Farmacologia da Dor, Opioides e Antagonistas - ICB
Propaganda
Medicina M2 BMF224 Dor Definição da IASP* • Experiência sensorial e emocional desagradável associada a um dano tecidual real ou potencial, ou descrita em termos deste dano. Farmacologia da Dor, Opioides e Antagonistas Newton G. de Castro SUBJETIVO experiência sensorial experiência emocional Professor Associado, MD, DSc Lab. de Farmacologia Molecular CCS – sala J1-029 com ou sem OBJETIVO lesão tecidual ativação de nociceptores Analgésicos * International Assoc. for the Study of Pain: www.iasp-pain.org NG Castro abr/17 NG Castro • A falta de lesão não nega a dor • A incapacidade de verbalização não nega a dor Uso de opioides hoje Fármacos usados para controle da dor Opioid Painkiller Prescribing Ações no SNC e periféricas: July 1914 46 • Analgésicos A l é i opioides i id Each day, 46 people die from an overdose of prescription painkillers* in the US. • Analgésicos anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) 259 M Health care providers wrote 259 million prescriptions for painkillers in 2012, enough for every American adult to have a b l off pills. bottle ill [50% [ 0% na atenção ã primária] i ái ] • Outros analgésicos não opioides • Analgésicos esteroidais (corticóides) * "Prescription painkillers" refers to opioid or narcotic pain relievers, including drugs such as Vicodin (hydrocodone+acetaminophen), OxyContin (oxycodone), Opana (oxymorphone), and methadone. http://www.cdc.gov/vitalsigns/opioid-prescribing/ NG Castro • Anestésicos locais NG Castro Ações periféricas: 1 História - Ópio: “remédio do próprio Deus” ? • 1300 AC: egípcios exportavam ópio • ~300 AC: ópio introduzido na Pérsia e Índia por Alexandre • 400 DC: ópio introduzido na China • Propriedades terapêuticas estabelecidas na medicina Persa, Indiana e Chinesa • Séc. XVI em diante: uso não médico disseminado pelos colonizadores na Ásia • Séc. XIX: Guerras do Ópio, pandemia de abuso • Morfina: ~10% p.p. no ópio • Análogos da morfina: – hidromorfona hid f – diamorfina (heroína, diacetilmorfina) – codeína morfina • Derivados sintéticos: Paracelso: “Eu possuo um remédio secreto que é superior a todos os outros remédios heróicos” – o láudano (1527) Fisiopatologia da dor: estímulo nociceptivo – fentanil e petidina (dor intensa – via IV). – metadona (ação t d ( ã mais i prolongada). l d ) – etorfina (semelhante à morfina). • Antagonistas opioides: – naloxona NG Castro Papaver somniferum (e outras espécies) 4000 AC: sumérios cultivavam a papoula na Mesopotâmia NG Castro • Opioides naturais, semi-sintéticos e sintéticos Terminal nociceptor (+) K+ Descartes: D t via i específica ífi da dor, levando o estímulo periférico a uma região do cérebro (ca. 1664) Modif. de Julius e Basbaum (2001) Nature 413:203 NG Castro Julius e Basbaum (2001) Nature 413:203 NG Castro opioides (ou canabinoides) 2 Vias nociceptivas (ascendentes) Mecanismos de controle endógeno da dor Córtex somatossensorial vias inibitórias descendentes Núcleos talâmicos E k Enk NA 5-HT sistema de comporta medular TÁLAMO aferentes Substância cinzenta periaquedutal SP nociceptivos Glu (C, A) Formação reticular SG mecanoceptores (A) Glu Localização de receptores opioides NG Castro Fibras A e C NG Castro Neoespinotalâmico Paleoespinotalâmico Locais de ação dos opioides • terminais dos nociceptores Córtex Cerebral Tálamo • corno dorsal da medula espinhal Hipotálamo OPIOIDES • certas regiões subcorticais do cérebro: (++) Substância Cinzenta Periaquedutal – tálamo – substância cinzenta periaquedutal OPIOIDES (+) – núcleos rostrais e ventrais do tronco cerebral Núcleo Magno da Rafe Locus ceruleus NG Castro AÇÃO SINÉRGICA EM MÚLTIPLOS NÍVEIS 5-HT (-) Corno Dorsal OPIOIDES (-) (-) NA