Uso da Capecitabina para câncer de colorretal Dukes`C (estádio III)

Uso da Capecitabina para
câncer de colorretal Dukes’C
(estádio III)
Brasília – DF
Junho/2008
MINISTÉRIO DA SAÚDE
Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos
Departamento de Ciência e Tecnologia
Parecer Técnico-Científico:
Uso da Capecitabina para câncer colorretal
Dukes'C (estádio III)
Brasília – DF
Junho/2008
2008 Ministério da Saúde.
É permitida a reprodução parcial ou total desta obra, desde que citada a fonte e que
não seja para venda ou qualquer fim comercial.
A responsabilidade pelos direitos autorais de textos e imagens desta obra é da área
técnica.
Este estudo foi financiado pelo Departamento de Ciência e Tecnologia (DECIT/MS) e
não expressa decisão formal do Ministério da Saúde para fins de incorporação no
Sistema Único de Saúde (SUS).
Informações:
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Elaboração:
Revisão Técnica:
Mário Henrique Osanai
(CGATS/DECIT/SCTIE/MS)
Luiz Henrique Picolo Furlan
(CGATS/DECIT/SCTIE/MS)
Fernanda de Oliveira Laranjeira
(CGATS/DECIT/SCTIE/MS)
Flávia Tavares Silva Elias
(CGATS/DECIT/SCTIE/MS)
Declaração de Potenciais Conflitos de Interesse
Nenhum dos autores recebe qualquer patrocínio da indústria ou participa de qualquer
entidade de especialidade ou de pacientes que possa ser incluído como conflito.
iv
RESUMO
O câncer colorretal Dukes C (Estádio III) é uma doença grave, com mau prognóstico e
baixo índice de sobrevida, além de ser causa importante de mortalidade e comprometer
significativamente a qualidade de vida dos doentes. A substância citotóxica 5-fluoruracil
(5-FU), de uso intravenoso, já faz parte do arsenal terapêutico de esquemas consagrados no
tratamento dessa doença. A capecitabina é um agente citotóxico (carbamato de
fluoropirimidina) precursor do 5-fluorouracil (5-FU). É administrada por via oral e é
convertida, através de várias etapas enzimáticas, para possibilitar a liberação intratumoral
de 5-FU. A enzima envolvida na conversão final para 5-FU, timidina fosforilase, é
encontrada em maiores níveis em alguns tumores do que no tecido normal, em tese,
reduzindo a exposição sistêmica ao 5-FU. Para avaliar a eficácia e a segurança do uso da
capecitabina no câncer colorretal Dukes C (Estádio III), foi realizada busca por evidências
científicas nas bases PubMed/Medline, OVID, Science Direct, Biblioteca Cochrane,
Sociedades de Especialidades, jornais especializados em oncologia e referências cruzadas
dos artigos localizados. Para a avaliação da eficácia da capecitabina no tratamento do
câncer colorretal Dukes C (Estádio III), foi selecionada uma revisão sistemática (Nível de
evidência 1A), uma avaliação de tecnologia, um estudo fase III multicêntrico randomizado
“open-label” (Nível de evidência 2B) e um estudo fase II não randomizado, não controlado
(Nível de evidência 4). Para a avaliação de segurança, foram incluídos, além dos já
mencionados, três estudos fase III, multicêntricos, randomizados, “open-label” (Nível de
evidência 2B) e um estudo fase II não randomizado, não controlado (Nível de evidência 4).
Não foram incluídos os estudos que se referiam ao tratamento do câncer colorretal
metastático. Até o momento, as evidências disponíveis sobre a utilização da capecitabina no
tratamento do câncer colorretal Dukes C (Estádio III) se referem a estudos demonstrando
eficácia não inferior à infusão endovenosa “em bolo” do 5-FU (regime Mayo Clinic). No
entanto, há consenso na comunidade científica sobre melhores resultados terapêuticos
quando a infusão de 5-FU é realizada em infusão contínua endovenosa de baixas doses ou
com a modulação com outros agentes. Por esta razão, há necessidade de estudos clínicos
randomizados comparando a utilização da capecitabina e a infusão de 5-FU nos regimes
usualmente praticados. Em relação à segurança do uso da capecitabina no tratamento do
câncer colorretal Dukes C (Estádio III), segundo os estudos identificados, os principais
eventos Grau 3 e 4 foram a síndrome mão-pé (eritrodisestesia palmar-plantar),
hiperbilirrubinemia e sintomas gastro-intestinais como diarréia, náuseas e vômitos. Faltam
estudos que demonstrem o perfil de segurança em longo prazo, bem como estudos
comparando o uso da capecitabina com os esquemas usuais de infusão do 5-FU.
v
SUMÁRIO
Contexto ........................................................................................................................7
Questão Clínica ..................................................................................................................8
Introdução e aspectos epidemiológicos ..........................................................................9
Descrição do medicamento avaliado ................................................................................ 10
Descrição das terapias em uso ...........................................................................................13
Estratégia de busca para síntese de evidências científicas ............................................14
Análise sobre a eficácia da capecitabina no câncer colorretal Dukes C (Estádio III)..15
Recomendação sobre a eficácia da capecitabina .............................................................17
Análise sobre a segurança do uso da capecitabina no câncer colorretal Dukes C
(Estádio III) ........................................................................................................................18
Recomendação sobre a segurança do uso da capecitabina no câncer colorretal
Dukes'C (EstádioIII) ......................................................................................................21
Observações ....................................................................................................................21
Conclusões finais .......................................................................................................... 23
Referências bibliográficas ............................................................................................24
vi
CONTEXTO
Este Parecer Técnico-Científico (PTC) foi elaborado pela Área de Avaliação de
Tecnologias em Saúde do DECIT/SCTIE/MS para avaliar as evidências científicas
disponíveis atualmente acerca da eficácia e segurança da tecnologia em questão, visando ao
bem comum e à eficiência do Sistema Único de Saúde (SUS).
