Antiplaquetários, Heparinas, Warfarin e Novos anticoagulantes orais
Propaganda
Antitrombóticos Prof. Luiz Antônio Ranzeiro Bragança Denis Rangel Monitor de Farmacologia Niterói, RJ – Janeiro de 2017 Denis Rangel – Antitrombóticos Introdução Classes de Drogas a serem discutidas: -Antiagregantes Plaquetários; -Anticoagulantes Parenterais; -Anticoagulantes orais; -Novos anticoagulantes orais. Denis Rangel – Antitrombóticos Introdução: Hemostasias primária e secundária -Lesão vascular -> Exposição de proteínas da camada subendotelial -> Formação de tromboxano A2, síntese de substâncias vasoconstritoras e fator de von Willebrand -> Ativação plaquetária -> Secreção de grânulos plaquetários contendo ADP e 5HT -> Agregação plaquetária Denis Rangel – Antitrombóticos Introdução: Hemostasias primária e secundária -Hemostasia Primária -> Envolve 3 eventos fundamentais: Ativação plaquetária, Liberação dos grânulos e Agregação plaquetária -Hemostasia Secundária -> Envolve os fatores de coagulação e fibrinólise Denis Rangel – Antitrombóticos Introdução: Hemostasias primária e secundária -Trombos Brancos x Trombos vermelhos; -Os antiagregantes plaquetária têm grande eficácia na prevenção e tratamento de fenômenos tromboembólicos arteriais (ex.: SCA) -> Hemostasia primária -Os anticoagulantes orais e parenterais têm grande eficácia na prevenção e tratamento de fenômenos tromboembólicos venosos – Hemostasia secundária Antiplaquetários Prof. Luiz Antônio Ranzeiro Bragança Denis Rangel Monitor de Farmacologia Niterói, RJ – Janeiro de 2017 Denis Rangel – Antitrombóticos Introdução -Os antiplaquetários podem agir sobre 3 pontos da Hemostasia primária: 1) Inibição da síntese de prostaglandinas através de COX-1 (AAS) Denis Rangel – Antitrombóticos Introdução 2) Inibição da Agregação plaquetária induzida pelo ADP (Clopidogrel e Ticlodipina); 3) Inibição da Agregação e adesão plaquetária pelos inibidores dos receptores da glicoproteína IIb/IIIa (Abiciximabe; Tirofibana e Eptifibatida) Denis Rangel – Antitrombóticos Ácido Acetilsalicílico ATENÇÃO: AAS é inibidor irreversível da COX-1; Em doses mais altas é um AINE Denis Rangel – Antitrombóticos Clopidogrel Denis Rangel – Antitrombóticos Clopidogrel Denis Rangel – Antitrombóticos Clopidogrel Denis Rangel – Antitrombóticos Clopidogrel Denis Rangel – Antitrombóticos Prasugrel -Droga semelhante ao clopidogrel; -Disponível em comprimidos de 5mg e 10mg; -Utilizada na SCA com ataque de 60mg + manutenção e 10mg (<75 anos) e 5mg (>75 anos) Denis Rangel – Antitrombóticos Ticlopidina Denis Rangel – Antitrombóticos Ticlopidina -Ampla metabolização hepática; -Excreção renal e pelas fezes; -1/2 vida de 7-10 dias (Como todos os agregantes plaquetários!) ATENÇÃO COM OS EFEITOS ADVERSOS: -Náuseas, dispepsia e diarreia (20%); -Hemorragia (5%); -Leucopenia (1%); -Neutropenia, agranulocitose e PTT Monitorize o hemograma do paciente, principalmente nos primeiros 3 meses! Denis Rangel – Antitrombóticos Clopidogrel e Ticlopidina *Doses (discutir sobre AVEi e SCA) Denis Rangel – Antitrombóticos Custo Denis Rangel – Antitrombóticos Custo Denis Rangel – Antitrombóticos Custo Denis Rangel – Antitrombóticos Inibidores da Glicoproteína IIB/IIIA -Usados, fundamentalmente, na SCA -> No IAMST nos submetidos a trombólise ou angioplastia / Tripla antiagregação -> Com tirofiban ou epitifatide; -Os receptores da glicoproteína IIB/IIIA favorecem a adesão (ao endotélio subjacente) e agregação plaquetárias (pontes entre as