Dinâmica evolutiva dos genes do complexo NADPH oxidase do

56º Congresso Brasileiro de Genética
Resumos do 56º Congresso Brasileiro de Genética • 14 a 17 de setembro de 2010
Casa Grande Hotel Resort • Guarujá • SP • Brasil
www.sbg.org.br - ISBN 978-85-89109-06-2
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Dinâmica evolutiva dos genes do complexo NADPH
oxidase do fagócito e inferências sobre seleção natural
Machado, M1; Redondo, R1; Chanock, S2; Tarazona-Santos, E1
Departamento de Biologia Geral, Universidade Federal de Minas Gerais
National Cancer Institute (NCI), National Institutes of Health (NIH), US
[email protected]
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Palavras-chave: NADPH oxidase, Granulomatosa crônica, SNP, seleção natural, PAML.
A NADPH oxidase do fagócito é um complexo enzimático responsável pela explosão respiratória que desempenha
um papel crítico na resposta imune inata. Ela catalisa a redução do oxigênio molecular para O2- gerando espécies
reativas de oxigênio (ROS) responsáveis pela atividade microbicida dos fagócitos. Esse complexo enzimático
inclui duas subunidades membranares, gp91-phox e p22-phox (codificadas por CYBB e CYBA) e três subunidades
citoplasmáticas, p40-phox, p47-phox e p67-phox (codificados por NCF4, NCF1 e NCF2). Mutações nestes genes
podem resultar na doença Granulomatosa Crônica, uma imunodeficiência primária e polimorfismos comuns
podem determinar variações sutis na expressão ou função desses genes, contribuindo tanto para doenças
infecciosas como a tuberculose e a malária bem como para fenótipos inflamatórios, tais como a doença de
Crohn. O objetivo desse trabalho é inferir se o padrão de diversidade dos genes da NADPH oxidase do fagócito
refletem a ação de diferentes tipos de seleção natural imposta por patógenos durante a evolução dos mamíferos
e dos humanos. Para isso, analisamos as regiões codificantes de CYBB, CYBA, NCF2 e NCF4 em 11 espécies de
mamíferos e utilizamos o método de máxima verossimilhança implementado no software PAML para estimar o
parâmetro ω (razão de substituições sinônimas e não-sinônimas) em diferentes domínios e códons específicos.
Considerando a escala temporal dos mamíferos, as regiões codificantes dos genes CYBA, NCF2 e NCF4 têm
evoluído impulsionadas por uma combinação de diferentes níveis de seleção purificadora com poucos códons
sob evolução quase neutra em NCF2 (ω = 0.809) e NCF4 (ω = 1.159). Porém, nosso resultado mais surpreendente
diz respeito à evolução do CYBB, o componente mais crítico para a integridade da explosão respiratória, como
evidenciado por mais de 70% dos pacientes com granulomatosa crônica que tem mutações nesse gene. Durante
a evolução dos mamíferos, os episódios de seleção natural adaptativa têm impulsionado a evolução do CYBB e
quase todos esses eventos estão concentrados na pequena porção extracelular da proteína. Curiosamente, não
há explicação funcional evidente para essa observação, o que deve promover estudos estruturais e funcionais
para entender a sua base biológica. Entretanto, a proximidade desses episódios inferidos de seleção natural
positiva para sítios de glicosilação da gp91 é notável, considerando a importância da glycome na imunidade.
Apoio financeiro: CNPq, CAPES, FAPEMIG, NIH-USA