Este PTC tem a finalidade de subsidiar a tomada de decisão do Ministério da Saúde
e dos demais gestores do SUS, e não expressa a decisão formal do Ministério da Saúde para
fins de incorporação.
7
QUESTÃO CLÍNICA:
População de interesse: Indivíduos portadores de câncer colorretal Dukes C (Estádio III)
Intervenção (tecnologia): Capecitabina
Comparação: Tratamentos já consagrados ou Placebo
Parâmetros: Eficácia e segurança
Desfechos (resultados em saúde): Respostas parciais ou completas, sobrevida global,
efeitos adversos, toxicidade.
A capecitabina é segura e eficaz no tratamento do câncer colorretal Dukes C (Estádio
III)?
8
INTRODUÇÃO E ASPECTOS EPIDEMIOLÓGICOS:
Câncer colorretal Dukes C (Estádio III)
O número de casos novos de câncer de cólon e reto estimados para o Brasil, no ano
de 2008, é de 12.490 casos em homens e de 14.500 em mulheres. Esses valores
correspondem a um risco estimado de 13 casos novos a cada 100 mil homens e de 15 para
cada 100 mil mulheres1.
Sem considerar os tumores de pele não melanoma, o câncer de cólon e reto em
homens é o terceiro mais frequente na região Sudeste (19/100.000). Nas regiões Sul
(21/100.000) e Centro-Oeste (10/100.000), este tipo de câncer ocupa a quarta posição. Nas
regiões Nordeste (4/100.000) e Norte (3/100.000), ele ocupa a quinta e sexta posição,
respectivamente. Para as mulheres, é o segundo mais frequente na região Sudeste
(21/100.000), o terceiro mais frequente nas regiões Sul (22/100.000), Centro-Oeste
(11/100.000) e Nordeste (6/100.000), enquanto, na região Norte (4/100.000), é o quinto
mais frequente. (Estimativas 2008: Incidência de Câncer no Brasil.)1.
No que concerne à incidência, o câncer de cólon e reto é a terceira causa mais
comum de câncer no mundo, em ambos os sexos, e a segunda causa em países
desenvolvidos. Os padrões geográficos são bem similares entre homens e mulheres, porém,
a incidência de câncer de reto é cerca de 20% a 50% maior em homens na maioria das
populações1.
A sobrevida para este tipo de neoplasia é considerada boa, se a doença for
diagnosticada em estádio inicial. A sobrevida média global em cinco anos varia entre 40%
e 50%, não sendo observadas grandes diferenças entre países desenvolvidos e em
desenvolvimento. Esse relativo bom prognóstico faz com que o câncer de cólon e reto seja
o segundo tipo de câncer mais prevalente em todo o mundo, com aproximadamente 2,4
milhões de pessoas vivas diagnosticadas com essa neoplasia1.
Aproximadamente 50% dos pacientes diagnosticados com câncer colorretal morrem
pela doença. Em pacientes com carcinoma de cólon ressecado curativamente, o prognóstico
depende do estadiamento patológico. A invasão dos linfonodos regionais, assim como
tumores maiores, diminui significativamente a sobrevida em 5 anos destes pacientes2.
9
Segundo a Classificação TNM, da União Internacional Contra o Câncer,
independentemente do tamanho do tumor, quando há metástase em 1 a 3 linfonodos
regionais (N1) ou metástase em 4 ou mais linfonodos regionais (N2), não havendo
metástases à distância, este é classificado como Estádio III (TNM)3. Segundo a
Classificação de Dukes, estes tumores com metástases em linfonodos regionais são
definidos como Dukes C4.
O tratamento do câncer colorretal estádio III contempla abordagem multimodal,
associando cirurgia e quimioterapia. Esta última, geralmente, em esquemas baseados em
fluorouracil. Para tumores de reto, considera-se a abordagem neoadjuvante com
quimioterapia e radioterapia, cirurgia e quimioterapia adjuvante baseada em fluoruracil5.
DESCRIÇÃO DO MEDICAMENTO AVALIADO:
Capecitabina
A capecitabina é um agente citotóxico, derivado do carbamato de fluoropirimidina,
tumor-ativado e tumor-seletivo, que foi planejado para administração oral. A capecitabina é
atóxica in vitro, porém, in vivo, a mesma é sequencialmente convertida para a fração
citotóxica 5-fluorouracil (5-FU) que, por sua vez, é metabolizada adicionalmente.
