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BRANTA® losartana potássica + besilato de anlodipino Comprimido revestido - 50 mg + 5 mg BULA PARA PROFISSIONAL DE SAÚDE Bula de acordo com a Resolução-RDC nº 47/2009 BRANTA® losartana potássica + besilato de anlodipino I- IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO BRANTA® losartana potássica + besilato de anlodipino APRESENTAÇÕES Comprimidos revestidos 50 mg + 5 mg: embalagens com 10 e 30 comprimidos. USO ORAL USO ADULTO COMPOSIÇÃO Cada comprimido revestido de BRANTA® contém: losartana potássica............................................................................................................. 50,0 mg besilato de anlodipino ...................................................................................................... 6,930 mg (equivalente a 5 mg de anlodipino) Excipientes: fosfato de cálcio dibásico (anidro), amido, amidoglicolato de sódio, povidona, celulose microcristalina, dióxido de silício (coloidal), estearato de magnésio, hipromelose, macrogol, dióxido de titânio, talco e amarelo crepúsculo laca. II- INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE 1. INDICAÇÕES BRANTA® é indicado no tratamento da hipertensão leve. 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA Em estudo multicêntrico, aberto, fase III, realizado no Brasil com 116 pacientes portadores de hipertensão arterial estágio I, a associação fixa em uma mesma forma farmacêutica, de 5 mg de besilato de anlodipino e 50 mg de losartana potássica, normalizou a PA em 47,1 % dos pacientes com 1 comprimido ao dia. Com o uso de 2 comprimidos ao dia a eficácia elevou-se para 83,3 %. 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS Farmacodinâmica: - losartana potássica: é um antagonista do receptor da angiotensina II (tipo AT1). A angiotensina II, um potente vasoconstritor, é o principal hormônio ativo do sistema reninaangiotensina e o maior determinante da fisiopatologia da hipertensão. A angiotensina II liga-se ao receptor AT1 encontrado em muitos tecidos (por exemplo, músculo vascular liso, glândulas BU-03 1 adrenais, rins e coração) e desencadeia várias ações biológicas importantes, incluindo vasoconstrição e liberação de aldosterona. A angiotensina II também estimula a proliferação de células da musculatura lisa. A losartana bloqueia seletivamente o receptor AT1. Tanto a losartana quanto o seu metabólito farmacologicamente ativo de ácido carboxílico (E-3174), bloqueiam todas as ações fisiologicamente relevantes da angiotensina II, in vitro e in vivo, sem levar em consideração sua fonte ou a via de síntese. A losartana não tem efeitos agonistas e não se liga ou bloqueia outros receptores de hormônios ou canais iônicos importantes na regulação cardiovascular. Além disso, a losartana não inibe a ECA (cininase II), a enzima que degrada a bradicinina. Consequentemente, não existe qualquer potencialização de efeitos indesejáveis mediados pela bradicinina. Durante a administração de losartana, a supressão da resposta negativa da angiotensina II sobre a secreção da renina leva ao aumento da atividade da renina no plasma (ARP). O aumento da ARP leva a um aumento da angiotensina II no plasma. Apesar destes acréscimos, a atividade anti-hipertensiva e supressão da concentração plasmática de aldosterona se mantém, indicando um bloqueio efetivo dos receptores de angiotensina II. Após a descontinuação da losartana, os valores da ARP e angiotensina II diminuíram dentro de três dias aos valores basais. Tanto a losartana como o seu principal metabólito ativo têm uma afinidade muito maior para o receptor-AT1 do que para o receptor-AT2. O metabólito ativo é 10 a 40 vezes mais ativo do que a losartana em uma relação de peso por peso. O início do efeito da ação da losartana na pressão sanguínea começa entre 2-3 horas e a ação máxima ocorre em 6 horas. -besilato de anlodipino: é um antagonista dos canais de cálcio do tipo di-hidropiridina (antagonista do íon cálcio ou bloqueador do canal lento de cálcio) que inibe o influxo transmembrana do íon cálcio para o interior da musculatura lisa vascular e cardíaca. Dados experimentais sugerem que o anlodipino se liga tanto aos sítios de ligação de di-hidropiridina quanto de não di-hidropiridina. Os processos contráteis dos músculos cardíaco e liso vascular dependem dos movimentos dos íons de cálcio extracelular para dentro das células, através de canais iônicos específicos. O anlodipino inibe o influxo de íons de cálcio através das membranas celulares, seletivamente, com maior efeito nas células do músculo liso vascular do que nas células do músculo cardíaco. A concentração de cálcio sérico não é afetado pelo anlodipino. Na faixa de pH fisiológico, o anlodipino é um composto ionizado (pKa=8,6), e a sua interação cinética com o receptor dos canais de cálcio é caracterizada por um índice gradual de associação e dissociação com o sítio de ligação do receptor, resultando em um início gradual de ação. O anlodipino é um vasodilatador arterial periférico que atua diretamente no músculo liso vascular reduzindo a resistência vascular periférica e pressão arterial. O mecanismo de alívio da angina pelo anlodipino ainda não está completamente definido, porém sabe-se que este medicamento possui as seguintes funções: - Angina de esforço: em pacientes com angina de esforço, o anlodipino reduz a resistência periférica total (pós-carga), contra a qual o coração trabalha e reduz o produto frequência cardíaca X pressão, assim como a demanda de oxigênio do miocárdio em qualquer nível de exercício. - Angina vasoespástica: O anlodipino bloqueia a constrição e restaura o fluxo sanguíneo das artérias