plaquetas através de fibrina); -Todos são parenterais. *Abciximabe -> Anticorpo monoclonal dirigido contra o receptor da glicoproteína IIB/IIIA *Tirofiban e Epitifibatide -> Competem com o fibrinogênio pela ligação à glicoproteína IIB/IIIA Anticoagulantes parenterais Prof. Luiz Antônio Ranzeiro Bragança Denis Rangel Monitor de Farmacologia Niterói, RJ – Janeiro de 2017 Denis Rangel – Antitrombóticos Introdução: Hemostasia Secundária *Via extrínseca: Inicia-se com o tecido traumatizado -> Liberação do fator tissular -> Formação do ativador de Protrombina; *Via intrínseca: Inicia-se com a exposição do colágeno subendotelial -> Ativação do fator XII (de Hageman -Formação do Ativador de Protrombina Denis Rangel – Antitrombóticos Introdução: Hemostasia Secundária * Os fatores tissulares e o fator VII são exclusivos da via extrínseca; * Os fatores VIII, IX, XI e XII são exclusivos da via intrínseca; *Os fatores IV (Ca++), V, X, I (fibrinogênio) e II (protrombina) são comuns às duas vias; *Antitrombina III e proteínas S e C são anticoagulantes naturais. Denis Rangel – Antitrombóticos Introdução: Quem são as Heparinas? Denis Rangel – Antitrombóticos Introdução: Quem são as Heparinas? Denis Rangel – Antitrombóticos Mecanismo de Ação Tanto a HNF quanto a HBPM possuem o mesmo mecanismo de ação... ATENÇÃO!!! Atuam na via intrínseca. Denis Rangel – Antitrombóticos Farmacocinética da Heparina não fracionada (HNF) A farmacocinética da HBPM é semelhante à da HNF... Mas, ATENÇÃO: HBPM se administra por via SC! Denis Rangel – Antitrombóticos Vantagens da HBPM em relação à HNF Denis Rangel – Antitrombóticos Quando se utilizar HNF ao invés de HBPM? -A meia-vida maior da HBPM (intervalos de 12h); -A meia-vida da HNF é menor (intervalos de 6h); -A HNF é neutralizada com mais eficácia do que a HBPM com o sulfato de protamina. LOGO: Nos pacientes, hemodinamicamente, mais instáveis e com maior risco de sangramento -> UTILIZAR HNF A protamina forma complexos irreversíveis com a heparina -> Inativando-a Denis Rangel – Antitrombóticos Quando monitorar os níveis de HBPM? - Indicações de monitorização dos níveis de HBPM: *Disfunção renal (o uso de HBPM está bem documentado nos pacientes entre 40-120kg e com ClCr> 30mL/min; nos pacientes com ClCr < 30 -> monitorar); *Obesidade mórbida (Peso > 120kg); *Baixo peso (Peso < 40kg); *Gestantes Denis Rangel – Antitrombóticos Como monitorar os níveis de HBPM? - Monitorar a atividade anti-Xa As HBPM promovem maior inibição do fator Xa do que do fator IIa... As HNF promovem inibição equiparável dos fatores Xa e IIa ATENÇÃO!!! Para monitorar HNF -> VERIFIQUE O PTT Para monitorar HBPM -> VERIFIQUE O ANTI - Xa ATIVIDADE Denis Rangel – Antitrombóticos Segurança - Atente para sangramentos nos idosos e DRC; - Heparinas são de origem animal -> Hipersensibilidade; - Forte associação com osteoporose -> Atenção para o uso prolongado / Efeito mineralocorticoide; - GRANDE ATENÇÃO PARA A TROMBOCITOPENIA!!! Denis Rangel – Antitrombóticos Segurança e Efeitos Adversos TROMBOCITOPENIA INDUZIDA POR HEPARINA (HIT) ou SÍNDROME DO TROMBO BRANCO -Mecanismo imunomediado -> Acs contra o complexo Heparina – Fator IV plaquetário (presente na superfície externa das plaquetas); -Há intensa agregação e destruição plaquetárias; -Ocorre lesão das células endoteliais e ativação da cascata de coagulação CONSEQUÊNCIA: EVENTOS TROMBOEMBÓLICOS VENOSOS E ARTERIAIS! Denis Rangel – Antitrombóticos Segurança e Efeitos Adversos O QUE FAZER APÓS