Keytruda - Europa.eu

ANEXO I
RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
1
Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação
de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer
suspeitas de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, ver secção 4.8.
1.
NOME DO MEDICAMENTO
KEYTRUDA 50 mg pó para concentrado para solução para perfusão.
2.
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Um frasco para injetáveis de pó contém 50 mg de pembrolizumab.
Após reconstituição, 1 ml de solução contém 25 mg de pembrolizumab.
O pembrolizumab é um anticorpo monoclonal humanizado, antirrecetor da proteína de morte
programada-1 (PD-1) (isótopo IgG4/kappa com uma alteração de sequência estabilizadora na região
Fc) produzido em células de ovário de hamster chinês por tecnologia de ADN recombinante.
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.
3.
FORMA FARMACÊUTICA
Pó para concentrado para solução para perfusão.
Pó liofilizado branco a esbranquiçado.
4.
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1
Indicações terapêuticas
KEYTRUDA em monoterapia está indicado para o tratamento do melanoma avançado (irressecável
ou metastático) em adultos.
4.2
Posologia e modo de administração
O tratamento tem de ser iniciado e supervisionado por médicos especialistas com experiência no
tratamento de cancro.
Posologia
A dose recomendada de KEYTRUDA é de 2 mg/kg, administrada por via intravenosa, durante um
período de 30 minutos a cada 3 semanas. Os doentes devem ser tratados com KEYTRUDA até
progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Foram observadas respostas atípicas (isto é, um
aumento inicial transitório do tamanho do tumor ou aparecimento de pequenas novas lesões durante
os primeiros meses de tratamento, seguido de redução do volume tumoral). Recomenda-se a
continuação do tratamento dos doentes clinicamente estáveis com evidência inicial de progressão da
doença, até que seja confirmada a progressão da doença.
2
Atrasar doses ou interrupção definitiva (ver também secção 4.4)
Tabela 1: Normas orientadoras para suspensão ou interrupção definitiva de KEYTRUDA
Reações adversas
imunitárias
Pneumonite
Colite
Nefrite
Endocrinopatias
Gravidade
Modificação do tratamento
Pneumonite de Grau 2
Pneumonite de Grau 3 ou 4, ou
pneumonite de Grau 2 recorrente
Colite de Grau 2 ou 3
Colite de Grau 4
Nefrite de Grau 2 com
creatinina >1,5 a 3 vezes o limite
superior da normalidade (LSN)
Nefrite de Grau ≥3 com
creatinina ≥3 vezes o LSN
Hipofisite sintomática
Diabetes tipo 1 associada a
hiperglicemia de Grau> 3 (glucose
> 250 mg/dl ou > 13,9 mmol/l) ou
associada com cetoacidose
Hipertiroidismo de Grau ≥ 3
Suspender*
Interromper definitivamente
Hepatite
Suspender*
Interromper definitivamente
Suspender*
Interromper definitivamente
Suspender*
Para doentes com
endocrinopatia de Grau 3 ou
Grau 4 que melhore para
Grau 2 ou inferior, e esteja
controlada com substituição
hormonal, se indicado, pode
ser considerada a continuação
com pembrolizumab após
redução de corticosteroides, se
necessário. De outra forma o
tratamento deve ser
interrompido.
Hipotiroidismo pode ser gerido
com terapêutica de substituição
sem interrupção do tratamento.
Suspender*
Hepatite com aspartato
aminotransferase (AST) ou alanina
aminotransferase (ALT) > 3 a
5 vezes o LSN ou bilirrubina total
>1,5 a 3 vezes LSN (Grau 2)
Hepatite com AST ou ALT > 5 vezes Interromper definitivamente
o LSN ou a bilirrubina total >
3 vezes o LSN (Grau ≥ 3)
No caso de metástases no fígado com Interromper definitivamente
aumentos de Grau 2 dos valores
iniciais da AST ou ALT, hepatite
com aumentos da AST ou da ALT
≥ 50% e que dure ≥1 semana
Reações relacionadas com a perfusão Interromper definitivamente
Reações relacionadas
de Grau 3 ou 4
com a perfusão
Nota: os graus de toxicidade estão de acordo com a versão 4.0 dos critérios de terminologia comuns
para os acontecimentos adversos do National Cancer Institute (NCI-CTCAE v4).
* até que as reações adversas recuperem para Grau 0-1.
3
KEYTRUDA deve ser interrompido definitivamente:

Para toxicidade de Grau 4, exceto para endocrinopatias que são controladas com hormonas de
substituição

Se a dose de corticosteroides não poder ser reduzida para ≤10 mg de prednisona ou
equivalente por dia, em 12 semanas

Se a toxicidade relacionada com o tratamento não diminuir para Grau 0-1 dentro de
12 semanas após a última dose de KEYTRUDA

