Doenças Genéticas: desafio para o SUS

Juan C. Llerena Jr – Divisão de Genética Médica
IFF-FIOCRUZ
Rio de Janeiro - 2007
•
•
•
•
diminuição da mortalidade infantil no Brasil
maior controle das doenças infecto-contagiosas
melhoria no saneamento básico
maior acesso da população geral, gestantes, aos serviços de
saúde
1:10-20 nascimentos com anomalias congênitas
(ECLAMC-1996)
Defeito congênito
Toda anomalia funcional ou estrutural
do desenvolvimento devida a fatores
originados antes do nascimento
(etiologia genética, ambiental ou
desconhecida), inclusive aquelas
manifestadas posteriormente.
(OPAS, 1984)
Canadá - 1978
25-30% admissões hospitalares com MC
Malformação Congênita
Principal causa de mortalidade infantil na população
caucasiana americana (Petrini e cols, 1997)
Ambulatório
I
II
III
IV
Total
Pediatria
Genética
4.757
807
4.443
786
4.652
823
3.950
775
Total
17.917
18.623
18.717
19.394
17.802
3.191
(17,9%)
71.651
(3,0%)
Ano 2000
Trimestre
Internações
Hospitalares
Nº
Internações
Hospitalares
com MCT
Nº
%
OBITOS
Óbitos com
MCT
Nº
Nº
%
I
II
III
IV
961
876
970
1016
106
89
125
141
11
10,2
12,9
13,9
34
20
24
24
12
8
6
7
35,3
40
27,27
29,17
TOTAL
3823
461
12%
100 (2,6%)
33
32,9
Brasil
Morbidade de 200/mil (Controle: 50/mil) entre
pacientes com MC até 1 ano de idade
(Brunoni e cols, 1992)
Mortalidade Infantil de 26% na S. Down
360 crianças sul-americanas
(Castilla e cols, 1998)
Yang e cols, 2000
Período 1983 a 1997 - 17.897 casos de Síndrome
de Down
1983 - Sobrevida média : 27,7 anos
14,5 anos
1993 - Sobrevida média: 41,2 anos
População Geral
1983 - Sobrevida média : 68,9 anos
1993 - Sobrevida média: 71,8 anos
2,9 anos
Doença
Cost/life
(US$)
Espinha Bífida
Truncus arteriosus
Transposição dos grandes vasos
Tetralogia de Fallot
Lábio leporino ± palato fendido
Atresia TE
Atresia colon, retal & anal
Defeito dos MMSSs
Defeito dos MMIIs
Gastroschisis
Hernia diafragmática
Síndrome de Down
294.000
505.000
267.000
262.000
101.000
145.000
123.000
99.000
199.000
109.000
250.000
451.000
Freqüência/10.000
(ECLAMC, 1992)
6,7
0,7
10,9
2,8
5,0 anal
5,7 ambos
0,9
1,9
1:600
Mortalidade infantil
• Queda mundial
• Aumento relativo da importância dos
defeitos congênitos
• Necessário direcionamento mais
específico para diminuir mortalidade
por este grupo de causas
Brasil: Evolução do número de óbitos por grupo de
causa de mortalidade em menores de um ano:
1980 a 2000 (Fonte: DATASUS)
Brasil: evolução das causas proporcionais
de mortalidade infantil - 1980 a 2000
Causas perinatais
50000
Doenças infecciosas e
parasitárias
40000
Doenças do aparelho
respiratório
30000
20000
Doenças endócrinas,
nutricionais e metabólicas
10000
0
Malformações congênitas
19
80
19
82
19
84
19
86
19
88
19
90
19
92
19
94
19
96
19
98
20
00
Número de óbitos
60000
Ano
Definições / Incidência