coronárias e arteríolas em resposta ao cálcio, epinefrina potássica, serotonina e análogo do tromboxano A2 em modelos animais experimentais e em vasos coronários humanos. Esta inibição do espasmo coronário é responsável pela eficácia do anlodipino na angina vasoespástica (de Prinzmetal ou variante). O início do efeito da ação do anlodipino na pressão sanguínea começa entre 3-5 horas e a ação máxima ocorre em 8 horas. Farmacocinética: BU-03 2 - losartana potássica é prontamente absorvida a partir do trato gastrointestinal após a administração de doses orais, mas sofre substancial metabolismo de primeira passagem, resultando em uma biodisponibilidade sistêmica de aproximadamente 33%. A losartana potássica é metabolizada em um metabólito ativo de ácido carboxílico E-3174 (EXP-3174), que tem maior atividade farmacológica que a losartana. Alguns metabólitos inativos também são formados. O metabolismo de primeira passagem ocorre através do citocromo P450 e isoenzimas CYP2C9 e CYP3A4. O pico das concentrações plasmáticas de losartana e E-3174 ocorrem cerca de 1 hora e 3 a 4 horas, respectivamente, após uma dose oral. Tanto a losartana como o E3174 tem ligação com as proteínas plasmáticas > 98%. A losartana é excretada na urina e nas fezes por via biliar. Aproximadamente 4% da dose oral é excretada inalterada na urina e cerca de 6%, na forma de metabólito ativo. A losartana potássica e o E-3174 têm meia vida de eliminação final de cerca de 1,5 à 2,5 horas e 3-9 horas, respectivamente. Populações especiais: Em pacientes hipertensos idosos a concentração plasmática de losartana e seu metabólito ativo não diferem essencialmente daquelas encontradas em pacientes hipertensos jovens. Em pacientes hipertensos do sexo feminino os níveis plasmáticos de losartana foram até duas vezes mais altas em relação a pacientes hipertensos do sexo masculino, enquanto os níveis plasmáticos do metabolito ativo não diferiram entre homens e mulheres. Em pacientes com cirrose hepática leve a moderada induzida por alcoolismo, os níveis plasmáticos de losartana e do seu metabólito ativo, após administração oral, foram, respectivamente, 5 e 1,7 vezes maiores do que em voluntários jovens do sexo masculino. As concentrações plasmáticas de losartana não foram alteradas em pacientes com depuração plasmática de creatinina > 10 mL/min. Em comparação com pacientes com função renal normal, a área sob a curva (ASC) de losartana é cerca de 2 vezes maior nos pacientes hemodialisados. As concentrações plasmáticas do metabólito ativo não foram alteradas em pacientes com insuficiência renal ou em pacientes em hemodiálise. Nem a losartana nem o metabólito ativo podem ser removidos por hemodiálise. - besilato de anlodipino: após administração oral de doses terapêuticas, o anlodipino é bem absorvidocom picos plasmáticos entre 6 e 12 horas. A biodisponibilidade absoluta foi estimada entre 64 e 90%. A biodisponibilidade do anlodipino não é alterada pela ingestão de alimentos. O anlodipino é amplamente (cerca de 90%) convertido em metabólitos inativos via metabolismo hepático, com 10% de fármaco inalterado e 60% de metabólitos excretados na urina. A eliminação do plasma é bifásica, com uma meia-vida de eliminação final entre 30-50 horas. Os níveis plasmáticos no estado de equilíbrio (steady state) são alcançados após 7-8 dias da administração diária consecutiva. A farmacocinética do anlodipino não é significantemente influenciada pela insuficiência renal. Portanto, pacientes com insuficiência renal podem tomar a dose inicial usual. Pacientes idosos e pacientes com insuficiência hepática apresentam depuração plasmática do anlodipino reduzida, resultando em aumento da ASC em aproximadamente 40-60%; portanto, a dose inicial mais baixa poderá ser necessária. Foi observado um aumento semelhante na ASC em pacientes com insuficiência cardíaca moderada a grave. Uso em idosos A dose selecionada para pacientes idosos deve ser cautelosa, geralmente começando com doses mais baixas, refletindo a maior frequência de diminuição da função hepática, renal ou cardíaca e de doenças concomitantes ou outros tratamentos medicamentosos. Os pacientes idosos BU-03 3 apresentam uma reduzida depuração plasmática de anlodipino e uma dose inicial mais baixa pode ser necessária. 4. CONTRAINDICAÇÕES BRANTA® é contraindicado nos seguintes casos: - pacientes com hipersensibilidade aos bloqueadores dos receptores da angiotensina, aos antagonistas de canais de cálcio do tipo di-hidropiridina ou aos demais componentes da fórmula, - casos de gravidez (2º e 3º trimestres) - pacientes com histórico de angioedema ou qualquer efeito adverso relatado em tratamento anterior com bloqueadores de receptores de angiotensina ou antagonistas de canal de cálcio - hipocalemia resistente ao tratamento ou hipercalcemia - choque cardiogênico, estenose aórtica clinicamente significante, angina instável (excluindo angina de Prinzmetal), - insuficiência hepática severa, colestase e doenças obstrutivas biliares, - hiponatremia refratária, - hiperuricemia sintomática/ gota, - insuficiência renal severa (por exemplo, a depuração da creatinina <30 ml / min), - anúria, - não co-administrar alisquireno com losartana em pacientes com diabetes. Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos de idade. 