Se ocorrer pela segunda vez qualquer acontecimento com gravidade de Grau ≥ 3.
Aos doentes tratados com KEYTRUDA tem de ser dado o Cartão de Alerta do Doente e informação
sobre os riscos de KEYTRUDA (ver também o Folheto Informativo).
Populações especiais
Idosos
Não foram notificadas diferenças globais na segurança ou eficácia entre doentes idosos (≥ 65 anos)
e doentes mais jovens (< 65 anos). Não é necessário ajuste posológico nesta população.
Compromisso renal
Não é necessário ajuste posológico para doentes com compromisso renal ligeiro ou moderado.
KEYTRUDA não foi estudado em doentes com compromisso renal grave (ver secção 5.2).
Compromisso hepático
Não é necessário ajuste posológico para doentes com compromisso hepático ligeiro. KEYTRUDA
não foi estudado em doentes com compromisso hepático moderado ou grave (ver secção 5.2).
Melanoma ocular
Existem dados limitados em relação à segurança e eficácia de KEYTRUDA em doentes com
melanoma ocular (ver secção 5.1).
População pediátrica
A segurança e eficácia de KEYTRUDA em crianças com idade inferior a 18 anos não foram ainda
estabelecidas. Não existem dados disponíveis.
Modo de administração
KEYTRUDA deve ser administrado por perfusão intravenosa durante 30 minutos.
Para instruções acerca da reconstituição e diluição do medicamento antes da administração, ver
secção 6.6.
4.3
Contraindicações
Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.
4.4
Advertências e precauções especiais de utilização
Reações adversas imunitárias
A maioria das reações adversas relacionadas com o sistema imunitário que ocorreram durante o
tratamento com pembrolizumab foram reversíveis e resolvidas com a interrupção do
pembrolizumab, administração de corticosteroides e/ou cuidados de suporte. Também ocorreram
reações adversas imunitárias após a última dose de pembrolizumab.
4
Na suspeita de reações adversas imunitárias, deve ser assegurada uma avaliação adequada para
confirmar a etiologia ou excluir outras causas. Com base na gravidade da reação adversa, o
pembrolizumab deve ser suspenso e devem ser administrados corticosteroides. Após melhoria para
Grau ≤ 1, deve ser iniciada a redução dos corticosteroides e continuada durante pelo menos 1 mês.
Com base em dados limitados de estudos clínicos, em doentes cujas reações adversas imunitárias
não podem ser controladas com a utilização de corticosteroides, pode ser considerada a
administração de outros imunossupressores sistémicos.
Pembrolizumab pode ser reiniciado dentro de 12 semanas após a última dose de KEYTRUDA se a
reação adversa permanecer de Grau ≤ 1 e se a dose de corticosteroides tiver sido reduzida para
≤ 10 mg de prednisona ou equivalente por dia.
Pembrolizumab tem de ser interrompido definitivamente para qualquer reação adversa imunitária de
Grau 3 recorrente e para qualquer reação adversa imunitária de toxicidade de Grau 4, exceto para as
endocrinopatias que estão controladas com hormonas de substituição (ver secções 4.2 e 4.8).
Pneumonite imunitária
Foi notificada pneumonite em doentes a receber pembrolizumab (ver secção 4.8). Os doentes
devem ser monitorizados quanto a sinais e sintomas de pneumonite. A suspeita de pneumonite deve
ser confirmada através de exames imagiológicos e devem ser excluídas outras causas. Devem ser
administrados corticosteroides para acontecimentos de Grau ≥ 2 (dose inicial de 1 - 2 mg/kg/dia de
prednisona ou equivalente, seguido de redução lenta); pembrolizumab deve ser suspenso para
pneumonite de Grau 2, e interrompido definitivamente para pneumonite de Grau 3, Grau 4 ou
Grau 2 recorrente (ver secção 4.2). Num estudo que incluiu 550 doentes com carcinoma de pulmão
de células não pequenas (NSCLC), foi notificado um caso fatal de pneumonite.
Colite imunitária
Foi notificada colite em doentes a receber pembrolizumab (ver secção 4.8). Os doentes devem ser
monitorizados quanto a sinais e sintomas de colite e devem ser excluídas outras causas. Devem ser
administrados corticosteroides para acontecimentos de Grau ≥ 2 (dose inicial de 1 - 2 mg/kg/dia de
prednisona ou equivalente seguido de redução lenta); pembrolizumab deve ser suspenso para colite
de Grau 2 ou Grau 3, e interrompido definitivamente para colite de Grau 4 (ver secção 4.2). O risco
potencial de perfuração gastrointestinal deve ser considerado.
Hepatite imunitária
Foi notificada hepatite em doentes a receber pembrolizumab (ver secção 4.8). Os doentes devem ser
monitorizados quanto a alterações da função hepática (no início do tratamento, periodicamente
durante o tratamento e conforme indicado com base na avaliação clínica) e sintomas de hepatite e
devem ser excluídas outras causas. Devem ser administrados corticosteroides (dose inicial de 0,51 mg/kg/dia (para acontecimentos de Grau 2) e de 1-2 mg/kg/dia (para acontecimentos de Grau ≥ 3)
de prednisona ou equivalente seguido de redução lenta) e, com base na gravidade do aumento das
enzimas hepáticas, o pembrolizumab deve ser suspenso ou interrompido definitivamente (ver
secção 4.2).
Nefrite imunitária
Foi notificada nefrite em doentes a receber pembrolizumab (ver secção 4.8). Os doentes devem ser
monitorizados quanto a alterações da função renal e devem ser excluídas outras causas de disfunção
renal. Devem ser administrados corticosteroides para acontecimentos de Grau ≥ 2 (dose inicial de 12 mg/kg/dia de prednisona ou equivalente seguido de redução lenta) e, com base na gravidade do
5
aumento da creatinina, o pembrolizumab deve ser suspenso para nefrite de Grau 2 e interrompido
definitivamente para nefrite de Grau 3 ou Grau 4 (ver secção 4.2).
Endocrinopatias imunitárias
Foram observadas endocrinopatias graves, incluindo hipofisite, diabetes mellitus tipo 1,cetoacidose
diabética, hipotiroidismo e hipertiroidismo com tratamento com pembrolizumab.
No caso de endocrinopatias imunitárias pode ser necessária terapêutica hormonal de substituição
prolongada.
Foi notificada hipofisite em doentes a receber pembrolizumab (ver secção 4.8). Os doentes devem
ser monitorizados quanto a sinais e sintomas de hipofisite (incluindo hipofunção hipofisária e
insuficiência suprarrenal secundária) e devem ser excluídas outras causas. Devem ser administrados
corticosteroides para tratar a insuficiência suprarrenal secundária e outras hormonas de substituição
conforme clinicamente indicado, e pembrolizumab deve ser suspenso para hipofisite sintomática até
que o acontecimento esteja controlado com substituição hormonal. Pode ser considerada a
continuação do pembrolizumab, após redução dos corticosteroides, se necessário (ver secção 4.2). A
função hipofisária e valores hormonais devem ser monitorizados para assegurar substituição
hormonal adequada.
Foi notificada diabetes mellitus tipo 1, incluindo cetoacidose diabética, em doentes a receber
pembrolizumab (ver secção 4.8). Os doentes devem ser monitorizados para hiperglicemia ou outros
sinais e sintomas de diabetes. Deve ser administrada insulina para a diabetes tipo 1 e o
pembrolizumab deve ser suspenso em casos de hiperglicemia de Grau 3 até que seja atingido o
controlo metabólico (ver secção 4.2).
Foram notificados casos de disfunção tiroideia, incluindo hipotiroidismo, hipertiroidismo e tiroidite
em doentes a receber pembrolizumab, que podem ocorrer a qualquer altura durante o tratamento;
como tal, os doentes devem ser monitorizados quanto a alterações da função tiroideia (no início do
tratamento, periodicamente durante o tratamento e conforme indicado com base na avaliação
clínica) e sinais clínicos e sintomas de disfunção da tiroide. O hipotiroidismo pode ser gerido
sintomaticamente. O pembrolizumab deve ser suspenso para hipertiroidismo de Grau ≥ 3 até
recuperação para Grau ≤ 1. Para doentes com hipertiroidismo de Grau 3 ou de Grau 4 que
melhorem para Grau 2 ou inferior, pode ser considerada a continuação do pembrolizumab, após
redução dos corticosteroides, se necessário (ver secção 4.2 e 4.8). A função tiroideia e os valores
hormonais devem ser monitorizados para assegurar uma substituição hormonal adequada.
Outras reações adversas imunitárias
Foram notificadas as seguintes reações adversas imunitárias clinicamente significativas em doentes
a receber pembrolizumab: uveíte, artrite, miosite, pancreatite, reações cutâneas graves, síndrome
miasténica, neurite ótica, rabdomiólise, anemia hemolítica e convulsões parciais em doente com
focos inflamatórios no parênquima cerebral (ver secção 4.8).
Com base na gravidade da reação adversa, pembrolizumab deve ser suspenso e administrados
corticosteroides.
Pembrolizumab pode ser reiniciado dentro de 12 semanas após a última dose de KEYTRUDA se a
reação adversa permanecer de Grau ≤ 1 e a dose de corticosteroides tiver sido reduzida para
≤ 10 mg de prednisona ou equivalente por dia.
6
Pembrolizumab deve ser interrompido definitivamente para qualquer reação adversa imunitária de
Grau 3 recorrente e para qualquer reação adversa imunitária de toxicidade de Grau 4 (ver secções
4.2 e 4.8).
Reações relacionadas com perfusão
Foram notificadas reações graves relacionadas com perfusão em doentes a receber pembrolizumab
(ver secção 4.8). Para reações graves à perfusão, a perfusão deve ser interrompida e pembrolizumab
interrompido em definitivo (ver secção 4.2). Doentes com reação ligeira ou moderada à perfusão
podem continuar a receber o pembrolizumab com monitorização apertada; pode ser considerada
pré-medicação com antipiréticos e anti-histamínicos.
Doentes excluídos dos ensaios clínicos
Os seguintes doentes foram excluídos dos ensaios clínicos: doentes com infeção por VIH,
hepatite B ou hepatite C; com doença autoimune sistémica ativa; pneumonite anterior, história de
hipersensibilidade grave a outros anticorpos monoclonais; a receber imunossupressores; com
história de reações adversas imunitárias graves ao tratamento com ipilimumab, definidas como
qualquer toxicidade de Grau 4 ou Grau 3 necessitando tratamento com corticosteroides (>
10 mg/dia de prednisona ou equivalente) durante mais de 12 semanas. Foram ainda excluídos dos
ensaios clínicos doentes com infeções ativas sendo necessário ter a infeção tratada antes de receber
pembrolizumab. Os doentes com infeções ativas que ocorreram durante o tratamento com
pembrolizumab foram controlados com tratamento médico adequado. Doentes com compromisso
renal clinicamente significativo (creatinina > 1,5 x LSN) ou alterações hepáticas
(bilirrubina > 1,5 x LSN, ALT e AST > 2,5 x LSN na ausência de metástases hepáticas) foram
excluídos dos ensaios clínicos no início do estudo, logo, a informação é limitada em doentes com
compromisso renal grave e compromisso hepático moderado a grave.
Após consideração cuidada do aumento do risco potencial, o pembrolizumab pode ser utilizado
nestes doentes enquadrado na abordagem clínica apropriada.
Cartão de Alerta do Doente
Todos os prescritores de KEYTRUDA têm de estar familiarizados com a Informação aos Médicos e
as Normas Orientadoras de Monitorização. O prescritor tem de discutir os riscos do tratamento de
KEYTRUDA com o doente. O doente tem de receber com cada prescrição um Cartão de Alerta do
Doente.
4.5
Interações medicamentosas e outras formas de interação
Não foram realizados estudos farmacocinéticos formais de interação medicamentosa com
pembrolizumab. Não são esperadas quaisquer interações medicamentosas metabólicas dado que
pembrolizumab é eliminado da circulação através de catabolismo.
Deve evitar-se o uso de corticosteroides sistémicos ou outros imunossupressores antes de iniciar
pembrolizumab devido à sua potencial interferência com a atividade farmacodinâmica e eficácia de
pembrolizumab. No entanto, podem ser usados corticosteroides sistémicos ou outros
imunossupressores após início de pembrolizumab para tratar reações adversas imunitárias (ver
secção 4.4).
7
4.6
Fertilidade, gravidez e aleitamento
Gravidez
Não existem dados sobre a utilização de pembrolizumab em mulheres grávidas. Não foram
realizados estudos de reprodução animal com o pembrolizumab; no entanto, tem sido demonstrado
em modelos de murino de gravidez que o bloqueio da sinalização do PD-L1 perturba a tolerância ao
feto e resulta em perda fetal aumentada (ver secção 5.3). Com base no seu mecanismo de ação, estes
resultados indicam um risco potencial da administração de pembrolizumab durante a gravidez poder
causar efeitos nefastos no feto, incluindo aumento da taxa de aborto ou nado-morto. As
imunoglobulinas G4 (IgG4) humanas atravessam a barreira placentária e o pembrolizumab é uma
IgG4; como tal, o pembrolizumab tem o potencial de ser transmitido da mãe para o feto em
desenvolvimento. O pembrolizumab não deve ser utilizado durante a gravidez a não ser que a
situação clinica da mulher exija tratamento com pembrolizumab.
As mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar métodos contracetivos eficazes durante o
tratamento com pembrolizumab e até pelo menos 4 meses após a última dose de pembrolizumab.
Amamentação
Desconhece-se se o pembrolizumab é excretado no leite humano. Uma vez que se sabe que os
anticorpos podem ser excretados no leite humano, não pode ser excluído um risco para os recémnascidos/lactentes. Tem que ser tomada uma decisão sobre a interrupção definitiva da amamentação
ou a interrupção definitiva com pembrolizumab tendo em conta o benefício da amamentação para a
criança e o benefício da terapêutica para a mulher.
Fertilidade
Não existem dados clínicos sobre os possíveis efeitos do pembrolizumab na fertilidade.
Apesar de não terem sido realizados estudos de toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento com
pembrolizumab, não se verificaram efeitos relevantes nos órgãos reprodutivos femininos e
masculinos em macacos, com base nos estudos de toxicidade repetida a 1 e 6-meses (ver seção 5.3).
4.7
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Os efeitos de pembrolizumab sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são reduzidos. Foi
notificada fadiga após a administração de pembrolizumab (ver seção 4.8).
4.8
Efeitos indesejáveis
Resumo do perfil de segurança
Pembrolizumab é mais frequentemente associado com reações adversas relacionadas com o sistema
imunitário. A maioria, incluindo reações graves, resolveram-se após o início de tratamento médico
apropriado ou retirada de pembrolizumab (ver a seguir "Descrição das reações adversas
selecionadas").
A segurança do pembrolizumab foi avaliada em 1012 doentes em três doses (2 mg/kg a cada
3 semanas ou 10 mg/kg a cada 2 ou 3 semanas) em estudos clínicos. Nesta população de doentes, as
reações adversas mais frequentes (> 10%) com pembrolizumab foram diarreia (15%),
náuseas (12%), prurido (25%), erupção cutânea (25%), artralgia (13%) e fadiga (33%). A maioria
das reações adversas notificadas foram de Grau 1 ou 2 de gravidade. As reações adversas mais
graves foram as reações adversas imunitárias e reações graves relacionados com perfusão (ver
secção 4.4).
8
Lista tabelada de reações adversas
As reações adversas notificadas em mais do que um dos 1012 doentes com melanoma avançado
tratados com pembrolizumab em ensaios clínicos são apresentadas na Tabela 2. Estas reações são
apresentadas por classes de sistemas de órgãos e por frequência. As frequências são definidas como:
muito frequentes (≥ 1/10); frequentes (≥ 1/100, < 1/10); pouco frequentes (≥ 1/1.000, < 1/100);
raras (≥ 1/10.000, < 1/1.000); muito raras (< 1/10.000). Dentro de cada grupo de frequência, as
reações adversas foram apresentadas por ordem decrescente de gravidade.
Tabela 2: Reações adversas em doentes com melanoma avançado tratados com
pembrolizumab em ensaios clínicos
Infeções e infestações
Pouco frequentes
diverticulite, pneumonia, conjuntivite, herpes zóster, infeção por
Candida, gripe, infeção do trato urinário, herpes oral, nasofaringite,
foliculite
Neoplasias benignas malignas e não especificadas (incl.quistos e polipos)
Pouco frequentes
dor tumoral
Raras
acrocordão, aumento de tamanho de neoplasma
Doenças do sangue e do sistema linfático
Frequentes
anemia, trombocitopenia
Pouco frequentes
neutropenia, linfopenia, leucopenia, eosinofilia
Raras
púrpura trombocitopénica imune, anemia hemolítica, pancitopenia
Doenças do sistema imunitário
Raras
doença autoimune
Doenças endócrinas
Frequentes
hipofisite*, hipertiroidismo, hipotiroidismo
Pouco frequentes
insuficiência suprarrenal, tiroidite*
Doenças do metabolismo e da nutrição
Frequentes
apetite diminuído, desidratação
Pouco frequentes
diabetes mellitus tipo 1, hiponatremia, hipocaliemia, hiperglicemia,
hipofosfatemia, hipoalbuminemia, hipertrigliceridemia, hipocalcemia,
hipomagnesemia, hipercolesterolemia, hipercalcemia, hiperuricemia
Perturbações do foro psiquiátrico
Pouco frequentes
estado confusional*, insónia, ansiedade, diminuição da líbido,
depressão
Raras
perturbação afetiva, agitação, alucinações, transe
Doenças do sistema nervoso
Frequentes
cefaleia, disgeusia, neuropatia periférica, tonturas, parestesia
Pouco frequentes
hipostesia, letargia, neuralgia, neuropatia sensorial periférica,
hipogeusia, síndroma das pernas inquietas, hipotonia, defeito de
memória, tremor, perturbação do equilíbrio, atenção alterada,
hiperestesia, hipersónia
Raras
edema cerebral, encefalopatia, epilepsia, meningite não infeciosa,
síndrome miasténica, convulsões, disartria, crises parciais, síncope
Afeções oculares
Frequentes
olho seco
Pouco frequentes
uveíte*, dor ocular, insuficiência visual, prurido ocular, visão turva,
hipersecreção lacrimal, hiperemia ocular, irritação ocular, alteração da
cor das pestanas, fotofobia, corpos flutuantes de vítreo
9
Raras
diplopia, deficiência da visão, alteração das pálpebras,
degenerescência macular, edema periorbitário, fotopsia
Afeções do ouvido e do labirinto
Frequentes
vertigens
Raras
vertigem posicional
Cardiopatias
Pouco frequentes
derrame pericárdico, palpitações
Raras
fibrilhação auricular
Vasculopatias
Frequentes
rubor quente
Pouco frequentes
hipotensão, afrontamento, fenómeno de Raynaud
Raras
hipertensão, linfoedema, vasculite
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
Frequentes
pneumonite*, dispneia, tosse
Pouco frequentes
dor pleurítica, disfonia, síbilo, congestão nasal, dor orofaríngea,
hemoptise, tosse produtiva, respiração dolorosa, epistaxe, rinorreia,
espirro