A formação de 5-FU é catalizada preferencialmente no tumor por um fator
angiogênico associado ao tumor, denominado timidina fosforilase (ThyPase), minimizando
assim a exposição dos tecidos sadios do organismo ao 5-FU sistêmico. A biotransformação
enzimática sequencial da capecitabina para 5-FU leva a maiores concentrações dentro dos
tecidos do tumor.
Após a administração oral de capecitabina para pacientes com câncer colorretal (N
= 8), a relação entre a concentração nos tumores colorretais e nos tecidos adjacentes foi de
3,2 (variação de 0,9 a 8,0). A relação entre a concentração de 5-FU no tumor e no plasma
foi de 21,4 (variação de 3,9 a 59,9), enquanto a relação entre os tecidos saudáveis e o
plasma foi de 8,9 (variação de 3,0 a 25,8). Foi medida a atividade da timidina fosforilase,
sendo encontrado que a mesma é 4 vezes maior no tumor colorretal primário do que no
tecido adjacente normal6,7.
10
Outras pesquisas demonstraram que diversos tumores humanos, como câncer de
mama, gástrico, colorretal, câncer de colo de útero e ovariano, apresentam nível aumentado
de timidina fosforilase (capaz de converter 5'-DFUR [5'-deoxi-5-fluorouridina] em 5-FU)
do que os tecidos normais correspondentes6,7.
Ambas as células normais e tumorais metabolizam o 5-FU para monofosfato de 5fluoro-2-desoxiuridina (FdUMP) e trifosfato de 5-fluorouridina (FUTP). Estes metabólitos
causam dano à célula através de dois mecanismos diferentes. Inicialmente, FdUMP e o
cofator folato N5-10-metileno-tetrahidrofolato ligam-se à timidilato sintetase (TS) para
formar um complexo ternário covalente. Esta ligação inibe a formação de timidilato a partir
do uracil. O timidilato é o precursor necessário do trifosfato de timidina, que por sua vez, é
essencial para a síntese de DNA, de forma que uma deficiência deste composto possa inibir
a divisão celular. Em segundo lugar, as enzimas nucleares de transcrição podem incorporar
FUTP erroneamente, no lugar do trifosfato de uridina (UTP) durante a síntese de RNA.
Esse erro metabólico pode interferir com o processamento do RNA e com a síntese
protéica6,7.
Posologia: A dose recomendada para monoterapia de capecitabina é 1250mg/m2
administradas 2 vezes ao dia (pela manhã e à tarde; equivalente a 2500mg/m2 de dose total
diária) por 14 dias, seguidos de sete dias de descanso. Os comprimidos de capecitabina
devem ser ingeridos com água, 30 minutos após a refeição6,7.
Em combinação com docetaxel, a dose recomendada de capecitabina é de
1250mg/m2 administradas 2 vezes ao dia (pela manhã e à tarde; equivalente a 2500mg/m2
de dose total diária) por 14 dias, seguidos de sete dias de descanso associada ao docetaxel
75mg/m2 em infusão endovenosa durante 1 hora, a cada 3 semanas. A pré-medicação, de
acordo com a bula de docetaxel, deve ser iniciada antes da administração de docetaxel para
os pacientes que o estiverem recebendo em combinação com capecitabina6,7.
Preço: O preço por comprimido de 500mg é R$19,10 e o preço por comprimido de
150mg é R$5,99 (preço máximo de venda ao consumidor)8. Esses valores são estimados
para o Distrito Federal, com base em consulta à página eletrônica do Consulta Remédios8
(Caixa com 120 comprimidos de 500mg: R$2.292,07 e caixa com 60 comprimidos de
150mg: R$359,55).
11
A cotação de preço no Banco de Preços do Ministério da Saúde9 para o comprimido
de 500mg varia entre R$10,11 e R$13,47, conforme tabela a seguir:
Instituições
Secretaria de Saude de Estado do
Rio Grande do Sul / RS - BRA
Secretaria de Saúde de Estado de
Minas Gerais / MG - BRA
HSE- Hosp.Servidores do Estado /
RJ - BRA
Hospital Municipal Dr Mario
Gatti - HMMG / SP - BRA
Data
Per. Quantidade
Preço
Unit.
%
Comp
Nome
Comercial
19/12/2007
6
360
10,1100 48.042,86
Xeloda
05/09/2007
12
1.680
10,1500 48.233,33
Xeloda®
04/10/2007
10
1.000
13,3400 63.423,81
Capecitabina
12/05/2008
12
3.600
13,4700 64.042,86
Roche
Registro ANVISA10: número 101000549 . Princípio ativo: Capecitabina. Nome
Comercial: Xeloda®. Empresa: Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A. (Processo
25000.002251/98-73; Vencimento 12/2008).
Apresentações: 150mg com 60 comprimidos revestidos: Registro: 10100.0549/0017, Local de Fabricação: Hoffmann - La Roche Inc., Nutley EUA – Estados Unidos; 500mg
com 120 comprimidos revestidos: Registro: 10100.0549/002-5; 150mg com 10
comprimidos revestidos: Registro: 10100.0549/003-3; 500mg com 10 comprimidos
revestidos: Registro: 10100.0549/004-1.
