avaliação do revestimento gastrorresistente de cápsulas

OLIVEIRA et al., 2016
JCBS, v. 1, n. 3, p. 68-72, 2016
AVALIAÇÃO DO REVESTIMENTO GASTRORRESISTENTE DE CÁPSULAS
MANIPULADAS EM FARMÁCIAS MAGISTRAIS
OLIVEIRA, Caroliny Guimarães1; SANTOS, Maria Paula Prizon Theodoro²; ALVES, Paulo André de Lacerda³;
ABDALLA, Douglas Reis4; FAJARDO, Emanuella Francisco5
1 Bacharel em Biomedicina, Faculdade de Talentos Humanos, Uberaba (MG), e-mail: [email protected]
2 Mestre em Ciências Biológicas – Farmacologia (UNESP), Professora Área da Saúde, Faculdade de Talentos Humanos, Uberaba (MG), email: [email protected]
3 Mestre em Ciências da Saúde – Enfermagem Psiquiátrica (USP-RP), Professor Área da Saúde, Faculdade de Talentos Humanos, Uberaba (MG), e-mail: [email protected]
4 Doutor em Ciências da Saúde (UFTM) e Ciências Médicas (University of Antwerp), Professor Área da Saúde, Faculdade de Talentos Humanos, Uberaba (MG), e-mail:
[email protected]
5 Mestre em Medicina Tropical e Infectologia (UFTM), Professora Área da Saúde, Faculdade de Talentos Humanos, Uberaba (MG), email: [email protected]
Data de submissão: 15 de dezembro de 2015
Aceito na versão final: 05 de fevereiro de 2016.
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RESUMO: Introdução: cápsulas resistentes ao trato gastrintestinal são frequentemente usadas com diversos propósitos,
estas cápsulas promovem eficácia farmacológica e farmacocinética de substâncias que são instáveis em meio ácido ou
protegem a mucosa gástrica de substâncias que provocam irritação. O diclofenaco de sódio é um anti-inflamatório não –
esteroide, que por ser muito utilizado, despertou o interesse no setor magistral para sua manipulação. Porém o fármaco é
irritante para a mucosa gástrica, havendo necessidade de se empregar substâncias capazes de proteger o meio gástrico.
Objetivo: O objetivo deste trabalho foi avaliar o revestimento gastrorresistente de cápsulas de medicamentos provenientes
de cinco farmácias magistrais da cidade de Uberaba-MG. Metodologia: Nos testes foram utilizadas cápsulas de
diclofenaco de sódio, de cinco farmácias de manipulação, testando 10 cápsulas de cada farmácia do primeiro e segundo
lote (primeira e segunda compra). As cápsulas foram mergulhadas individualmente em meio gástrico simulado e o tempo
para ruptura foi cronometrado. Resultados: Os revestimentos utilizados pelas farmácias testadas não alcançaram os
resultados propostos pela literatura, não obedecendo o tempo estipulado de 2 horas no meio gástrico sem sofrer
degradação. Conclusão: Todos os estabelecimentos testados mostraram não cumprir as exigências impostas sobre a
farmácia magistral, o que pode levar a uma ineficiência no tratamento ou até mesmo causar algum dano a saúde do
paciente.
PALAVRAS-CHAVE: cápsulas, revestimento, diclofenaco de sódio.
EVALUATION OF ENTERIC COATING FROM CAPSULES MADE IN COMPOUNDING PHARMACIES
ABSTRACT: Introduction: capsules that are resistant to the gastroinstestinal system are often used for several purposes.
These capsules promote pharmacokinetics efficacy of substances which are unstable in acidic medium or protect the
gastric mucosa from substances that cause irritation. The sodium diclofenac is a non - steroid anti-inflammatory, which is
widely used, so the compounding pharmacys are interested about its manipulation. However, this drug can be agressive to
the gastric mucosa, being necessary to use substances that are able to protect the gastric system. Aim: The aim of this
paper was evaluate the enteric coating from capsules made in five different compounding pharmacies from Uberaba-MG.
Methods: Two lots of 10 sodium diclofenac tablets from each pharmacy were tested passing through simulated gastric.
The time for rupture was clocked. Results: The tested coatings used by pharmacies have not reached the results proposed
in the literature, not following the period of 2 hours in gastric medium without degradation. Conclusion: All pharmacies
tested showed not obey the requirements imposed on the literature, which can lead to treatment inefficiency or even cause
some damage to patient health.
