imunidade antiinfecciosa 2 – bactérias intracelulares, vírus, fungos e

IMUNIDADE ANTIINFECCIOSA 2 – BACTÉRIAS INTRACELULARES, VÍRUS, FUNGOS E PARASITAS
BACTÉRIAS INTRACELULARES
Em casos de infecções por bactérias intracelulares, tanto a resposta imune humoral quanto o sistema de complemento ativado
pela imunidade inata serão pouco importantes. Assim, com relação à resposta imune inata, a fagocitose será importante, assim como
a atuação das células NK. Já na resposta imune adaptativa, terá papel importante a resposta imune mediada por células. A fagocitose
é importante pois muitas dessas bactérias vivem no interior de fagossomos, de maneira que é importante que esses fagossomos
fundam-se a lisossomos para que a destruição dessas bactérias ocorra. À grosso modo, a diferença entre as bactérias intra e
extracelular é que, apesar de os dois tipos serem fagocitados, a bactéria intracelular resiste no interior dos fagossomos.
A CÉLULA NATURAL KILLER
Célula que faz parte dos componentes linfóides (também contém os linfócitos T, linfócitos B e células dendríticas linfóides). No
sangue periférico, compõem 5-20% das células mononucleares. A célula NK mata a célula-alvo através de dois mecanismos: O
primeiro deles é o balanço entre os receptores inibitórios e os de ativação (ambos presentes nas células-alvo). Quando a célula NK
encontra uma determinada célula, ela irá reconhecer uma serie de receptores, tanto inibitórios quanto estimulatórios. Assim, a
célula NK irá destruir aquela célula caso o numero de receptores estimulatórios for maior ou igual aos receptores inibitórios. Quando
o número de moléculas inibitórias for maior, a inibição irá prevalecer.
Os receptores inibitórios em geral se ligam em MHC de classe 1. OS receptores de ativação são expressados em maior quantidade
em situações de stress (uma célula infectada por vírus, por exemplo, aumenta a expressão de MIC A e B, que são moléculas que se
ligam em receptores de ativação, fazendo com que haja uma maior quantidade de ligação desses receptores de ativação do que dos
receptores de inibição), em situações de diminuição da adesão célula-célula (mais importante na proteção contra tumores – quando
a célula perde essa adesão, ela aumenta a expressão de um receptor ativatório de células NK).
A segunda forma da célula NK destruir células é através do ADCC (citotóxicidade dependente de anticorpo). O receptor que a NK
utiliza é o receptor do tipo 3 da porção Fc da IgG (em geral são os subtipos IgG1 e IgG3). A célula NK se liga ao anticorpo libera os
seus grânulos nessa célula.
Assim, seja qual for o método de ativação da célula NK, uma vez que esta célula seja ativada para destruir uma célula-alvo, ela irá
lançar os seus grânulos que contém as enzimas perforina e granzima.
Porém, na imunidade à bactérias intracelulares, o principal papel das células NK está na “potencialização” das atividades
microbicidas dos fagócitos. Isso acontece pois a imunidade inata pode limitar o crescimento bacteriano por um tempo, mas
geralmente não consegue erradicar essas infecções. Assim, os macrófagos que fagocitaram as bactérias, mas não conseguiram
destruí-las, produzem citocinas as citocinas IL-12, IL-15, que estimulam as células NK a produzirem IFN-gama, que por sua vez
potencializa a atividade dos macrófagos, que então conseguem eliminar essas bactérias presentes no seu interior.Essa série de
acontecimentos faz com que o organismo “ganhe tempo” até que a imunidade adaptativa inicie.
Os macrófagos estimulam a ativação da imunidade adquirida também pela secreção de IL-12, pois essa citocina estimula a
produção de IFN-gama pelos linfócito TCD4 Th1 e linfócito TCD8. Essa produção de IFN-gama é mais acentuada que a produzida pela
célula NK, ativando o macrófago de maneira mais eficiente. O IFN-gama irá estimular a produção de iNOS (oxido nítrico sintase
induzida), fagócito-oxidase (consome oxigênio para produção de EROs) e enzimas lisossomais.
Além disso, os linfócitos TCD4 Th1, quando ativados, passam a expresar CD40L. Os macrófagos (além das células dendríticas e
células B) expressam de forma constitutica a molécula de CD40. Essa ligação então também ajuda a potencializar a atividade dos
macrófagos.