Indicações constantes na bula6,7: Xeloda® (capecitabina) em combinação com
docetaxel está indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama localmente
avançado ou metastático, após falha da quimioterapia citotóxica. Esta quimioterapia prévia
deve ter incluído uma antraciclina.
Xeloda® (capecitabina) está indicado como monoterapia, para o tratamento de
pacientes com câncer de mama metastático ou localmente avançado após o insucesso de um
taxane e de um regime de quimioterapia contendo antraciclina ou para aqueles em que a
terapia adicional com antraciclina não está indicada.
Xeloda® (capecitabina) está indicado como tratamento de primeira linha para
pacientes com carcinoma colorretal metastático.
12
DESCRIÇÃO DAS TERAPIAS EM USO:
A literatura científica refere que, em pacientes com um carcinoma de cólon estádio
III curativamente ressecado, a quimioterapia adjuvante com 5-fluoruracil (5-FU)/levamisol
por 12 meses (esquema de Moertel) ou com 5-FU/leucovorin tem um efeito benéfico na
recidiva tumoral e sobrevida global reduzindo o risco de recorrência do câncer e o índice de
mortalidade global com estudos com mais de 5 anos de seguimento11,12.
A quimioterapia paliativa é oferecida em uma proporção crescente de pacientes com
câncer colorretal avançado. No entanto, não há uma terapia padrão universalmente aceita e
a duração do tempo pelo qual o tratamento é dado varia amplamente. Uma limitação para as
terapias atualmente existentes é o frequente desenvolvimento de toxicidade significativa. O
5-FU, tanto isolado quanto em combinação com outras drogas é amplamente empregado
como terapia de primeira linha. Quando comparado com a injeção intravenosa “em bolo”
de 5-FU, a administração de 5-FU por infusão endovenosa contínua em baixa dose, ou a
modulação do 5-FU com agentes, como o leucovorin e o metotrexato, pode aumentar a
resposta tumoral, apesar de não estender a sobrevida em pacientes com câncer colorretal
avançado. Os regimes modulados podem, no entanto, aumentar a toxicidade, como a
mielossupressão, diarréia, estomatite e alopécia. A infusão contínua requer menos tempo no
hospital, mas necessita um cateter venoso central e uma bomba portátil13.
13
ESTRATÉGIA DE BUSCA PARA SÍNTESE DE EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS:
Para a localização de evidências científicas sobre o uso da capecitabina no câncer
colorretal Dukes C (Estádio III), foi realizada busca na base PubMed, com a estratégia de
busca
pelas
expressões:
"capecitabine
"[Substance
Name]
AND
"Colorectal
Neoplasms"[Mesh], com 423 resultados. A leitura dos títulos e dos abstracts, quando
disponíveis, resultou na seleção de 17 artigos aplicáveis ao tema do parecer técnicocientífico. Para obtenção dos textos completos, foram realizadas buscas nas bases OVID,
ScienceDirect, em arquivos de revistas de oncologia, como Journal of Clinical Oncology e
Annals of Oncology. Foram pesquisadas, ainda, as páginas das agências de avaliação de
tecnologias, como INAHTA (International Network of Agencies for Health Technology
Assessment), CRD (Centre for Reviews and Dissemination) e NICE (National Institute for
Health and Clinical Excellence).
Além das referências obtidas nas buscas, foram avaliadas as referências cruzadas
localizadas nos artigos selecionados. A busca no Google também foi utilizada como
auxiliar para a obtenção de textos completos. Para a avaliação da eficácia da capecitabina
no tratamento do câncer colorretal Dukes C (Estádio III), foi selecionada uma revisão
sistemática com avaliação econômica5 (Nível de evidência 1A), uma avaliação de
tecnologia14, um estudo fase III, multicêntrico, randomizado, “open-label”15 (Nível de
evidência 2B) e um estudo fase II não randomizado, não controlado16 (Nível de evidência
4). Foram localizados e utilizados, ainda, como textos de apoio e referências
complementares, uma revisão sistemática sobre a quimioterapia paliativa do câncer
colorretal avançado ou metastático13, uma revisão descritiva não sistemática11 e um
editorial17. Para a avaliação de segurança, foram incluídos, além dos já mencionados, dois
estudos fase III, multicêntricos, randomizados, “open-label”18,19 (Nível de evidência 2B).
Não foram incluídos os estudos que se referiam ao tratamento do câncer colorretal
metastático.
14
ANÁLISE
SOBRE
A
EFICÁCIA
DA
CAPECITABINA
NO
CÂNCER
COLORRETAL DUKES C (ESTÁDIO III):
Os estudos disponíveis para avaliação da eficácia da capecitabina no tratamento do
câncer colorretal Dukes C (Estádio III) são poucos e de baixa qualidade metodológica16,15.
A revisão sistemática de Pandor e colegas5, publicada em 2004, incluiu apenas um estudo
referente à capecitabina.
Neste estudo incluído, há comparação entre a monoterapia com capecitabina e o
regime da Mayo Clinic, de infusão endovenosa “em bolo” de 5-FU. A revisão sistemática
adverte que, para avaliar adequadamente as potenciais vantagens em termos de sobrevida
livre de doença e de perfis de tolerabilidade e toxicidade, deveriam ser utilizados os
regimes de infusão de 5-FU correntemente praticados no Reino Unido, sabidamente menos
tóxicos.