KEY WORDS: capsules, coating, sodium diclofenac.
INTRODUÇÃO
A ingestão oral é o método mais comumente
utilizado para administrar os fármacos. Também é o mais
seguro, conveniente e econômico. Suas desvantagens são a
absorção limitada de alguns fármacos em função de suas
características; vômitos causados pela irritação da mucosa
gastrointestinal; destruição de alguns fármacos pelas
enzimas digestivas ou pelo pH gástrico baixo;
irregularidade na absorção ou propulsão na presença de
alimentos ou outros fármacos. Além disso, os fármacos
presentes no trato gastrintestinal podem ser metabolizados
Correspondência para/Correspondence to:
ABDALLA, D. R.. Curso de Fisioterapia, Faculdade de Talentos Humanos, Avenida Tonico dos Santos, 333. CEP: 38040-000.
Uberaba, MG, Brasil. Tel: +055-34-3311-9800. E-mail: [email protected]
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por enzimas da flora ou mucosa intestinal ou do fígado,
antes que possam alcançar a circulação sistêmica
(BRUNTON, 2007).
O revestimento de cápsulas é uma técnica usada
para que elas resistam, sem alteração, à ação do suco
gástrico, devendo, porém, desagregar-se rapidamente no
suco intestinal (LACHMAN; LIEBERMAN; KANIG,
2001). Cápsulas resistentes ao trato gastrintestinal são
frequentemente usadas com diversos propósitos. Estas
cápsulas
promovem
eficácia
farmacológica
e
farmacocinética de substâncias que são instáveis em meio
ácido ou protegem a mucosa gástrica de substâncias que
provocam irritação, previnem o efeito emético e a
degradação de fármacos ácido-lábeis, retardam a absorção
do fármaco e/ou permitem que os mesmos sejam liberados
em regiões mais distantes do intestino visando respostas
terapêuticas melhores sem que sofram interferência do
suco gástrico (SANTOS, 2005).
Inúmeros
fatores
podem
influenciar
na
concentração e no tempo gasto pelo fármaco para alcançar
a circulação sanguínea depois da administração por outras
vias, que não a intravenosa. Dentre estes fatores
encontram-se os que dependem das propriedades
físico-químicas do fármaco, dos processos de fabricação
do medicamento, da forma farmacêutica, e das
características particulares dos pacientes. Além disso,
quadros como a ansiedade, estresse, ingestão concomitante
de alimentos e interação com outros fármacos podem
também interferir (SILVA, 1998).
Importantes aplicações da técnica de revestimento
estão direcionadas em modificar ou controlar a velocidade
de dissolução da forma farmacêutica, o que permite
controlar o local de desintegração e dissolução de um
comprimido, assim como permite a liberação controlada,
através de difusão da camada de revestimento; garantindo
assim a concentração ideal para sua finalidade terapêutica,
levando em consideração as características físico-químicas
do fármaco e o local de absorção do mesmo (MAURER;
LEUENBERGER, 2009).
O revestimento gastrorresistente é uma técnica
utilizada para medicamentos que têm o princípio ativo no
intestino. As cápsulas passam por uma preparação de
formulação no seu revestimento para que resistam ao suco
gástrico do estômago, onde elas passarão intactas sendo
absorvidas apenas no intestino sendo assim feita a ação
farmacológica. O revestimento consiste em envolver a
cápsula com filme de material gastrorresistente, uniforme e
de natureza frequentemente polimérica. Esses polímeros
gastrorresistentes, devido à natureza aniônica, os tornam
insolúveis em pH ácido, dando a gastrorresistência ao
material revestido. Com a mudança de pH para valores
superiores a 5,5 estes grupos ficam ionizados por
neutralização e tornam - se solúveis no meio (FERREIRA,
2008).
A ação terapêutica de um medicamento depende da
liberação da substância ativa, de sua absorção e da
manutenção de níveis plasmáticos efetivos (FERRAZ,
2000). Desta forma, a dissolução de um fármaco assume
papel da mais relevante em preparações farmacêuticas
sólidas (ANSEL et al., 2000; SHARGEL; YU, 1999).