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES Losartana Hipotensão em pacientes com depleção de volume: em pacientes com depleção do volume intravascular (isto é, aqueles tratados com diuréticos), pode ocorrer hipotensão sintomática após o início da terapia com losartana. Estas condições devem ser corrigidas antes da administração da losartana, ou uma dose inicial mais baixa deve ser utilizada. Hipersensibilidade: angioedema Insuficiência hepática: com base nos dados farmacocinéticos que demonstraram concentrações plasmáticas de losartana significativamente aumentadas em pacientes com cirrose hepática, uma dose mais baixa deve ser considerada para pacientes com insuficiência hepática. Insuficiência renal: alterações na função renal foram relatadas em indivíduos susceptíveis ao tratamento com losartana, como consequência da inibição do sistema renina-angiotensinaaldosterona, E alguns pacientes, essas alterações na função renal foram reversíveis após a descontinuação da terapia. Em pacientes cuja função renal depende da atividade do sistema renina-angiotensina-aldosterona (por exemplo, pacientes com insuficiência cardíaca congestiva severa), o tratamento com inibidores da enzima conversora de angiotensina foi associado com oligúria e/ou azotemia progressiva e, raramente, com falência renal aguda e/ou morte. Resultados semelhantes foram relatados com losartana. Em estudos com inibidores da ECA em pacientes com estenose arterial renal unilateral ou bilateral, foram relatados aumento da creatinina sérica ou nitrogênio ureico no sangue (NUS) . Efeitos similares foram relatados com a losartana. Em alguns pacientes, estes efeitos foram reversíveis após a descontinuação da terapia. Desequilíbrio eletrolítico: o desequilíbrio eletrolítico é comum em pacientes com insuficiência renal, com ou sem diabetes, e devem ser corrigidos. Em um estudo clínico que envolveu BU-03 4 pacientes com diabetes do tipo 2 com proteinúria, a incidência de hipercalemia foi maior no grupo tratado com losartana em comparação com o grupo placebo, entretanto, poucos pacientes descontinuaram a terapia devido a hipercalemia. Suplementos de potássio: pacientes em tratamento com losartana devem ser orientados para não utilizar suplementos de potássio ou substitutos de sal contendo potássio sem consultar o médico prescritor. Gravidez: pacientes do sexo feminino em idade fértil devem ser informadas sobre as consequências da exposição à losartana durante a gravidez. Discutir as opções de tratamento com as mulheres que planejam engravidar. Pediatria: os recém-nascidos com histórico de exposição in útero à losartana potássica devem ser observados cuidadosamente a fim de verificar a ocorrência de hipotensão ou oligúria. Nesses casos, deve-se direcionar os cuidados para o suporte da pressão arterial e perfusão renal. Pode ser necessário transfusões de sangue e diálise como meio de reverter à hipotensão e/ou substituição da disfunção renal. Pacientes idosos: do número total de pacientes que receberam losartana em um estudo clínico controlado para hipertensão, 391 pacientes (19%) tinham 65 anos ou mais, enquanto que 37 pacientes (2%) tinham 75 anos ou mais. Em um estudo clínico controlado para proteção renal em pacientes diabéticos tipo 2 com proteinúria, 248 pacientes (33%) tinham 65 anos ou mais. Em um estudo clínico controlado para a redução do risco combinado de mortalidade cardiovascular, acidente vascular cerebral e infarto do miocárdio em pacientes hipertensos com hipertrofia ventricular esquerda, 2857 pacientes (62%) tinham 65 anos ou mais, enquanto 808 pacientes (18%) tinham 75 anos ou mais. Não foram observadas diferenças significativas na eficácia ou segurança entre estes pacientes e os pacientes mais jovens; no entanto, a maior sensibilidade de indivíduos mais idosos não pode ser descartada. Os pacientes idosos possuem um risco maior na diminuição das funções hepática, renal ou cardíaca. BRANTA® deve ser utilizado nesses pacientes com cautela, de acordo com a recomendação médica. Raça: no estudo LIFE, pacientes negros hipertensos com hipertrofia ventricular esquerda tiveram menor risco de acidente vascular cerebral com atenolol do que com losartana. Dada a dificuldade em interpretar as diferenças de subconjuntos em grandes estudos clínicos, não se sabe se a diferença observada é o resultado do acaso. No entanto, o estudo LIFE não fornece evidências de que os benefícios da losartana na redução dos riscos de eventos cardiovasculares em pacientes hipertensos com hipertrofia ventricular esquerda se aplicam aos pacientes negros. Anlodipino Hipotensão: a hipotensão sintomática é possível, particularmente, em pacientes com estenose aórtica grave. No entanto, devido ao início gradual da ação, é improvável a evolução para um quadro de hipotensão aguda. Agravamento da angina ou infarto agudo do miocárdio: o agravamento da angina e infarto agudo do miocárdio podem se desenvolver após o início ou aumento da dose de BU-03 5 anlodipino, particularmente em pacientes com doença arterial coronariana obstrutiva grave. Suspensão do tratamento com betabloqueadores: o anlodipino não é um betabloqueador, portanto, não promove proteção contra os riscos de uma descontinuação abrupta de betabloqueadores. Assim, qualquer descontinuação deverá ser por uma redução gradual da dose do betabloqueador. Pacientes com insuficiência hepática: administrar com precaução em pacientes com insuficiência hepática, pois deve-se levar em consideração que o anlodipino é amplamente metabolizado pelo fígado e a sua meia-vida de eliminação plasmática (t1/2) em pacientes com insuficiência hepática é de 56 horas. Pacientes com insuficiência cardíaca: o anlodipino está associado com aumento de relatos de edema pulmonar, apesar de não haver diferenças significativas na incidência do agravamento da insuficiência cardíaca. GRAVIDEZ E LACTAÇÃO - Losartana Toxicidade fetal: o uso de drogas que atuam no sistema renina-angiotensina durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez diminuem a função renal