Evolução do Sistema Imune

UNIVERSIDADE ESTADUAL PAULISTA - UNESP
FACULDADE DE CIÊNCIAS AGRÁRIAS E VETERINÁRIAS – FCAV
CAMPUS DE JABOTICABAL
Evolução do Sistema Imune
Mariana Monezi Borzi
Estágio de Docência – CAPES – PGMICROBIOLOGIA AGROPECUÁRIA
Prof. Helio José Montassier
Introdução
• Todos os organismos multicelulares se protegem
contra patógenos usando sistemas de defesa
• Defesas inatas: rede de ativação celular e enzimática,
que atua de forma menos específica e sem memória
contra os patógenos
• Respostas adaptativas: atua de forma mais
específica e com a formação de memória contra os
patógenos
• Evolução: modulada por fatores internos (genes) e
externos (co-evolução, fatores ambientais)
• Características “boas” – presentes até os dias atuais
Imunidade nos Invertebrados
• Capazes de desenvolver respostas celulares e
humorais inatas para patógenos invasores
• No entanto, ao contrário dos vertebrados, não há
respostas desencadeadas por antígenos e sim por
PAMPs
• Dependem das barreiras externas e das defesas
imunes inatas
Barreiras externas: físicas e químicas
Físicas: Exoesqueleto de
quitina (artrópodes),
conchas (moluscos)
Químicas: muco
(celenterados, anelídeos,
moluscos e
equinodermos) –
imobilização de invasores,
substâncias
antimicrobianas
Imunidade Inata
Três mecanismos principais:
1) Fagocitose
2) Produção de peptídeos antimicrobianos
•
Complexo de receptores (Toll-like) de
reconhecimento de padrões moleculares
associados a patógenos (PAMPS).
3) Sistema complemento ancestral
Fagocitose
• Ocorre em todos os filos
• Primeira resposta celular contra vários patógenos
• Muitos tipos de fagócitos em invertebrados
celomados
• Sangue: hemócitos
• Cavidade corpórea: celomócitos
• Quimiotaxia, aderência, ingestão e digestão
• Alguns podem se agregar e impedir sangramentos
Fagocitose
• Podem produzir moléculas semelhantes às
citocinas que ativam fagócitos
• Exemplo: moluscos
- Estimulação de hemócitos pelo LPS bacteriano
- Induz liberação de proteínas similares ao TNF,
IL-6 e IL-1
Formação de nódulos
• Alguns invertebrados são incapazes de realizar a
fagocitose de pequenas partículas
• Nódulos celulares sequestram essas partículas
formando agregados semelhante a granulomas
dos vertebrados
• Ocorre em anelídeos, moluscos, crustáceos,
insetos e equinodermos
Receptores tipo Toll (Toll-like) - TLR’s
• Reconhecem padrões moleculares comuns de patógenos
(PAMPs) e induzem a produção de peptídeos
antimicrobianos
• Receptor Toll em Drosophila – codifica drosomicina contra os patógenos de bactérias Gram-positivas e fungos
patogênicos
• Genes homólogos (plantas a mamíferos) - associados à
resistência a infecções por vírus, bactérias e fungos
• TLR-4 - necessário para produzir a resposta imune inata
contra o lipopolissacarídeo bacteriano (LPS)
Peptídeos antimicrobianos
• Produzidos pelas plantas até os animais –
mecanismo de defesa básico
• Via de sinalização conservada entre as
espécies
• Defensinas: relacionadas estruturalmente e
derivam do mesmo sistema ancestral de
defesa do hospedeiro
• Atividades distintas: contra bactérias Grampositivas, bactérias Gram-negativas, fungos
Sistema complemento ancestral
• Mais de 1 bilhão de anos
• Opsonização (função mais primitiva) - aumento
da eficiência de captação de patógenos pelos
fagócitos
• Via alternativa - Três componentes mínimos:
- C3: ativado espontaneamente
- C3 + fator B: C3 convertase (amplificação)
- Receptor C3 (na superfície dos fagócitos):
reconhece C3 na superfície dos patógenos
Mamíferos – ativação Fator B
Inativação C3 - regulação
• Drosophila - Proteínas que contêm tioéster
(TEPs) semelhantes ao C3
- Não se conhece o papel ao certo
- Mas sua expressão aumenta quando o inseto
está infectado por bactérias
• Nova via do SC - Via da ficolina (mesma família
da lectina)
Imunidade Adaptativa
• Não produzem Ac’s
• Elaboração de RI adaptativas – somente nos
vertebrados mandibulados
Porém...
• Presença de proteínas da superfamília das Ig’s
que se ligam especificamente à moléculas
estranhas
• Artrópodes,
Equinodermes,
Moluscos
e
protocordados
Exemplo: Proteína Dscam
• Primeiramente descoberta em Drosophila
como uma proteína envolvida na especificação
da conexão neuronal
• Também produzida nas células de gordura e
nos hemócitos (podem secretar na hemolinfa)
• Opsonização de bactérias invasoras e auxílio
na captura pelos fagócitos
• Contém múltiplos domínios semelhantes à
imunoglobulina
Imunidade nos Vertebrados
Imunidade nos Agnatas
• Peixes sem mandíbulas (lampréias e feiticeiras)
• Proteínas semelhantes
as do Sistema
Complemento
• Células semelhantes aos monócitos e linfócitos
Imunidade nos Agnatas
• Não produzem Ig’s mas geram grande
diversidade de moléculas ligadoras de Ag’s por
meio de rearranjos de DNA
• VLRs – receptores variáveis de linfócitos
• Um para cada linfócito – seleção clonal?