• Malformações congênitas:
– 2 a 3% dos nascidos vivos (Penchaszadeh, 1999)
• Anomalia do desenvolvimento determinada
total ou parcialmente por fatores genéticos:
– 5% dos nascidos vivos (OPS, 1984)*
* Não incluídos distúrbios que se manifestam mais tarde, como
enfermidades crônicas degenerativas
• Implicações:
– Cronicidade
– Morbi-mortalidade
– Carga sobre a família
Blastogenesis
Fertilização
3ª Semana
Blastogenesis
Fertilização
3ª Semana
Receptores Nucleares - AR, ER, GR, TRβ, VDR,
DAX-1
Dedos de Zinco - WT1, GLI3
Grupo PAX - PAX2, PAX3, PAX6
bHLH (helix-loop-helix)- MITF, TWIST
Grupo Homeodomain - MSX1, MSX2, HOXD13,
RIEG, SHOX, IPF1
Grupo HMG (high mobility group) - SRY, SOX9
Grupo POU - POU1F1 (PIT1), POU3F4 (BRN4)
Outros - TBX5, TBX3, TBX1, RFX5, RFXAP,
CIITA, OSF2
Co-ativadores - ATRX, CBP
FT geral - ERCC3, ERCC2, ERCC6, CSA, P44T
Supressores Tumorais - RB, p53, WT1
Organogenesis
Morfogenesis
44 a 48 dias
4ª Semana
Histogenesis
>53 dias
8ª Semana
Semiologia Médica - Anamnese - Heredograma
Dismorfologia Clínica - Diagnóstico Nosológico
Malformação Congênita
Deformação
Disrupção
Displasia
Transtornos do Desenvolvimento
Exames Complementares:
Citogenética Convencional e Molecular
Bioquímica
Genética Molecular Diagnóstica e Preditiva
Morfogenesis Anormal
Tipos de Problemas da Morfogenesis
Formação Tecidual Anormal
Forças Atípicas sobre o Tecido Normal
Ruptura do Tecido Normal
Organização Tecidual Anormal
MALFORMAÇÃO
DEFORMAÇÃO
DISRUPÇÃO
DISPLASIA
Morfogenesis Anormal
Tipos de Problemas da Morfogenesis
Formação Tecidual Anormal
Forças Atípicas sobre o Tecido Normal
Ruptura do Tecido Normal
Organização Tecidual Anormal
MALFORMAÇÃO
DEFORMAÇÃO
DISRUPÇÃO
DISPLASIA
Morfogenesis Anormal
Tipos de Problemas da Morfogenesis
Formação Tecidual Anormal
Forças Atípicas sobre o Tecido Normal
Ruptura do Tecido Normal
Organização Tecidual Anormal
MALFORMAÇÃO
DEFORMAÇÃO
DISRUPÇÃO
DISPLASIA
Morfogenesis Anormal
Tipos de Problemas da Morfogenesis
Formação Tecidual Anormal
Forças Atípicas sobre o Tecido Normal
Ruptura do Tecido Normal
Organização Tecidual Anormal
MALFORMAÇÃO
DEFORMAÇÃO
DISRUPÇÃO
DISPLASIA
Serviços de genética
SBG
Serviços isolados /
interesses individuais (SP,
PR, RS, RJ)
ECLAMC
FMRP – Residência Médica
SBGC
SIAT
SIEM
1955
1973
1977
1980
1986
1990
2000
2001
2002
2004
Serviços de genética
SBG
Serviços isolados /
interesses individuais (SP,
PR, RS, RJ)
ECLAMC
FMRP – Residência Médica
SBGC
SIAT
SIEM
Estado
1955
1973
1977
1980
DATASUS
1986
1990
Triagem neonatal
2000
Campo 34
2001
PNTN
2002
Tratamento
2004
(Gaucher/OI)
Fortificação farinhas
Serviços de genética
Estado
SBG
informação disponível,
relevância dos DC não
reconhecida
Serviços isolados / interesses
individuais (SP, PR, RS, RJ)
ECLAMC
FMRP – Residência Médica
