RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO 1. NOME
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RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO 1. NOME DO MEDICAMENTO MODURETIC 50 mg + 5 mg comprimidos 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Cada comprimido contém 50,0 mg de hidroclorotiazida (substância activa) e 5,0 mg de cloridato de amilorida. Excipiente(s): Cada comprimido contém 71,0 mg de lactose e 0,158 mg de amarelo-sol FCF (E110) Lista completa de excipientes, ver secção 6.1. 3. FORMA FARMACÊUTICA Comprimido. Comprimido cor de pêssego, em forma de diamante, com "MSD917" gravado numa face e ranhurado na outra. A linha central serve apenas para facilitar a administração oral do medicamento e não para dividilo em metades iguais. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS MODURETIC pode ser utilizado isoladamente ou associado a outros fármacos em afecções em doentes com: * hipertensão * edema de origem cardíaca * cirrose hepática com ascite e edema MODURETIC com o seu agente poupador de potássio, o cloridrato de amilorida, está especialmente indicado no tratamento de doentes que sofrem das afecções mencionadas, nos quais se possa suspeitar ou prever uma depleção de potássio, e ainda nos casos em que é particularmente importante o efeito positivo no balanço de potássio. 4.2 POSOLOGIA E MODO DE ADMINISTRAÇÃO CONSIDERAÇÕES GERAIS SOBRE POSOLOGIA MODURETIC está disponível em comprimidos destinados à via oral e doseados a 5 mg de cloridrato de amilorida e 50 mg de hidroclorotiazida (ver secção 6.5). HIPERTENSÃO A posologia usual é de 1 comprimido administrado uma vez por dia. Alguns doentes podem precisar apenas de meio comprimido por dia. Observa-se pouco efeito hipotensor com doses diárias de hidroclorotiazida acima de 50 mg, excepto se o doente estiver submetido a uma dieta com alto conteúdo em sal. EDEMA DE ORIGEM CARDÍACA Deve iniciar-se o tratamento com MODURETIC com 1 comprimido por dia. Esta posologia pode ser aumentada, se necessário, mas não deve exceder 2 comprimidos por dia. A posologia óptima é determinada pela resposta diurética e pelo nível de potássio sérico. Depois de obtida uma diurese eficaz, deve procurar reduzir-se a dose para a terapêutica de manutenção, que pode fazer-se num esquema intermitente. CIRROSE HEPÁTICA COM ASCITE (ver secção 4.4) O tratamento deve ser iniciado com uma pequena dose de MODURETIC (um comprimido por dia). Se for necessário, a posologia pode ser gradualmente elevada, até que haja diurese eficaz. A posologia não deve exceder 2 comprimidos por dia. As doses de manutenção podem ser menores que as necessárias para iniciar a diurese; deve-se, portanto, tentar reduzir a dose diária quando o peso do doente tiver estabilizado. A redução gradual do peso é especialmente desejável nos doentes cirróticos para diminuir a possibilidade de reacções colaterais associadas à terapêutica diurética. Doentes Pediátricos: Não existe informação sobre a administração de MODURETIC em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos. MODURETIC não está recomendado em crianças e adolescentes (com idade inferior a 18 anos), tendo em conta a falta de informação quanto a segurança e eficácia. 4.3 CONTRA-INDICAÇÕES Hipercaliémia (potássio plasmático superior a 5,5 mEq/l). Outras terapêuticas anti-caliuréticas concomitantes ou suplementação de potássio (ver secção 4.4). Insuficiência renal (anúria, insuficiência renal aguda, doença renal progressiva grave e nefropatia diabética) (ver secção 4.4). Hipersensibilidade às substâncias activas ou a qualquer um dos excipientes ou a outros fármacos do grupo das sulfonamidas. Terapêutica concomitante com o lítio 4.4 ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES ESPECIAIS DE UTILIZAÇÃO HIPERCALIÉMIA Tem-se verificado hipercaliémia (potássio sérico > 5,5 mEq/l) em doentes que recebem cloridrato de amilorida, isolado ou em associação com outros diuréticos. A hipercaliémia tem sido particularmente observada em doentes idosos e em doentes hospitalizados com cirrose hepática ou edema cardíaco e