Esta informação é corroborada pela revisão sistemática realizada por Best e
colegas13, do Centro Cochrane, em que é informado que o 5-Fluorouracil (5-FU), tanto
sozinho como em combinação com outros agentes, é amplamente utilizado como
tratamento de primeira linha.
Quando comparada com a injeção endovenosa “em bolo”, a administração de 5-FU
por infusão endovenosa contínua em baixa dose ou a modulação do 5-FU com agentes,
como o leucovorin ou metotrexato, pode aumentar a resposta tumoral, mas não estende
significativamente a sobrevida em pacientes com câncer colorretal avançado.
Em maio de 2004, o Instituto de Efectividad Clinica y Sanitaria publicou boletim de
resposta rápida em que manifesta a possibilidade de a capecitabina ter uma eficácia inferior
aos esquemas usuais de infusão de 5-FU: “Apesar de os estudos clínicos não demonstrarem
inferioridade da capecitabina em relação à infusão em bolo de 5-FU, é possível que a
capecitabina tenha uma efetividade inferior aos esquemas usuais de infusão do 5-FU, que
podem ter mais efetividade e menos toxicidade. Por esta razão, é recomendável que, para a
avaliação da efetividade da capecitabina, sejam desenvolvidos estudos clínicos
randomizados comparando-a com os esquemas usuais de infusão do 5-FU.”14. Dois estudos
clínicos foram localizados15,16. O primeiro, de fase IIII, publicado em 2005 por Twelves e
colegas15, não mostrou diferenças significativas entre a monoterapia com capecitabina e o
15
regime da Mayo Clinic de infusão de 5-FU com leucovorin, em termos de sobrevida livre
de doença e de sobrevida global média. O outro estudo, fase II, publicado em 2008 por
Choi e colegas16, utilizou a associação de irinotecan e capecitabina, em 43 pacientes. Não
houve respostas completas, sendo observadas respostas parciais em 51,4% dos casos e uma
sobrevida global média de 15,4 meses.
Até o momento, as evidências disponíveis sobre a utilização da capecitabina no
tratamento do câncer colorretal Dukes C (Estádio III) se referem a estudos demonstrando
eficácia não inferior à infusão endovenosa “em bolo” do 5-FU (regime Mayo Clinic). No
entanto, há consenso na comunidade científica sobre melhores resultados terapêuticos
quando a infusão de 5-FU é realizada em infusão contínua endovenosa de baixas doses ou
com a modulação com outros agentes. Por esta razão, são necessários estudos clínicos
randomizados em que seja comparada a eficácia da capecitabina em comparação à eficácia
dos esquemas de infusão de 5-FU efetivamente utilizados5,11,13,14,17.
Tabela 3. Estudos clínicos sobre a eficácia da capecitabina no câncer colorretal Dukes
C (Estádio III)
Estudo
Tipo
Choi CKK. et al.
2008 33
Estudo fase II (dois
Resposta completa
centros, não randomizado, Resposta parcial
não controlado) n=43
Irinotecan + Capecitabine Sobrevida global média
0%
51.4%
Estudo fase III
Sobrevida livre de doença
(multicêntrico,
Sobrevida global média
randomizado, controlado,
open-label).
NS
NS
Twelves C et al.
200532
Desfechos
Resultados
Capecitabina x comparação
15.4 meses
NS – diferença não significativa
Tabela 4. Revisões sobre efetividade da capecitabina no câncer colorretal Dukes C
(Estádio III)
Estudo
Tipo de estudo
Pandor A, et al Revisão sistemática com
20065
avaliação econômica
(1 único estudo incluído
referente a capecitabina)
Resultados
Evidência do estudo X-ACT demonstrou que a terapia com
capecitabina foi ao menos equivalente em sobrevida livre de doença
ao regime da Mayo Clinic com 5-FU/LV “em bolo” para pacientes
com câncer de cólon ressecado estádio III. Em termos de sobrevida
livre de recidiva, a monoterapia com capecitabina foi
significativamente melhor que o 5-FU/LV “em bolo”. A segurança e
o perfil de tolerabilidade da capecitabina foram superiores aos do
regime da Mayo Clinic, mas não foram avaliados em comparação
com os regimes menos tóxicos de 5-FU/LV correntemente em uso
16
no Reino Unido.
Best L
200813
et
al. Revisão sistemática
5-Fluorouracil (5-FU), tanto sozinho como em combinação com
outros agentes, é amplamente utilizado como tratamento de primeira
linha. Quando comparada com a injeção endovenosa “em bolo”, a
administração de 5-FU por infusão endovenosa contínua em baixa
dose ou a modulação do 5-FU com agentes, como o leucovorin ou
metotrexato, pode aumentar a resposta tumoral, mas não estende
significativamente a sobrevida em pacientes com câncer colorretal
avançado.
Wolpin BM et al. Revisão descritiva
200811
sistemática
não Para pacientes com câncer colorretal estádio III (linfonodo
positivo), o benefício para a sobrevida global com quimioterapia à
base de fluorouracil já foi estabelecido firmemente, e dados recentes
têm demonstrado maior eficácia com a inclusão de oxaliplatina em
tais programas de tratamento adjuvante.