DATASUS
SBGC
SIAT
SIEM
Demandas
sociedade
civil
organizada
Triagem neonatal
ECLAMC/
SBGC
Campo 34
SBGC
PNTN
Tratamento
SBGC
(Gaucher/OI)
Fortificação farinhas
Rio de Janeiro - 2001
βAβS - 1:22
βSβS - 1:1.100
140.000 nascimentos
metropolitanos - RJ
(2000)
6.363 novos casos/ano de βAβS
127 novos casos/ano de βSβS
140.000 nascimentos
metropolitanos - RJ
(2000)
6.363 novos casos/ano de βAβS
127 novos casos/ano de βSβS
n casos/ano βAβC e βCβC
+
12.726 pais de βAβS
+
2n pais de βAβC
Serviços de genética
Estado
SBG
informação disponível,
relevância dos DC não
reconhecida
Serviços isolados / interesses
individuais (SP, PR, RS, RJ)
ECLAMC
FMRP – Residência Médica
DATASUS
SBGC
SIAT
SIEM
Demandas
sociedade
civil
organizada
2002
SBGC
Triagem neonatal
ECLAMC/
SBGC
Campo 34
SBGC
PNTN
Tratamento
(Gaucher/OI)
Fortificação farinhas
Estratégias de tratamento
• Gene
– Modificação do fenótipo somático
• RNA mensageiro (experimental)
• Proteína
– Reposição de proteína ausente
– Aumento de função residual
• Metabólico ou da disfunção bioquímica
– Dietético
– Farmacológico
• Fenótipo clínico
– Intervenção médica / cirúrgica
• Família
– Aconselhamento genético, rastreamento de heterozigotos,
diagnóstico preditivo
CROI – RJ
Instituto Fernandes Figueira / FIOCRUZ
Descrição do programa no IFF
•
•
•
•
Portaria dez/2001
1º paciente infundido: abril/2002
Numero de pacientes cadastrados: 126
Numero de pacientes em tratamento: 104*
– Pamidronato 65
– Alendronato 39
• Idade pacientes 0-57 anos
* 10 adultos com indicação de PMD (em busca de local
para internar); 10 aguardam exames; 2 sem indicação tto
Protocolo de tratamento
• Pamidronato (internação eletiva – 3 dias)
– Menores de 2 anos: 0,5 mg/kg/dia 3 dias a cada 2
meses.
– Maiores de 2 anos: 1 mg/kg/dia 3 dias cada 4
meses.
• Cálcio iônico antes e após cada infusão
• Monitorização cardíaca
Radiografias
10 CICLOS
DMO F antes e depois
1,4
1,2
DMO (g/cm2)
1
DMO pad F
dmo fem sup
dmo fem inf
tipo 1
tipo 3
tipo 4
0,8
0,6
0,4
0,2
0
0
5
10
15
idade (anos)
20
25
DMO total masc antes e depois
1,4
1,2
DMO antes e depois
1
referência DMO masc
DMO masc inf
DMO masc sup
tipo 3
tipo 4
tipo 1
0,8
0,6
0,4
0,2
0
0
5
10
15
idade
20
25
Resultados
Pré-tratamento
(Média ± DP)
Pós-tratamento
(Média ± DP)
P valor1
Variação
CMO (g)2
311,9 ± 193,9
499,6 ± 229,1
P<0,001
↑ 60%
DMOt (g/cm2)3
0,661 ± 0,119
0,747 ± 0,073
P<0,001
↑ 13%
DMOt score Z4
88,7% ± 7,8%
90,1% ± 9,5%
P=0,4
↑ 1,6%
DMOl (g/cm2)5
0,378 ± 0,139
0,510 ± 0,131
P=0,001
↑ 35%
DMOl score Z6
57,7% ± 14,0%
72,5% ± 14,3%
P=0,003
↑ 26%
Tempo trat. (anos)
--------------------
1,5 ± 0,7
---------
0,4 – 3,3
Dose acum. (mg/kg)
--------------------
11,3 ± 3,8
---------
8 – 23
1: Foi utilizado o teste não-paramétrico de Wilcoxon com sinais para avaliação da diferença das médias.