compromisso renal conhecido, que estejam gravemente doentes ou tenham estado sob tratamento diurético intensivo. Nestes doentes deve manter-se vigilância constante, para detectar qualquer evidência clínica, laboratorial ou electrocardiográfica (ECG) de hipercaliémia. Têm sido notificadas algumas mortes neste grupo de doentes. A suplementação de potássio, nas formas de medicamento ou de dieta rica em potássio, não deve ser usada com MODURETIC, excepto nos casos de hipocaliémia grave e/ou refractária. Se se fizer suplementação de potássio, recomenda-se cuidadosa vigilância dos níveis de potássio sérico. TRATAMENTO DA HIPERCALIÉMIA No caso de ocorrer hipercaliémia em doentes que estejam a ser tratados com MODURETIC, deve suspender-se imediatamente o tratamento e, se necessário, tomarem-se medidas activas no sentido de reduzir o nível de potássio plasmático. INSUFICIÊNCIA RENAL Quando a depuração da creatinina desce para valores inferiores a 30 ml/min., os diuréticos tiazídicos são ineficazes. Os doentes com elevação do azoto ureico (BUN) acima de 30 mg/100 ml, com níveis séricos de creatinina superiores a 1,5 mg/100 ml, ou com ureia sérica superior a 60 mg/100 ml, e os doentes com diabetes mellitus, não devem tomar MODURETIC sem cuidadosa vigilância dos electrólitos do sangue e dos níveis de azoto ureico. A retenção de potássio na presença de insuficiência renal é acentuada pela adição dum fármaco anticaliurético e pode resultar no rápido desenvolvimento de hipercaliémia. DESEQUILÍBRIO ELECTROLÍTICO Embora a probabilidade de ocorrer desequilíbrio electrolítico seja diminuta com o MODURETIC, deve manter-se cuidadosa atenção a sintomas de desequilíbrio hidro-electrolítico, nomeadamente: hiponatrémia, alcalose hipoclorémica, hipocaliémia e hipomagnesiémia. É particularmente importante fazer determinações dos electrólitos do soro e da urina quando o doente vomita excessivamente ou está a receber fluidos por via parentérica. Os sinais de alarme ou sintomas de desequilíbrio hidro-electrolítico incluem: secura da boca, sede, astenia, letargia, tonturas, agitação, convulsões, confusão, cãibras e outras dores musculares, fadiga muscular, hipotensão, oligúria, taquicárdia e perturbações gastrintestinais, como náuseas e vómitos. Pode desenvolver-se hipocaliémia com a hidroclorotiazida, como com qualquer outro diurético potente, especialmente na sequência de diurese volumosa, após tratamento prolongado, ou na cirrose grave. A hipocaliémia pode sensibilizar ou exagerar a resposta do coração aos efeitos tóxicos dos digitálicos (por ex. irritabilidade ventricular aumentada). A hiponatrémia induzida pelos diuréticos é usualmente ligeira e assintomática. Em poucos doentes, a hiponatrémia pode tornar-se grave e sintomática. Tais casos exigem atenção e tratamento imediato. As tiazidas podem diminuir a excreção urinária de cálcio. Podem causar elevação ligeira e intermitente do cálcio sérico na ausência de transtornos conhecidos do metabolismo cálcico. As tiazidas devem ser suspensas antes de se fazerem testes da função paratiroideia. AZOTÉMIA A azotémia pode ser precipitada ou aumentada pela hidroclorotiazida. Podem desenvolver-se efeitos cumulativos do fármaco em doentes com função renal comprometida. Se ocorrer aumento da azotémia e oligúria durante o tratamento em indivíduos com doença renal, o diurético deve ser interrompido. DOENÇA HEPÁTICA As tiazidas devem ser usadas com precaução em doentes com disfunção hepática ou doença hepática progressiva, uma vez que pequenas alterações do equilíbrio dos fluidos e dos electrólitos podem desencadear o coma hepático. EFEITOS METABÓLICOS Pode ocorrer hiperuricémia ou podem ser precipitadas crises de gota em certos doentes em tratamento com tiazidas. A terapêutica tiazídica pode diminuir a tolerância à glicose, podendo ser necessários ajustamentos posológicos de medicamentos antidiabéticos, incluindo a insulina. As alterações metabólicas e electrolíticas provocadas pela hidroclorotiazida (hipocaliémia, hiperuricémia, hiperlipoproteinémia e hiperglicémia) são dependentes da dose. A redução da