Mayer RJ. 2007 Editorial
17
IECS 200414
A capecitabina substituindo FU infusional nas combinações pode
estar justificada se os desfechos resultantes, perfil de toxicidade e
custos forem (ao menos) indistinguíveis. Os dados disponíveis para
tais comparações mostram “não inferioridade” terapêutica, provável
toxicidade equivalente (com variabilidade geográfica), mas um
custo quase duas vezes maior para a capecitabina. O caso para tal
substituição, então, não é convincente e, no momento, quando
usando uma combinação de oxaplatina mais fluoropiridimina,
FOLFOX parece ser o padrão de tratamento.
Avaliação de tecnologia Apesar de os estudos clínicos não demonstrarem inferioridade da
em saúde.
capecitabina em relação à infusão em bolo de 5-FU, é possível que a
capecitabina tenha uma efetividade inferior aos esquemas usuais de
infusão do 5-FU, que podem ter mais efetividade e menos
toxicidade. Por esta razão, é recomendável que, para a avaliação da
efetividade da capecitabina, sejam desenvolvidos estudos clínicos
randomizados comparando-a com os esquemas usuais de infusão do
5-FU.
RECOMENDAÇÃO SOBRE A EFICÁCIA DA CAPECITABINA:
A recomendação é de que ainda são necessários estudos randomizados prospectivos
e controlados, para avaliar a potencial eficácia da capecitabina, comparada aos esquemas
usuais de infusão de 5-FU.
As evidências disponíveis ainda não são suficientes para fundamentar a eficácia da
capecitabina nesta situação clínica.
17
ANÁLISE SOBRE A SEGURANÇA DO USO DA CAPECITABINA NO CÂNCER
COLORRETAL DUKES C (ESTÁDIO III):
Em um estudo fase III, publicado em 2003, Scheithauer e colegas18 avaliaram o uso
de capecitabina em relação à infusão endovenosa de leucovorin + 5-FU (regime Mayo
Clinic). Foram observados eventos adversos como diarréia (46% capecitabina x 64% 5FU/LV) p<0.001; náuseas e vômitos (36% x 51%) p <0.001; estomatite (22% x 60%)
p<0.001; síndrome mão-pé (62% x 10%) p<0.001; fadiga e astenia (23% x 23%) diferença não significativa; alopécia (6% x 22%) p<0.001; dor abdominal (10% x 13%)
diferença não significativa; letargia (10% x 9%) diferença não significativa e anorexia (9%
x 10%) diferença não significativa.
Em 2005, Twelves e colegas publicaram estudo fase III15 (multicêntrico,
randomizado, controlado, open-label), comparando o uso de capecitabina e 5FU/leucovorin (5-FU/LV), no regime da Mayo Clinic. Dentre os eventos Grau 3 ou 4
observados, foram descritos: Diarréia (11% capecitabina x 13% 5-FU/LV, diferença não
significativa); náuseas ou vômitos (3% x 3%, diferença não significativa); estomatite (2% x
14%, p<0.01); síndrome mão-pé (17% x <1%, p<0.01); fadiga ou astenia (1% x 2%,
diferença não significativa); dor abdominal (2% x 1%, diferença não significativa); alopécia
(0% x <1%, diferença não significativa); letargia (<1% x <1%); anorexia (<1% x <1%,
diferença não significativa); neutropenia (2% x 26%, p<0.01) e hiperbilirrubinemia (20% x
6%, p<0.01).
Em 2007, Schmoll e colegas publicaram estudo fase III19, randomizado,
controlado.comparando o uso de XELOX (oxaliplatina intravenosa + capecitabina oral)
com FU/LV intravenoso “em bolo” administrado como regime Mayo Clinic ou Roswell
Park. Neste estudo, 55% dos pacientes tratados com XELOX e 47% dos que receberam 5FU/LV apresentaram eventos adversos Graus 3 ou 4. O XELOX foi associado com menos
neutropenia, neutropenia febril e estomatite, mas mais trombocitopenia comparado com
FU/LV “em bolo”. Como esperado, a toxicidade neurossensorial e a síndrome mão-pé
foram mais comuns com XELOX. Cardiotoxicidade relacionada ao tratamento foi
observada em menos de 1% dos pacientes em ambos os braços do estudo.
18
Comparado com o regime Mayo Clinic, o XELOX mostrou menos neutropenia,
neutropenia febril e estomatite, mas mais vômitos, náuseas, dor abdominal, hipocalemia e
trombocitopenia. Comparado com o regime Roswell Park, XELOX mostrou menos
diarréia, náuseas, dor abdominal, desidratação e hipocalemia, mas mais neutropenia e
trombocitopenia.