HIT? -Monitore as plaquetas do paciente em uso de heparinas -> Plaquetopenia por volta do 5º dia é o grande sinal; -Suspenda heparina se < 100.000 ou queda > 50% do valor basal; -Pode-se utilizar outros anticoagulantes ou Compressão pneumática dos MMII (se profilaxia de TVP); -Após desenvolvimento de HIT, está contraindicado qualquer tipo de heparina (HNF e HBPM); Denis Rangel – Antitrombóticos Segurança e Efeitos Adversos -Quando contraindicar o uso de heparinas? -TIH; -Hipersensibilidade ao fármaco; -Sangramento ativo; -Hemofilia; -Trombocitopenia significativa (<100.000); -Situações com grande risco de sangramento (ex.: crise hipertensiva) E se houver deficiência de antitrombina III? -> Resistência às heparinas... Denis Rangel – Antitrombóticos Segurança e Efeitos Adversos -Uso em Gestantes Segurança estabelecida no 2º trimestre de gestação; Avaliar Risco x Benefício nos 1º e 3º trimestres -> Não está bem estabelecido na literatura; Não foi verificado efeito teratogênico; É o grande anticoagulante a se usar na gestante. Denis Rangel – Antitrombóticos Usos clínicos e Doses -TVP/TEP *Enoxaparina: 1mg/kg 12/12h (Se ClCr < 30, fazer 1mg/kg 24/24h) *HNF: Bolus de 80UI/kg + manutenção de 18UI/kg/h (245mL de SG5% + 5mL de Heparina 5000UI/mL -> Manter PTT 1,52,5x o valor normal em segundos -Profilaxia de TVP/TEP *Enoxaparina 40mg 24/24h se ClCr > 30 (Se ClCr < 30 -> Fazer 20mg 24/24h *HNF 5000 UI 8/8h Denis Rangel – Antitrombóticos Usos clínicos e Doses -IAMSST *< 75 ANOS -> 200mg de AAS + 300mg de Clopidogrel + Enoxaparina SC 1mg/kg 12/12 (Além da manutenção de 100mg de AAS e 75mg de Clopidogrel 1x/dia) *> 75 anos -> 200mg de AAS + 75mg de Clopidogrel + Enoxaparina 0,75mg/kg 12/12 -IAMST *Mesmos esquemas que o IAMSST, exceto por bolus IV de 30mg de Enoxaparina para os pacientes < 75 anos + manutenção de 1mg/kg Denis Rangel – Antitrombóticos Custo Denis Rangel – Antitrombóticos Fondaparinux -Droga sintética derivada das heparinas; -Interagem com a antitrombina III, inativando o fator Xa; -Eficácia semelhante às heparinas no TEP; -Funcionam como alternativa na presença de HIT; -Seu uso é SC e também não é necessária monitorização de PTT (assim como na HBPM); -Deve-se atentar para os DRC -> Excreção renal; -Não há antídoto contra a droga. Anticoagulantes Orais : Warfarin Prof. Luiz Antônio Ranzeiro Bragança Denis Rangel Monitor de Farmacologia Niterói, RJ – Janeiro de 2017 Denis Rangel – Antitrombóticos Introdução: História Denis Rangel – Antitrombóticos Mecanismo de Ação Denis Rangel – Antitrombóticos Mecanismo de Ação Denis Rangel – Antitrombóticos Farmacocinética -O início de ação do warfarin depende da ½ vida dos fatores de coagulação que a droga inibe: 6, 24, 40 e 60h, respectivamente, para VII, IX, X e II; -O início de ação ocorre em cerca de 24h, mas o pico de atividade em 72-96h; -A ½ vida das proteínas S e C é curta... CUIDADO!!! Sempre manter heparina com uso concomitante de warfarin por pelo menos 5 dias. O uso isolado pode levar a fenômenos tromboembólicos venosos... Denis Rangel – Antitrombóticos Farmacocinética -Absorção intestinal -> uso exclusivo por VO; -Ampla ligação às proteínas plasmáticas (95-99%); -Metabolização hepática ampla (Cp450); -Excreções renal e biliar dos metabólitos. CUIDADO!!! WARFARIN TÊM MUITAS INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS... E É UM FÁRMACO CUJO PRINCIPAL EFEITO ADVERSO É O SANGRAMENTO! Denis Rangel – Antitrombóticos Farmacocinética Denis Rangel – Antitrombóticos