Raras
derrame pleural, congestão das vias respiratórias
Doenças gastrointestinais
Muito frequentes
diarreia, náuseas
Frequentes
colite*, vómitos, dor abdominal*, obstipação, boca seca, distensão
abdominal
Pouco frequentes
pancreatite, disfagia, dor na boca, doença do refluxo gastro esofágico,
dispepsia, gastrite, hemorroidas, anomalia dentária, flatulência, dor
gengival, estomatite, queilite
Raras
perfuração do intestino delgado, hemorragia gastrointestinal superior,
mal-estar epigástrico, glossite, desmineralização do dente
Afeções hepatobiliares
Pouco frequentes
hepatite*, colestase
Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos
Muito frequentes
erupção cutânea*, prurido*
Frequentes
reações cutâneas graves*, vitiligo*, pele seca, eritema, eczema,
hiperidrose*, hipopigmentação da pele, alopecia
Pouco frequentes
síndrome de eritrodisestesia palmoplantar, psoríase, dermatite
acneiforme, dermatite, alterações da cor dos pelos, pápula, reação de
fotossensibilidade, anomalia da pele, lesão da pele, massa cutânea,
anomalia do crescimento dos pelos, queratose liquenoide,
descoloração da pele, hiperpigmentação da pele, eritema nodoso,
alteração da pigmentação, úlcera cutânea
Raras
acne, dermatite de contato
Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos
Muito frequentes
artralgia
Frequentes
mialgia, fraqueza muscular, dor musculosquelética*, dor nas
extremidades, dorsalgia, artrite, espasmos musculares, rigidez
musculosquelética
Pouco frequentes
miosite*, rigidez articular, tumefação articular, polimialgia reumática,
poliartrite, dor no maxilar inferior, dor óssea, dor do flanco, sinovite,
dor cervical, fasciculação e fibrilhação muscular
Raras
fascite plantar, artropatia, dor nos tendões, tendinite, tendossinovite
10
Doenças renais e urinárias
Pouco frequentes
nefrite*, insuficiência renal aguda, insuficiência renal, insuficiência
renal crónica, polaquiúria, disúria
Raras
incontinência urinária
Doenças nos órgãos genitais e da mama
Pouco frequentes
dor pélvica, disfunção eréctil, menorragia
Raras
dismenorreia, hematospermia, prurido genital, eritema escrotal
Perturbações gerais e alterações no local de administração
Muito frequentes
fadiga
Frequentes
astenia, pirexia, inflamação das mucosas, edema periférico, estado
gripal, arrepios
Pouco frequentes
edema generalizado, dor, dor torácica, inflamação, perturbação da
marcha, mal-estar torácico, intolerância a temperatura, mal-estar geral,
edema, edema facial, xerose, sensação de calor, sede
Raras
dor inflamatória, inchaço local, edema localizado, reação no local da
injeção, tumefação
Exames complementares de diagnóstico
Frequentes
aspartataminotransferase aumentada*, alaninaminotransferase
aumentada*, peso diminuído, fosfatase alcalina no sangue aumentada
Pouco frequentes
creatinafosfoquinase no sangue aumentada, gama-glutamiltransferase
aumentada, amílase aumentada, glicemia aumentada, creatininemia
aumentada, bilirrubinemia aumentada, tirotropina no sangue
diminuída, tirotropina no sangue aumentada, triiodotironina
aumentada, triglicéridos no sangue aumentados, tiroxina diminuída,
colesterolemia aumentada, tiroxina livre aumentada, transaminases
aumentadas, peso aumentado, calcemia aumentada
Raras
autoanticorpo positivo, intervalo QT prolongado (ECG), tempo parcial
de tromboplastina ativada prolongado, testosterona no sangue
diminuída, ácido úrico no sangue aumentado, proteína-C reativa
aumentada, número de eosinófilos aumentado
Complicações de
intervenções
relacionadas com lesões e
intoxicações
Frequentes
reação associada a perfusão intravenosa*
* Os termos representam um grupo de acontecimentos relacionados que descrevem uma situação médica em vez de um
acontecimento único. Hipofisite inclui hipofunção hipofisária; tiroidite inclui tiroidite autoimune, estado confusional
inclui desorientação, uveíte inclui irite e iridociclite; pneumonite inclui doença intersticial do pulmão; colite inclui colite
microscópica e enterocolite; dor abdominal inclui mal-estar abdominal, dor abdominal superior e dor abdominal inferior;
hepatite inclui hepatite autoimune; erupção cutânea inclui erupção cutânea eritematosa, erupção cutânea folicular, erupção
cutânea generalizada, erupção cutânea macular, erupção cutânea maculopapular, erupção cutânea papular, erupção
cutânea prurítica e erupção cutânea vesicular; prurido inclui urticária e prurido generalizado; reações cutâneas graves
incluem dermatite exfoliativa, eritema multiforme, erupção cutânea exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson; e prurido
de Grau ≥ 3, erupção cutânea, erupção cutânea generalizada, e erupção cutânea maculopapular; vitiligo inclui
despigmentação da pele; hiperidrose inclui suores noturnos; dor musculosquelética inclui mal-estar musculosquelético;
miosite inclui miopatia e rabdomiolise; nefrite inclui nefrite autoimune e nefrite tubulointerticial; reações relacionadas
com a perfusão incluem hipersensibilidade ao fármaco, reação anafilática, hipersensibilidade e síndrome da libertação de
citocinas.
Descrição das reações adversas selecionadas
Os dados para as seguintes reações adversas autoimunes baseiam-se em doentes que receberam
pembrolizumab em três doses (2 mg/kg a cada 3 semanas ou 10 mg/kg a cada 2 ou 3 semanas) em
11
estudos clínicos (ver secção 5.1). As normas orientadoras para a gestão destas reações adversas
estão descritas na seção 4.4.
Reações adversas imunitárias (ver secção 4.4)
Pneumonite imunitária
Ocorreu pneumonite em 26 (2,6%) doentes, incluindo casos de Grau 2 ou 3 em 9 (0,9%) e 5 (0,5%)
doentes a receber pembrolizumab, respetivamente. O tempo mediano para o início da pneumonite
foi 4,3 meses (intervalo de 2 dias a 19,3 meses). A duração mediana foi 2,8 meses (intervalo de
2 dias a 15,1 meses). A pneumonite causou interrupção definitiva de pembrolizumab em 8 (0,8%)
doentes. A pneumonite resolveu-se em 17 doentes. Pneumonite de Grau 1 e Grau 3 estavam em
curso em 8 (0,8%) e 1 (0,1%) dos doentes, respetivamente.
Colite imunitária
Ocorreu colite em 16 (1,6%) doentes, incluindo casos de Grau 2 ou 3 em 5 (0,5%) e 9 (0,9%)
doentes a receber pembrolizumab, respetivamente. O tempo mediano para o início da colite foi
4,2 meses (intervalo de 10 dias a 9,7 meses). A duração mediana foi 1,4 meses (intervalo de 4 dias a
7,2 meses). A colite causou interrupção definitiva de pembrolizumab em 6 (0,6%) doentes. A colite
resolveu-se em 15 doentes.
Hepatite imunitária
Ocorreu hepatite em 8 (0,8%) doentes, incluindo casos de Grau 2, 3 ou 4 em 2 (0,2%), 4 (0,4%) e
1 (0,1%) doentes a receber pembrolizumab, respetivamente. O tempo mediano para o início da
hepatite foi 22 dias (intervalo de 8 dias a 21,4 meses). A duração mediana foi 1,3 meses (intervalo
de 1,1 dias a 2,2 meses). A hepatite causou interrupção definitiva de pembrolizumab em 2 (0,2%)
doentes. A hepatite resolveu-se em 6 doentes.
Nefrite imunitária
Ocorreu nefrite em 4 (0,4%) doentes, incluindo casos de Grau 2, 3 ou 4 em 2 (0,2%), 1 (0,1%) e
1 (0,1%) doentes a receber pembrolizumab, respetivamente. O tempo mediano para o início da
nefrite foi 6,8 meses (intervalo de 12 dias a 12,8 meses). A duração mediana foi 1,1 meses
(intervalo de 2,1 semanas a 3,3 meses). A nefrite causou interrupção definitiva de pembrolizumab
em 1 (0,1%) doente. A nefrite resolveu-se em 3 doentes.
Endocrinopatias imunitárias
Ocorreu hipofisite em 10 (1,0%) doentes, incluindo casos de Grau 2, 3 ou 4 em 4 (0,4%), 3 (0,3%) e
1 (0,1%) doentes a receber pembrolizumab, respetivamente. O tempo mediano para o início da
hipofisite foi 1,5 meses (intervalo de 1 dia a 6,5 meses). A duração mediana foi 3,4 meses (intervalo
de 0,8 semanas a 12,7 meses). A hipofisite causou a interrupção definitiva de pembrolizumab em
4 (0,4%) doentes. A hipofisite resolveu-se em 4 doentes, 2 com sequelas.
Ocorreu hipertiroidismo em 24 (2,4%) doentes, incluindo casos de Grau 2 ou 3 em 4 (0,4%) e
2 (0,2%) doentes a receber pembrolizumab, respetivamente. O tempo mediano para o início do
hipertiroidismo foi 1,4 meses (intervalo de 1 dia a 21,9 meses). A duração mediana foi 1,8 meses
(intervalo de 1,4 semanas a 12,8 meses). O hipertiroidismo causou a interrupção definitiva do
pembrolizumab em 2 (0,2%) doentes. O hipertiroidismo resolveu-se em 19 (79%) doentes.
Ocorreu hipotiroidismo em 75 (7,4%) doentes, incluindo casos de Grau 3 em 1 (0,1%) doente a
receber pembrolizumab. O tempo mediano para o início do hipotiroidismo foi 3,5 meses (intervalo
de 5 dias a 18,9 meses). A duração mediana foi 7,9 meses (intervalo de 6 dias a 24,3 meses).
12
Nenhum doente interrompeu definitivamente o pembrolizumab por hipotiroidismo. O
hipotiroidismo resolveu-se em 9 (12%) doentes.
Imunogenicidade
Em estudos clínicos realizados, que incluíram 997 doentes tratados com pembrolizumab na dose de
2 mg/kg a cada 3 semanas ou 10 mg/kg a cada duas ou três semanas, um (0,4%) de 268 doentes
avaliados teve teste positivo para anticorpos emergentes de tratamento com pembrolizumab. Neste
caso único, demonstrou-se serem anticorpos neutralizadores de pembrolizumab sem consequências
clínicas aparentes.
No subgrupo de 334 doentes tratados com pembrolizumab na dose de 2 mg/kg a cada 3 semanas,
nenhum dos 220 doentes avaliados tiveram teste positivo relativo a anticorpos emergentes de
tratamento com pembrolizumab.
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante,
uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento.
Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através
do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.
4.9
Sobredosagem
Não existe informação de sobredosagem com pembrolizumab.
Em caso de sobredosagem, os doentes têm de ser cuidadosamente monitorizados quanto a sinais ou
sintomas de reações adversas e instituído tratamento sintomático adequado.
5.
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Medicamentos antineoplásicos, anticorpos monoclonais, código ATC:
L01XC18
Mecanismo de ação
KEYTRUDA é um anticorpo que se liga ao recetor da proteína de morte programada-1 (PD-1) e
bloqueia a sua interação com os ligandos PD-L1 e PD-L2. O recetor PD-1 é um regulador negativo
da atividade dos linfócitos-T que se demonstrou estar envolvido no controlo da resposta imunitária
dos linfócitos-T. KEYTRUDA potencia a resposta dos linfócitos-T, incluindo a resposta
antitumoral, através do bloqueio da ligação do PD-1 ao PD-L1 e PD-L2, que são expressos em
células apresentadoras do antigénio e podem ser expressas por tumores ou outras células no
microambiente tumoral.
Eficácia e segurança clínicas
KEYNOTE-002: Ensaio controlado em doentes com melanoma tratados previamente com
ipilimumab
A segurança e eficácia do pembrolizumab foram avaliadas no estudo KEYNOTE-002, um estudo
multicêntrico, controlado, de tratamento do melanoma avançado em doentes previamente tratados
com ipilimumab e com mutação BRAF V600, um inibidor BRAF ou MEK. Os doentes foram
13
distribuídos aleatoriamente (1:1:1) para receber pembrolizumab numa dose de 2 (n=180) ou
10 mg/kg (n=181) a cada 3 semanas ou quimioterapia (n=179; incluindo dacarbazina,
temozolomida, carboplatina, paclitaxel ou carboplatina + paclitaxel). Foram excluídos do estudo
doentes com doença autoimune ou a fazer imunossupressores; outros critérios de exclusão foram
história de reações adversas graves ou potencialmente fatais relacionadas com a imunidade
associadas ao tratamento com ipilimumab, definidas como qualquer toxicidade de Grau 4 ou
toxicidade de Grau 3 requerendo tratamento com corticosteroides (> 10 mg/dia de prednisona ou
dose equivalente) durante mais do que 12 semanas; reações adversas em curso ≥ Grau 2 de
tratamento prévio com ipilimumab; hipersensibilidade grave anterior a outros anticorpos
monoclonais; história de pneumonite ou doença pulmonar intersticial; infeção por VIH, hepatite B
ou hepatite C e ECOG PS ≥2.
Os doentes foram tratados com pembrolizumab até progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
Os doentes com evidência inicial de progressão da doença clinicamente estáveis foram autorizados
a permanecer em tratamento até confirmação de progressão da doença. A avaliação da resposta
tumoral foi realizada às 12 semanas, depois a cada 6 semanas até à semana 48, e cada 12 semanas
daí em diante. Os doentes em quimioterapia que sofreram progressão da doença após a primeira
avaliação da doença agendada, verificada de forma independente, puderam mudar de grupo de
tratamento e passar a receber 2 mg/kg ou 10 mg/kg de pembrolizumab a cada 3 semanas em regime
de dupla ocultação.
Dos 540 doentes, 61% eram do sexo masculino, 43% tinha idade ≥ 65 anos (a idade mediana foi de
62 anos [intervalo 15-89]) e 98% eram caucasianos. Oitenta e dois por cento tinham estádio M1c,
73% tinha recebido pelo menos dois e 32% três ou mais tratamentos sistémicos prévios para
melanoma avançado. Quarenta e cinco por cento tinham ECOG PS de 1, 40% tinham LDH elevada
e 23% tinham mutação BRAF.
Os parâmetros de avaliação primária de eficácia foram sobrevivência livre de progressão
(progression free survival, PFS; como avaliado pela revisão Integrated Radiology and Oncology
Assessment [IRO] usando os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos [RECIST],
versão 1.1) e sobrevivência global (overall survival, OS). Os parâmetros de avaliação secundária de
eficácia foram taxa de resposta global (ORR) e duração da resposta. A Tabela 3 resume os
principais parâmetros de eficácia em doentes previamente tratados com ipilimumab e a curva de
Kaplan-Meier para a PFS é mostrada na Figura 1. Ambos os grupos de pembrolizumab foram
superiores à quimioterapia para PFS e não houve diferença entre as doses de pembrolizumab. Os
dados de OS não estavam ponderados no momento da análise PFS. Não se demonstrou diferença
estatisticamente significativa entre pembrolizumab e a quimioterapia na análise preliminar da OS,
que não foi ajustada para os efeitos potenciais de confundimento do crossover. Dos doentes
aleatorizados para o braço da quimioterapia, 48% cruzaram e, subsequentemente, receberam
tratamento com pembrolizumab.
14
Tabela 3: Resposta ao pembrolizumab 2 mg/kg ou 10 mg/kg a cada 3 semanas em doentes com
melanoma irressecável ou metastático no KEYNOTE-002
Parâmetro de avaliação
PFS
Número (%) de doentes com
acontecimento
Taxa de risco* (95% IC)
Valor-p†
Mediana em meses (95% IC)
OS
Número (%) de doentes com
acontecimento
Taxa de risco* (95% IC)
Valor-p†
Melhor resposta global
ORR % (95% IC)
Resposta completa %
Resposta parcial %
Duração da resposta
Mediana em meses (intervalo)
% em curso
*
†
Pembrolizumab
2 mg/kg a cada 3
semanas
n=180
Pembrolizumab
10 mg/kg a cada 3
semanas
n=181
Quimioterapia
129 (72%)
126 (70%)
155 (87%)
0,57 (0,45; 0,73)
<0,0001
2,9 (2,8; 3.8)
0,50 (0,39; 0,64)
<0,0001
2,9 (2,8; 4,7)
----2,7 (2,5; 2,8)
73 (41%)
69 (38%)
78 (44%)
0,88 (0,64; 1,22)
0,2294
0,78 (0,56; 1,08)
0,0664
-----
21% (15; 28)
2%
19%
25% (19; 32)
3%
23%
4% (2; 9)
0%
4%
Não alcançado
(1,4+; 11,5+)
87%
Não alcançado
(1,2+; 11,1+)
80%
8.5
(1,6+; 9,5)
63%
n=179
Taxa de risco (pembrolizumab em comparação com a quimioterapia) com base no modelo de risco proporcional Cox
estratificado
Com base no teste Log rank estratificado
15
Figure 1: Curva de Kaplan-Meier para a sobrevivência livre de progressão por grupo de
tratamento no KEYNOTE-002 (população intenção de tratar)
100
Braço de tratamento
Sobrevivência livre de progressão (%)
90
Pembrolizumab 10 mg/kg
a cada 3 semanas
Pembrolizumab 2 mg/kg
a cada 3 semanas
Quimioterapia
80
70
taxa de PFS a Taxa de PFS a
HR
6 Meses
9 Meses (95% IC) valor-p
38%
29%
0,50
<0,0001
(0,39; 0,64)
34%
24%
0,57
<0,0001
(0,45; 0,73)
16%
8%
60
50
40
30
20
10
0
0
2
4
8
10
12
14
15
9
4
5
4
2
1
2
1
Tempo em meses
Número em risco
Pembrolizumab 10 mg/kg:
Pembrolizumab 2 mg/kg:
Quimioterapia:
6
181
180
179
158
153
128
82
74
43
55
53
22
39
26
15
KEYNOTE-001: Estudo aberto em doentes com melanoma naïves e previamente tratados com
ipilimumab
A segurança e a eficácia de pembrolizumab em doentes com melanoma avançado foram avaliadas
num estudo aberto, não controlado, KEYNOTE-001. A eficácia foi avaliada em 276 doentes a partir
de duas coortes definidas, uma que incluiu doentes previamente tratados com ipilimumab (e com
mutação BRAF V600, inibidor MEK ou BRAF) e o outro que incluiu doentes sem tratamento
prévio com ipilimumab. Os doentes foram distribuídos aleatoriamente para receber pembrolizumab
na dose de 2 mg/kg a cada 3 semanas ou 10 mg/kg a cada 3 semanas. Os doentes foram tratados
com pembrolizumab até progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Os doentes com evidência
inicial de progressão da doença clinicamente estáveis foram autorizados a permanecer em
tratamento até à confirmação da progressão da doença. Os critérios de exclusão foram semelhantes
aos de KEYNOTE-002.
Dos 89 doentes a receber 2 mg/kg de pembrolizumab previamente tratados com ipilimumab, 53%
eram do sexo masculino, 33% tinham idade ≥ 65 anos e a idade mediana foi de 59 anos (intervalo
18-88). Apenas dois doentes não eram caucasianos. Oitenta e quatro por cento tinham estádio M1c
e 8% dos doentes tinham história de metástases cerebrais. Setenta e oito por cento tinham recebido
pelo menos dois e 35% dos doentes três ou mais tratamentos sistémicos prévios para o melanoma
avançado. Foram notificadas mutações BRAF em 13% da população do estudo. Todos os doentes
com tumores com mutação BRAF foram tratados previamente com um inibidor BRAF.
Dos 51 doentes a receber 2 mg/kg de pembrolizumab, sem tratamento prévio com ipilimumab, 63%
eram do sexo masculino, 35% tinham idade ≥ 65 anos, sendo a idade mediana 60 anos (intervalo
16
35-80). Apenas um doente não era caucasiano. Sessenta e três por cento tinham estádio M1c e 2%
dos doentes tinham história de metástases cerebrais. Quarenta e cinco por cento não tinham
recebido terapêutica anterior para melanoma avançado. Foram notificadas mutações BRAF em
20 (39%) doentes. Entre os doentes com tumores com mutação BRAF, 10 (50%) tinham sido
tratados previamente com um inibidor BRAF.
Os parâmetros de avaliação primária de eficácia foram a ORR avaliada por revisão independente
usando RECIST 1.1. Os parâmetros de avaliação secundária de eficácia foram a taxa de controlo da