tolerância à glicose observada com a hidroclorotiazida é explicada em parte pela hipocaliémia. Podem estar associados à terapêutica com tiazidas aumentos de colesterol e triglicéridos. Em doentes com diabetes confirmada ou presumida, deve conhecer-se o estado funcional renal antes de iniciar a terapêutica com MODURETIC para minimizar o risco de hipercaliémia. O tratamento com MODURETIC deve interromper-se pelo menos três dias antes de fazer prova de tolerância à glicose. Em doentes graves em que possa ocorrer acidose respiratória ou metabólica, como acontece em pessoas com doença cardio-pulmonar e em casos de diabetes inadequadamente controlada, a terapêutica anticaliurética só deve ser instituída com especial precaução. Modificações do equilíbrio ácido-base alteram o balanço potássio intracelular/extracelular, e o desenvolvimento de acidose pode estar associado a rápidas elevações dos níveis séricos de potássio. REACÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE Tem sido referida com o uso de tiazidas a possibilidade de exarcerbação ou activação de lupus eritematoso disseminado. MODURETIC contém lactose. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase ou má absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento. MODURETIC contém ainda amarelo-sol FCF (E110) que pode causar reacções alérgicas. 4.5 INTERACÇÕES MEDICAMENTOSAS E OUTRAS FORMAS DE INTERACÇÃO Lítio - em geral, não deve ser administrado com diuréticos. Os medicamentos diuréticos reduzem a depuração renal do lítio e criam um risco elevado de intoxicação pelo lítio. Consultar os Resumos das Características dos preparados de lítio antes da sua utilização. Fármacos anti-inflamatórios não esteróides - em alguns doentes, a administração de um medicamento anti-inflamatório não esteróide pode reduzir as acções diurética, natriurética e anti-hipertensiva dos diuréticos. A administação concomitante de fármacos anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) e de agentes poupadores de potássio, incluindo o cloridrato de amilorida, pode causar hipercaliémia e falência renal, particularmente em doentes idosos. Logo, quando o cloridrato de amilorida é usado concomitantemente com AINEs, a função renal e os níveis de potássio devem ser cuidadosamente monitorizados. Cloridrato de amilorida Quando o cloridrato de amilorida é administrado concomitantemente com um inibidor da enzima de conversão da angiotensina, com um antagonista dos receptores da angiotensina II, ciclosporina ou tacrolímus, o risco de hipercaliémia pode aumentar. Por isso, se o uso simultâneo destes medicamentos for indicado, devido a hipocaliémia demonstrada, estes devem ser usados com precaução, doseando-se com frequência o potássio sérico. Hidroclorotiazida Podem ocorrer interacções quando se administram simultaneamente diuréticos tiazídicos com os seguintes fármacos: Álcool, barbitúricos, ou narcóticos - pode ocorrer potenciação da hipotensão ortostática. Medicamentos anti-diabéticos (orais e insulina) - podem ser necessários ajustamentos posológicos dos antidiabéticos. Outros fármacos anti-hipertensores - efeito aditivo. A terapêutica diurética deve ser interrompida 2 a 3 dias antes de se iniciar o tratamento com um inibidor da ECA para reduzir a probabilidade de hipotensão de primeira dose. Colestiramina e resinas de colestipol – a absorção da hidroclorotiazida está diminuída na presença de resinas de permuta aniónica. Doses únicas de colestiramina ou de resinas de colestipol ligamse à hidroclorotiazida e diminuem a sua absorção no tracto gastrointestinal até 85 e 43 %, respectivamente. Corticosteróides, ACTH - depleção electrolítica intensificada, particularmente a hipocaliémia. Aminas pressoras (por ex. noradrenalina) - resposta possivelmente diminuída às aminas pressoras, mas não o suficiente para inviabilizar a sua utilização. Relaxantes não despolarizantes do músculo esquelético (por ex. tubocurarina) - a resposta ao relaxante muscular pode ser aumentada. Interacções do medicamento com provas laboratoriais - devido aos seus efeitos no metabolismo do cálcio, as