2: n = 30. 3: n = 29. 4: n = 21. 5: n = 15. 6: n = 11.
Resultados
Pré-trat
(Média ± DP)
Pós-trat
(Média ± DP)
P valor
Variação
Taxa fraturas
(fr/a)3
7,9 ± 13,0
1,0 ± 1,1
p<0,0011
↓ 87%
Escala motora4
5,5 ± 1,5
5,6 ± 1,5
p=0,571
-------------
16/36 (44%)
2/36 (6%)
p=0,0012
↓ 86%
---------------
2,4 ± 0,7
------------
0–4
---------------
17,8 ± 5,9
------------
6 – 29
Dor óssea5
Tempo trat. (anos)
Dose acum.
(mg/kg)
1: Para as variáveis ordinais foi utilizado o teste não-paramétrico de Wilcoxon com sinais.
2: Para a variável nominal dicotômica (sim/não) foi utilizado o teste de McNemar.
3: n = 31. 4: n = 28. 5: n = 36
Resultados
• Diminuição da dor
• Redução do número de fraturas
• Melhora na funcionalidade / ganho nos marcos
do desenvolvimento
• Aumento real de massa e densidade ósseas
Principais Síndromes da OSTEOGENESIS IMPERFECTA
Tipo IA
Tipo IB
Tipo IC
AD
AD
AD
Tipo IIA,B,C
(Letal)
AD
AR (?)
Tipo III
AD
AR
Fragilidade Óssea
Escleróticas Azuis
Surdez
Dentinogenesis Imperfecta
Letalidade
RX
Mosaicismo Germinal
Tipo IVA
Tipo IVB
Tipos V, VI e VII
AD
Osteogenesis Imperfecta
Defeito do Colágeno Tipo I- Cadeias α1 e α2
Osso, Pele, Tendões, Parede Celular
HÉLICE TRIPLA HELICOIDAL COMPROMETIDA
COL1A1 (2 cópias) & COL1A2 (1 cópia)
Gene PXE
Análise da
Seqüência
SNP/rSNPs
Genômico
Expressão
Protéica
Seqüência Gênica
Proteína
Estrutura/Função
Pesquisa
Epidemiológica
Estudos de
Ligação Haplótipos
Correlação
Genótipo/Fenótipo
Vias Moleculares
Modelos Animais
Diagnóstico
Mutações
Produção
de Proteínas
Prognóstico
Clínico
Modelagem Celular
Ensaios
Experimentais
Estratégias de Intervenção
Racional
Proteomicos
Regulomicos
Estudos in vivo
Vetores
Tratamento
Terapia de
reposição
enzimática
Pré-requisitos para tratamento metabólico
específico
• Conhecer o defeito metabólico
• Conhecer o defeito molecular
• Tipos de tratamentos ESPECíFICOS
– Reposição da proteína
– Modificação do fenótipo somático
¾Transplante de medula óssea
¾Transplante de células tronco hematopoiéticas
•O marco inicial
Doença de Gaucher
Monócitos
Osso
Pulmões
Baço
Fígado
Histórico
PCE Gaucher: Primeira descrição clínica
Aghion: Acúmulo de glicocerebrosídeo
Brady: Deficiência de glicocerebrosidase
Beutler; Ginns: Gen da Glicocerebrosidase
Barton; Brady: Placental ERT (Ceredase)
Grabowski; Barton; Pastores; Brady:
TRE Recombinante
1882 1932 1965 1985 1991 1994
Serviços de genética
Estado
SBG
informação disponível,
relevância dos DC não
reconhecida
Serviços isolados / interesses
individuais (SP, PR, RS, RJ)
ECLAMC
FMRP – Residência Médica
DATASUS
SBGC