do feto e aumentam a morbidade e morte fetal e do recém-nascido. O oligoidrâmnio resultante pode estar associado com hipoplasia pulmonar e deformações ósseas no feto. As potenciais reações adversas neonatais incluem deformação craniana, anúria, hipotensão, insuficiência renal e morte. Quando houver confirmação de gravidez, deve-se descontinuar o tratamento com BRANTA® o mais rápido possível. O aparecimento destas reações é geralmente associado com o uso destes fármacos no segundo e terceito trimestres da gravidez. A maioria dos estudos epidemiológicos, que examinaram anormalidades fetais após a exposição a anti-hipertensivos no primeiro trimestre, não destinguiram as drogas que afetam o sistema renina-angiotensina dos demais agentes antihipertensivos. O controle adequado da hipertensão durante a gravidez é importante para otimizar os resultados tanto para a mãe quanto para o feto. Nos raros casos em que não há alternativa adequada para a terapia com fármacos que agem no sistema renina-angiotensina para um determinado paciente, informar a gestantes sobre o potencial risco para o feto. Realizar exames de ultrassom em série para avaliar o meio intraamniótico. Se for detectado oligoidrâmnio, descontinue BRANTA®, ao menos que seja considerado essencial para a vida da mãe. A realização de teste fetal pode ser recomendada dependendo da semana da gestação. Pacientes e médicos devem estar cientes que o oligoidrâmnio podem não ser detectado antes do feto ter sofrido dano irreversível. Os recém-nascidos com histórico de exposição in utero à losartana devem ser observados cuidadosamente a fim de verificar a ocorrência de hipotensão, oligúria e hipercalemia. A losartana potássica demonstrou efeitos adversos em fetos e neonatos de ratos, incluindo diminuição do peso corporal, atraso no desenvolvimento físico e comportamental, mortalidade e toxicidade renal. Com exceção do ganho de peso em neonatais (que foi afetada com doses tão baixas quanto 10 BU-03 6 mg/kg/dia), doses associadas com esses efeitos excederam 25 mg/kg/dia (aproximadamente três vezes o máximo da dose humana recomendada de 100 mg em uma base de mg / m2). Estes resultados são atribuídos à exposição da droga no final da gestação e durante a lactação. Níveis significativos de losartana e do seu metabólito ativo demonstraram estar presentes no plasma fetal de ratos durante a gestação tardia e em leite de rato. Carcinogênese, Mutagênese e Comprometimento da Fertilidade: a losartana potássica não é carcinogênica quando administrada em doses máximas toleradas para ratos e camundongos por 105 e 92 semanas, respectivamente. As fêmeas de ratos que receberam doses mais elevadas (270 mg/kg/dia) apresentaram incidência ligeiramente maior de adenoma de células acinares pancreáticas. As doses máximas toleradas (270 mg/kg/dia em ratos, 200 mg/kg/dia em camundongos) forneceram exposições sistêmicas de losartana e seu metabólito farmacologicamente ativo em aproximadamente 160 e 90 vezes (em ratos) e 30 e 15 vezes (em camundongos) em relação a exposição de um ser humano de 50 kg recebendo 100 mg por dia. A losartana potássica mostrou-se negativa na mutagênese microbiana, ensaios mutagênicos das células mamárias V-79, na eluição alcalina in vitro e em ensaios in vitro e in vivo de aberração cromossômica. Adicionalmente, o metabólito ativo não demonstrou evidências de genotoxicidade na mutagênese microbiana, eluição alcalina in vitro e em ensaios de aberração cromossómica in vitro. Em estudos com ratos machos, a fertilidade e o desempenho reprodutivo não foram afetados com a administração de doses orais de losartana potássica de apróximadamente 150 mg /kg dia. A administração de doses tóxicas em fêmeas (200/300 mg/kg/dia) foi associada a uma diminuição significativa (p <0,05) no corpo lúteo, implantes e fetos vivos na cesariana. Na dose de 100 mg /kg /dia, observaou-se uma diminuição no corpo lúteo. A relação destes resultados para o tratamento é incerta. Em ratas não prenhas que receberam doses de 135 mg kg dia durante 7 dias, a exposição sistêmica (ASCs) para losartana e seu metabólito ativo foi de aproximadamente 66 e 26 vezes a exposição alcançada no homem com a dose diária máxima recomendada em humanos de 100 mg. Lactantes: não se sabe se a losartana é excretada no leite materno, mas níveis significativos de losartana e seu metabólito ativo mostraram-se presentes no leite de ratas. Devido ao potencial de efeitos adversos em lactentes, deve-se decidir quanto a interrupção da amamentação ou descontinuação do tratamento, levando em consideração a importância do medicamento para a mãe. - Anlodipino O anlodipino deve ser administrado durante a gravidez apenas se os potenciais benefícios justificarem os potenciais riscos para o feto. Nenhuma evidencia de teratogenicidade ou outra toxicidade fetal foi encontrada em ratas e coelhas prenhas que foram tratadas oralmente com anlodipino em doses de até 10 mg de anlodipino/kg/dia (respectivamente, 8 vezes 2 e 23 vezes 2 da dose humana máxima recomendada de 10 mg em uma base de mg/m2), durante os seus respectivos períodos de maior organogênese. Lactantes: não se sabe se o anlodipino é excretado no leite humano. Na ausência dessa informação, recomenda-se que a amamentação seja interrompida enquanto anlodipino é administrado. BU-03 7 Categoria de risco na gravidez: D. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez. 