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Existem diferentes tipos de revestimento
gastrorresistente que podem ser empregados. A formilação
consiste no tratamento das paredes das cápsulas por
agentes que desnaturam pela reação do formol, sais de
ferro ou de cromo com as funções amina primaria da lisina
e arginina que fazem parte da sua composição, formando
ligações cruzadas entre os resíduos da gelatina. O
revestimento com goma laca é um dos mais utilizados e
uma das dificuldades do seu uso consiste na falta de
elasticidade e de aderência (PRISTA, 1996).
O revestimento com acetoftalato de celulose, que é
um éster, é um agente formador de filme com
concentrações usuais de 3 – 9% do peso do núcleo,
necessitando de adição de plastificantes de 1 – 20%,
impedindo o aparecimento de fendas no filme aplicado nas
cápsulas o que dá a esta substância as características da
gastrorresistência (LEHIR, 1997; ANFARMAG, 2002).
O ácido abiético é utilizado em associação com o
ácido anidro maleico, sendo promissor no revestimento
gastrorresistente, obtendo – se polímeros de condensação
com propriedades gastrorresistentes. Existem ainda os
revestimentos feitos com polímeros sintéticos, sendo que
entre os mais utilizados estão as resinas vilicas e acrílicas
sintéticas, sendo estas mais utilizadas para revestimento de
grânulos. (PRISTA,1996).
O sal monossódico do ácido 2- [(2,6-diclorofenil)
amino] benzenoacético, de denominação oficial
diclofenaco de sódio, DCB 02283.04-2, exibe propriedades
anti-inflamatórias, analgésicas e antipiréticas sendo usado
como anti-reumático, anti-inflamatório e antidismenorréico
e, em alguns países, como antitérmico. O fármaco
encontra-se ainda disponível nas formas livre, de
dietilamônio, sal de potássico, de resinato e associado a
colestiramina (KOROLKOVAS; BURCKHALTER, 1988;
KOROLKOVAS; FRANÇA, 2004; PARFITT, 1999;
WILLIAMS; LEMKE, 2002; FERRAZ et al., 2000).
O diclofenaco de sódio (DS) é administrado por via
oral, nas formas farmacêuticas de comprimidos, cápsulas,
drágeas, comprimidos de cronoliberação, comprimidos de
liberação instantânea, comprimidos revestidos entéricos,
comprimidos revestidos de ação prolongada, comprimidos
de ação retardada e comprimidos de liberação gradativa
(KOROLKOVAS; FRANÇA, 2004). Ele está disponível
em aproximadamente 120 diferentes países, sendo o antiinflamatório não-esteroide mais usado no mundo (BORNE
2002).
MÉTODOS
Foi testada a gastrorresistência in vitro das cápsulas
compradas em cinco diferentes farmácias magistrais da
cidade de Uberaba-MG, utilizando a Farmacopeia
Portuguesa V como referência.
Para a realização do teste foram utilizados
equipamentos e materiais como: agitador magnético
modelo TE – 085 com aquecedor, banho – maria, peixinho,
béquer, ácido clorídrico (HCl) com pH entre 2 a 3, tampão
fosfato com pH 8, termômetro, pinça, papel indicador
universal de pH, cronômetro e cápsulas de diclofenaco de
sódio revestidas adquiridas nas farmácias de manipulação
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da cidade de Uberaba-MG. Para análises estatísticas foi
utilizado o programa Graphpad Prism 5.0.
Foram testadas 10 cápsulas de diclofenaco de sódio
de cada farmácia do primeiro e segundo lote (primeira e
segunda compra). Foi também utilizada uma 6º farmácia
como controle negativo (cápsulas sem revestimento) e
positivo (cápsulas com revestimento). A farmácia usada
como controle doou as cápsulas, sendo que estas não
continham medicamento.
Os testes seriam realizados em duas etapas: a
primeira etapa consistiu em emergir a cápsula em um
béquer contendo 200mL de meio gástrico simulado (HCl
0,1N) por duas horas, sob aquecimento de 37°C e agitação
constante. Nesta etapa a cápsula não deveria apresentar
nenhum sinal de desintegração para passar no teste. Na
segunda etapa, as cápsulas que não sofressem alteração no
meio ácido deveriam ser transferidas do meio ácido para
um béquer contendo 200mL de meio entérico simulado
(tampão fosfato pH 6,8), com temperatura e agitação iguais
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às da primeira etapa. Neste meio a cápsula deveria sofrer
total desintegração em tempo máximo de uma hora.
