Evolução do Sistema Imune
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UNIVERSIDADE ESTADUAL PAULISTA - UNESP FACULDADE DE CIÊNCIAS AGRÁRIAS E VETERINÁRIAS – FCAV CAMPUS DE JABOTICABAL Evolução do Sistema Imune Mariana Monezi Borzi Estágio de Docência – CAPES – PGMICROBIOLOGIA AGROPECUÁRIA Prof. Helio José Montassier Introdução • Todos os organismos multicelulares se protegem contra patógenos usando sistemas de defesa • Defesas inatas: rede de ativação celular e enzimática, que atua de forma menos específica e sem memória contra os patógenos • Respostas adaptativas: atua de forma mais específica e com a formação de memória contra os patógenos • Evolução: modulada por fatores internos (genes) e externos (co-evolução, fatores ambientais) • Características “boas” – presentes até os dias atuais Imunidade nos Invertebrados • Capazes de desenvolver respostas celulares e humorais inatas para patógenos invasores • No entanto, ao contrário dos vertebrados, não há respostas desencadeadas por antígenos e sim por PAMPs • Dependem das barreiras externas e das defesas imunes inatas Barreiras externas: físicas e químicas Físicas: Exoesqueleto de quitina (artrópodes), conchas (moluscos) Químicas: muco (celenterados, anelídeos, moluscos e equinodermos) – imobilização de invasores, substâncias antimicrobianas Imunidade Inata Três mecanismos principais: 1) Fagocitose 2) Produção de peptídeos antimicrobianos • Complexo de receptores (Toll-like) de reconhecimento de padrões moleculares associados a patógenos (PAMPS). 3) Sistema complemento ancestral Fagocitose • Ocorre em todos os filos • Primeira resposta celular contra vários patógenos • Muitos tipos de fagócitos em invertebrados celomados • Sangue: hemócitos • Cavidade corpórea: celomócitos • Quimiotaxia, aderência, ingestão e digestão • Alguns podem se agregar e impedir sangramentos Fagocitose • Podem produzir moléculas semelhantes às citocinas que ativam fagócitos • Exemplo: moluscos - Estimulação de hemócitos pelo LPS bacteriano - Induz liberação de proteínas similares ao TNF, IL-6 e IL-1 Formação de nódulos • Alguns invertebrados são incapazes de realizar a fagocitose de pequenas partículas • Nódulos celulares sequestram essas partículas formando agregados semelhante a granulomas dos vertebrados • Ocorre em anelídeos, moluscos, crustáceos, insetos e equinodermos Receptores tipo Toll (Toll-like) - TLR’s • Reconhecem padrões moleculares comuns de patógenos (PAMPs) e induzem a produção de peptídeos antimicrobianos • Receptor Toll em Drosophila – codifica drosomicina contra os patógenos de bactérias Gram-positivas e fungos patogênicos • Genes homólogos (plantas a mamíferos) - associados à resistência a infecções por vírus, bactérias e fungos • TLR-4 - necessário para produzir a resposta imune inata contra o lipopolissacarídeo bacteriano (LPS) Peptídeos antimicrobianos • Produzidos pelas plantas até os animais – mecanismo de defesa básico • Via de sinalização conservada entre as espécies • Defensinas: relacionadas estruturalmente e derivam do mesmo sistema ancestral de defesa do hospedeiro • Atividades distintas: contra bactérias Grampositivas, bactérias Gram-negativas, fungos Sistema complemento ancestral • Mais de 1 bilhão de anos • Opsonização (função mais primitiva) - aumento da eficiência de captação de patógenos pelos fagócitos • Via alternativa - Três componentes mínimos: - C3: ativado espontaneamente - C3 + fator B: C3 convertase (amplificação) - Receptor C3 (na superfície dos fagócitos): reconhece C3 na superfície dos patógenos Mamíferos – ativação Fator B Inativação C3 - regulação • Drosophila - Proteínas que contêm tioéster (TEPs) semelhantes ao C3 - Não se conhece o papel ao certo - Mas sua expressão aumenta quando o inseto está infectado por bactérias • Nova via do SC - Via da ficolina (mesma família da lectina) Imunidade Adaptativa • Não produzem Ac’s • Elaboração de RI adaptativas – somente nos vertebrados mandibulados Porém... • Presença de proteínas da superfamília das Ig’s que se ligam especificamente à moléculas estranhas • Artrópodes, Equinodermes, Moluscos e protocordados Exemplo: Proteína Dscam • Primeiramente descoberta em Drosophila como uma proteína envolvida na especificação da conexão neuronal • Também produzida nas células de gordura e nos hemócitos (podem secretar na hemolinfa) • Opsonização de bactérias invasoras e auxílio na captura pelos fagócitos • Contém múltiplos domínios semelhantes à imunoglobulina Imunidade nos Vertebrados Imunidade nos Agnatas • Peixes sem mandíbulas (lampréias e feiticeiras) • Proteínas semelhantes as do Sistema Complemento • Células semelhantes aos monócitos e linfócitos Imunidade nos Agnatas • Não produzem Ig’s mas geram grande diversidade de moléculas