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS - losartana potássica: • Hidroclorotiazida, digoxina, varfarina, cimetidina e fenobarbital: nos estudos clínicos de farmacocinética realizados com hidroclorotiazida, digoxina, varfarina, cimetidina e fenobarbital não foram identificadas interações medicamentosas de importância clínica. • Rifampicina: a rifampicina, um indutor de metabolismo de fármacos, diminui as concentrações de losartana e seu metabólito ativo. • Cetonocazol: não afeta a conversão da losartana para seu metabólito ativo após a administração intravenosa da losartana. • Eritromicina: não apresenta efeito clinicamente significante após administração oral. • Fluconazol o fluconazol, um inibidor da P450 2C9, diminui a concentração do metabólito ativo e aumenta a concentração da losartana, As consequências farmacodinâmicas do uso concomitante de losartana e inibidores da P450 2C9 não foram estudadas. Indivíduos que não metabolizam a losartana no metabólito ativo demonstraram ter um defeito específico e raro no citocromo P450 2C9. Estes dados sugerem que a conversão da losartana para seu metabólito ativo é mediada principalmente pelo P450 2C9 e não pelo P450 3A4. • Diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio ou substitutos de sal que contêm potássio: assim como com outras drogas que bloqueiam a angiotensina II ou seus efeitos, o uso concomitante de diuréticos poupadores de potássio (por exemplo: espirolactona, triantereno, amilorida), suplementos de potássio ou substitutos de sal que contêm potássio podem levar ao aumento de potássio sérico. • Lítio: assim como outras drogas que afetam a excreção de sódio, a excreção de lítio pode ser reduzida. Por isso, deve-se monitorar cuidadosamente os níveis séricos de lítio, caso os sais de lítio sejam co-administradoscom antagonistas de receptores de angiotensina II. O aumento da concentração sérica de lítio e a sua toxicidade foram relatados durante a administração concomitante de lítio com antagonistas dos receptores de angiotensina II. Portanto, os níveis séricos de lítio devem ser monitorados durante o uso concomitante. • Anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) - incluindo inibidores seletivos da cicloxigenase-2 (inibidores da COX-2): em pacientes idosos ou hipovolêmicos (incluindo aqueles sob tratamento com diuréticos), ou com comprometimento da função renal, que estão em tratamento com fármacos anti-inflamatórios não esteroides, incluindo inibidores seletivos da COX-2, a administração concomitante de antagonistas de receptores da angiotensina II (incluindo losartana) pode resultar em maior deterioração da função renal, incluindo possível insuficiência renal aguda. Esses efeitos são geralmente reversíveis; portanto, em pacientes recebendo losartana e terapia com AINEs, a função renal deve ser monitorada periodicamente. O efeito anti-hipertensivo dos antagonistas dos receptores da angiotensina II, incluindo a losartana, pode ser atenuado por AINEs (inibidores seletivos da COX-2). • Duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina (SRA): o duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina (SRA) através do uso combinado de inibidores da ECA, bloqueadores dos receptores da angiotensina ou alisquireno está associado com um aumento dos riscos da hipotensão, síncope, hipercalemia e alteração da função renal (incluindo insuficiência renal aguda) comparado com o uso de monoterapia. Deve-se monitorar a pressão arterial, a função renal e os eletrólitos nos pacientes em tratamento com losartana e agentes que afetam o SRA. BU-03 8 • Alisquireno: não coadministrar alisquireno com losartana em pacientes com diabetes. Evite a administração de alisquireno com losartana em pacientes com insuficiência renal (TFG <60 mL/min). - besilato de anlodipino: • Cimetidina: a coadministração de anlodipino com cimetidina não alterou a farmacocinética do anlodipino. • Suco de toranja (grapefruit): A administração de anlodipino com a toranja ou suco de toranja não é recomendada, pois a biodisponibilidade pode ser aumentada em alguns pacientes resultando em aumento dos efeitos de redução da pressão arterial. • Hidróxido de alumínio e hidróxido de magnésio (antiácidos): a coadministração de hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio (antiácidos) com uma dose única de anlodipino não teve efeito significante na farmacocinética do anlodipino. • Sildenafila: uma dose única de 100 mg de sildenafila em indivíduos com hipertensão essencial não produziu efeito nos parâmetros farmacocinéticos do anlodipino. Quando o anlodipino e a sildenafila foram usados em combinação, cada agente exerceu seu efeito de redução de pressão sanguínea de maneira independente. • Atorvastatina: a coadministração de doses múltiplas de 10 mg de anlodipino e 80 mg de atorvastatina não resultou em qualquer mudança significativa nos parâmetros farmacocinéticos no estado de equilíbrio (steady state) da atorvastatina. • Digoxina: a coadministração de anlodipino e digoxina não alterou os níveis séricos de digoxina ou a depuração renal de digoxina nos voluntários sadios. • Etanol (álcool): dose única e doses múltiplas de 10 mg de anlodipino não tiveram efeito significante na farmacocinética do etanol. • Varfarina: a coadministração de anlodipino e varfarina não alterou o tempo de resposta de protombina da varfarina. • Inibidores de CYP3A4: quando usado com eritromicina em pacientes jovens e diltiazem em pacientes idosos, a concentração plasmática de anlodipino aumentou em 22% e 50% respectivamente. Inibidores fortes da CYP3A4 (por ex. cetoconazol, itraconazol, ritonavir) podem aumentar as concentrações plasmáticas do anlodipino por uma extensão superior ao diltiazem. O anlodipino deve ser usado com cautela quando administrado com inibidores da CYP3A4; contudo, nenhum relato de evento adverso foi atribuído a esta interação. • Indutores de CYP3A4: não há dados disponíveis relacionados ao efeito dos indutores de CYP3A4 sobre o anlodipino. O anlodipino deve ser usado com cautela quando administrado com indutores de CYP3A4. 