical Chemistry.”
“Este artigo foi traduzido com a permissão da AACC. AACC não é responsável pela acurácia da tradução. Os pontos de vista apresentados são aqueles dos autores e não necessariamente os da AACC ou do Jornal. Reimpresso da ClinChem, 2010; 56 no. 11 1660-1664,
por permissão da AACC. Cópia original © 2010 American Association for Clinical Chemistry, Inc. Quando citar este artigo, por favor
refira-se à fonte de publicação original em inglês na revista,Clinical Chemistry.”