doença (DCR; incluindo resposta completa, resposta parcial e doença estável), duração da resposta,
PFS e OS. A resposta do tumor foi avaliada em intervalos de 12 semanas. A Tabela 4 resume as
principais medidas de eficácia em doentes, naïves ou previamente tratados com ipilimumab, a
receber pembrolizumab na dose recomendada.
Tabela 4: Resposta ao pembrolizumab 2 mg/kg a cada 3 semanas em doentes com melanoma
irressecável ou metastático no KEYNOTE-001
Parâmetro de avaliação
Melhor resposta global* por
IRO†
ORR %, (95% IC)
Resposta completa
Resposta parcial
Taxa de Controlo da Doença %‡
Duração da resposta§
Mediana em meses (intervalo)
% em curso
PFS
Mediana em meses (95% IC)
PFS aos 6 meses
OS
Mediana em meses (95% IC)
OS aos 12 meses
*
†
‡
§
¶
#
Pembrolizumab 2 mg/kg a
cada 3 semanas em doentes
previamente tratados com
ipilimumab
n=89
Pembrolizumab 2 mg/kg a
cada 3 semanas em doentes
sem tratamento prévio com
ipilimumab
n=51
25% (16; 35)
3%
21%
49%
33% (21; 48)
10%
24%
49%
Não alcançada
(2,8+; 14,3+)
86%¶
Não alcançada
(1,6+; 13,8+)
82%#
4,9 (2,8; 8.3)
43%
5,5 (2,8; 14,0)
50%
Não alcançada
(11; não disponível)
60%
Não alcançada
(14; não disponível)
72%
Inclui doentes sem doença mensurável por um radiologista independente nos valores iniciais
IRO = Radiologia integrada e avaliação por oncologista utilizando o RECIST 1.1
Com base na melhor resposta da doença estável ou melhoria
Com base em doentes com resposta confirmada por revisão independente, com início na data em que a resposta foi
registada primeiro; n= 22 para doentes previamente tratados com ipilimumab; n=17 para doentes sem tratamento
prévio com ipilimumab
Respondedores foram acompanhados por um período mínimo de 12 meses após o início da terapêutica
Respondedores foram acompanhados por um período mínimo de 15 meses após o início da terapêutica
Os resultados dos doentes previamente tratados com ipilimumab (n=84) e sem tratamento prévio
com ipilimumab (n=52) que receberam 10 mg/kg de pembrolizumab a cada 3 semanas foram
idênticos aos observados em doentes que receberam 2 mg/kg de pembrolizumab a cada 3 semanas.
17
KEYNOTE-006: Ensaio controlado em doentes com melanoma sem tratamento prévio com
ipilimumab
A segurança e eficácia do pembrolizumab foram avaliadas no estudo KEYNOTE-006, estudo de
Fase III, multicêntrico, controlado, de tratamento do melanoma avançado em doentes sem
tratamento prévio com ipilimumab. Os doentes foram distribuídos aleatoriamente (1:1:1) para
receber pembrolizumab na dose de 10 mg/kg a cada 2 (n=279) ou 3 semanas (n=277) ou
ipilimumab (n=278). Não era obrigatório que doentes com melanoma com mutação BRAF V600E
tivessem recebido previamente tratamento com um inibidor BRAF.
Os doentes foram tratados com pembrolizumab até progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
Doentes clinicamente estáveis com evidência inicial da progressão da doença foram autorizados a
permanecer em tratamento até confirmação de progressão da doença. A avaliação da resposta
tumoral foi realizada às 12 semanas, depois a cada 6 semanas até à semana 48, seguido por cada
12 semanas daí em diante.
Dos 834 doentes, 60% eram do sexo masculino, 44% tinham idade ≥ 65 anos (a idade mediana foi
de 62 anos [intervalo 18-89]) e 98% eram caucasianos. Sessenta e cinco por cento dos doentes
tinham estádio M1c, 9% tinham história de metástases cerebrais, 66% não tinham recebido
terapêuticas prévias enquanto 34% tinham recebido uma terapêutica prévia. Trinta e um por cento
tinham ECOG PS de 1, 69% tinham ECOG PS de 0 e 32% tinham LDH elevada. Foram notificadas
mutações BRAF em 302 (36%) doentes. Entre os doentes com tumores com mutação BRAF, 139
(46%) tinham sido previamente tratados com um inibidor de BRAF.
Os parâmetros de avaliação primária de eficácia foram OS e PFS, como avaliados pelo IRO usando
o RECIST, versão 1.1. A Tabela 5 resume os principais parâmetros de eficácia com base em dados
do relatório de resultados inicial, e as curvas de Kaplan-Meier são mostrados nas Figuras 2 e 3.
18
Tabela 5: Resposta a pembrolizumab 10 mg/kg a cada 2 ou 3 semanas em doentes com
melanoma avançado sem tratamento prévio com ipilimumab no KEYNOTE-006*
Parâmetro de avaliação
OS
Número (%) de doentes com
evento
Taxa de risco† (95% IC)
Valor-p‡
Mediana em meses (95% IC)
PFS
Número (%) de doentes com
evento
Taxa de risco† (95% IC)
Valor-p‡
Mediana em meses (95% IC)
Melhor resposta global
ORR % (95% IC)
Resposta completa %
Resposta parcial %
Pembrolizumab
10 mg/kg a cada
3 semanas
n=277
Pembrolizumab
10 mg/kg a cada
2 semanas
n=279
Ipilimumab
92 (33%)
85 (30%)
112 (40%)
0,69 (0,52; 0,90)
0,00358
Não alcançada
(NA; NA)
0,63 (0,47; 0,83)
0,00052
Não alcançada
(NA; NA)
----Não alcançada
(13; NA)
157 (57%)
157 (56%)
188 (68%)
0,58 (0,47; 0,72)
<0,00001
4,1 (2,9; 6.9)
0,58 (0,46; 0,72)
<0,00001
5,5 (3,4; 6,9)
----2,8 (2,8; 2,9)
33% (27, 39)
6%
27%
34% (28, 40)
5%
29%
12% (8, 16)
1%
10%
*
n=278
Com base nos dados do relatório de resultados inicial
Taxa de risco† (pembrolizumab em comparação com ipilimimab) com base no modelo de risco proporcional Cox
estratificado
‡
Com base no teste Log rank estratificado
NA = Não disponível
†
19
Figura 2: Curva de Kaplan-Meier para a sobrevivência global por grupo de tratamento no
KEYNOTE-006 (população intenção de tratar)
100
Sobrevivência global (%)
90
80
70
60
50
40
Braço de tratamento
30
Pembrolizumab 10 mg/kg
a cada 2 semanas
Pembrolizumab 10 mg/kg
a cada 3 semanas
Ipilimumab
20
10
taxa OS a
HR
12 meses
(95% IC)
valor-p
74%
0,63
0,00052
(0,47; 0,83)
68%
0,69
0,00358
(0,52; 0,90)
58%
0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
Tempo em meses
Número em risco
Pembrolizumab 10 mg/kg a cada 2 semanas: 279
Pembrolizumab 10 mg/kg a cada 3 semanas: 277
266
248
233
219
212
177
67
19
0
266
251
238
215
202
158
71
18
0
278
242
212
188
169
157
117
51
17
0
Ipilimumab:
Sobrevivência livre de progressão (%)
Figura 3: Curva de Kaplan-Meier para a sobrevivência livre de progressão por grupo de
tratamento no KEYNOTE-006 (população intenção de tratar)
120
110
100
Braço de tratamento
Taxa de PFS a Taxa de PFS a HR
6 meses
9 meses (95% IC) valor-p
47%
40%
0,58
<0,00001
(0,46; 0,72)
46%
42%
0,58
<0,00001
(0,47; 0,72)
Pembrolizumab 10 mg/kg
a cada 2 semanas
Pembrolizumab 10 mg/kg
a cada 3 semanas
90
80
70
60
Ipilimumab
27%
50
40
30
20
10
0
0
2
4
6
8
10
12
14
Tempo em meses
Número em risco
Pembrolizumab 10 mg/kg a cada 2 semanas: 279
231
147
98
49
7
2
0
Pembrolizumab 10 mg/kg a cada 3 semanas: 277
235
133
95
53
7
1
1
278
186
88
42
18
2
0
0
Ipilimumab:
20
Análise da subpopulação
Estado da mutação BRAF
Foi efetuada uma análise do subgrupo de KEYNOTE-002 em doentes que eram BRAF wild type
(n=415; 77%) ou com mutação BRAF e tratamento prévio com inibidor BRAF (n=125; 23%). As
HRs de PFS (pembrolizumab agrupado [2 mg/kg ou 10 mg/kg a cada 3 semanas] vs. quimioterapia)
foram de 0,51 (IC de 95%: 0,41; 0,65) para BRAF wild type e 0,56 (IC de 95%: 0,37; 0,85) com
mutação BRAF e tratamento prévio com inibidor BRAF. As HRs de PFS para pembrolizumab
2 mg/kg a cada 3 semanas vs. quimioterapia foram de 0,51 (IC de 95%: 0,39; 0,67) para BRAF wild
type e 0,74 (IC de 95%: 0,46; 1,18) com mutação BRAF com tratamento prévio com inibidor
BRAF. As HRs de OS para pembrolizumab agrupado vs. quimioterapia foram de 0,83 (IC de 95%:
0,60; 1,15) para BRAF wild type e 0,82 (IC de 95%: 0,47; 1,43) com mutação BRAF com
tratamento prévio com inibidor BRAF. As HRs de OS para pembrolizumab 2 mg/kg a cada
3 semanas vs. quimioterapia foram de 0,80 (IC de 95%: 0,55; 1,18) para BRAF wild type e 1,03 (IC
de 95%: 0,55; 1,91) com mutação BRAF com tratamento prévio com inibidor BRAF. A ORR para
pembrolizumab agrupado e pembrolizumab 2 mg/kg a cada 3 semanas vs. quimioterapia foi 27% e
25% vs. 6% para BRAF wild type e 12% e 9% vs. 0% com mutação BRAF com tratamento prévio
com inibidor BRAF.
Foi efetuada uma análise do subgrupo de KEYNOTE-006 de doentes que eram BRAF wild type
(n=525; 63%), com mutação BRAF sem tratamento prévio com inibidor BRAF (n=163; 20%) e
com mutação BRAF com tratamento prévio com inibidor BRAF (n=139; 17%). As Taxas de risco
(HRs) de PFS (pembrolizumab agrupado [10 mg/kg a cada 2 ou 3 semanas] vs. ipilimumab) foram
de 0,57 (IC de 95%: 0,45; 0,73) para BRAF wild type, 0,50 (IC de 95%: 0,32; 0,77 ) com mutação
BRAF sem tratamento prévio com inibidor BRAF, e 0,73 (IC de 95%: 0,48; 1,11) com mutação
BRAF com tratamento prévio com inibidor BRAF. As Taxas de Risco de OS para pembrolizumab
agrupado vs. ipilimumab foram 0,61 (IC de 95%: 0,46; 0,82) para BRAF wild type, 0,69 (IC de
95%: 0,33; 1,45) com mutação BRAF sem tratamento anterior com inibidor BRAF e 0,75 (IC de
95%: 0,45; 1,26) com mutação BRAF com tratamento prévio com inibidor BRAF. A ORR para
pembrolizumab agrupado vs. ipilimumab foi de 34% vs. 13% para BRAF wild type, 41% vs. 13%
com mutação BRAF sem tratamento anterior com inibidor BRAF e 21% vs. 6% com mutação
BRAF com tratamento prévio com inibidor BRAF.
Estado PD-L1
Foi efetuada uma análise do subgrupo do KEYNOTE-002 em doentes com PD-L1 positivo
(proporção de pontuação Allred ≥ 2 representando expressão PD-L1 na membrana em ≥ 1% das
células tumorais) vs. PD-L1 negativos (proporção de pontuação Allred de 0 ou 1). A expressão de
PD-L1 foi testada retrospetivamente por método de ensaio de imuno-histoquímica com o anticorpo
anti PD-L1 22C3. Entre os doentes que foram avaliados para expressão do PD-L1 (78%), 69%
(n=291) eram PD-L1 positivos e 31% (n=130) eram PD-L1 negativos. A HRs de PFS
(pembrolizumab agrupado [2 mg/kg ou10 mg/kg a cada 3 semanas] vs. quimioterapia) foram
0,52 (IC de 95%: 0,39; 0,68) para doentes PD-L1 positivos e 0,60 (IC de 95%: 0,38; 0,94) para
doentes PD-L1 negativos. A HRs de PFS para pembrolizumab 2 mg/kg a cada 3 semanas vs.
quimioterapia foram 0,54 (IC de 95%: 0,39; 0,75) para doentes PD-L1 positivos e 0,89 (IC de 95%:
0,53; 1,50) para doentes PD-L1 negativos. As HRs de OS para pembrolizumab agrupado vs.
quimioterapia foram 0,82 (IC de 95%: 0,55; 1,23) para os doentes PD-L1 positivos e 0,77 (IC de
95%: 0,43; 1,37) para doentes PD-L1 negativos. As HRs de OS para pembrolizumab 2 mg/kg a
cada três semanas vs. quimioterapia foram 0,93 (IC de 95%: 0,58; 1,49) para os doentes PD-L1
positivos e 1,19 (IC de 95%: 0,58; 2,46) para doentes PD-L1 negativos. Os ORRs para o grupo do
pembrolizumab agrupado e pembrolizumab 2 mg/kg a cada 3 semanas vs.quimioterapia foram de
21
26% e 23% vs. 4% para os doentes PD-L1 positivos e 15% e 11% vs. 8% para os doentes PD-L1
negativos.
Foi efetuada uma análise de subgrupo de KEYNOTE-006 em doentes que eram PD-L1 positivos
(n=671; 80%) vs. doentes PD-L1 negativos (n=150; 18%). Entre os doentes que foram avaliados
para expressão do PD-L1 (98%), 82% eram PD-L1 positivos e 18% eram PD-L1 negativos. A HRs
de PFS (pembrolizumab agrupado [10 mg/kg a cada 2 ou 3 semanas] vs. ipilimumab) foram
0,53 (IC de 95%: 0,43; 0,65) para doentes PD-L1 positivos e 0,73 (IC de 95%: 0,47; 1,11) para
doentes PD-L1 negativos. As HRs de OS para pembrolizumab agrupado vs. ipilimumab foram
0,56 (IC de 95%: 0,43; 0,73) para os doentes PD-L1 positivos e 0,95 (IC de 95%: 0,56; 1,62) para
doentes PD-L1 negativos. Os ORRs para o grupo do pembrolizumab agrupado vs. grupo do
ipilimumab foram de 37% vs. 12% para os doentes PD-L1 positivos e 18% vs. 11% para os doentes
PD-L1 negativos.
Melanoma ocular
Em 20 doentes com melanoma ocular incluídos no KEYNOTE-001, não foram notificadas
respostas objetivas; foi notificada doença estável em 6 doentes.
População pediátrica
A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos
estudos com pembrolizumab em um ou mais subgrupos da população pediátrica em todas as
condições incluídas na categoria de neoplasias malignas (exceto sistema nervoso, tecido linfoide e
hematopoiético) (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).
5.2
Propriedades farmacocinéticas
A farmacocinética do pembrolizumab foi estudada em 1139 doentes com melanoma ou carcinoma
irressecável ou metastático que receberam doses num intervalo de 1 a 10 mg/kg a cada 2 ou
3 semanas.
Absorção
Pembrolizumab é administrado por via intravenosa e, como tal, está imediata e completamente
biodisponível.
Distribuição
Consistente com uma distribuição extravascular limitada, o volume de distribuição do
pembrolizumab no estado estacionário é pequeno (~8.1 l; CV: 22%). Como esperado para um
anticorpo, o pembrolizumab não se liga às proteínas plasmáticas de forma específica.
Biotransformação
Pembrolizumab é catabolizado através de vias não específicas; o metabolismo não contribui para a
sua depuração.
Eliminação
A depuração sistémica da pembrolizumab é ~ 0,2 l/dia (CV: 41%) e o tempo de semivida terminal
(t½) é de ~ 26 dias (CV: 43%).
Linearidade/não linearidade
A exposição ao pembrolizumab, expressa pela concentração máxima (Cmax) ou pela área sob a
curva de tempo de concentração no plasma (AUC) aumentou proporcionalmente dentro de intervalo
da dose para a eficácia. Após a administração de doses repetidas, verificou-se que a depuração de
22
pembrolizumab era independente do tempo e a acumulação sistémica foi aproximadamente 2,1
vezes quando administrada a cada 3 semanas. As concentrações de pembrolizumab perto do estado
estacionário foram alcançadas às 18 semanas; a Cmin média às 18 semanas foi de aproximadamente
22 mcg/ml, com uma dose de 2 mg/kg a cada 3 semanas.
Populações especiais
Os efeitos de várias covariáveis sobre a farmacocinética do pembrolizumab foram avaliados em
análises de farmacocinética de população. A depuração de pembrolizumab aumentou com o
aumento do peso corporal; as diferenças resultantes de exposição são adequadamente tratadas pela
administração com base em mg/kg. Os seguintes fatores não tiveram efeito clinicamente importante
na depuração de pembrolizumab: idade (intervalo de 15-94 anos), sexo, compromisso renal ligeiro
ou moderado, compromisso hepático ligeiro e carga tumoral. O efeito da raça não pôde ser avaliado
devido a dados disponíveis limitados em grupos étnicos não caucasianos.
Compromisso renal
O efeito do compromisso renal sobre a depuração do pembrolizumab foi avaliado em análises de
farmacocinética de população em doentes com compromisso renal ligeiro ou moderado, em
comparação com doentes com função renal normal. Não foram encontradas diferenças clinicamente
importantes na depuração do pembrolizumab entre doentes com compromisso renal ligeiro ou
moderado e doentes com função renal normal. Pembrolizumab não foi estudado em doentes com
compromisso renal grave.
Compromisso hepático
O efeito do compromisso hepático sobre a depuração de pembrolizumab foi avaliado em análises de
farmacocinética da população em doentes com compromisso hepático ligeiro (conforme definido
utilizando os critérios de disfunção hepática do US National Cancer Institute) em comparação com
doentes com função hepática normal. Não foram encontradas diferenças clinicamente importantes
na depuração de pembrolizumab entre doentes com compromisso hepático ligeiro e função hepática
normal. Pembrolizumab não foi estudado em doentes com compromisso hepático moderado ou
grave (ver secção 4.2).
5.3
Dados de segurança pré-clínica
A segurança do pembrolizumab foi avaliada em estudos de toxicidade de dose repetida de 1 mês e
6 meses em macacos cinamolgos administrados com doses IV de 6, 40 ou 200 mg/kg uma vez por
semana no estudo de 1 mês e uma vez a cada duas semanas no estudo de 6 meses, seguido de um
período sem tratamento de 4 meses. Não foram observados achados de importância toxicológica e o
nível sem efeitos adversos observados (NOAEL) em ambos os estudos foi ≥ 200 mg/kg, o que é
19 vezes a exposição em seres humanos com a dose mais elevada testada clinicamente (10 mg/kg).
Não foram realizados estudos de reprodução animal com pembrolizumab. Pensa-se que a via do PD1/PD-L1 está envolvida na manutenção de tolerância ao feto ao longo da gravidez. Tem sido
demonstrado em modelos de murino de gravidez que o bloqueio do PD-L1 perturba a tolerância ao
feto e resulta em aumento da perda fetal. Estes resultados indicam o risco potencial da administração
de KEYTRUDA durante a gravidez poder causar lesões ao feto, incluindo aumento da taxa de aborto
ou de nado-morto.
Não foram realizados estudos de fertilidade com pembrolizumab. Em estudos de toxicidade de dose
repetida de 1 mês e 6 meses em macacos, não foram observados efeitos relevantes nos órgãos
reprodutores masculinos e femininos; no entanto, muitos dos animais nestes estudos não eram
sexualmente maduros.
23
6.
INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1
Lista dos excipientes
L-histidina
Cloridrato de L-histidina mono-hidratado
Sacarose
Polissorbato 80
6.2
Incompatibilidades
Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros
medicamentos exceto os mencionados na secção 6.6.
6.3
Prazo de validade
Frasco para injetáveis fechado
18 meses
Após reconstituição
A estabilidade química e física da solução reconstituída e diluída em utilização foi demonstrada
durante 24 horas à temperatura ambiente (igual ou inferior a 25°C). Do ponto de vista
microbiológico, o produto deve ser utilizado imediatamente. Não congelar a solução reconstituída
ou diluída. Se não for utilizado imediatamente, os tempos e condições de conservação antes da
utilização são da responsabilidade do utilizador e não devem ser superiores a um total de 24 horas.
Esta retenção de 24 horas pode incluir até 6 horas à temperatura ambiente (igual ou inferior a
25°C); qualquer tempo de espera adicional deve ser realizado entre 2°C-8°C. Se os frascos para
injetáveis e/ou sacos intravenosos estiverem refrigerados, permitir que atinjam a temperatura
ambiente antes de usar.
6.4
Precauções especiais de conservação
Conservar no frigorífico (2°C- 8°C).
Condições de conservação do medicamento após reconstituição ou diluição, ver secção 6.3.
6.5
Natureza e conteúdo do recipiente
Frasco para injetáveis de vidro tipo I de 15 ml, fechado com uma rolha cinzenta de bromobutilo e
um selo de alumínio com uma capsula flip-off de cor abacate, contendo 50 mg de pembrolizumab.
Cada embalagem contém um frasco para injetáveis.
6.6
Precauções especiais de eliminação e manuseamento
Preparação e administração