7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO Conservar em temperatura ambiente (15 a 30°C). Proteger da luz e umidade. Desde que respeitados os cuidados de armazenamento, o medicamento apresenta uma validade de 24 meses a contar da data de sua fabricação. Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. BRANTA® 50 mg + 5 mg: comprimido revestido de coloração laranja, redondo, biconvexo, sulcado em um dos lados e liso do outro. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. BU-03 9 Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças. 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR Os comprimidos de BRANTA® deverão ser engolidos inteiros. Não devem ser mastigados ou triturados. Posologia: 1 comprimido uma vez ao dia. Dependendo da resposta do paciente, a dose poderá ser aumentada para 2 comprimidos uma vez ao dia.Pode ser administrado com ou sem alimentos. Em caso de esquecimento de administração da dose, o paciente deve tomar a dose omitida de BRANTA® assim que se lembrar. Se for perto da próxima tomada, pular a dose esquecida e prosseguir com o horário regular da dosagem. Nunca tomar dose em duplicata do medicamento para recompensar a dose esquecida. Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado. 9. REAÇÕES ADVERSAS BRANTA® é uma associação de dose fixa de losartana potássica e besilato de anlodipino. Por essa razão, pode causar reações adversas comuns a uma ou às duas substâncias desta combinação. Os dados apresentados abaixo estão relacionados à administração de losartana potássica e besilato de anlodipino isolados: - losartana potássica A segurança da losartana foi avaliada em mais de 3300 pacientes adultos tratados para hipertensão essencial e no geral 4058 pacientes/indivíduos. Mais de 1200 pacientes foram tratados durante mais de 6 meses e mais de 800 para mais de um ano. No geral, o tratamento com losartana foi bem tolerado. A incidência geral de experiências adversas relatadas com losartana foi semelhante ao placebo. Em ensaios clínicos controlados, a descontinuação da terapia devido a experiências adversas clínicas foi necessária em 2,3% dos pacientes tratados com losartana e 3,7% dos pacientes que receberam placebo. A tabela de eventos adversos a seguir é baseada em um quadro de 6 a 12 semanas, placebocontrolado, envolvendo mais de 1000 pacientes em várias doses (10-150 mg) de losartana e mais de 300 pacientes que receberam placebo. Todas as doses de losartana foram agrupadas, pois nenhum dos eventos adversos pareceu ter uma frequência relacionada com a dose. As experiências adversas relatadas em ≥1 % dos pacientes tratados com losartana são mais frequentes do que com o placebo conforme dados mostrados na tabela abaixo. Músculoesquelético Cãibra Dor nas costas Dor nas pernas Sistema nervoso/psiquiátrico Tontura Respiratório Congestão nasal Infecção das vias aéreas BU-03 10 Losartana (n=1075) %incidência Placebo (n=334) %incidência 1 2 1 0 1 0 3 2 2 8 1 7 superiores Sinusite 1 0 Os eventos adversos seguintes também foram relatados por 1% ou mais dos pacientes tratados com losartana potássica, ocorrendo mais frequentemente no grupo que foi administrado o placebo: astenia/fadiga, edema/inchaço, dor abdominal, dor no peito, náusea, dor de cabeça, faringite, diarreia, dispepsia, mialgia, insônia, tosse e alterações nos seios paranasais. As mesmas taxas de eventos adversos ocorreram em homens e mulheres, pacientes idosos e jovens e pacientes negros e brancos. Um paciente com hipersensibilidade conhecida à aspirina e penicilina, quando tratado com losartana, foi retirado do estudo devido a inchaço dos lábios e pálpebras e erupção cutânea facial. Foi reportado como angioedema que retornou ao estado normal 5 dias depois da descontinuação da terapia. Descamação superficial da epiderme das palmas das mãos e hemólise foram relatados em um indivíduo. Além dos eventos adversos referidos acima, eventos potencialmente importantes que ocorreram em pelo menos dois pacientes / indivíduos expostos a losartana ou outros eventos adversos que ocorreram em < 1 % dos pacientes em ensaios clínicos são listados abaixo. Não é possível determinar se estes eventos tiveram relação causal com a losartana: Geral: edema facial, febre, efeitos ortostáticos e síncope. Sistema Cardiovascular: angina pectoris, bloqueio secundário atrioventricular, acidente vascular cerebral, hipotensão, infarto agudo do miocárdio, arritmias incluindo fibrilação atrial, palpitações, bradicardia sinusal, taquicardia, taquicardia ventricular e fibrilação ventricular. Sistema Digestório: anorexia, constipação, dor de dente, boca seca, flatulência, gastrite e vômito. Sistema Hematológico: anemia. Sistema metabólico: gota. Sistema músculoesquelético: dor no braço, dor no quadril, edema das articulações, dor no joelho, dor músculo-esquelética, dor no ombro, rigidez, artralgia, artrite, fibromialgia e fraqueza muscular. Sistema nervoso/psiquiátrico: transtorno de ansiedade, ataxia, confusão, depressão, sonho anormal, hipoestesia, diminuição da libido, comprometimento da memória, enxaqueca, nervosismo, parestesia, neuropatia periférica, transtorno de pânico, distúrbio do sono, sonolência, tremor e vertigem. Sistema respiratório: dispneia, bronquite, desconforto faríngeo, epistaxe, rinite e dificuldade respiratória. Pele: alopecia, dermatite, pele seca, equimose, eritema, rubor, fotossensibilidade, prurido, erupção cutânea, sudorese e urticária. Sistema sensorial: visão embaçada, ardor / picadas nos olhos, conjuntivite, alteração