A Química Medicinal - LASSBio

Curso Química Médica - I SIUIN, UEL – novembro 2012
Química Medicinal /
Química Médica
Eliezer J. Barreiro
Professor Titular
Simpósio de Integração Universitária à Indústria (I SIUIN)
Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas
www.farmacia.ufrj.br/lassbio
Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia de Fármacos e Medicamentos
INCT--INOFAR
INCT
www.inct--inofar.ccs.ufrj.br
www.inct
DEFINIÇÃO; histórico; os Pioneiros; Ernest forneau; Alfred Burger; a
EVOLUÇÃO da QUÍMICA Medicinal; a linha do TeMPO da Química Medicinal;
moléculas pioneiras; os FÁRMACOS e o Nobel; Emil Fischer; Paul Ehrlich; Robert
KOCH; Alexander Fleming; Ernest Chain; Howard FLOREY; bent Samuelsson; Sune
bergstron; John VANE; George Hitchings; Gertrude Belle ELION; Arthur Kornberg; a
INTERDISCIPLINARIDADE; os FÁRMACOS e os medicamentos; características
estrutrais dos FÁRMACOS; o processo de descoberta; o mercado farmacêutico mundial &
do BRASIL; novos fármacos; as fases DA ação dos FÁRMACOS; as razões moleculares
DA ação dos fármacos; o PARADIGMA de Ehrlich & Fischer; BIORRECEPTOREs;
modelo chave-fechadura; AS ligações frágeis; TIPOS de interações FÁRMACOSbiorreceptores; reconhecimento MOLECULAR; Topografia 3D dos BIORRECEPTORES;
bioinformática & QUÍMICA COMPUTACIONAL; dissecação molecular; QUEM são OS
BIORRECEPTORES; a quiralidade; SIMILARIDADE e dissimilaridade MOLECULAR;
FASE farmacocinética; metabolismo dos fármacos; CYP450; RATO transgênico; origem
dos FÁRMACOS; os produtos NATURAIS; os índios e os indóis; curare;
BLOQUEADORES ganglionares; decano dos fÁRMACOS; teoria das assinaturas;
domesticando moléculas; STREPTEASE molecular; MORFINA; analgésicos SINTÉTICOS;
quinina; anti-maláricos; alcalóides da VINCA; TaxolR; camptotecina; FÁRMaCOS anticâncer; o MAR como fonte de fármacos; HIV; FÁRMACOS e serpentes; sistema RENINAANGIOTENSINA; MOLÉCULAS e comportamento; fármacos sintéticos; CONCEITO de
composto-PROTÓTIPO; grupamentos farmacofóricos, auxofóricos e toxicofóricos;
MOLÉCULAS inteligentes; Planejamento RACIONAL; antagonistas de biorreceptores;
inibidores enzimáticos; bióforos naturais; PRODUTOS NATURAIS como
PROTÓTIPOS; abordagem fisiológica; LASSBio; considerações finais; SCIELO;
bibliografia; epílogo; agradecimentos.
Definição:
Chemistry and Human Health Division (VII)
Subcommittee on Medicinal Chemistry and Drug Development.
IUPAC
é a disciplina que estuda os aspectos relacionados
à descoberta, invenção e preparação dos
fármacos, princípio-ativo dos medicamentos.
Estuda os fatores moleculares
do seu modo de ação, incluindo a compreensão
da relação entre a estrutura química e atividade
(SAR/QSAR), absorção, distribuição,
metabolismo, eliminação e toxicidade.
Eur. J. Med. Chem.,
Chem., 31
31,, 747 (1996)
A Química Medicinal é a disciplina chave,
chave, de vital importância para a
indústria farmacêutica.
farmacêutica. Os Químicos Medicinais participam do processo
da descoberta de novos fármacos e solucionam problemas relacionados
à otimização das propriedades farmacológicas das moléculas.
moléculas.
http://www.iupac.org
C. R. Ganellin et al., Eur. J. Med. Chem. 2000, 35, 163
Monge et al., Eur. J. Med. Chem. 2000, 35, 1121
O processo da descoberta de novos fármacos é
complexo…
complexo
…
O fármaco
fármaco…
…
ácido acetilsalicílico
É o fármaco formulado galenicamente…
galenicamente…
O que é um fármaco ?