SIAT
SIEM
Demandas
sociedade
civil
organizada
2002
SBGC
Triagem neonatal
ECLAMC/
SBGC
Campo 34
SBGC
PNTN
Tratamento
(Gaucher/OI)
Fortificação farinhas
Depósito Lisossomal
Célula normal
Célula anormal
Mapa das Doenças de Depósito Lisossômico
Não Neurológicas
Neurológicas
Sandhoff
Mucolipidosis II/III
GM1Gangliosidosis
other
(9 disorders)
*
Gaucher
Infantile Batten
(MPS-I S)
* Scheie
Hurler-Scheie
* (MPS-I H/S)
Cystinosis
Mistas
*
TRE já disponível
Juvenile Batten
Niemann-Pick A
*
Fabry
Maroteaux-Lamy
(MPS-VI)
Sanfilippo B
(MPS-IIIB)
*
*
Metachromatic
Leukodystrophy
Hurler (MPS-I H)
Tay-Sachs
Sanfilippo A
(MPS-IIIA)
Niemann-Pick C
*
Pompe
Morquio
(MPS-IV) Krabbe
Late Infantile
Hunter
Batten
(MPS-II)
*
from Meikle et al, JAMA 281:249-254, 1999; Batten data prevalence mapped from worldwide estimates
Identification
Early Onset Pompe Disease
Clinical Diagnosis – 3 months 17 days
Biochemical Confirmation – 4 months 11 days
ERT started – Dec 22 2005 – 5 months 20 days
AGLU 02203 (LMR 206-798)
Age – 1 year 5 months
1 year of ERT - 24 infusions 20mg/kg Myozyme ®
Non-consanguineous
Both parents Brazilian
Control
Patient
LMR
Affected deceased
brother
Pompe
patient
Cardio-thoracic
Index 0,7
LV mass 476 g/m2
Short PR
Gigantic QRS complex
AGLU 02203 Protocol
20mg/kg/day/50ml
1mg/kg/h
2mg/kg/h
7mg/kg/h
10mg/kg/h
Myozyme®
30 minutes
30 minutes
30 minutes
2h 30 minutes
15/15 days
2ml/h
7ml/h
12ml/h
17ml/h
In case of SAE/IAR – reduce infusion velocity rate
Began treatment in 22/12/2005
06/12/2006 – 25 infusions
15
- 2 / oc
t
2 2 /1 2 /05
- 0 /2
4 0
3 /0 1 06
- 1 /2
8 00
4 /1 /2 6
0
5 1/ 2 / 0 6
- 1 20
5
0
6 /2 /2 6
0
7 1/ 3 / 0 6
- 1 20
8 5 /3 / 06
- 2 20
9 9 /3 / 0 6
2
10 12 /4 00 6
- 2 /2 0
1 1 6/ 4 0 6
- /2
1 2 1 0/ 5 0 06
- 2 / 20
13 4/ 5 06
- /2
14 7 /6 0 06
- 2 /2 0
15 9/ 6 / 0 6
- 2
16 5 /7 0 06
- 1 /2 0
9/ 0 6
7
17 / 20
- 0
18 2 /a 6
- 1 ug
19 6 / a
- ug
20 3 0 / a
- u
21 1 3 / s g
- 2 ep
22 7 / s
- 1 ep
23 1 / o
24 - 2 c t
5
25 - 8 /1 /oc
- 2 1/ 2 t
2/ 0 0
11 6
/2
00
6
1
Reference value < 65 g/m2
Reference value - 74,9 – 193,1 g
476
127
111
Left Ventricular Mass (g/m2)
111
Number of Infusions
Log. (Left Ventricular Mass (g/m2))
105
-2
/o
ct
/0
5
2 2 /1
- 0 2/
4 2
3 /0 1 0 06
- 1 /2
8 0
4 /1 /2 06
- 0
5 1/2/ 0 6
- 1 20
5
6 /2 /2 06
7 1/3 00 6
- 1 / 20
8 5 /3 06
- 2 /2
0
9 9 /3 0 6
- /2
10 12 /4 00 6
- /2
11 2 6/ 00 6
- 4/ 2
12 1 0/ 0 0
- 2 5/ 2 6
13 4/ 5 0 06
/2
14 - 7 /6 0 0
- 2 /2 0 6
15 9/ 6 0 6
/
16 - 5 /7 20 0
- 1 /2 0 6
9/ 0
17 7/ 20 6
0
18 - 2 /a 6
- u
19 1 6/ g
- au
20 3 0/ g
- au
21 1 3/ g
- 2 se p
22 7/s