do paladar, tinido, diminuição da acuidade visual. Sistema urogenital: impotência, noctúria, alteração da frequência de micção, infecção do trato urinário. Tosse seca persistente (com pouco percentual de incidência) foi associada com a utilização de inibidores da ECA, e, na prática, pode ser uma causa da descontinuação da terapia com inibidores da ECA. Dois estudos clínicos prospectivos, randomizados, duplo-cego paralelo e controlado foram realizados para avaliar os efeitos de losartana sobre a incidência de tosse em pacientes hipertensos que tiveram tosse ao receber a terapia com inibidores da ECA. Os pacientes que tiveram a tosse típica dos inibidores da ECA quando comparados com lisinopril, e cuja tosse desapareceu com placebo, foram randomizados com losartana 50 mg , lisinopril 20 BU-03 11 mg ou o placebo (um estudo, n = 97 ) ou a hidroclorotiazida 25 mg (n=135). O período do tratamento duplo-cego durou até 8 semanas. A incidência de tosse é demonstrada abaixo: Estudo 1* Tosse Estudo 2# Tosse Hidroclorotiazida 25% Placebo 35% Losartana 17% Losartana 29% Lisinopril 69% Lisinopril 62% * Demografia = (89% caucasiano , 64 % do sexo feminino ) # Demografia = (90% caucasiano , 51 % do sexo feminino ) Estes estudos demonstram que a incidência de tosse associada com a terapia de losartana em uma população que todos tinham tosse associada com a terapia com inibidores da ECA, é semelhante ao que está relacionado com a hidroclorotiazida ou terapia com placebo. Casos de tosse, incluindo reexposição (rechallenge) positiva, foram relatados com o uso de losartana na experiência pós-comercialização. Pacientes Hipertensos com Hipertrofia Ventricular Esquerda: No estudo LIFE, os eventos adversos com losartana foram semelhantes aqueles previamente relatados por pacientes com hipertensão. Nefropatia em pacientes diabéticos tipo 2: No estudo RENAAL envolvendo 1513 pacientes tratados com losartana ou placebo, a incidência geral de experiências adversas relatadas foram semelhantes para os dois grupos. A losartana foi geralmente bem tolerada, conforme evidenciado por uma incidência de descontinuação similar devido a eventos adversos em comparação com o placebo (19% para a losartana, 24% para o placebo). Independentemente da relação com a droga, as experiências adversas demonstradas na tabela abaixo ocorreram em uma frequência maior do que com placebo e foram relatadas com uma incidência de ≥ 4% dos pacientes tratados com losartana em um cenário de terapia anti-hipertensiva convencional: Geral Astenia/Fadiga Dor no peito Febre Infecção Gripe Trauma Cardiovascular Hipotensão Hipotensão ortostática Digestório Diarreia Dispepsia Gastrite Endócrino Neuropatia diabética Doença vascular diabética Olhos, orelha, nariz BU-03 12 e Losartana e Incidência da terapia convencional antihipertensiva % (n=751) Placebo e Incidência da terapia convencional antihipertensiva (n=762) 14 12 4 5 10 4 10 8 3 4 9 3 7 4 3 1 15 4 5 10 3 4 4 10 3 9 garganta Catarata Sinusite Hematológica Anemia Metabólico e Nutricional Hipercalemia Hipoglicemia Ganho de peso Musculoesquelético Dor nas costas Dor na perna Dor no joelho Fraqueza muscular Sistema nervoso Hipoestesia Sistema respiratório Bronquite Tosse Pele Celulite Urogenital Infecção do trato urinário 7 6 5 5 14 11 7 14 4 3 10 3 12 5 5 7 10 4 4 4 5 4 10 11 9 10 7 6 16 13 Experiências pós-comercialização: As reações adversas adicionais a seguir foram notificadas nas experiências pós-comercialização: Digestório: hepatite (raramente relatada) Desordens gerais e Condições no local de administração: mal-estar Hematológica: trombocitopenia (raramente relatada) Hipersensibilidade: angioedema, incluindo edema de laringe e glote, causando obstrução das vias aéreas e/ou inchaço da face, lábios, faringe e/ou língua foram raramente relatados em pacientes tratados com losartana. Alguns destes pacientes tiveram experiências anteriores de angioedema com outras drogas, incluindo os inibidores da ECA. Também foram reportados vasculite, incluindo púrpura de Henoch- Schönlein e reações anafiláticas. Metabólico e Nutricional: hipercalemia e hiponatremia. Musculoesquelético: raros casos de rabdomiólise foram relatados em pacientes que receberam bloqueador dos receptores de angiotensina II. Desordens do sistema nervoso: disgeusia. Sistema respiratório: tosse seca (descrito anteriormente). Pele: eritrodermia. Testes laboratoriais: em ensaios clínicos controlados, alterações clinicamente importantes nos padrões dos parâmetros laboratoriais foram raramente associadas com a administração de losartana. Creatinina e uréia no sangue: pequenos aumentos da uréia no sangue ou da creatinina sérica foram observados em menos de 0,1 % dos pacientes com hipertensão essencial tratados apenas com losartana. Hemoglobina e Hematócrito: pequenas reduções da hemoglobina e hematócrito ocorreram com frequência em pacientes tratados somente com a losartana, mas raramente eram de importância clínica. Nenhum paciente descontinuou o tratamento devido à anemia. Testes da função hepática: elevações das enzimas hepáticas e/ou da bilirrubina sérica ocasionalmente ocorreram. Em pacientes com hipertensão essencial tratados apenas com BU-03 13 losartana, um paciente (<0,1%) descontinuou a terapia devido a estas experiências adversas laboratoriais. -besilato de anlodipino: Entre todas as reações adversas mais comuns e relacionadas com a dose estão: edema, tontura, rubor e palpitações. Algumas outras reações adversas como cefaleia, fadiga, náuseas, dor abdominal e sonolência ocorrem em maior incidência, mas não estão relacionadas com a dose. Há chances de algumas outras reações adversas ocorrerem raramente, conforme