tiazidas podem interferir com as provas laboratoriais da função paratiroideia (ver secção 4.4) 4.6 FERTILIDADE, GRAVIDEZ E ALEITAMENTO Utilização na Gravidez A experiência decorrente da administração da hidroclorotiazida durante a gravidez, particularmente durante o primeiro trimestre, é limitada. Os estudos em animais são insuficientes. A hidroclorotiazida atravessa a barreira placentária. Com base no mecanismo de acção farmacológico da hidroclorotiazida, a sua administração durante o segundo e o terceiro trimestres podem comprometer a perfusão fetoplacentária e pode causar efeitos fetais e neonatais tais como icterícia, distúrbios no equilíbrio electrolítico e trombocitopenia. A hidroclorotiazida não deve se administrada no edema gestativo, hipertensão da gravidez ou préeclampsia devido ao risco de diminuição do volume plasmático e hipoperfusão placentária, sem efeitos benéficos relativamente ao curso da doença. A hidroclorotiazida não deve ser administrada na hipertensão essencial em mulheres grávidas, excepto nas raras situações em que não pode ser utilizada outra alternativa terapêutica. Utilização no Aleitamento As tiazidas aparecem no leite materno. Se a utilização do medicamento for absolutamente essencial, a doente deve deixar de amamentar. 4.7 EFEITOS SOBRE A CAPACIDADE DE CONDUZIR E DE UTILIZAR MÁQUINAS Uma vez que existe a possibilidade de ocorrerem tonturas, principalmente quando se inicia o tratamento ou quando se aumenta a posologia, o doente deverá ser aconselhado a avaliar se a sua capacidade de conduzir veículos ou de utilizar máquinas foi afectada. 4.8 EFEITOS INDESEJÁVEIS Na experiência pós-comercialização foram descritas foram descritas as reacções adversas abaixo referidas e as frequências são desconhecidas: Doenças do metabolismo e da nutrição anorexia* alterações do apetite desidratação desequilibrio electrolítico * Efeitos secundários descritos com maior frequência durante os ensaios clínicos controlados com MODURETIC gota hiponatrémia (ver secção 4.4) hiponatrémia sintomática Perturbações do foro psiquiátrico depressão insónia confusão mental nervosismo sonolência Doenças do sistema nervoso mau sabor na boca tonturas* cefaleias* parestesias letargia síncope Afecções oculares perturbações visuais Afecções do ouvido e do labirinto vertigens Cardiopatias angina de peito arritmia taquicárdia Vasculopatias rubor facial hipotensão ortostática Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino dispneia congestão nasal Doenças gastrointestinais distensão abdominal dor abdominal obstipação diarreia flatulência hemorragia gastrointestinal soluços náuseas* vómitos Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas diaforese prurido erupção cutânea* Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos dor nas costas dor articular dor nas pernas cãibras musculares Doenças renais e urinárias disúria incontinência noctúria disfunção renal incluindo falência renal Doenças dos órgãos genitais e da mama impotência Perturbações gerais e alterações no local de administração dor no peito fadiga mal-estar sede fraqueza* Exames complementares de diagnóstico Níveis de potássio sérico aumentados (> 5.5 mEq por litro) Lesões e intoxicações Toxicidade digitálica São listados a seguir outros efeitos secundários, os quais têm sido notificados com os componentes administrados isoladamente: AMILORIDA Doenças do sangue e do sistema linfático anemia aplásica neutropénia Perturbações do foro psiquiátrico diminuição da líbido Doenças do sistema nervoso encefalopatia sonolência tremores * Efeitos secundários descritos com maior frequência durante os ensaios clínicos controlados com MODURETIC Afecções do ouvido e do labirinto acufenos Cardiopatias um doente com bloqueio cardíaco parcial desenvolveu bloqueio cardíaco completo palpitações Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino tosse Doenças gastroinestinais activação de úlcera péptica provavelmente pré-existente xerostomia dispepsia Afecções hepatobliares icterícia Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas alopécia Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos dor nos pescoço/ombro dor nas extremidades Doenças renais e urinárias espasmo da bexiga poliúria polaquiúria Exames complementares de diagnóstico anomalia da função hepática aumento da pressão intraocular HIDROCLOROTIAZIDA Infecções e infestações sialadenite Doenças do sangue e do sistema linfático agranulocitose anemia aplásica anemia hemolítica leucopénia púrpura trombocitopénia Doenças do metabolismo e da nutrição hiperglicémia hiperuricémia hipocaliémia Perturbações do foro psiquiátrico agitação Afecções oculares visão turva transitória xantopsia Vasculopatias angeíte necrosante (vasculite, vasculite cutânea) Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino perturbações respiratórias incluindo pneumonite e edema pulmonar Doenças gastrointestinais cólicas irritação gástrica pancreatite Afecções hepatobiliares ictericia colestática intra-hepática Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas fotossensibilidade necrólise epidérmica tóxica urticária Doenças renais e urinárias glicosúria nefrite intersticial Perturbações gerais e alterações no local de administração reacção anafiláctica febre 4.9 SOBREDOSAGEM Não existem dados disponíveis relativos à sobredosagem no homem. Não se sabe se o fármaco é dializável. Não existe disponível nem informação específica sobre o tratamento da sobredosagem com MODURETIC, nem um antídoto específico. O tratamento é sintomático e de suporte. O tratamento com MODURETIC deve ser interrompido e o doente observado de perto. As medidas sugeridas incluem indução da emese (vómito) e/ou lavagem gástrica. CLORIDRATO DE AMILORIDA Não existem dados disponíveis relativos à sobredosagem no homem. Os sinais e sintomas mais comuns, que se esperam da sobredosagem, são desidratação e desequilíbrio electrolítico. Se ocorrer hipercaliémia, devem ser tomadas medidas práticas para reduzir os níveis de potássio sérico. HIDROCLOROTIAZIDA Os sinais e sintomas mais comuns observados são os causados por depleção de electrólitos (hipocaliémia, hipoclorémia, hiponatrémia) e desidratação, resultantes de diurese excessiva. Se tiverem sido administrados digitálicos, a hipocaliémia pode agravar arritmias cardíacas. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 PROPRIEDADES FARMACODINÂMICAS Grupo farmacoterapêutico: 3.4.1.6 - Aparelho cardiovascular. Anti-hipertensores. Diuréticos. Associações de diuréticos. Código ATC: C03EA01 MODURETIC (hidroclorotiazida e cloridrato de amilorida) é um diurético e anti-hipertensor, que combina a potente acção natriurética da hidroclorotiazida, com a propriedade do cloridrato de amilorida de conservação do potássio. MODURETIC proporciona actividade diurética e anti-hipertensora (principalmente devido ao componente hidroclorotiazida), enquanto através do seu componente cloridrato de amilorida evita a perda excessiva de potássio que pode ocorrer em doentes que tomam somente um diurético tiazídico. Devido ao cloridrato de amilorida, a excreção urinária de magnésio é menor com MODURETIC do que com uma tiazida ou um diurético da ansa quando usados isoladamente. A ligeira acção diurética e anti-hipertensora do cloridrato de amilorida é aditiva às actividades natriurética, diurética e anti-hipertensora da hidroclorotiazida; ao mesmo tempo, torna mínima a perda de potássio e bicarbonato e reduz a probabilidade de desequilibrio ácido-base. O início da acção diurética de MODURETIC verifica-se geralmente nas 2 horas posteriores à administração e esta acção parece manter-se durante, aproximadamente, 24 horas. Os efeitos diurético e natriurético atingem o seu máximo por volta da quarta hora, e existe uma actividade detectável durante aproximadamente 24 horas. No entanto, a acção diurética eficaz do medicamento mantem-se somente por apenas 12 horas. HIDROCLOROTIAZIDA A hidroclorotiazida é um diurético e um anti-hipertensor eficaz por via oral. O início de acção da hidroclorotiazida ocorre duas horas após a administração oral e atinge um efeito máximo em cerca de 4 horas. Esta acção persiste por um período de aproximadamente 6 a 12 horas. A hidroclorotiazida não afecta a pressão arterial normal. CLORIDRATO DE AMILORIDA O cloridrato de amilorida é um fármaco poupador de potássio, que possui ligeira acção natriurética, diurética e anti-hipertensora. Utiliza-se principalmente na conservação do potássio em doentes a tomar medicamentos diuréticos, nos quais ocorra ou seja esperada uma perda excessiva de potássio. 