Periferia OPIOIDES (-) NG Castro Núcleo Reticular Paragigantocelular Encefalina (-) 3 Peptídeos opioides endógenos Receptores opioides Nocistatin GPCRs acoplados a ptn. Gi/o - podem dimerizar Orphanin-2 • (mu) analgesia espinhal e supra-espinhal, sedação, depressão respiratória, constipação, euforia e dependência d dê i fí física i ENDORFINAS > ENCEFALINAS > DINORFINAS • (delta) analgesia espinhal e supra-espinhal, modulação de NTs, alterações no comportamento ENCEFALINAS > ENDORFINAS e DINORFINAS NG Castro • N/OFQ (ORL-1, opioid receptor-like 1) ?? Subtipos de receptores e efeitos em animais Analgesia Supraespinhal NG Castro Espinhal Função respiratória Trato gastrointestinal Psicotomimético Alimentação Sedação Diurese Regulação hormonal Prolactina Hormônio do crescim. Liberação neurotransm. Acetilcolina Dopamina Órgãos isolados Íleo de cobaia Vas deferens camund. Tipo Agonista Antagonista , , Analgésico Sem efeito , , Analgésico Sem efeito , , , , Reduz Reduz trânsito Aumenta Aumenta ingesta Aumenta Aumenta Sem efeito Sem efeito Sem efeito Reduz ingesta Sem efeito e/ou Aumenta liberação Aumenta liberação Reduz liberação Reduz liberação , Inibe Inibe Reduz contração Reduz contração Sem efeito Sem efeito G&G 11 e ed. Inibição pré-sináptica DINORFINAS >> ENDORFINAS e ENCEFALINAS NG Castro Goodman & Gilman’s 12 ed., Fig. 18-1 NG Castro • (capa) analgesia espinhal e supra-espinhal, miose, constipação, sedação e disforia/alucinações 4 Farmacocinética dos opioides Opioides relacionados à morfina • Substâncias lipossolúveis • Principais locais de absorção absorção: vias subcutânea, transdérmica, intramuscular, mucosas nasal e oral e TGI; inalatória (ópio fumado) • Biodisponibilidade oral: morfina: 25%, com metabólitos ativos; codeína: ~50%, mas biotransformada em morfina) morfina • Dose oral > parenteral • Comprimidos disponíveis em duas formas de apresentação: Vias de administração • liberação imediata • liberação lenta ou programada NG Castro NG Castro *Os números 3, 6, e 17 referem-se às posições na molécula da morfina. Outras alterações: (1) Ligação simples ao invés de dupla entre C7 e C8; (2) OH adicionada ao C14; (3) Sem oxigênio entre C4 e C5; (4) Ponte endoeteno entre C6 e C14; 1-hidroxi-1,2,2-trimetilpropil substituído no C7. Distribuição • Alta ligação a proteínas plasmáticas: albumina e -1 glicoproteína ácida • Distribuição em tecidos altamente vascularizados: pulmões pulmões, fígado, baço e rim • Reservatório: tecido muscular (menor concentração, maior volume) • Distribuição ao SNC limitada por transportadores tipo PGP • Heroína e codeína atravessam mais facilmente a barreira hematoencefálica NG Castro NG Castro • Neonatos: riscos de depressão e abstinência 5 Vias usadas por aditos e biotransformação Padrões de concentração plasmática analgésico Potência e seletividade dos opioides NG Castro Efeitos dos opioides NG Castro Sistema Nervoso Central Afinidade por receptores : • Analgesia A l i - alteração l d da percepção d da d dor e d da reação do paciente a esta dor. • Euforia - sensação agradável de flutuar e estar livre da ansiedade e do desconforto. • Sedação - sonolência e turvação da consciência • Depressão respiratória - inibição dos mecanismos do tronco cerebral NG Castro Fenilpiperidínicos: oxidação por CYPs (fentanil, meperidina, etc.) NG Castro neuroexcitatório 6 Efeitos dos opioides Sistema Nervoso Central NG Castro • S Supressão ã d da tosse - codeína d í • Miose • Rigidez no tronco - aumento do tônus nos grandes músculos do tronco, interferindo na ventilação • Náuseas e vômitos - ativação da zona desencadeante quimiorreceptora do tronco cerebral Usos dos opioides • Periféricos • Trato genitourinário - depressão da função renal ( do d flfluxo