lista abaixo: Cardiovascular: arritmia (incluindo taquicardia ventricular e fibrilação atrial), bradicardia, dor no peito, hipotensão, isquemia periférica, síncope, taquicardia, vertigem postural, hipotensão postural e vasculite. Sistema Nervoso central e periférico: hipoestasia, neuropatia periférica, parestesia, tremor e vertigem. Sistema Digestório: anorexia, constipação, dispepsia, disfagia, diarreia, flatulência, pancreatite, vômito e hiperplasia gengival. Geral: reação alérgica, astenia, lombalgia, fogachos, rigidez, suor e taquicardia, mal-estar, dor, calafrio, ganho e perda de peso. Sistema músculoesquelético: artralgia, artrose, cãibras e mialgia. Sistema Psiquiátrico: disfunção sexual (homens e mulheres), insônia, nervosismo, depressão, sonhos anormais, ansiedade e despersonalização. Sistema respiratório: dispneia e epistaxe. Pele e anexos: angioedema, eritema multiforme, prurido, erupção cutânea e erupção cutânea eritematosa e máculo-papular. Sistema sensorial: visão anormal, conjuntivite, diplopia, dor ocular e tinido. Sistema urinário: alteração da frequência de micção, desordem na micção e noctúria. Sistema nervoso autônomo: boca seca e aumento do suor. Metabólico e nutricional: hiperglicemia e sede. Sistema hematopoiético: leucopenia, púrpura e trombocitopenia. Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal. 10. SUPERDOSE - losartana potássica: Letalidade significativa foi observada em camundongos e ratos após a administração oral de 1000 mg/kg e 2000 mg/kg, respectivamente, equivalente a aproximadamente 44 e 170 vezes a dose máxima recomendada em humanos em uma base de mg/m2. Dados limitados estão disponíveis sobre a superdose em humanos. Sintomas: a manifestação mais provável de superdose é a hipotensão e a taquicardia. Pode ocorrer bradicardia por estimulação parassimpática (vagal). Tratamento: se ocorrer hipotensão sintomática, o tratamento de suporte deve ser instituído. Nem a losartana potássica nem o seu metabólito ativo (E-3174) podem ser removidos por hemodiálise. BU-03 14 - besilato de anlodipino: A experiência de superdose intencional em humanos com anlodipino é limitada. Sintomas: dados disponíveis sugerem que uma superdose poderia resultar em excessiva vasodilatação periférica e hipotensão acentuada e provavelmente prolongada e, a possibilidade, de uma taquicardia reflexa. Tratamento: em caso de superdose de anlodipino, deve ser instituído medida ativa de suporte cardiovascular, incluindo monitoramento das funções cardíaca e respiratória, além de aferimentos frequentes de pressão arterial. Se ocorrer hipotensão, providenciar suporte cardiovascular, incluindo elevação das extremidades e administração criteriosa de fluidos. Caso a hipotensão permaneça sem resposta as medidas adotadas, realizar a administração de vasopressores (como por exemplo a fenilefrina), com atenção para o volume de fluido circulante e eliminação urinária. Uma vez que o anlodipino é altamente ligado às proteínas, a hemodiálise não constitui um benefício para o paciente. Como a absorção do besilato de anlodipino é lenta, deve ser realizada lavagem gástrica. O gluconato de cálcio endovenoso pode ajudar na reversão dos efeitos de bloqueio da entrada de cálcio. Um agente vasoconstritor pode ser útil na recuperação do tônus vascular e da pressão arterial, desde que o uso do mesmo não seja contraindicado. Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações. III- DIZERES LEGAIS MS - 1.0525.0032 Farmacêutica Responsável: Dra. Cintia M. Ito Sakaguti- CRF-SP n° 31.875 Importado por: Torrent do Brasil Ltda. Av. Tamboré, 1180 – Módulos A4, A5 e A6 Barueri - SP CNPJ 33.078.528/0001-32 Fabricado por: Torrent Pharmaceuticals Ltd. Indrad - Índia VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA SAC: 0800.7708818 Esta bula foi aprovada em 01/02/2016. BU-03 BU-03 15 Anexo B Histórico de alteração para a bula Dados da submissão eletrônica Data do expediente N° expediente Assunto Dados da petição/notificação que altera bula Data do expediente 14/01/2016 22/03/2016 Versão atual 18/02/2014 17/02/2014 Assunto 1165273/16-0 AFE - Alteração endereço da Sede Data de aprovação Itens de bula21 01/02/2016 - Dizeres Legais: Alteração do endereço da importadora de “Módulo A5” para “Módulos A4, A5 e A6” - VP: Quando não devo usar este medicamento?, O que devo saber antes de usar este medicamento?, e Quais os males que este medicamento pode me causar? VPS: Resultados de eficácia, Características farmacológicas, Contraindicação, Advertências e precauções, Interações medicamentosas, Reações Adversas e Superdose - Dizeres Legais (alteração do logo da empresa) VP e VPS - Atualização de texto de bula conforme RDC 47/09 Alteração dos Dizeres Legais (responsável técnico) VP e VPS - Atualização de texto de bula conforme RDC 47/09 Alteração dos Dizeres Legais (responsável técnico) VP e VPS Notificação de Alteração de Texto de Bula - RDC 60/12 - 20/03/2015 N° expediente Dados das alterações de bulas 0248328/15-9 Notificação de alteração de texto de bula – RDC 60/12 0126198/14-3 Inclusão Inicial de Texto de Bula - RDC 60/12 0121548/14-5 Inclusão Inicial de Texto de Bula - RDC 60/12 Guia de Submissão Eletrônica de Texto de Bula_v5_13.01.14 - - - - - - - - - - - Versões (VP/VPS)22 VP e VPS Apresentações relacionadas23 Comprimidos revestidos de 50mg + 5mg: embalagens com 10 e 30 comprimidos VP e VPS Comprimidos revestidos de 50mg + 5mg: embalagens com 10 e 30 comprimidos Comprimidos revestidos de 50mg + 5mg: embalagens com 10 e 30 comprimidos Comprimidos revestidos de 50mg + 5mg: embalagens com 10 e 30 comprimidos Comprimidos revestidos de 50mg + 5mg: embalagens com 10 e 30 comprimidos