RESULTADOS E DISCUSSÃO
Os resultados obtidos nos experimentos foram
exibidos em forma de gráficos estatísticos, comparando as
farmácias de A a E, e o primeiro e segundo lote testado.
As farmácias A, B, C, D e E das dez cápsulas
testadas do lote 1, nenhuma resistiu ao teste em meio ácido
(HCl), desintegrando – se em menos de duas horas. No
segundo lote os resultados confirmaram a não eficácia do
revestimento entérico aplicados pelas farmácias, onde
100% das cápsulas testadas foram reprovadas no teste
realizado, não alcançando os resultados esperados e não
estando de acordo com a Farmacopéia Portuguesa V. A
comparação entre todas as farmácias e os dois lotes
testados pode ser observado na Figura 1.
Figura 1: diferença estatística de tempo (s), entre as farmácias A, B, C, D e E, e entre o 1º e 2º lote.
Note: * p < 0,05 significância estatística comparado a farmácia do grupo B com as demais farmácias.
Em um estudo semelhante feito por Agostinho e
Domingues (2009), das dez cápsulas testadas do lote 1,
apenas 50% (5 cápsulas) resistiram ao teste de
desintegração em meio ácido (HCl 0,1 M), sendo que os
outros 50% não resistiram ao tempo de 2 horas descrito
pela Farmacopeia Portuguesa V, desintegrando – se em
menos de duas horas. Os resultados obtidos neste segundo
lote, confirmaram a não eficácia do revestimento entérico,
onde 100% das cápsulas testadas foram reprovadas no teste
de desintegração realizado, não alcançando os resultados
esperados, mostrando a necessidade de validação dos
revestimentos por meio de estudos e controle de qualidade
de no mínimo uma fórmula a cada dois meses (ANVISA,
2007). A qualidade das cápsulas testadas em nosso
trabalho foi ainda pior, pois nenhuma cápsula passou para
a segunda etapa de análise.
Na Figura 2, fizemos a comparação de tempo, entre
todas as farmácias do 1º lote, comparando-as com o
controle negativo, que são as cápsulas não revestidas, e
com o controle positivo, que são as cápsulas revestidas,
ambas provenientes da farmácia usada como controle.
Podemos observar que todas as farmácias ficaram abaixo
da média de tempo do controle positivo (cápsulas
revestidas). A farmácia que ficou com um tempo maior no
meio ácido (HCl) foi a farmácia B . Porém, a mesma não
atingiu a média do controle positivo. Todos os resultados
obtidos apresentam diferença estatística significante em
relação ao grupo controle (p<0,05).
Na Figura 3, mostramos a confirmação dos dados
da Figura 2, já que todas as cápsulas do 2º lote testado
ficaram abaixo da média do controle positivo. A farmácia
B novamente ficou acima da média de tempo das demais,
porém não obteve resultado satisfatório.
No estudo realizado por Marinho e colaboradores
(2009), em que foram testadas cápsulas de pantoprazol
preparadas por farmácias de manipulação do estado de
Minas Gerais, também não resistiram à etapa ácida do teste
de dissolução, desintegrando-se completamente.
No início deste trabalho tentamos aplicar um
questionário em cada uma das cinco farmácias de
manipulação que participaram dos testes. Este questionário
seria utilizado como instrumento de pesquisa exploratória e
descritiva, contendo em sua estrutura cinco questões, sendo
estas abertas e fechadas com abordagens qualitativas e
quantitativas, com o objetivo de coletar dados referentes às
cápsulas gastrorresistentes, e para conhecimento da prática
de cada farmácia em relação aos revestimentos aplicados
ás cápsulas. No entanto, todas as farmácias recusaram
responder ao questionário.
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Figura 2: Diferença de tempos entre as farmácias no 1º
lote, comparadas com o controle negativo e positivo.
Figura 3: Diferença de tempos entre as farmácias no 2º
lote, comparadas com o controle negativo e positivo.
Note: * p<0,05 comparado ao grupo de controle positivo. #
p < 0,05 comparando a farmácia B do 1º lote com as
demais farmácias.
Note: * p<0,05 comparado ao grupo de controle positivo. #
p < 0,05 comparando a farmácia B do 1º lote com as
demais farmácias.