Antes da reconstituição, o frasco para injetáveis do pó liofilizado pode estar fora do
frigorífico (temperatura igual ou inferior a 25°C) até 24 horas.
24








Adicionar asseticamente 2,3 ml de água para injetáveis para obter uma solução a 25 mg/ml
(pH 5,2-5,8) de KEYTRUDA.
Para evitar a formação de espuma, verter a água ao longo das paredes do frasco e não
diretamente sobre o pó liofilizado.
Rodar lentamente o frasco para permitir a reconstituição do pó liofilizado. Aguardar até
5 minutos para as bolhas se dissiparem. Não agitar o frasco para injetáveis.
Os medicamentos de uso parentérico devem ser inspecionados visualmente antes da
administração relativamente a partículas e descoloração. KEYTRUDA reconstituído é uma
solução transparente a ligeiramente opalescente, incolor a amarelo pálido. Rejeite o frasco
para injetáveis se forem observadas partículas visíveis.
Extrair o volume necessário até 2 ml (50 mg) de KEYTRUDA e transferir para um saco
intravenoso contendo cloreto de sódio a 0,9% ou glucose 5% para preparar uma solução
diluída com uma concentração final entre 1 a 10 mg/ml. Misturar a solução diluída por
inversão suave.
A estabilidade química e física da solução reconstituída e diluída em utilização foi
demonstrada durante 24 horas à temperatura ambiente (igual ou inferior a 25°C). Do ponto de
vista microbiológico, o produto deve ser utilizado imediatamente. Não congelar a solução
reconstituída ou diluída. Se não for utilizado imediatamente, os tempos e condições de
conservação antes da utilização são da responsabilidade do utilizador e não devem ser
superiores a um total de 24 horas. Esta retenção de 24 horas pode incluir até 6 horas à
temperatura ambiente (igual ou inferior a 25°C); qualquer tempo de espera adicional deve ser
realizado entre 2°C-8°C. Se os frascos para injetáveis e/ou sacos intravenosos estiverem
refrigerados, permitir que atinjam a temperatura ambiente antes de usar. Administrar a
solução para perfusão intravenosa durante 30 minutos, utilizando uma linha de perfusão de
0,2 a 5µm, estéril, não pirogénia, com baixa ligação às proteínas ou adicionar no filtro.
Não coadministrar outros medicamentos através da mesma linha de perfusão.
KEYTRUDA é para utilização única. Rejeitar qualquer porção não utilizada deixada no
frasco.
Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as
exigências locais.
7.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road
Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Reino Unido
8.
NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/15/1024/001
9.
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
25
10.
DATA DA REVISÃO DO TEXTO
Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência
Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.
26
ANEXO II
A.
FABRICANTE DA SUBSTÂNCIA ATIVA DE ORIGEM BIOLÓGICA
E FABRICANTE RESPONSÁVEL PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE
B.
CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS AO FORNECIMENTO
E UTILIZAÇÃO
C.
OUTRAS CONDIÇÕES E REQUISITOS DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
D.
CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS À UTILIZAÇÃO
SEGURA E EFICAZ DO MEDICAMENTO
27
A
FABRICANTE DA SUBSTÂNCIA ATIVA DE ORIGEM BIOLÓGICA E
FABRICANTE RESPONSÁVEL PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE
Nome e endereço do fabricante da substância ativa de origem biológica
MedImmune, LLC Frederick Manufacturing Center (FMC)
633/636/660 Research Court Frederick
MD 21703-8619, Estados Unidos da América
Nome e endereço do fabricante responsável pela libertação do lote
Schering-Plough Labo NV
Industriepark 30, Heist-op-den-Berg
B-2220, Bélgica
B.
CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS AO FORNECIMENTO E
UTILIZAÇÃO
Medicamento de receita médica restrita, de utilização reservada a certos meios especializados (ver
anexo I: Resumo das Características do Medicamento, secção 4.2).
C.
OUTRAS CONDIÇÕES E REQUISITOS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO
NO MERCADO