Imunidade nos Vertebrados
• Quase todas as características da Imunidade
Adaptativa parecem ter surgido subitamente e
coordenadamente nos vertebrados dotados de
mandíbula (gnatostomados)
• Adaptação
• Memória
• Complexo principal de histocompatibilidade
(MHC)
• Característica marcante: expressão de receptores
de Ag’s somaticamente arranjados (TCR’s e BCR’s)
• A evolução da imunidade adaptativa parece ter se
tornado possível pela invasão de um transposon
em um possível gene semelhante à Ig atual
• Isso conferiu à Ig ancestral a capacidade de sofrer
rearranjo gênico, gerando a diversidade
• Transposon: carregava os precursores dos genes
RAG-1 e RAG-2
• Atualmente - RAG-1 e RAG-2 codificam a
principal recombinase para o rearranjo dos
genes para os receptores de antígenos
“Big bang imunológico” - Salto evolucionário!!
Permitiu aos animais, pela primeira vez,
responder especificamente aos Ag’s
previamente encontrados
• As vantagens não resultaram no descarte das defesas
inatas
• Também não destruiu todos os agentes infecciosos
• Conferiu vantagem evolutiva aos animais com tais
defesas
• A vantagem evolutiva da imunidade adaptativa veio
com custos – o potencial para doenças auto-imunes
Imunidade nos Peixes mandibulados
• Gnastostomados
• Condrictes - Peixes cartilaginosos (tubarões e raias)
• Osteíctes – Peixes ósseos (lambaris, dourados, etc)
Inata:
• fagocitose similar aos mamíferos
• Células citotóxicas similares a NK
• Produção de lisozima (ovas), lectinas, defensinas e
proteínas do complemento (possuem as 3 vias –
clássica, alternativa e das lectinas)
• TLR’s semelhantes aos mamíferos
Adaptativa
• Conjunto completo de órgãos linfóides (exceto
medula óssea)
• Ig’s – vistas pela primeira vez em peixes
cartilaginosos
• Genes
arranjados
por
padrão
de
agrupamentos – múltiplas repetições VH, VL
• Várias isoformas de IgM (mais ancestral das
Ig’s); ósseos: IgW e IgNAR
• TCR semelhante aos mamíferos
• MHC I e II
• Nem todos os Ag’s são imunógenos eficientes:
- Proteicos solúveis – fracamente imunogênicos
- Particulados – altamente imunogênicos
• Cartilaginosos – efeitos sazonais na produção
de Ac’s
- Luz
- Temperatura
- Densidade populacional
Imunidade nos Anfíbios
• Urodelos (tritões, salamandras) – menos
evoluídos
• Anuros (sapos, rãs) – SI mais complexo
• Defesa inata eficiente – muitos peptídeos
antimicrobianos
Urodelos
• Órgãos linfóides (exceto medula óssea)
• IgM
• Boa, porém lenta, resposta imune adaptativa
contra Ag’s bacterianos
• Não respondem a Ag’s proteicos solúveis
Anuros
• Medula óssea completamente funcional
• IgM, IgY e IgX (não encontrada em outros)
• Metamorfose – efeitos significativos no
desenvolvimento do SI
- Imunossupressão temporária
Imunidade nos Répteis
• IgM – Ac produzido na resposta primária
• IgY - Ac produzido na resposta secundária
• Também IgA
• Reações de hipersensibilidade
Imunidade nas Aves
• Divergiram da linhagem dos mamíferos há 300
milhões de anos
• Algumas famílias de genes são encontradas com
maior frequência do que nos mamíferos – diferentes
histórias de exposição às doenças
• MHC – mais simples do que os mamíferos
• IgY (similiar à IgG), IgM e IgA
• Bursa de Fabricius
(maturação e diferenciação de Linf. B)
Evolução dos órgãos e tecidos linfóides
• Parte integral da Imunidade Adaptativa
dos vertebrados
• Evolução: aumento da complexidade dos
órgãos secundários (baço, linfonodos)
• Presença ou ausência dos órgãos –
variação entre espécies da mesma classe
ght
– tecidos hematopoiéticos gerais – abrigam células tronco hematopoiéticas capazes de
dar origem a linhagens de células do sangue
•Lampréias – associado ao tubo digestivo
•Tubarão – anexo ao esôfago/Peixes – fígado/Tetrápodes – medula óssea (bm)
GALT – tecido linfóide associado ao intestino – característica universal dos
vertebrados
•Lampréia – ancestral – associado à faringe
Timo – mais antigo órgão linfóide primário
•Larvas de lampréia – não possuem. Mas têm tecido “timopoiético” nos
filamentos branquiais
•Peixes – associado à faringe
•Outros – cavidade torácica
Baço – mais antigo órgão linfóide secundário
•Agnatos – pequenos agregados de células linfóides (equivalentes) – Células que
expressam VLR’s ficam próximas
Linfonodos – maior inovação (recente) do SI adaptativo
•Aves - forma ancestral porém maioria das espécies perderam
•Mamíferos – elementos chave no SI adaptativo
• Cap. 16 – Evolução do Sistema Imune –
Imunobiologia de Janeway
• Cap. 37- A Evolução do Sistema Imune –
Imunologia veterinária – Tizard
• Cooper e Alder (2006) – The evolution of
Adaptative Immune Systems
• Boehm et al (2012) – Evolution of lymphoid
tissues