Houve seis mortes relacionadas ao tratamento dentro dos 28 dias a partir da última
dose de medicamento em cada braço do estudo (0.6%). As causas de morte no grupo que
recebeu XELOX foram pneumonia (2 casos), isquemia intestinal (1 caso), hipotensão (1
caso), sepse (1 caso), e choque séptico (1 caso), e no grupo do FU/LV, pneumonia (1 caso),
infecção por clostrídio (1 caso), isquemia miocárdica (1 caso), colite neutropênica (1 caso),
sepse neutropênica (1 caso), e síndrome séptica (1 caso). O índice de mortalidade por todas
as causas em 60 dias foi de 1% (nove pacientes) em cada braço do estudo. Três pacientes
morreram subitamente por edema cerebral (XELOX), isquemia miocárdica (FU/LV), e
edema pulmonar (FU/LV).
Em 2008, Choi e colegas publicaram estudo fase II16 (dois centros, não
randomizado, não controlado) sobre o uso de irinotecan + capecitabina em 43 pacientes.
Não houve náuseas e vômitos em Graus 3 ou 4. A maior parte dos pacientes teve apenas
náuseas e vômitos Grau 1. No total, 59.5% dos pacientes não apresentaram diarréia e 8.1%
apresentaram diarréia Grau 3. Alopécia foi observada em 51.3% dos pacientes, mas a maior
parte deles com Grau 1. 54,1% dos pacientes apresentaram síndrome mão-pé. Anemia Grau
3 foi observada em 2.7% dos pacientes e 5.4% apresentou neutropenia Grau 3. A maior
parte dos pacientes teve toxicidade hematológica Grau 1. Em 2006, fora do contexto de
ensaios clínicos, Wijesinghe e colaboradores20 relataram um caso de síndrome coronariana
aguda como evento adverso decorrente do uso de capecitabina em uma paciente como
quimioterapia adjuvante após a ressecção de um câncer de cólon Dukes B.
É importante destacar que diversos estudos referem uma maior toxicidade do regime
Mayo Clinic, utilizado como controle na maior parte dos estudos com a capecitabina em
câncer colorretal Dukes C (Estádio III). Segundo estes autores, os regimes de infusão
usualmente utilizados são menos tóxicos e potencialmente mais efetivos do que o regime da
Mayo Clinic5,11,13,14,17. Por esta razão, os estudos de não inferioridade da capecitabina em
relação ao regime Mayo Clinic são considerados insuficientes para a prática clínica
19
podendo, inclusive, representar maior toxicidade em relação aos esquemas usualmente
empregados de infusão do 5-FU. Há recomendação de que sejam desenvolvidos estudos
clínicos randomizados comparando a capecitabina com os esquemas usuais de infusão do 5FU, para verificação da segurança de seu uso no câncer colorretal Dukes C (Estádio III).
Tabela 7. Segurança: estudos clínicos com capecitabina no câncer colorretal Dukes C
(Estádio III)
Estudo
Tipo
Resultados
Scheithauer W et Estudo
fase
III
al. 200318
(multicentrico,
randomizado, open label,
controlado)
capecitabine x leucovorin
+ 5-FU
Diarréia (46% capecitabina x 64% 5-FU/LV) p<0.001; náuseas e
vômitos (36% x 51%) p <0.001; estomatite (22% x 60%) p<0.001;
síndrome mão-pé (62% x 10%) p<0.001; fadiga e astenia (23% x
23%) NS; alopécia (6% x 22%) p<0.001; dor abdominal (10% x
13%) NS; letargia (10% x 9%) NS; anorexia (9% x 10%) NS
Twelves C et al. Estudo
fase
III
200515
(multicentrico,
randomizado, controlado,
open-label).
Capecitabina (X) vs 5FU/leucovorin (5-FU/LV)
Eventos Grau 3 ou 4: Diarréia (11% capecitabina x13% 5-FU/LV)
NS; náuseas ou vômitos (3% x 3%) NS; estomatite (2% x 14%)
p<0.01; síndrome mão-pé (17% x <1%) p<0.01; fadiga ou astenia
(1% x 2%) NS; dor aAbdominal (2% x 1%) NS; alopécia (0% x
<1%) NS; letargia (<1% x <1%) NS; anorexia (<1% x <1%) NS;
neutropenia (2% x 26%) p<0.01; hiperbilirrubinemia (20% x 6%)
p<0.01.
Schmoll HJ et al. Estudo
fase
III,
200719
randomizado, controlado.
XELOX
(oxaliplatina
intravenosa
mais
capecitabina oral) ou
FU/LV intravenoso “em
bolo” administrado como
regime Mayo Clinic ou
Roswell Park
55% dos pacientes tratados com XELOX e 47% dos que receberam
5-FU/LV apresentaram eventos adversos Graus 3 ou 4. XELOX
menos neutropenia, neutropenia febril e estomatite, mas mais
trombocitopeia comparado com FU/LV “em bolo”. Toxicidade
neurossensorial e a síndrome mão-pé foram mais comuns com
XELOX. Cardiotoxicidade relacionada ao tratamento foi observada
em menos de 1% dos pacientes em ambos os braços do estudo.