Alguns antígenos bacterianos que estão presentes nos fagossomos podem ser transportados para o citoplasma (processo
chamado de retranslocação). Quando isso acontece, esses antígenos bacterianos podem entrar na via de processamento via MHC
classe 1 e seja apresentado aos linfócitos TCD8, que então destrói o macrófago infectado. Porém, algumas bactérias escapam de
forma ativa dos fagossomos (ex: Listeria pela produção de hemolisina). Nesse caso, como a bactéria se encontra não mais no
fagossomo mas sim no citoplasma, o controle dessa infecção não será mais feito pelos macrófagos, mas sim pelas células CD8, que
irá destruir essa célula infectada graças a expressão do peptídeo dessa bactéria por MHC 1.
Assim, a imunidade à bactérias intracelulares ocorre através de dois tipos de reações mediadas por células:
- Morte das bactérias fagocitadas em decorrência da ativação de macrófagos por células NK e, principalmente, por células T (IFNgama e CD40L).
- Lise das células infectadas por linfócitos TCD8.
CONSEQUÊNCIAS
Um efeito adverso dessa infecção é a injúria tecidual. Como as bactérias intracelulares evoluíram para resistir à morte dentro
dos fagócitos, elas freqüentemente persistem por longos períodos, causando estimulação crônica, o que pode resultar na formação
de granulomas em torno do microorganismo. A inflamação granulomatosa tem o seu lado positivo, que é o de restringir a
disseminação do microorganismo, e o seu lado negativo, que é o dano funcional do tecido, pois ele causa necrose e fibrose.
Algumas doenças podem ter cursos totalmente diferentes dependendo do individuo afetado. As diferenças entre os indivíduos
quanto aos padrões de resposta de células T (Th1, Th2, etc.) a microorganismos intracelulares são determinantes da progressão da
doença e do prognóstico. O linfócito T helper naive, quando é ativado por uma célula APC pode desenvolver dois perfis: Th1 ou Th2. A
diferenciação em perfil Th1 é estimulada em um ambiente pró-inflamatório rico em IL-12. Essa célula Th1 então irá produzir IFN-gama,
que vai ativar a imunidade celular. Por outro lado, a diferenciação em perfil Th2 é estimulada em um ambiente pró-inflamatório rico
em IL-4. Essa célula Th2 então irá produzir IL-4, que vai estimular a imunidade humoral.
Um exemplo disso é a hanseníase, em que a bactéria causadora é intracelular. Assim, é vantajoso que haja a potencialização do
fagócito e caso a bactéria saia do fagossomo e caia no meio citoplasmático, a destruição via CD8. Assim, é esperado que haja uma
resposta do tipo Th1, já que nessa resposta o linfócito produz maiores quantidades de IFN-gama, que ativa a imunidade celular. Alguns
indivíduos desenvolvem a reposta Th1, e são chamados de tuberculosos (hanseníase tuberculóide). Outros pacientes irão produzir a
reposta Th2 (hanseníase lepromatosa).
Assim os pacientes infectados com a bactéria da hanseníase, dependendo do tipo de resposta, poderão apresentar dois tipos da
doença:
- Pacientes que apresentam resposta Th1 – Desenvolvem a lepra tuberculóide, com as seguintes características: (1) Microorganismos
presentes em níveis baixos ou indetectáveis (baixa infectividade); (2) granulomas, inflamação local e danos em nervos periféricos; (3)
níveis plasmáticos normais de imunoglobulinas; (4) responssividade normal de células T com uma reposta específica à antígenos da
M. leprae.
- Pacientes que apresentam reposta Th2 – Desenvolvem a lepra lepromatosa, com as seguintes características: (1) Microorganismos
apresentam crescimento no interior de macrófagos (alta infectiviade); (2) A infecção é disseminada aos ossos, cartilagens, havendo
dano difuso em nervos; (3) ocorre uma hiopergamaglobulinemia; (4) responsividade baixa ou inexistente de células T. Não há reposta
à antígenos da M. leprae.
Assim, na resposta Th1 da lepra, o linfócito Th1 irá produzir o IFN-gama, que irá potencializar a ação de macrófagos e células TCD8,
combatendo de maneira mais eficiente a bactéria. Já na resposta Th2, o linfócito Th2 não irá produzir IFN-gama, mas sim IL-4, o que
não ativa com muita eficiência os macrófagos e linfócitos TCD8, de maneira que a infecção não será contida, levando a cronificação
da resposta inflamatória e aos variados danos teciduais característicos da forma mais agressiva da lepra.
Resumindo: Th1 – patógenos intracelulares.
Th2 – patógenos extracelulares e parasites.
Th17 – infecções por fungos.
MECANISMOS DE EVASÃO BACTERIANA
Bactérias extracelulares – inibição da ativação do complemento, resistência à fagocitose, varredura dos intermediários reativos
do oxigênio.