Relatórios Periódicos de Segurança
O Titular da Autorização de Introdução no Mercado deverá apresentar relatórios periódicos de
segurança para este medicamento de acordo com os requisitos estabelecidos na lista Europeia de
datas de referência (lista EURD), tal como previsto nos termos do n.º 7 do artigo 107.º-C da
Diretiva 2001/83/CE. Esta lista encontra-se publicada no portal europeu de medicamentos.
D.
CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS À UTILIZAÇÃO SEGURA E
EFICAZ DO MEDICAMENTO

Plano de Gestão do Risco (PGR)
O Titular da AIM deve efetuar as atividades e as intervenções de farmacovigilância requeridas e
detalhadas no PGR apresentado no Módulo 1.8.2. da Autorização de Introdução no Mercado, e
quaisquer atualizações subsequentes do PGR acordadas.
Deve ser apresentado um PGR atualizado:
 A pedido da Agência Europeia de Medicamentos
 Sempre que o sistema de gestão do risco for modificado, especialmente como resultado da
receção de nova informação que possa levar a alterações significativas no perfil benefício-risco
ou como resultado de ter sido atingido um objetivo importante (farmacovigilância ou
minimização do risco).
28
Se a apresentação de um relatório periódico de segurança (RPS) coincidir com a atualização de um
PGR, ambos podem ser apresentados ao mesmo tempo.

Medidas adicionais de minimização do risco
Antes do lançamento de KEYTRUDA, em cada Estado Membro, o Titular da Autorização de
Introdução no Mercado (AIM) deve acordar com as Autoridades Nacionais Competentes o
conteúdo e formato do progama educacional, incluindo os meios de comunicação, modalidades de
distribuição e quaiquer outros aspectos do programa.
O programa educacional tem o objectivo de aumentar a sensibilização sobre os potenciais:

acontecimentos adversos mediados pelo sistema imunitário

reações relacionadas com a perfusão
associados com a utilização de KEYTRUDA, como os gerir e como aumentar a sensibilização dos
doentes e/ou dos seus cuidadores para os sinais e sintomas relevantes para o
reconhecimento/identificação precoce desses acontecimentos adversos.
O Titular da AIM deve assegurar que em cada Estado Membro onde o KEYTRUDA está
comercializado, todos os profissionais de saúde e doentes/cuidadores possíveis de prescrever e
utilizar KEYTRUDA tenham acesso a/recebam o seguinte pacote educacional:

Material educacional para os médicos

Material educacional para os doentes
O Material educacional para os médicos deve incluir:

O Resumo das Características do Medicamento

Brochura de perguntas e respostas frequentes para os Profissionais de Saúde
A Brochura de Perguntas Frequentes para os Profissionais de Saúde deve incluir os seguintes
elementos chave:
Lista das reações adversas imunitárias (RAim) importantes e os seus sintomas incluindo precauções
e tratamento, de acordo com a secção 4.4 do Resumo das Características do Medicamento (RCM):
o
Hipofisite imunitária (incluindo hipofunção hipofisária e insuficiência suprarrenal
secundária)
o
Pneumonite imunitária
o
Disturbios imunitários da tiróide (incluindo hipotiroidismo e hipertiroidismo)
o
Uveíte imunitária
o
Colite imunitária
o
Pancreatite imunitária
o
Hepatite imunitária
o
Diabetes Mellitus Tipo 1 imunitária
o
Miosite imunitária
o
Nefrite imunitária
o
Reações cutâneas graves imunitárias
o
Reações adversas relacionadas com a perfusão

Informação sobre como minimizar as questões de segurança através de monitorização e
gestão adequada

Lembrete para que seja efetuada a distribuição da Brochura de Informação para o Doente e
cartão de alerta para o doente.
O material educational para o doente deve incluir:
29


Brochura de Informação para o Doente
Cartão de alerta para o doente
A Brochura de Informação para o Doente e cartão de alerta para o doente devem incluir os
seguintes elementos-chave:

Descrição dos principais sinais e sintomas das RAim e a importância de as comunicar ao
médico assistente imediatamente se os sintomas aparecerem

A importância de não tentar automedicar qualquer destes sintomas sem consultar primeiro o
profissional de saúde responsável

A importância de andar sempre com o Cartão de Alerta do Doente e de o mostrar em todas as
visitas médicas a todos os outros profissionais de saúde que não o prescritor (p.ex., os
profissionais de saúde das urgências). O Cartão relembra os doentes dos sintomas
importantes que devem ser comunicados imediatamente ao médico/enfermeiro. Também
contém espaço para incluir os detalhes de contacto do médico assistente e para alertar os
outros médicos que o doente está a fazer tratamento com KEYTRUDA.