Comparado com o regime Mayo, XELOX mostrou menos
neutropenia, neutropenia febril e estomatite, mas mais vômitos,
náuseas, dor abdominal, hipocalemia e trombocitopenia. Comparado
com o regime Roswell Park, XELOX mostrou menos diarréia,
náuseas, dor abdominal, desidratação e hipocalemia, mas mais
neutropenia e trombocitopenia. Houve seis mortes relacionadas ao
tratamento em cada braço do estudo (0.6%). No grupo que recebeu
XELOX, causas: pneumonia ( 2 casos), isquemia intestinal ( 1
caso), hipotensão ( 1 caso), sepse ( 1 caso), e choque séptico ( 1
caso), e no grupo do FU/LV, pneumonia (1 caso), infecção por
clostrídio (1 caso), isquemia miocárdica ( 1 caso), colite
neutropênica ( 1 caso), sepse neutropênica (1 caso), e síndrome
séptica (1 caso). Mortalidade por todas as causas em 60 dias: 1%
(nove pacientes) em cada braço do estudo. Três pacientes morreram
subitamente por edema cerebral (XELOX), isquemia miocárdica
(FU/LV), e edema pulmonar (FU/LV).
Choi CKK. et al. Estudo fase II (dois
200816
centros, não randomizado,
não controlado)
Irinotecan + Capecitabine
n=43
Não houve náuseas e vômitos em Graus 3 ou 4. A maior parte dos
pacientes teve apenas náuseas e vômitos Grau 1.No total, 59.5% dos
pacientes não apresentou diarréia e 8.1% apresentou diarréia Grau
3. Alopécia foi observada em 51.3% dos pacientes, mas a maior
parte deles com Grau 1. 54,1% dos pacientes apresentaram
síndrome mão-pé. Anemia Grau 3 foi observada em 2.7% dos
pacientes e 5.4% apresentou neutropenia Grau 3. A maior parte dos
pacientes teve toxicidade hematológica Grau 1.
20
RECOMENDAÇÃO SOBRE A SEGURANÇA DO USO DA CAPECITABINA NO
TRATAMENTO DO CÂNCER COLORRETAL DUKES C (ESTÁDIO III):
Os relatos de eventos adversos com o uso da capecitabina no câncer colorretal
Dukes C (Estádio III) são oriundos principalmente de estudos fase II e III com amostras
pequenas e se referem à não inferioridade da capecitabina em relação ao 5-FU em infusão
endovenosa “em bolo” (regime Mayo Clinic). Há relatos isolados de óbitos, por diversas
causas, e eventos adversos graves com o uso da capecitabina nos estudos avaliados. Por
esta razão, conclui-se que faltam estudos com boa qualidade metodológica que apresentem
mais tempo de seguimento, amostras maiores e comparem o uso da capecitabina com os
regimes usuais de infusão do 5-FU, com menor toxicidade. Estes estudos poderão
apresentar evidências de bom nível para a adequada avaliação da segurança no uso da
capecitabina no câncer colorretal Dukes C (Estádio III).
OBSERVAÇÕES:
Coughlin e colaboradores relataram em carta ao editor do International Journal of
Cardiology (2007) dois casos de angina vasoespástica induzida pela capecitabina em dois
pacientes, com 75 e 52 anos de idade, que receberam capecitabina no tratamento
neoadjuvante para adenocarcinoma de estômago e esôfago, respectivamente21.
Pfeiffer e colegas (2006) publicaram um estudo22 que avaliou a preferência dos
pacientes entre a infusão endovenosa de 5-FU conforme preconizado pelo regime Nórdico
(com eficácia comparável aos outros regimes de infusão endovenosa, com menor
toxicidade) e a administração oral de capecitabina em pacientes com câncer colorretal. Para
isto, eles randomizaram 60 pacientes com câncer colorretal (53 pacientes receberam terapia
adjuvante e sete pacientes receberam tratamento paliativo) para iniciar o tratamento com
capecitabina oral ou fluoruracil/leucovorin em bolo, no esquema Nórdico. Após seis
semanas de tratamento (dois cursos de capecitabina ou três cursos do FL Nórdico), os
pacientes foram cruzados para o outro regime. Ao completarem 12 semanas de tratamento,
os pacientes (49 pacientes avaliáveis) foram solicitados a escolher um dos regimes para
21
mais 12 semanas de tratamento. Os pacientes tiveram mais efeitos adversos quando tratados
com capecitabina e um total de 30 de 49 (61%) preferiram o regime FL Nórdico e 19 (39%)
preferiram capecitabina. Os autores concluíram que os pacientes preferem o regime com
menor toxicidade e que é menos importante para os pacientes se a medicação é
administrada pela via oral no seu domicílio ou endovenosa em um hospital.
22
CONCLUSÕES FINAIS:
As evidências disponíveis são insuficientes para afirmar que a capecitabina seja
eficaz e segura no tratamento do câncer colorretal Dukes C (Estádio III) .
Faltam estudos de melhor qualidade metodológica que avaliem a utilização da
capecitabina em comparação com os regimes de tratamento atualmente disponíveis e
utilizados nestas indicações.
O perfil de segurança ainda em análise, associado à gravidade de alguns dos eventos
adversos já relatados e a característica de uso domiciliar da capecitabina torna urgente a
realização de estudos de maior qualidade (bem como os resultados dos estudos já em
andamento) para avaliar as reais segurança e efetividade desta droga nas indicações
analisadas.
23
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Bula americana do medicamento Xeloda™ registrada junto ao Food and Drugs Administration –
FDA, nos Estados Unidos da América.
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