Interações Medicamentosas Denis Rangel – Antitrombóticos Denis Rangel – Antitrombóticos Segurança e Efeitos Adversos -Atravessa a placenta e pode causar distúrbios hemorrágicos no feto -> warfarin é reconhecidamente teratogênico... Não deve ser utilizado na gestação; Denis Rangel – Antitrombóticos Segurança e Efeitos Adversos -Necrose cutânea induzida por warfarin: *Tende a ocorrer nos primeiros 5 dias de tratamento (antes da otimização); *Os mais susceptíveis são os heterozigotos para proteína S (paciente já com predisposição para eventos trombóticos). MAS, ATENÇÃO! O PRINCIPAL EFEITO ADVERSO SÃO OS SANGRAMENTOS!!! Fatores de risco para sangramento com wafarin: Denis Rangel – Antitrombóticos Segurança e Efeitos Adversos Contraindicações Denis Rangel – Antitrombóticos Usos clínicos, controle analítico e doses Iniciamos warfarin quando necessitamos de anticoagulação a longo prazo... Denis Rangel – Antitrombóticos Usos clínicos, controle analítico e doses -A posologia de warfarin deve ser individualizada... -Geralmente, iniciamos com doses de 2,5-5mg/dia; -Pacientes obesos podem necessitar de doses maiores; -Pacientes desnutridos de doses menores... Tendência de deficiência de vitamina K; -O ajuste deve ser feito com o INR -> AVALIA A VIA EXTRÍNSECA!!! Denis Rangel – Antitrombóticos Usos clínicos, controle analítico e doses QUAL A FAIXA TERAPÊUTICA BUSCAMOS ALCANÇAR? -INR entre 2-3; -O uso deve ser concomitante com heparinas por 4-5 dias; -Após 2 medições de INR entre 2-3 -> pode-se suspender a heparina. Denis Rangel – Antitrombóticos Usos clínicos, controle analítico e doses E SE O INR ESTIVER FORA DA FAIXA TERAPÊUTICA? Denis Rangel – Antitrombóticos Coagulômetros portáteis Denis Rangel – Antitrombóticos Custo Novos anticoagulantes orais Prof. Luiz Antônio Ranzeiro Bragança Denis Rangel Monitor de Farmacologia Niterói, RJ – Janeiro de 2017 Denis Rangel – Antitrombóticos Introdução: Por que novos anticoagulantes orais? -Warfarin é uma droga de difícil manejo (início de ação tardio; monitorização do INR); -A HBPM é parenteral (via SC); -Os novos anticoagulantes orais entraram no contexto de alternativas às drogas até então existentes... -Drogas aprovadas pela ANVISA, no Brasil: Apixabana (Eliquis®); Dabigatrana (Pradaxa®) e Rivaroxabana (Xarelto®) Denis Rangel – Antitrombóticos Introdução: Por que novos anticoagulantes orais? -São drogas de início de ação rápido; -Sem necessidade de monitorização laboratorial; -Sem interações alimentares; -Antídotos para situações de sangramento não apresentam ainda bem estabelecidas na literatura; -O ajuste de dose em hepatopatas e/ou DRC é necessário com algumas drogas. Denis Rangel – Antitrombóticos Introdução: Por que novos anticoagulantes orais? -Há pouco tempo, eram drogas de uso restrito para prevenção de TVP/TEP em cirurgias ortopédicas; -Seus usos clínicos se expandiram nos últimos anos... Hoje, uso mais amplo; -Em lactantes, gestantes e < 18 anos, a literatura ainda não demonstrou segurança para se indicar o uso. Denis Rangel – Antitrombóticos Mecanismo de Ação São drogas que promovem inibição direta aos fatores de coagulação; Atente que as heparinas agem de forma indireta e o warfarin age inibindo múltiplos fatores... Xa Rivaroxabana e Apixabana inibem o Fator Xa; Dabigatrana inibe o fator IIa Denis Rangel – Antitrombóticos Apixabana Perceba que seu uso em pacientes com próteses valvares não é bem estabelecido... Denis Rangel – Antitrombóticos Apixabana Não é necessário