ligadoras de Ag’s por meio de rearranjos de DNA • VLRs – receptores variáveis de linfócitos • Um para cada linfócito – seleção clonal? Imunidade nos Vertebrados • Quase todas as características da Imunidade Adaptativa parecem ter surgido subitamente e coordenadamente nos vertebrados dotados de mandíbula (gnatostomados) • Adaptação • Memória • Complexo principal de histocompatibilidade (MHC) • Característica marcante: expressão de receptores de Ag’s somaticamente arranjados (TCR’s e BCR’s) • A evolução da imunidade adaptativa parece ter se tornado possível pela invasão de um transposon em um possível gene semelhante à Ig atual • Isso conferiu à Ig ancestral a capacidade de sofrer rearranjo gênico, gerando a diversidade • Transposon: carregava os precursores dos genes RAG-1 e RAG-2 • Atualmente - RAG-1 e RAG-2 codificam a principal recombinase para o rearranjo dos genes para os receptores de antígenos “Big bang imunológico” - Salto evolucionário!! Permitiu aos animais, pela primeira vez, responder especificamente aos Ag’s previamente encontrados • As vantagens não resultaram no descarte das defesas inatas • Também não destruiu todos os agentes infecciosos • Conferiu vantagem evolutiva aos animais com tais defesas • A vantagem evolutiva da imunidade adaptativa veio com custos – o potencial para doenças auto-imunes Imunidade nos Peixes mandibulados • Gnastostomados • Condrictes - Peixes cartilaginosos (tubarões e raias) • Osteíctes – Peixes ósseos (lambaris, dourados, etc) Inata: • fagocitose similar aos mamíferos • Células citotóxicas similares a NK • Produção de lisozima (ovas), lectinas, defensinas e proteínas do complemento (possuem as 3 vias – clássica, alternativa e das lectinas) • TLR’s semelhantes aos mamíferos Adaptativa • Conjunto completo de órgãos linfóides (exceto medula óssea) • Ig’s – vistas pela primeira vez em peixes cartilaginosos • Genes arranjados por padrão de agrupamentos – múltiplas repetições VH, VL • Várias isoformas de IgM (mais ancestral das Ig’s); ósseos: IgW e IgNAR • TCR semelhante aos mamíferos • MHC I e II • Nem todos os Ag’s são imunógenos eficientes: - Proteicos solúveis – fracamente imunogênicos - Particulados – altamente imunogênicos • Cartilaginosos – efeitos sazonais na produção de Ac’s - Luz - Temperatura - Densidade populacional Imunidade nos Anfíbios • Urodelos (tritões, salamandras) – menos evoluídos • Anuros (sapos, rãs) – SI mais complexo • Defesa inata eficiente – muitos peptídeos antimicrobianos Urodelos • Órgãos linfóides (exceto medula óssea) • IgM • Boa, porém lenta, resposta imune adaptativa contra Ag’s bacterianos • Não respondem a Ag’s proteicos solúveis Anuros • Medula óssea completamente funcional • IgM, IgY e IgX (não encontrada em outros) • Metamorfose – efeitos significativos no desenvolvimento do SI - Imunossupressão temporária Imunidade nos Répteis • IgM – Ac produzido na resposta primária • IgY - Ac produzido na resposta secundária • Também IgA • Reações de hipersensibilidade Imunidade nas Aves • Divergiram da linhagem dos mamíferos há 300 milhões de anos • Algumas famílias de genes são encontradas com maior frequência do que nos mamíferos – diferentes histórias de exposição às doenças • MHC – mais simples do que os mamíferos • IgY (similiar à IgG), IgM e IgA • Bursa de Fabricius (maturação e diferenciação de Linf. B) Evolução dos órgãos e tecidos linfóides • Parte integral da Imunidade Adaptativa dos vertebrados • Evolução: aumento da complexidade dos órgãos secundários (baço, linfonodos) • Presença ou ausência dos órgãos – variação entre espécies da mesma classe ght – tecidos hematopoiéticos gerais – abrigam células tronco hematopoiéticas capazes de dar origem a linhagens de células do sangue •Lampréias – associado ao tubo digestivo •Tubarão – anexo ao esôfago/Peixes – fígado/Tetrápodes – medula óssea (bm) GALT – tecido linfóide associado ao intestino – característica universal dos vertebrados •Lampréia – ancestral – associado à faringe Timo – mais antigo órgão linfóide primário •Larvas de lampréia – não possuem. Mas têm tecido “timopoiético” nos filamentos branquiais •Peixes – associado à faringe •Outros – cavidade torácica Baço – mais antigo órgão linfóide secundário •Agnatos – pequenos agregados de células linfóides (equivalentes) – Células que expressam VLR’s ficam próximas Linfonodos – maior inovação (recente) do SI adaptativo •Aves - forma ancestral porém maioria das espécies perderam •Mamíferos – elementos chave no SI adaptativo • Cap. 16 – Evolução do Sistema Imune – Imunobiologia de Janeway • Cap. 37- A Evolução do Sistema Imune – Imunologia veterinária – Tizard • Cooper e Alder (2006) – The evolution of Adaptative Immune Systems • Boehm et al (2012) – Evolution of lymphoid tissues