Obrigação de concretizar as medidas de pós-autorização
O Titular da Autorização de Introdução no Mercado deverá completar, dentro dos prazos indicados,
as seguintes medidas:
30
Descrição
1. Estudo de eficácia pós-autorização (PAES): O Titular da AIM deve
submeter o relatório final para o estudo P002: Estudo de Fase II,
Aleatorizado do MK-3475, versus Quimioterapia em Doentes com
Melanoma Avançado – Relatório Final do Estudo
2. Estudo de eficácia pós-autorização (PAES): O Titular da AIM deve
submeter o relatório final para o estudo P006: Estudo de Fase III,
Multicêntrico, Aleatorizado, Controlado, Três-Braços, para avaliar a
Segurança e Eficácia de dois Regimes Posológicos do MK-3475 em
Comparação com o Ipilimumab em Doentes com Melanoma Avançado –
Relatório Final do Estudo
3. Estudo de eficácia pós-autorização (PAES): De forma a confirmar os
beneficios nos subgrupos com mutação BRAF V600 e PD-L1 negativos na
dose recomendada, o Titular da AIM deve fornecer análises atualizadas do
Estudo P001 e P002:
 Dados de eficácia atualizados em subgrupos comparando 2 vs 10 mg/kg
Q3W da análise final do P002.
 Dados de eficácia em subgrupos comparando a dose 2 vs 10 mg/kg Q3W
do P001, usando a data de corte de 18-Out-2014 das Partes B2 e D do
P001 por valor da dose.
4. O valor dos biomarcadores para prever a eficácia de pembrolizumab deve ser
mais explorado, especificamente:
Embora o PD-L1 seja preditivo de resposta em doentes com melanoma
avançado, foram observadas respostas duráveis em doentes PD-L1
negativos. Devem ser investigados outros biomarcadores para além da
expressão do PD-L1 por IHC (p.ex., PD-L2, assinatura de ARN, etc.)
preditivos da eficácia do pembrolizumab em conjunto com mais informação
quanto ao padrão de expressão de PD-L1 obtido nos estudos de melanoma
em curso (P001, P002 e P006):
 Comparação entre determinação de PD-L1 por IHC de tecidos em arquivo
vs recém-obtidos
 Comparação de IHC para PD-L1 entre tecido tumoral pré e pós-tratamento
 Dados sobre assinatura genética e ARN Nanostring
 Determinação por IHC de PD-L2
 Dados sobre perfil serológico de ARN e proteómico
 Dados sobre o perfil das celulas imunes (sangue periférico)
31
Data limite
1Q 2017
1Q 2017
1Q 2017
3Q 2015
1Q 2017
ANEXO III
ROTULAGEM E FOLHETO INFORMATIVO
32
A. ROTULAGEM
33
INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDÁRIO
EMBALAGEM EXTERIOR
1.
NOME DO MEDICAMENTO
KEYTRUDA 50 mg pó para concentrado para solução para perfusão
pembrolizumab
2.
DESCRIÇÃO DA(S) SUBSTÂNCIA(S) ATIVA(S)
Um frasco para injetáveis de pó contém 50 mg de pembrolizumab. Após reconstituição, 1 ml de
solução contém 25 mg de pembrolizumab.
3.
LISTA DOS EXCIPIENTES
Excipientes: L-histidina, cloridrato de L-histidina mono-hidratado, polissorbato 80, sacarose.
4.
FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO
pó para concentrado para solução para perfusão
1 frasco para injetáveis
5.
MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO
Via intravenosa.
Para utilização única.
Consultar o folheto informativo antes de utilizar.
6.
ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO
FORA DA VISTA E DO ALCANCE DAS CRIANÇAS
Manter fora da vista e do alcance das crianças.
7.
OUTRAS ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO
8.
PRAZO DE VALIDADE
EXP
34
Os frascos para injetáveis reconstituídos e/ou os sacos intravenosos diluídos podem ser conservados
por um período cumulativo até 24 horas no frigorífico (2°C - 8°C).
9.
CONDIÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO
Conservar no frigorífico (2°C - 8°C).
10.
CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO À ELIMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NÃO
UTILIZADO OU DOS RESÍDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE
APLICÁVEL
11.
NOME E ENDEREÇO DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO
MERCADO
Merck Sharp and Dohme Limited
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Reino Unido
12.
NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/15/1024/001 (1 frasco para injetáveis)
13.
NÚMERO DO LOTE
Lot
14.
CLASSIFICAÇÃO QUANTO À DISPENSA AO PÚBLICO
Medicamento sujeito a receita médica.
15.
INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃO
16.
INFORMAÇÃO EM BRAILLE
Foi aceite a justificação para não incluir a informação em Braille
35
INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR EM PEQUENAS UNIDADES DE
ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
FRASCO PARA INJETÁVEIS
1.
NOME DO MEDICAMENTO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO
KEYTRUDA 50 mg pó para concentrado para solução para perfusão
pembrolizumab
IV
2.
MODO DE ADMINISTRAÇÃO
3.
PRAZO DE VALIDADE
EXP
4.
NÚMERO DO LOTE
Lot
5.
CONTEÚDO EM PESO, VOLUME OU UNIDADE
6.
OUTRAS
36
B. FOLHETO INFORMATIVO
37
Folheto informativo: Informação para o doente
KEYTRUDA 50 mg pó para concentrado para solução para perfusão
pembrolizumab
Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação
de nova informação de segurança. Poderá ajudar, comunicando quaisquer efeitos secundários que
tenha. Para saber como comunicar efeitos secundários, veja o final da secção 4.
Leia com atenção todo este folheto antes de lhe ser administrado este medicamento, pois
contém informação importante para si.
Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o ler novamente.
É importante que mantenha o Cartão de Alerta consigo durante o tratamento.
Caso ainda tenha dúvidas, fale com o seu médico.
Se tiver quaisquer efeitos secundários, incluindo possíveis efeitos secundários não indicados
neste folheto, fale com o seu médico. Ver secção 4.
O que contém este folheto:
1.
O que é KEYTRUDA e para que é utilizado
2.
O que precisa de saber antes de lhe ser administrado KEYTRUDA
3.
Como lhe é administrado KEYTRUDA
4.
Efeitos secundários possíveis
5.
Como conservar KEYTRUDA
6.
Conteúdo da embalagem e outras informações
1.
O que é KEYTRUDA e para que é utilizado
KEYTRUDA contém a substância ativa pembrolizumab, uma proteína que funciona ajudando o seu
sistema imunitário a lutar contra o seu cancro.
KEYTRUDA é utilizado em adultos para tratar um tipo de cancro da pele chamado melanoma que
se disseminou ou que não pode ser retirado por cirurgia.
2.
O que precisa de saber antes de lhe ser administrado KEYTRUDA
Não lhe deve ser administrado KEYTRUDA:
se tem alergia ao pembrolizumab ou a qualquer outro componente deste medicamento
(indicados na secção 6 “Conteúdo da embalagem e outras informações”). Fale com o seu
médico se não tem a certeza.
Advertências e precauções
Fale com o seu médico ou enfermeiro antes de lhe ser administrado KEYTRUDA.
Antes de lhe ser administrado KEYTRUDA, informe o seu medico se:
tem uma doença autoimune (uma situação em que o organismo ataca as suas próprias células)
tem pneumonia ou inflamação dos pulmões (chamada pneumonite)
lhe foi anteriormente administrado ipilimumab, outro medicamento para o tratamento do
melanoma, e teve efeitos secundários graves por causa desse medicamento
teve uma reação alérgica a outras terapêuticas com anticorpos monoclonais
38
-
tem ou teve infeção viral crónica do fígado, incluindo hepatite B (VHB) ou hepatite C (VHC)
tem infeção pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH) ou síndrome da imunodeficiência
adquirida (SIDA)
tem lesões no fígado ou teve um transplante de fígado
tem lesões nos rins ou teve um transplante de rim
Quando lhe é administrado KEYTRUDA, pode ter alguns efeitos secundários graves.
Se tem algum dos seguintes efeitos, fale ou consulte o seu médico imediatamente. O seu médico
pode dar-lhe outros medicamentos para prevenir complicações mais graves e reduzir os seus
sintomas. O seu médico pode suspender a próxima dose de KEYTRUDA ou parar o seu tratamento
com KEYTRUDA.
inflamação dos pulmões: Sinais e sintomas podem incluir falta de ar, dor no peito ou tosse
inflamação dos intestinos: Sinais e sintomas podem incluir diarreia ou mais movimentos dos
intestinos que o habitual, fezes negras, pegajosas, como alcatrão ou fezes com sangue ou
muco, sensibilidade ou dor grave no estômago, náuseas, vómitos
inflamação do fígado: Sinais e sintomas podem incluir náuseas ou vómitos, sentir menos
fome, dor no lado direito do estômago, amarelecimento da pele ou da parte branca dos olhos,
urina escura ou hemorragias ou aparecimento de nódoas negras mais frequente do que o
normal
inflamação dos rins: Sinais e sintomas podem incluir alterações na quantidade ou cor da urina
inflamação das glândulas endócrinas (especialmente a tiroide, hipófise e as suprarrenais):
Sinais e sintomas podem incluir batimento rápido do coração, perda de peso, aumento da
sudorese, aumento de peso, perda de cabelo, sensação de frio, prisão de ventre, voz mais
grave, dores musculares, tonturas ou desmaios, dores de cabeça que são persistentes ou dor
de cabeça que não é habitual
diabetes tipo 1: Sinais e sintomas podem incluir sentir mais fome ou sede do que o habitual,
necessidade de urinar com mais frequência ou perda de peso
inflamação dos olhos: Sinais e sintomas podem incluir alterações na visão
inflamação nos músculos: Sinais e sintomas podem incluir dor muscular ou fraqueza
inflamação do pâncreas: Sinais e sintomas podem incluir dor no abdómen (na zona do
estômago), náuseas e vómitos
inflamação da pele: Sinais e sintomas podem incluir erupção da pele
reações à perfusão: Sinais e sintomas podem incluir falta de ar, comichão ou erupção da pele,
tonturas ou febre
Crianças e adolescentes
KEYTRUDA não deve ser utilizado em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos.
Outros medicamentos e KEYTRUDA
Informe o seu médico
Se estiver a tomar outros medicamentos que tornam fraco o seu sistema imunitário. Como
exemplo podemos incluir os corticosteroides, tais como a prednisona. Estes medicamentos
podem interferir com o efeito de KEYTRUDA. No entanto, uma vez que esteja a ser tratado
com KEYTRUDA, o seu médico poderá dar-lhe corticosteroides para diminuir os efeitos
secundários que poderá ter com KEYTRUDA.
Se estiver a tomar, tiver tomado recentemente ou se vier a tomar outros medicamentos.
Gravidez
Se está grávida não pode utilizar KEYTRUDA a não ser que o seu médico o tenha
especificamente recomendado.
Se está grávida, se pensa estar grávida ou planeia engravidar, consulte o seu médico.
39
-
KEYTRUDA pode causar danos ou morte ao seu feto.
Se é uma mulher com potencial para engravidar, tem de utilizar métodos contracetivos
eficazes durante o tratamento com KEYTRUDA e durante pelo menos 4 meses após a última
dose.
Amamentação
Se está a amamentar, informe o seu médico.
Não amamente enquanto lhe estiver a ser administrado KEYTRUDA.
Não se sabe se o KEYTRUDA passa para o leite materno.
Condução de veículos e utilização de máquinas
Não conduza ou utilize máquinas após lhe ter sido administrado KEYTRUDA a menos que tenha
certeza que se está a sentir bem. O cansaço e a fraqueza são efeitos secundários muito frequentes do
KEYTRUDA. Isto pode afetar a sua capacidade de conduzir ou utilizar máquinas.
3.
Como lhe é administrado KEYTRUDA
KEYTRUDA ser-lhe-á administrado num hospital ou numa clínica sob a supervisão de um médico
com experiência.
KEYTRUDA ser-lhe-á administrado pelo seu médico através de uma perfusão na veia (IV)
durante cerca de 30 minutos, a cada 3 semanas.
O seu médico irá determinar quantos tratamentos necessita.
Que dose de KEYTRUDA lhe será administrada?
A dose recomendada é de 2 mg de pembrolizumab por quilograma de peso corporal.
Caso se tenha esquecido da consulta para a administração do KEYTRUDA
Fale com o seu médico imediatamente para reagendar a sua consulta.
É muito importante que não falhe nenhuma dose deste medicamento.
Se parar de receber KEYTRUDA
Parar o tratamento pode parar o efeito do medicamento. Não pare o tratamento com KEYTRUDA a
não ser que tenha discutido este assunto com o seu médico.
Caso ainda tenha dúvidas sobre o seu tratamento, fale com o seu médico.
Vai também encontrar esta informação no Cartão de Alerta do Doente que lhe foi dado pelo seu
médico. É importante que guarde este Cartão de Alerta e o mostre ao seu acompanhante ou
cuidadores.
4.
Efeitos secundários possíveis
Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos secundários, embora estes não
se manifestem em todas as pessoas.
Quando lhe é administrado KEYTRUDA, pode ter alguns efeitos secundários graves. Ver secção 2.
Os seguintes efeitos secundários foram comunicados em ensaios clínicos:
40
Muito frequentes (podem afetar mais do que 1 em 10 pessoas)
diarreia; náuseas
comichão; erupção na pele
dor nas articulações
sensação de cansaço
Frequentes (podem afetar até 1 em 10 pessoas)
diminuição no número de plaquetas (aparecimento mais fácil de nódoas negras ou
hemorragias)
sentir menos fome; perda de peso; alteração no sentido do paladar
desidratação; boca seca
dor de cabeça
dormência; formigueiro
fraqueza nas mãos e pés
olho seco
tonturas ou sensação de andar à roda
afrontamentos
tosse; falta de ar
inchaço; dor de estômago; prisão de ventre; vómitos
perda de cabelo; manchas de pele que perderam a cor; pele seca; comichão na pele; suor
excessivo
erupção com descamação e vermelhidão da pele, por vezes com bolhas, que pode incluir
descamação generalizada da pele
dor nas articulações com inchaço; dor nas costas; espasmos musculares; fraqueza, dor,
rigidez, moinhas ou sensibilidade muscular; dor nos braços ou nas pernas
cansaço ou fraqueza não habituais; arrepios; doença tipo gripe; febre
inchaço nos braços ou nas pernas
inflamação das mucosas (p.ex., a mucosa da boca ou da garganta)
diminuição no número de glóbulos vermelhos do sangue
aumento dos valores das enzimas do fígado no sangue
inflamação dos pulmões ou dos intestinos; problemas nas glândulas incluindo a tiroide e
hipófise
reação relacionada com a perfusão do medicamento
Pouco frequentes (pode afetar até 1 em 100 pessoas)
inflamação do fígado, rins, pâncreas ou olhos
diabetes tipo 1
conjuntivite; zona; infeção fúngica; infeção do trato urinário; herpes da boca; infeção das
raízes do cabelo
resultados anormais de análises ao sangue
sensação de confusão; dificuldades em adormecer; ansiedade; diminuição do desejo sexual;
depressão
diminuição da sensibilidade; diminuição da sensibilidade nos braços ou pernas; síndrome das
pernas inquietas; diminuição da memória; tremor; distúrbios de atenção; aumento da
sensibilidade; dormência, formigueiro e alteração da coloração nos dedos das mãos e dos pés
quando expostos ao frio; intolerância à temperatura; problemas na marcha
dor nos olhos, irritação, comichão ou vermelhidão; visão turva ou diminuída; alterações na
visão; aumento das lágrimas; descoloração das pestanas; sensibilidade desconfortável à luz
líquido à volta do coração; batimento cardíaco irregular; pressão arterial baixa
problemas com a voz; pieira; hemorragia nasal; pingo excessivo do nariz; espirros; inchaço
da face
41
-
-
dificuldade a engolir; dor na boca; tosse com sangue; hemorroidas; problemas dentários;
gases intestinais; feridas na boca; inflamação dos lábios
ducto biliar bloqueado
vermelhidão, inchaço e/ou dor nas palmas das mãos e/ou solas dos pés; problema tipo acne
da pele; alteração na coloração do cabelo; pequenas saliências, altos ou feridas na pele;
aumento da sensibilidade da pele ao sol; crescimento de pele grossa, por vezes escamosa;
saliências vermelhas sob a pele causadas por inflamação; alterações no crescimento do cabelo
dor no cancro; dor nos ossos; dor no pescoço; dor no maxilar
insuficiência renal; dificuldade em urinar
dor pélvica; disfunção erétil; período abundante
Comunicação de efeitos secundários
Se tiver quaisquer efeitos secundários, incluindo possíveis efeitos secundários não indicados neste
folheto, fale com o seu médico. Também poderá comunicar efeitos secundários diretamente através
do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V. Ao comunicar efeitos secundários,
estará a ajudar a fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.
5.
Como conservar KEYTRUDA
Manter este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.
Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso na embalagem exterior e no rótulo
do frasco para injetáveis após EXP. O prazo de validade corresponde ao último dia do mês
indicado.
Conservar no frigorífico (2°C a 8°C).
A estabilidade química e física da solução reconstituída e diluída em utilização foi demonstrada
durante 24 horas à temperatura ambiente (igual ou inferior a 25°C). Do ponto de vista
microbiológico, o produto deve ser utilizado imediatamente. Não congelar a solução reconstituída
ou diluída. Se não for utilizado imediatamente, os tempos e condições de conservação antes da
utilização são da responsabilidade do utilizador e não devem ser superiores a um total de 24 horas.
Esta espera de 24 horas pode incluir até 6 horas à temperatura ambiente (igual ou inferior a 25°C);
qualquer tempo de espera adicional deve ser realizado entre 2°C-8°C.
Não conserve qualquer porção não utilizada da solução de perfusão para reutilização. Qualquer
medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.
6.
Conteúdo da embalagem e outras informações
Qual a composição de KEYTRUDA
A substância ativa é o pembrolizumab. Cada frasco para injetáveis contém 50 mg de
pembrolizumab.
Após reconstituição, 1 ml de solução contém 25 mg de pembrolizumab.
Os outros componentes são L-histidina, cloridrato de L-histidina mono-hidratado, sacarose e
polissorbato 80.
42
Qual o aspeto de KEYTRUDA e conteúdo da embalagem
KEYTRUDA é um pó liofilizado branco a esbranquiçado.
Está disponível em embalagens contendo um frasco de vidro.
Titular da Autorização de Introdução no Mercado
Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road
Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Reino Unido
Fabricante
Schering-Plough Labo NV
Industriepark 30
B-2220 Heist-op-den-Berg
Bélgica
Para quaisquer informações sobre este medicamento, queira contactar o representante local do
Titular da Autorização de Introdução no Mercado:
België/Belgique/Belgien
MSD Belgium BVBA/SPRL
Tél/Tel: 0800 38 693 (+32(0)27766211)
[email protected]
Lietuva
UAB Merck Sharp & Dohme
Tel. + 370 5 278 02 47
[email protected]
България
Мерк Шарп и Доум България ЕООД
Тел.: +359 2 819 3737
[email protected]
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium BVBA/SPRL
Tél/Tel: 0800 38 693 (+32(0)27766211)
[email protected]
Česká republika
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
Tel: +420 233 010 111
[email protected]
Magyarország
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +36 1 888 5300
[email protected]
Danmark
MSD Danmark ApS
Tlf: + 45 4482 4000
[email protected]
Malta
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
[email protected]
Deutschland
MSD SHARP & DOHME GMBH
Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 2612)
[email protected]
Nederland
Merck Sharp & Dohme BV
Tel: 0800 9999000
(+31 23 5153153)
[email protected]
Eesti
Merck Sharp & Dohme OÜ
Tel.: +372 6144 200
[email protected]
Norge
MSD (Norge) AS
Tlf: +47 32 20 73 00
[email protected]
43
Ελλάδα
MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε.
Τηλ: +30 210 98 97 300
[email protected]
Österreich
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044
[email protected]
España
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
Tel: +34 91 321 06 00
[email protected]
Polska
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 22 549 51 00
[email protected]
France
MSD France
Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40
Portugal
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tel: +351 21 4465700
[email protected]
Hrvatska
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Tel: + 385 1 6611 333
[email protected]
România
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: +40 21 529 29 00
[email protected]
Ireland
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
[email protected]
Slovenija
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.
Tel: +386 1 5204 201
[email protected]
Ísland
Vistor hf.
Sími: + 354 535 7000
Slovenská republika
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Tel: +421 2 58282010
[email protected]
Italia
MSD Italia S.r.l.
Tel: +39 06 361911
[email protected]
Suomi/Finland
MSD Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 804 650
[email protected]
Κύπρος
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Τηλ.: 800 00 673 (+357 22866700)
[email protected]
Sverige
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
Tel: +46 77 5700488
[email protected]
Latvija
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Tel: + 371 67364224
[email protected]
United Kingdom
Merck Sharp & Dohme Limited
Tel: +44 (0) 1992 467272
[email protected]
Este folheto foi revisto pela última vez em
Outras fontes de informação
44
Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência
Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.
45
A informação que se segue destina-se apenas aos profissionais de saúde:
Preparação e administração