Segundo Santos; Belgord e Guterres (2005), as
cápsulas revestidas com acetoftalato em acetona são as que
apresentam melhor qualidade de resistência em meio
gástrico. Porém, não foi possível realizar essa comparação
neste trabalho, devido à falta de informação em relação aos
métodos utilizados pelas farmácias testadas.
Vários parâmetros podem influenciar a dissolução
das cápsulas. Algumas etapas no processo de fabricação de
medicamento como o tempo de mistura, tempo de secagem
e a temperatura podem alterar o tempo de dissolução
(FASSIHI, PILLAY, 1998; STORPIRTS et al., 1999).
Outro fator importante a ser considerado é o plastificante,
já que este tem como função tornar o revestimento mais
flexível e menos quebradiço (ROWE et al., 2003;
FERREIRA, 2006).
Dessa forma, nossos resultados demonstram que as
farmácias testadas precisam urgentemente implantar um
controle de qualidade, pois os pacientes que fazem uso
deste medicamento (e outros com o mesmo sistema de
revestimento) podem estar expostos à irritação estomacal e
à ineficácia do tratamento.
Na figura 4, vemos o resumo de todos os resultados
expostos anteriormente nos gráficos, mostrando novamente
a ineficácia dos revestimentos ultilizados pelas farmácias
de manipulação da cidade de Uberaba-MG.
Figura 4: Representação dos tempos de cada farmácia nos dois lotes, comparando com os controles negativo e positivo.
Note: * p<0,05 vs Controle Positivo para o lote 1; ** p<0,05 vs Controle Positivo para o lote 2.
farmacocinética proposta pelo medicamento ou até mesmo
causar algum dano a saúde do paciente.
CONCLUSÃO
Todos os estabelecimentos testados mostraram não
cumprir as exigências impostas sobre a farmácia magistral,
deixando de lado o controle de qualidade das preparações.
Os resultados obtidos não condizem com os padrões
estabelecidos pela Farmacopéia Portuguesa V e são
indicativos de que as farmácias de manipulação estão
utilizando uma metodologia de revestimento entérico
ineficaz. As formulações utilizadas como revestimento por
estas farmácias necessitam de estudos e adaptações, já que
a ineficiência do revestimento gastrorresistente aplicado
pode levar a ineficiência na ação farmacológica e
REFERÊNCIAS
AGOSTINHO, T. B.; DOMINGUES, A. G. Avaliação da
gastrorresistência de cápsulas manipuladas em farmácias
magistrais no município de Votuporanga SP. Revista
infarma, v. 21, nº 11/12, 35 p, 2009.
ANVISA: Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria.
Consulta Pública nº 50, de 28 de maio de 2007.
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JCBS, v. 1, n. 3, p.68-72, 2016
OLIVEIRA et al., 2016
Disponível
em:
http://www4.anvisa.gov.br/base/visadoc/cp/cp%5b1862g‑
1‑0%sd.pdf. Acessado em 12/01/09 as 18:12hr.
LE HIR, A. Noções de farmácia galênica. 6 ed. São
Paulo: Organização Andrei, 1997. 444p.
ANSEL, H. C.; POPOVICH, N. G.; ALLEN, L. V.
Farmacotécnica – Formas Farmacêuticas & Sistemas
de Liberação de Fármacos. 6. ed. São Paulo: Editorial
Premier, 200. 568p.
MARINHO, F.D.M, SOARES, C.D.V., CARMO V.A.S.,
CAMPOS, L.M.M. Avaliação da qualidade de pantoprazol
cápsulas manipuladas gastro-resistente. Latin American
Journal of Pharmacy, v.28, n.6, p. 899-906, 2009.
BORNE, R. F. Nonteroidal Anti-inflammatory Agents. In:
WILLIAMS, D. A.; LEMKE, T. L. (Ed.). Foye’s
Principles of Medicinal Chemistry. 5. ed. Philadelphia :
Lippincontt Williams & Wilkins, 2002. p. 535-580
MAURER, L.; LEUENBERGER, H. Terahertz pulsed
imaging and nearinfrared imaging to monitor the coating
process of pharmaceutical tablets. Int. J. Pharm., v. 370,
p. 8-16, 2009.
BRUNTON, L. L.; LAZO, J. S.; PARKER, K. L.