• Fármaco…
–
–
–
–
–
É uma substância orgânica (> 99%) com propriedades
farmacoterapêuticas para uso médico, capaz de recuperar,
promover, manter ou preservar o estado de Saúde;
Tem elevada eficácia para o alvo terapêutico (PD);
Não tóxico;
Potente in vivo com boa biodisponibilidade: ativo em doses
baixas, usado por oral em dose-única ao dia;
Bem absorvido e estável metabolicamente (PK):
•
–
–
–
Propriedades fisíco-químicas críticas para a atividade do fármaco por via
oral: solubilidade, boa partição passiva membrana/água, pêso molecular,
ligações-H;
Proteção intelectual (i.e. patenteável = conteúdo inventivo);
Acessível sinteticamente em custos aceitáveis (scale-up);
Tem aplicação médica segura & inovadora (?);
• … as propriedades moleculares dos fármacos são
objeto do estudo da
O berço da Química Medicinal
S to v a rso l
C A S 9 7 -4 4 -9
OH
O
As
OH
O
Ernest Fourneau
H3C
Institut Pasteur (1887)
N
H
OH
1872-1949
1911- Laboratoire de Chimie Thérapeutique
Institut Pasteur (Emile Roux)
Prêmio Nobel de
Fisiologia/Medicina
1957
1911--1944 – Jacques Tréfouël (1897
1911
(1897--1977)
Théreze Tréfouël (1892
(1892--1978)
Germaine Benoit (1901
(1901--1983)
Federico Nitti (1903
(1903--1947)
Daniel Bovet
1907-1992 *
*Farmacêutico suiço
Doutor h.c. UFRJ
Sulfonamidas,
Sulfonamidas,
anti--histamínicos.
anti
Curare: SAR
J-P Fourneau, « Ernest Fourneau foundateur de la Chimie Pharmaceutique
française », Revue de l´Histoire de la Pharmacie, t.XXXIV, no 275, 335-355
Prof. Alfred Burger
(1904-2000)
University of Virginia
EUA
1958 – cria o Journal of the Medicinal and Pharmaceutical
Chemistry → depois Journal of Medicinal Chemistry
“An Editor’s Commentary on the Birth of a Journal”
J. Med. Chem. 1991
1991,,34, 2
2--6
1978 - GlaxoSmithKline cria com ACS o “Alfred Burger Award” em Química Medicinal
T. Y. Shen - inventor da indometacina
As moléculas pioneiras…
1804
1897
AAS
C9H8O4
morfina
C17H19NO3
Felix Hoffman
Friedrich W. A. Sertürner
1868-- 1946
1868
1783-- 1841
1783
1929
Alexander Fleming
penicilina
C16H18N2O4S
Sir Robert Robinson
1886-1975
1886Nobel 1947
1910
Paul Ehrlich
arsfenamina
C12H12As2N2O2
1854-1915
1854Nobel 1908
1881-1955
1881Nobel 1945
CH3
N
H3C
O
1853 - Henry How
Un Glasgow
o
1 derivado sal 4ario
O
OH
codeína
O-metil morfina
H
N
HO
O
OH
nor-morfina
Diacetil--morfina
Diacetil
As moléculas pioneiras…
1804
1897
AAS
C9H8O4
morfina
C17H19NO3
Felix Hoffman
Friedrich W. A. Sertürner
1868-- 1946
1868
1783-- 1841
1783
1929
Alexander Fleming
penicilina
C16H18N2O4S
Sir Robert Robinson
1886-1975
1886Nobel 1947
1910
Paul Ehrlich
arsfenamina
C12H12As2N2O2
1854-1915
1854Nobel 1908
1881-1955
1881Nobel 1945
Isomêros do ácido acetil salicilíco (AAS)
orto
para
H3C
O
H3C
O
O
O
O
H
meta
H3C
O
O
H
O
O
O
O
H
O
As moléculas pioneiras…
1804
1897
AAS
C9H8O4
morfina
Felix Hoffman
C17H19NO3
Friedrich W. A. Sertürner
1868-- 1946
1868
1783-- 1841
1783
1929
Alexander Fleming
penicilina
C16H18N2O4S
Sir Robert Robinson
1886-1975
1886Nobel 1947
1910
Paul Ehrlich
arsfenamina
C12H12As2N2O2
1854-1915
1854Nobel 1908
1881-1955
1881Nobel 1945
Arsfenamina
SalvarsanR
“606”
Paul Ehrlich
1854-1915
1854Nobel 1908
Trimêro
Patente 10 de junho de 1909;
Farbwerk Hoeschst 1910
Ber.. 1912
Ber
1912,, 45
45,, 756
Pentâmero
NC Lloyd, HW Morgan, BK Nicholson, RS Ronimus "The composition of Ehrlich's salvarsan:
resolution of a century-old debate". Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2005, 44, 941.