Bactérias intracelulares – Inibição da formação do fagossomo, varredura dos intermediários reativos de oxigênio, ruptura da
membrana do fagossomo, escape para o citoplasma.
VÍRUS
Os vírus são parasitas intracelulares obrigatórios, pois eles utilizam a maquinaria de síntese de proteínas do hospedeiro. Existem
duas formas de comportamento do vírus:
- Ciclo lítico – vírus citopáticos. Interferem na síntese e função das proteínas celulares. Há replicação viral, o que leva à lise da célula
hospedeira e a liberação das partículas virais, que irão infectar outras células.
- Ciclo lisogênico – vírus não-citopáticos. Não há replicação viral, ou seja, o vírus permanece em um estado de latência, podendo ser
ativado em uma determinada circunstância.
Na infecção viral, a reposta inata trabalha a partir da lise por células NK e a produção de IFNs. A reposta adaptativa, nesse caso,
atua através da combinação de reposta imune celular e humoral.
A REPOSTA IMUNE INATA
A lise por células NK é mediada pela diminuição na expressao de MHC 1. Isso ocorre pois o vírus, para tentar escapar da imunidade
adquirida impede que as moléculas de MHC de classe 1 que contenham seus peptídeos sejam expostas na membrana plasmática, para
que não possa ocorrer a ativação de linfócitos TCD8. Porém, essa diminuição de MHC de classe 1 é um sinal estimulatório para a
ativação de células NK, que então atacam aquela célula infectada pelo vírus.
Além disso, ocorre a produção de IFNs do tipo 1 (IFN-alfa e IFN-beta). A célula, quando infectada, libera esses tipos de interferon
que pode se ligar a receptores de interferon em dois tipos de células: (1) As células infectadas por aquele vírus, aumentando a
expresao de MHC de classe 1 e levando à morte por CLTs. (2) As células que não estão infectadas por aquele vírus, levando à indução
da transcrição de enzimas que bloqueiam a replicação viral (indução do “estado antiviral”).
A RESPOSTA IMUNE ADQUIRIDA
A eliminação dos vírus que residem dentro das células é mediada pelos CTLs, os quais destroem as células infectadas. A principal
função fisiológica dos CTLs é a vigilância contra infecções virais. A maioria dos CTLs vírus-específicos são células TCD8 que
reconhecem antígenos virais citosólicos, em associação à moléculas do MHC classe 1. Se a célula infectada for uma célula tecidual e
não uma célula APC, a célula infectada pode ser fagocitada por uma APC, tal como uma célula dendritica, que possui a habilidade
especial de transportar os antígenos ingeridos que se encontravam no interior da célula fagocitada das vesículas fagossômicas para
o citosol, de onde os peptídeos entram na via de MHC classe 1. Como a maioria das proteínas ingeridas não entram na via de classe 1,
essa diferença é reconhecida pela célula TCD8, sendo esse o estimulo necessário para a ativação das células TCD8. Esse processo é
chamado de apresentação cruzada.
A diferenciação completa dos CTLs CD8 exige imunidade natural ou citocinas produzidas pelas células auxiliares CD4 ou coestimuladores expressos nas células infectadas. Os vírus citopáticos tendem a estimular fortes respostas imunológicas naturais e
são capazes de induzir CTLs sem auxilio de células T, enquanto as infecções latentes não-citopáticas usualmente evocam respostas
de CTLs apenas na presença de células T auxiliares CD4. Os efeitos anti-virais dos CTLs são principalmente devidos à morte das
células infectadas, mas outros mecanismos incluem a ativação de nucleases dentro das células infectadas, que degradam os
genomas virais, e a secreção de citocinas, tais como o IFN-gama, o qual possui alguma atividade anti-viral.
Em algumas infecções virais, pode ocorrer de o vírus ser não-citopático, mas ocorrer um dano tecidual. Esse dano ocorre pelo
fato de a presença do vírus ser reconhecida pelo sistema imune, o que estimula a produção de CTLs vírus-específicos que podem
tanto destruir as células infectadas quanto lesar o tecido próximo a essas células. Um exemplo dessa ocorrência é o vírus da
hepatite B, em que pessoas que contraem o vírus, mas que se encontram em um estado de imunodeficiência não desenvolvem a
doença, mas se tornam portadores que podem transmitir a infecção para pessoas saudáveis.
As repostas imunológicas a infecções virais podem estar envolvidas na produção da doença de outras maneiras. Uma
conseqüência da infecção persistente por alguns vírus, tais como o da hepatite B é a formação de complexos imunes circulantes
compostos de antígenos virais e anticorpos específicos. Esses complexos são depositados nos vasos sanguíneos e levam à vasculite
sistêmica. Algumas proteínas virais contêm seqüências de aminoácidos que estão também presentes em alguns antígenos próprios.