Goodman & Gilman: As Bases Farmacológicas da
Terapêutica. 11.ed. Rio de Janeiro: Mcgraw-Hill
Interamericana, 2007.
PARFITT, K. Martindale: The Complete Drug
Reference. 32 ed. London: Pharmaceutical, 1999. 2315 p.
CALLIGARIS, D. Farmacotécnica: Revestimento de
formas farmacêuticas sólidas. 1. ed., São Paulo, 1991.
FASSIHI, R.; PILLAY, V. Evaluation and comparison of
dissolution data derived from diferente modified release
dosage foms: an alternative method. Journal of
Controlled Release: Amsterdam, v.55, p.45-55, 1998.
FERRAZ, H. G.; PINHO, J. J. R. G.; FERREIRA, C. A.
M.; IKEDO, M. T.; PEREIRA, R.R.; RUSSO, R. M.;
LEISTER, V. B.; SOUSA, Z. V. L. Avaliação do perfil de
dissolução de especialidades farmacêuticas contendo
diclofenaco de sódico sob a forma de comprimidos de
liberação entérica. Revista de Ciências Farmacêuticas,
v.21, p.191-199, 2000.
PRISTA, L.V.N.; ALVES, A.C.; MORGADO, R.M.R.
Tecnologia farmacêutica. 4 ed. Lisboa: Fundação Caloust
Gulbenkion, 1996. 2257p.
ROLIM, L. A. et al. Aplicações de revestimento em
formas farmacêuticas sólidas na indústria farmacêutica
(2009).Disponível
em:
http://www.revbrasfarm.org.br/pdf/2009/RBF_R3_2009/pg
_224a230_aplicacoes_revestimento_243.pd f. Acesso em
05/05/2010.
ROWE, R.C., SHESKEY, P.P., WELLER, P.J. Handbook
of pharmaceutical excipientes. 4 ed. London:
Pharmaceutical Press, 2003.
SANTOS, L.; Preparação e avaliação de cápsulas de
diclofenaco de sódio, Porto Alegre, UFRGS, 2005.
FERREIRA, A.O. Desenvolvimento magistral de
cápsulas gelatinosas duras de liberação entérica. Rio de
Janeiro, 2006. Dissertação de mestrado (Programa de pósgraduação em Ciências Farmacêuticas), Universidade
Federal do Rio de Janeiro – UFRJ.
FERREIRA, A.O. Guia Prático de farmácia magistral.
3ª ed. São Paulo, 2008. 409p.
FERREIRA, A. O. ANFARMAG: Associação Nacional de
Farmacéuticos Magistrais. Revestimento para liberação
entérica. Apostila, 60p. São Paulo, 2002.
KOROLKOVAS, A. Essentials of Medicinal Chemistry.
2. ed., United States of America: A Wiley – Interscience
Publication., 1988.
KOROLKOVAS, A.; FRANÇA, F. F. A. Dicionário
Terapéutico Guanabara. Rio de Janeiro: Guanabara
Koogan, 2004.
LACHMAN, L.; LIEBERMAN, H. A.; KANIG, J. L.
Teoria e prática na indústria farmacêutica. 2. ed.,
Lisboa: Fundação Caloustre Gulbenkian, 2001, 2 v.
SANTOS, L.; BERGOLD, A. M.; GUTERRES, S. S.;
Preparação e avaliação de cápsulas gastro-resistentes
de diclofenaco de sódio. Porto Alegre, UFRGS, 2005.
SHARGUEL, L.; YU, A. B. C. Applied
biopharmaceutics and pharmacokinetics. 4. Ed. United
States of América: Mc Graw-Hill/Appleton &Lange, 1999.
792p.
SILVA, P. Farmacologia. 5.ed. Rio de Janeiro: Guanabara
Koogan, 1998. 1314p.
STORPIRTS, S., OLIVEIRA, P.G., RODRIGUES, D.,
MARANHO, D.C. Considerações biofarmacêuticas
relevantes na fabricação de medicamentos genéricos:
fatores que afetam a dissolução e a absorção de fármacos.
Revista brasileira de ciências farmacêuticas, v.35, n.1,
p.1-11, 1999.
WILLIAMS, D. A.; LEMKE, T. L. (Ed.). Foye’s
Principles of Medicinal Chemistry. 5. ed. . Philadelphia :
Lippincontt Williams & Wilkins, 2002. p. 995.
~ 72 ~
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