Alexander Fleming
1881--1955
1881
1896 - Robert Duchesne
1928 – A Fleming
http://nobelprize.org
1939 – Florey & Chain
1943 - Andrew J Moyer
1945
1945 - Dorothy C. Hodgkin
Ernest B. Chain
1948 - Patente
Howard W. Florey
1957 –John Sheehan
1898--1968
1898
1906--1979
1906
Os fármacos
e o Nobel !
1982
O
John R. Vane
(1927--2004)
(1927
OH
Sune K. Bergström
(19161916-2004)
2004) Bengt I. Samuelsson
O
CH
O
3
(1934-(1934
OH
CO2H
HO
CO2H
O
O
CH3
C9H8O4
OH
196 pesquisadores
ganharam o Prêmio Nobel de Medicina
(1901--2010)
(1901
Prostaglandina F2α
1982 – AAS
“for their discoveries of important principles for drug treatment
treatment"
"
George Hitchings Gertrude B. Elion
James W. Black
(19051905-1998)
1998)
(1924--2009)
(1924
(1918--1999)
(1918
Inter--alia: Propranolol, cimetidina,
Inter
cimetidina,
azatioprina,, alopurinol,
azatioprina
alopurinol, trimetoprim,
trimetoprim,
aciclovir (AZT)
1988
macrobiomolécula
Emil Fischer
1852--1919
1852
1902
E. Fischer, Ber. Dtsch.
Chem. Ges. 1890, 23, 799
baseado no sítio de
reconhecimento
Planejamento
racional
BSRM
BLBL-AA
micromolécula
baseado no ligante
/ análogoanálogo-ativo
Paul Ehrlich
1854--1915
1854
1908
P. Ehrlich, Chemotherapeutics
Chemotherapeutics::
scientific principles,
principles,
methods and results. Lancet 1913, 2, 445
Resposta
Biológica
reconhecimento
molecular
Interações π-π
d
d
Interação sanduíche
π-staking
δ+
H
d
δ−
Interação tipotipo-T
π-polar
+
H δ
δ−
Interação paralela
A importância das “ligações
“ligações”” frágeis...
D—H……..A
Pauling, 1939
“ligações”
de hidrogênio ...
Linus Pauling
1901--1994
1901
1954 & 1962
O Centenário Modelo “Chave
“Chave--Fechadura”
Sítio iônico
Sítio iônico
Sítio hidrofóbico
Sítio doador-H
A
ácido carboxílico
fenila
ácido carboxílico
fenila
éster
éster
ácido carboxílico
fenila
éster
Como as chaves
acham as
fechaduras ?
Como os fármacos
chegam aos
alvos terapêuticos ?
Medicamento
F
Á
R
M
A
C
O
PA
+
V
F
O
R
M
U
L
A
Ç
Ã
O
+
C
Excreção
Fase farmacêutica
Fármaco
Biofase
Agente de
depósito
Complexo
tissular
Distribuição
Absorção
Eliminação
renal
Bile, fezes, pulmão
Bioinativação
tóxico
Bioativação
Hepática,plasmática,
Hepática
,plasmática, entérica
Metabolismo
Complexo
F-R
E.T.