plasmático l áti renal); l) do d tô tônus d do esfíncter uretral pode levar à retenção urinária • Útero - pode haver prolongamento do trabalho de parto • Neuroendócrinos - estimulação da liberação do h hormônio ô i antidiurético, tidi éti prolactina l ti e somatotropina t t i • Prurido – face e tronco • NG Castro • O tratamento da dor é essencial para a prática médica Há inúmeras situações em que é necessário proporcionar analgesia antes do diagnóstico definitivo Alguns questionamentos... – É necessária a analgesia? – O analgésico opioide vai obscurecer os sinais e sintomas? i ? – Os analgésicos opioides podem agravar a situação do paciente? – Há possibilidade de interações medicamentosas significativas? NG Castro Efeitos dos opioides Periféricos • Trato gastrointestinal – efeitos constipantes: p da motilidade do estômago g e aumento do tônus, produção de secreção gástrica – aumento do tônus do intestino delgado e espasmos periódicos – aumento do tônus do intestino grosso e das ondas propulsivas constipação • Trato biliar - contração do músculo liso biliar, pode ocasionar cólicas biliares NG Castro Efeitos dos opioides 7 Usos dos opioides Usos dos opioides • • – dor intensa e constante é aliviada com uso de opioides, p. ex., associada ao câncer e outras doenças terminais – a administração a intervalos fixos é mais eficaz no alívio da dor do que a sob demanda. – utilização em obstetrícia - atenção - os opioides atravessam a BHE do feto, podendo provocar depressão respiratória • antitussígenos sintéticos que não causam dependência codeína, dextrometorfano, levopropoxifeno Diarréia – – • elixir paregórico (tintura de ópio) difenoxilato, loperamida Anestesia – Edema agudo g de pulmão p – – • NG Castro – o mecanismo provável é redução na percepção de falta de ar ... – da pré-carga (redução do tônus venoso) – da pós-carga (diminuição da resistência periférica) medicação pré anestésica - propriedades sedativas, ansiolíticas e analgésicas podem ser usados como anestésicos primários ( fentanil ) analgésicos regionais ( ação direta sobre a medula ) administração epidural ou intratecal ( espinhal ) Dessensibilização, internalização e tolerância Diferenças entre opioides NG Castro • • • • Martini e Whistler (2007) reversão com naloxona potência e eficácia seletividade entre receptores seletividade funcional: ativação vs. internalização farmacocinética tolerância cruzada parcial Drewes et al. (2012) Brit. J. Clin. Pharmacol DOI:10.1111/j.1365-2125.2012.04317.x NG Castro • Tosse – – NG Castro Analgesia 8 Efeitos adversos Efeitos adversos – tratamento e controle • • • • • • • • • • • constipação (15-50%) náusea e vômitos (10-40%) tontura ou vertigem sonolência prurido (1% v. sistêmica, 8-46% epidural/espinhal) retenção urinária confusão mental e alucinações disforia • supressão ã d da tosse t • miose (colateral) mioclonias (3-87%) • Antagonistas opioides de ação central: depressão respiratória imunodepressão (significado incerto) • Tolerância: – naloxona (G, Narcan©), naltrexona, nalmefeno • Antagonistas opioides de ação periférica: – metilnaltrexona (Relistor©), alvimopan • Sintomáticos: – metoclopramida (colinérgico) – ondansetrona (antagonista 5-HT3) NG Castro IMPORTANTE NO DIAGNÓSTICO Outros analgésicos com ação opioide – em estudo: quetamina, anfetaminas Manejo farmacológico da dor no câncer Tramadol • – rotação de opioides NG Castro – psicoestimulantes simpaticomiméticos Escada terapêutica OMS agonista MOR fraco (6000x menos que morfina) (fraco) agonista MOR (50x menos que morfina) inibe NET ( noradrenalina) NG Castro • • NG Castro Tapentadol 9 NG Castro Guidelines CDC 2016 NG Castro Guidelines CDC 2016 NG Castro Guidelines CDC 2016 NG Castro Guidelines CDC 2016 10