5.2. PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS CLORIDRATO DE AMILORIDA O cloridrato de amilorida começa geralmente a actuar dentro de 2 horas após uma administração oral. O seu efeito sobre a excreção de electrólitos é máximo entre a sexta e a décima hora, e persiste por 24 horas. Obtêm-se picos de níveis plasmáticos entre a terceira e a quarta hora e a semi-vida plasmática varia entre 6 e 9 horas. Os efeitos nos electrólitos aumentam com doses únicas de cloridrato de amilorida até 15 mg, aproximadamente. O cloridrato de amilorida não é metabolizado pelo fígado mas é excretado inalterado pelos rins. Cerca de 50 % de uma dose de cloridrato de amilorida de 20 mg é excretada na urina e 40 % nas fezes em 72 horas. O cloridrato de amilorida tem um pequeno efeito na taxa de filtração glomerular ou no fluxo sanguíneo renal. Uma vez que o cloridrato de amilorida não é metabolizado pelo fígado, não se espera acumulação de fármaco em doentes com disfunção hepática, mas pode ocorrer acumulação caso se desenvolva síndrome hepatorenal. HIDROCLOROTIAZIDA A semi-vida plasmática da hidroclorotiazida é de 5,6 – 14,8 horas quando se seguem os níveis plasmáticos durante pelo menos 24 horas. A hidroclorotiazida não é metabolizada mas é rapidamente eliminada pelo rim. Pelo menos 61 % da dose oral é eliminada inalterada em 24 horas. A hidroclorotiazida atravessa a placenta mas não a barreira hemato-encefálica e é excretada no leite. 5.3 DADOS DE SEGURANÇA PRÉ-CLÍNICA CLORIDRATO DE AMILORIDA O cloridrato de amilorida não foi mutagénico em testes efectuados em bactérias, nem carcinogénico em estudos a longo termo em ratinhos e ratos. Não foram observados efeitos adversos sobre a fertilidade ou desenvolvimento embrio-fetal. HIDROCLOROTIAZIDA Estudos com a duração de dois anos em ratimhos e ratos não revelaram potencial carcinogénico da hidroclorotiazida em ratinhos fêmea ou em ratos macho ou fêmea. No entanto, foi observada evidência equívoca de carcinogenicidade hepática em ratinhos machos. A hidroclorotiazida não originou efeitos adversos na fertilidade, desenvolvimento embrio-fetal ou pós-natal. Associação de CLORIDRATO DE AMILORIDA/HIDROCLOROTIAZIDA A associação não revelou efeitos adversos sobre a fertilidade ou desenvolvimento embrio-fetal. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 LISTA DOS EXCIPIENTES Lactose Estearato de magnésio Amido de milho, Amido de milho pré-gelificado Goma Guar Amarelo-sol FCF (E110) Hidrogenofosfato de cálcio 6.2 INCOMPATIBILIDADES Não aplicável. 6.3 PRAZO DE VALIDADE 3 anos. 6.4 PRECAUÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação. 6.5 NATUREZA E CONTEÚDO DO RECIPIENTE Blisters de PVC/Alumínio em embalagens de 10, 20, 30 e 60 comprimidos, doseados a 5 mg de amilorida/50 mg de hidroclorotiazida. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações. 6.6 PRECAUÇÕES ESPECIAIS DE ELEIMINAÇÃO E MANUSEAMENTO Não existem requisitos especiais. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO MERCK SHARP & DOHME, LDA Quinta da Fonte Ed. Vasco da Gama, 19 Porto Salvo 2770-192 Paço de Arcos 8. NÚMEROS DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Nº de registo: 4598686 - 10 comprimidos, 50 mg + 5 mg, blisters de PVC/Alumínio. Nº de registo: 8347021 - 20 comprimidos, 50 mg + 5 mg, blisters de PVC/Alumínio. Nº de registo: 4598785 - 30 comprimidos, 50 mg + 5 mg, blisters de PVC/Alumínio. Nº de registo: 8347047 - 60 comprimidos, 50 mg + 5 mg, blisters de PVC/Alumínio. 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Data da primeira autorização: 15 Março 1973 Data de revisão: 04 Maio 1994 Data da última renovação: 27 Junho 2011 10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO 06/2011