Polimorfismo, idade,
raça, sexo
Indução /
P
plasmático inibição
PQF pKa
enzimática
Agente de
D
Afinidade
deslocamento
Vida-média
Agente de
co-solubilidade
Potência
Eficácia
Sìnergismo
Fase farmacocinética
Fase farmacodinâmica
(ADME)
Biofase
Absorção
pH
Concentração
Meia-vida
C H3
O
Posologia
O
Complexação
plasmática
O
H
O
Deposito tissular
Metabolismo
Eliminação
O
H
O
O
O
CH3
C9H8O4
PM = 180 g
0,100 g
0,100 g ~ 0,5 M
Fármaco
70 kg
Substância ativa
M Substância inativa
Substância atóxica
M
?? g
Substância tóxica
A invenção do propranolol
CH3
N
H
O
CH3
OH
propranolol
1964
J. Black et al., Br. J. Pharmacol. Chemother. 1965, 25, 577
James W. Black, 1988 - "Pronethalol always seemed to us to be a
prototype drug, good enough to answer questions of principle, but
not good enough to be marketable"
OH
OH
OH
H
N
HO
R
HO
CH3
HO
H
N
HO
adrenalina
isoprenalina / isoproterenol
H
N
Cl
CH3
CH3
CH3
CH3
Cl
1958 - DCI
-bloquedor
Centro
estereogênico
Eutômero
Distômero
O
desenvolvimento
to racional
N
S
N
H
US 3950333 1974, 1976 - SK&F
Brit. J. Pharmacol. 53, 435 (1975).
CH3
H
H
N
N
CH3
N
N
C10H16N6S
eliezer  2010
Sir James W. Black: drug hunter
James Whyte Black
1924--2010
1924
2010,, 464, 1292]
1292]
[R Ganellin & W Duncan, Nature 2010
Prêmio Nobel de Medicina
1988
H
N
J. Black, Future perspectives in pharmaceutical research.
Pharm. Policy Law.
Law. 1, 85–
85–92 (1999).
CH3
N
Inventor de moléculas mágicas & inovadoras
N
S
C
N
N
H
H
Cimetidina
N
CH3
Interações
frágeis
tautomêros
Abordagem Fisiológica
Propriedades
estruturais
Análogo ativo
Dois subsub-tipos de HR
Gênese da cimetidina
uréia
O
N
Fragmentos moleculares
O
nitro
δ
C10H16N6S
PM: 252,
252,1
A fisiopatologia do processo
Coxibes
Celecoxibe (CelebraR )
1999 (Pfizer US$ 30 bi)
Parecoxibe (DynastatR )
2005- 2006
Firocoxibe (EquioxxR )
2007
(FDA - cavalos)
Rofecoxibe (VioxxR )
1999 - 2006
Lumiracoxibe (PrexigeR )
2006- 2007
Valdecoxibe (BextraR )
2004- 2006
Etoricoxibe (ArcoxiaR )
2007- 2008
Deracoxibe* (Deramaxx
Deracoxibe*
(DeramaxxR)
Cimicoxibe,, Timacoxibe
Cimicoxibe
P. Juni et al.,
al., “Risk
“Risk of cardiovascular events and rofecoxib
rofecoxib::cumulative metameta-analysis”,
analysis”, Lancet 2004, 364
364,, 2021
Secundary pocket site
H3C
CH3
H2N
CO2H
Inflamação,
Câncer
Endotélio
vascular
Rins
Cérebro
C5H11NO2
Valina
CH3
H3C
Plaquetas,
Estômago,
Rins
H2N
CO2H
C6H13NO2
Isoleucina
O processo racional da descoberta de fármacos
Os fármacos atuam em alvos terapêuticos...
... os biorreceptores .
Estima--se que hoje sejam 483 os
Estima
biorreceptores envolvidos na resposta
terapêutica de todos os fármacos
contemporâneos.
contemporâneos.
Biorreceptor
Estrutura 3D do alvo terapêutico
homologia
Sítio de reconhecimento molecular
In silico
QSAR
Fármaco
Modelagem molecular
Docking
Dinâmica molecular
Química Computacional
O
S CH3
H3C
HO
O
F
Docking virtual
Modos de ligação do imatinibe com a ABL. Os átomos de hidrogênio foram eliminados para facilitar a visualização.
Ligações--H estão representadas por linhas pontilhadas verdes.