Antes da reconstituição, o frasco para injetáveis do pó liofilizado pode estar fora do
frigorífico (temperaturas iguais ou inferiores a 25°C) até 24 horas.

Adicionar asseticamente 2,3 ml de água para injetáveis para obter uma solução a 25 mg/ml
(pH 5,2-5,8) de KEYTRUDA.

Para evitar a formação de espuma, verter a água ao longo das paredes do frasco para
injetáveis e não diretamente sobre o pó liofilizado.

Rodar lentamente o frasco para permitir a reconstituição do pó liofilizado. Aguardar até
5 minutos para as bolhas se dissiparem. Não agitar o frasco para injetáveis.

Os medicamentos de uso parentérico devem ser inspecionados visualmente antes da
administração relativamente a partículas e descoloração. KEYTRUDA reconstituído é uma
solução transparente a ligeiramente opalescente, incolor a amarelo pálido. Rejeitar o frasco
para injetáveis se forem observadas partículas visíveis.

Extrair o volume necessário até 2 ml (50 mg) de KEYTRUDA e transferir para um saco
intravenoso contendo cloreto de sódio a 0,9% ou glucose 5% para preparar uma solução
diluída com uma concentração final entre 1 a 10 mg/ml. Misturar a solução diluída por
inversão suave.

A estabilidade química e física da solução reconstituída e diluída em utilização foi
demonstrada durante 24 horas à temperatura ambiente (igual ou inferior a 25°C). Do ponto de
vista microbiológico, o produto deve ser utilizado imediatamente. Não congelar a solução
reconstituída ou diluída. Se não for utilizado imediatamente, os tempos e condições de
conservação antes da utilização são da responsabilidade do utilizador e não devem ser
superiores a um total de 24 horas. Esta retenção de 24 horas pode incluir até 6 horas à
temperatura ambiente (igual ou inferior a 25°C); qualquer tempo de espera adicional deve ser
realizado entre 2°C-8°C. Se os frascos para injetáveis e/ou sacos intravenosos estiverem
refrigerados, atinjir a temperatura ambiente antes de usar. Administrar a solução para
perfusão intravenosa durante 30 minutos, utilizando uma linha de perfusão de 0,2 a 5 µm,
estéril, não pirogénia, com baixa ligação às proteínas ou adicionar no filtro.

Não coadministrar outros medicamentos através da mesma linha de perfusão.

KEYTRUDA é para utilização única. Rejeitar qualquer porção não utilizada deixada no
frasco.
Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as
exigências locais.
46