- e
23 1 1/ p
24 - 2 o c t
25 - 8 /1 5/oc
- 2 1/ 2 t
2/ 0 0
11 6
/2
00
6
1
15
Adult ventricular septum – 0,5-1,0cm
15
15
14
10
9
Number of Infusions
Septum
Log. (Septum)
9
65
57
56
55
52
1
2
3
4
5
50
6
7
8
9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28
Number of Infusions
Ejection Fraction (%)
Log. (Ejection Fraction (%))
At birth and during 01 year infusion
12,00
10,00
8,00
6,00
4,00
2,00
0,00
WEIGHT (kg)
Log. (WEIGHT (kg))
3,500 at birth
9,710
1y5m
25th Myozyme infusion
90
80
78
70
68
65
60
50
50
40
30
20
10
0
50cm at birth
HEIGHT (cm)
Log. (HEIGHT (cm))
9,710g – 78cm
1y5m
25th Myozyme infusion
Atenção aos defeitos
congênitos no Brasil:
propostas para estruturação e
integração da abordagem no
sistema de saúde.
Genética MÉDICA na saúde
• Transição epidemiológica
• Maior sobrevida
• Novas tecnologias
• Novas estratégias de tratamento
• Qualidade de vida
Apenas laboratório
Ensino apenas
Serviços levantados
no trabalho
Serviços
levantados +
consultas em
genética clínica
(DATASUS)
2
2
9
2
11
6
Serviços levantados
+ consultas em
genética clínica +
hospitais
universitários
(DATASUS)
2
7
2
2 8
2
12
5
13
2
Ações relacionadas aos
defeitos congênitos
Rede regionalizada,
hierarquizada e funcional
Serviços de genética
Estado
Atendimento aos defeitos
congênitos
Relevância dos defeitos
congênitos
Atenção integrada
SUS
Rede regionalizada, hierarquizada
e funcional em genética clínica
SUS
• Saúde como direito universal
• Ações integradas em saúde
• Estruturação de rede
regionalizada e hierarquizada
Estruturação de rede
• Serviços existentes
– Atendimento clínico
– Laboratórios em genética clínica
– Serviços potenciais
• Relação com o SUS
• Possibilidades de integração
O conjunto de ações do SUS em torno da genética médica
através dos Programas de Agentes Comunitários de Saúde
e Saúde da Família possibilitaria estender sua atuação na
prevenção.
Exemplo: Em Angra dos Reis , mais de 50% das famílias estão
cadastradas pelo programa de Saúde da Família. Tal atividade
seria fundamental para implementar a prática do
aconselhamento genético prospectivo.
A atenção primária de saúde junto as comunidades permitiria
identificar fatores de risco associados às doenças genéticas:
Idade Materna Avançada, Consangüinidade, Agregados
Familiares para as doenças comuns, Imunização pela MMR,
Fortificação com Ácido Fólico Pré-Concepcional, Orientação de
Heterozigotos para AF e AC, e SIATs.
Abordagem integrada
“Deficiente, só a criança?”
(Alvim, 2000)
“Faça o que você pode,
com o que você tem,
onde você está.”
(Theodore Roosevelt)