ajuste de dose nos pacientes com DRC leve a moderada... Com ClCr < 15 -> experiência não bem estabelecida na literatura; Apixabana não é recomendada em paciente com insuficiência hepática grave, risco de sangramento ou com doença hepatobiliar ativa. Denis Rangel – Antitrombóticos Apixabana Apresentação em comprimidos e 2,5 e 5mg; Uso: 2,5-5mg 12/12h Não usar em < 18 anos, gestantes e lactantes. Denis Rangel – Antitrombóticos Dabigatrana Perceba que seu uso em pacientes com próteses valvares não é bem estabelecido... Denis Rangel – Antitrombóticos Dabigatrana Grande atenção com o ClCr do paciente! Atenção com os DRC... Denis Rangel – Antitrombóticos Dabigatrana Denis Rangel – Antitrombóticos Dabigatrana Grande atenção com o ClCr do paciente! Atenção com os DRC... Apresentação em comprimidos de 75, 110 e 150mg. Denis Rangel – Antitrombóticos Rivaroxabana Perceba que seu uso em pacientes com próteses valvares não é bem estabelecido... Denis Rangel – Antitrombóticos Rivaroxabana Atenção com os pacientes com DRC e hepatopatas... Mesmas observações de Apixabana (ambos inibidores de Xa) Denis Rangel – Antitrombóticos Rivaroxabana Denis Rangel – Antitrombóticos Rivaroxabana Disponível em comprimidos de 10mg Denis Rangel – Antitrombóticos Sangramento com antitrombóticos: Como proceder? SANGRAMENTOS NA VIGÊNCIA DE ANTIPLAQUETÁRIOS: O QUE FAZER? Denis Rangel – Antitrombóticos Sangramento com antitrombóticos: Como proceder? SANGRAMENTOS NA VIGÊNCIA DE ANTIPLAQUETÁRIOS: O QUE FAZER? Denis Rangel – Antitrombóticos Sangramento com antitrombóticos: Como proceder? SANGRAMENTOS NA VIGÊNCIA DE ANTIPLAQUETÁRIOS: O QUE FAZER? Denis Rangel – Antitrombóticos Sangramento com antitrombóticos: Como proceder? SANGRAMENTOS NA VIGÊNCIA DE HEPARINAS: O QUE FAZER? -Para HNF: 1mg de protamina para cada 100UI de heparina administrada. A ½ vida da HNF é de 60-90 min (o intervalo de administração é de 6/6h); -Para HBPM: Plasma fresco congelado (20-30mL/kg) + 1mg de protamina para cada 100 unidades anti-Xa (cada 1mg de enoxaparina tem 100 unidade anti-Xa); uma segunda dose de 0,5mg de protamina para cada 100 unidades anti-Xa pode ser feita, caso o sangramento continue Medicina Intensiva, USP, 2ª edição Denis Rangel – Antitrombóticos Sangramento com antitrombóticos: Como proceder? SANGRAMENTOS NA VIGÊNCIA DE WARFARIN: O QUE FAZER? http://www.emergenciasclinicashcfmusp.com.br/condutas-do-departamento-de-emergencia /conduta-no-sangramento-por-uso-de-anticoagulantes/ Denis Rangel – Antitrombóticos Sangramento com antitrombóticos: Como proceder? SANGRAMENTOS NA VIGÊNCIA DOS NOVOS ANTICOAGULANTES ORAIS: O QUE FAZER? -Idarucizumab foi a primeira droga a ser aprovada pelo FDA (Praxbind) para reversão dos efeitos anticoagulantes de dabigatrana (Pradaxa) - 2015; -Idarucizumab é um anticorpo monoclonal, que se liga diretamente a dabigatrana, impedindo seu efeito. Idarucizumab for Dabigatran Reversal – Charles V. Pollack, Jr., M.D. et al. – New England Journal of Medicine – August 2015 – http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1502000 Denis Rangel – Antitrombóticos Bibliografia -1. Brunton, L.L. Goodman & Gilman: As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 10ª ed. Rio de Janeiro: McGraw-Hill; 2. Katzung, B.G. Farmacologia Básica e Clínica. 10ª ed. Rio de Janeiro: Artmed/McGraw-Hill, 2010; 3. Rang, H.P., Dale, M.M., Ritter, J.M., Flower, R.J., Henderson, G. Farmacologia. 7ª ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2012.