Devido a esse “mimetismo molecular”, a imunidade antiviral pode levar a repostas imunológicas contra antígenos próprios.
A EVASÃO IMUNOLÓGICA PELOS VÍRUS
Os vírus desenvolveram numerosos mecanismos para escapar da imunidade do hospedeiro:
- Os vírus podem alterar seus antígenos e não serem mais alvos das respostas imunológicas – Os antígenos afetados são mais
comumente glicoproteinas de superfície que são reconhecidas pelos anticorpos. Os principais mecanismos de variação antigênica
são mutações pontuais e redistribuições dos genomas de RNA (nos vírus de RNA).
- Alguns vírus inibem a apresentação de antígenos protéicos citosólicos associados ao MHC classe 1 - A inibição do processamento e
apresentação de antígeno bloqueia a expressão de moléculas do MHC classe 1 e a exibição dos peptídeos virais. Como resultado,
células infectadas por tais vírus não podem ser reconhecidas ou mortas por CTLs CD8. As células NK podem ser uma adaptação e
essa estratégia de evasão viral, pois elas são ativadas pelas células infectadas, em especial na ausência de moléculas de MHC classe
1.
- Alguns vírus produzem moléculas que inibem a imunidade natural e adquirida – Os poxvírus codificam moléculas que são secretadas
pelas células infectadas e se ligam a varias citocinas, como IFN-gama, TNF, IL-1, IL-18 e quimiocinas. As proteínas de ligação à citocina
secretadas podem atuar como antagonistas competitivos das citocinas. Alguns citomegalovirus produzem uma molécula que é
homóloga às proteínas do MHC classe 1 e podem competir pela ligação e apresentação de peptídeos antigênicos.
- Algumas infecções virais crônicas são associadas a falha das respostas de CTL – Isso permite a persistência viral.
- Os vírus podem infectar e destruir ou inativar células imunocompetentes – Como o vírus HIV, que sobrevive infectando e eliminando
células TCD4, os indutores-chave para as respostas imunológicas a antígenos protéicos.
FUNGOS
As infecções fúngicas são também chamadas de micoses. Algumas infecções fungicas são endêmicas, e estas infecções são
geralmente causadas por fungos que estão presentes no ambiente cujos esporos são inalados pelo homem. Outras infecções
fungicas são ditas oportunistas porque os agentes causadores provocam doença branda ou nenhuma doença em indivíduos sadios,
mas podem infectar e causar doença grave em pessoas imunodeficientes. A imunidade comprometida constitui o mais importante
fator predisponente a infecções fungicas. Deficiências de neutrófilos como resultado de supressão ou dano à medula óssea são
freqüentemente associados a essas infecções.
Diferentes fungos infectam o homem e podem viver no tecido extracelular e dentro dos fagócitos. Portanto, as respostas
imunológicas a esses microorganismos são freqüentemente combinações de respostas a bactérias extracelulares e intracelulares.
A IMUNIDADE NATURAL E ADQUIRIDA AOS FUNGOS
Os principais mediadores da imunidade natural contra os fungos são os neutrófilos e os macrófagos. Pacientes com neutropenia
são muito susceptíveis a infecções fungicas oportunistas. Os neutrófilos liberam substancias fungicidas, tais como EROs e enzimas
lisossômicas, e fagocitam os fungos para a morte intracelular.
A imunidade mediada por células é o principal mecanismo da imunidade adquirida contra as infecções fungicas. Em muitas dessas
infecções, as células TCD4 e TCD8 cooperam para eliminar os fungos. Também em uma grande quantidade de infecções fungicas, as
respostas Th1 são protetoras e as Th2 são prejudiciais ao hospedeiro. Na resposta Th1, pode ocorrer a inflamação granulomatosa,
como uma conseqüência da injúria tecidual.
Obs: Um mecanismo de evasão dos fungos é a sobrevivência no interior dos fagócitos através da neutralização dos intermediários
reativos de oxigênio.
PARASITAS
IMUNIDADE NATURAL AOS PARASITAS
A principal reposta imunológica natural aos protozoários é a fagocitose, mas muitos desses parasitas são resistentes à morte
fagocítica e podem mesmo se replicar dentro dos macrófagos. Alguns protozoários podem expressar moléculas de superfície que
são reconhecidas por TLRs e fagócitos ativados. Os fagócitos também atacam parasitas helmínticos e secretam substancias
microbicidas para destruir organismos que são muito grandes para serem fagocitados. Muitos helmintos possuem o tegumento duro
que os torna resistentes aos mecanismos citocidas dos neutrófilos e macrófagos. Alguns helmintos podem também ativar a via
alternativa do complemento, embora muitos parecerem ter desenvolvido uma resistência à lise mediada pelo complemento.
IMUNIDADE ADQUIRIDA AOS PARASITAS
O principal mecanismo de defesa contra protozoários que sobrevivem dentro dos macrófagos é a imunidade mediada por células,
particularmente a ativação do macrófago por citocinas derivadas das células Th1. Como em muitos outros parasitas, a predominância
das respostas Th1 ou Th2 determina a resistência ou susceptibilidade à doença. A resistência à infecção está associada à ativação
das células TCD4 Th1, as quais produzem IFN-gama e, portanto, ativam macrófagos para destruírem parasitas intracelulares.
Contrariamente, a ativação de células Th2 pelos protozoários resulta em sobrevivência aumentada dos parasitas e exacerbação das
lesões devido às ações supressoras de macrófagos das citocinas Th2, especialmente a IL-4.
A defesa contra muitas infecções por helmintos é mediada pela ativação de células Th2, a qual resulta na produção de anticorpos
IgE e na ativação de eosinófilos. Os anticorpos IgE que se ligam à superfície dos helmintos podem ativar os mastócitos; os anticorpos
IgA e IgE levam os eosinófilos para os helmintos e os eosinófilos são ativados para secretar grânulos. As ações combinadas dos
mastócitos e dos eosinófilos levam à expulsão e destruição dos parasitas. Essas respostas são atribuídas à propensão dos helmintos
de estimular a diferenciação de células TCD4 auxiliares naive em subconjuntos Th2 das células efetoras, as quais secretam IL-4 e IL5. A IL-4 estimula a produção de IgE e a IL-5 estimula o desenvolvimento e a ativação dos eosinófilos. Os eosinófilos podem ser mais
eficazes na destruição de helmintos do que outros leucócitos, porque a proteína básica principal dos grânulos dos eosinófilos pode
ser mais tóxica para os helmintos do que as enzimas proteolíticas e as EROs produzidos por neutrófilos e macrófagos.
As respostas imunológicas adquiridas aos parasitas podem, também, contribuir para a lesão tecidual. Alguns parasitas e seus
produtos induzem respostas granulomatosas com fibrose concomitante. Os ovos de Schistossoma mansoni depositados no fígado
estimulam as células TCD4, as quais, por sua vez, ativam os macrófagos e induzem reações de DTH. As reações de DTH resultam na
formação de granulomas ao redor dos ovos. Uma característica incomum desses granulomas é que eles estão associados à repostas
Th2 (os granulomas são geralmente induzidos por respostas Th1). Esses granulomas Th2- induzidos podem resultar no processo de
ativação “alternativa dos macrófagos induzida pela IL-4 e IL-13. Os granulomas servem para conter os ovos, mas a fibrose grave
associada a essa resposta imunológica mediada por células crônica leva à interrupção do fluxo sanguíneo venoso no fígado,
hipertensão porta e cirrose. Na filaríase linfática, o alojamento dos parasitas nos vasos linfáticos leva a reações imunológicas
crônicas mediadas por células e, por fim, à fibrose. A fibrose resulta em obstrução linfática e lifedema grave.
EVASÃO IMUNOLÓGICA PELOS PARASITAS
Os parasitas escapam da imunidade protetora reduzindo a sua imunogenicidade e inibindo as respostas imunológicas do
hospedeiro:
- Alguns parasitas modificam seus antígenos de superfície durante o seu ciclo de vida através de duas maneiras. A primeira é uma
alteração de antígenos entre formas do estagio infeccioso e o estágio de infecção crônica. A segunda é a variação contínua nos
principais antígenos de superfície, como nos tripanossomas. A variação contínua é devida a uma variação programada na expressão
dos genes que codificam o principal antígeno de superfície.
- Os parasitas se tornam resistentes aos mecanismos imunológicos efetores durante sua residência. Exemplos disso são as larvas
dos esquistossomasm, que migram para os pulmões dos animais infectados e durante essa migração desenvolvem um tegumento que
é resistente ao dano pelo complemento e pelos CTLs.
- Os parasitas protozoários podem se esconder do sistema imunológico do parasita vivendo dentro de células do hospedeiro ou
desenvolvendo cistos que são resistentes aos efetores imunológicos. Alguns parasitos helmínticos residem nos lumens intestinais e
são protegidos dos mecanismos imunológicos efetroes mediados por células.
- Alguns parasitas conseguem inibir a reposta imunológica do hospedeiro.