Ligações
C.M. Avila, N. C. Romeiro, Revista Virtual de Química 2010, 2, 59
Novos inibidores de tirosina quinase
Metodologia: Estudos de docking
CONSTRUÇÃO
DOS
LIGANTES
Análise conformacional
(método semi-empírico AM1)
ANCORAMENTO DOS
LIGANTES NO SÍTIO
FlexX*
ESTRUTURA 3D ALVO
elaboração do modelo
PROTEIN DATA BANK (PDB)
SELEÇÃO DA
ESTRUTURA
DE REFERÊNCIA
DETERMINAÇÃO
DOS PONTOS
FARMACOFÓRICOS
DETERMINAÇÃO DA ENERGIA LIVRE
DE LIGAÇÃO TEÓRICA (∆
(∆Gligação)
* FlexX one of the most cited commercial docking software
Sybyl, Version 8.0, Tripos Associates: St. Louis, MO, 2007 (Licença # 7512)
Spartan Pro; Wavefunction, Inc. 18401 Von Karman Avenue, Suite 370. Irvine, California 92612, USA (Licença # 1-001259 )
FlexiDock; GLIDE; Gold; AutoDock (GNU) General Public License;
A quimiodiversidade dos fármacos
fármacos….
….é singela!
singela!
H2N
N
OH
O
N
H
N
O
HN
N
N
HN
CH3
F3C
O
Cl
N
CH3
CH3
COOH
O
N
HN CH3
HS
N
H CH3
CH3
N
Cl
CH3
O
O
OH
N
H
OH
CH3
O
N
Cl
O
H2N
S
O
F
N
N
O
CF3
O O
S
N
H3C
O
F
H3C
N
HN
N
CH3
N
N
N
HN
N
O
COOH
N
CH3
CH3
H3C
N
H
CN
N
H
H3C
S
H
N
N
Cidade Universitária, ilha do Fundão,
Rio de Janeiro, RJ
Criado em 19/04/1994 Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas
eliezer  2010
Estratégias de
desenho molecular
hit/ligante
validação precoce do
alvo-terapêutico
Fragmentos moleculares naturais
O
O
O uso do safrol como bióforo natural no
COOH
COOH
O
F
O
O
O
CH3
CH3
O
OH
O
O
O
N
H
OH
H3C
Safrolaco
Sulindaco
S
H3C
CH3
Et
CH3
Etodolaco
Safrodolaco
S
O
O
O
O
Safrol
Ocotea pertiosa
Piper hispidinervum
Safrolobano
CH3
O
OH
H
N
O
O
N
H
N
Cl
OH
O
H
N
O
S
O
O
CH3
O
Piroxicam
H
N
N
O
S
O
CH3
O
Isosafroxicam
COOH
O
O
N
S
H3C
S
O
COOH
O
O
Sulotrobano
Barreiro E. J. & Fraga, C. A. M. Química Nova 1999, 22, 744
• Ensaio de contorção abdominal
induzida por ácido acético (COLLIER et
al., 1968)
Tratamento i.p.
40 min
Administração i.p Ác. Acético 0,6%
10 min
Contagem por 20 min
Liberação de mediadores endógenos da
dor (bradicinina, serotonina, histamina,
citocinas, PG’s...)
LASSBio--294*
LASSBio
LASSBio--294*
LASSBio
LASSBio--498
LASSBio
LASSBio--897
LASSBio
LASSBio--785
LASSBio
LASSBio--365
LASSBio
LASSBio--468
LASSBio
LASSBio--341
LASSBio
LASSBio--693
LASSBio
LASSBio--341
LASSBio
LASSBio--715
LASSBio
LASSBio--593
LASSBio
LASSBio--444
LASSBio
LASSBio--596
LASSBio
LASSBio-560
LASSBioLASSBio--501
LASSBio
LASSBio--1111
LASSBio
LASSBio--1064
LASSBio
LASSBio--294*
LASSBio
LASSBio-581
LASSBioLASSBio--772*
LASSBio
LASSBio--579
LASSBio
LASSBio-468
LASSBioLASSBio--341
LASSBio
LASSBio--715
LASSBio
LASSBio--881
LASSBio
E. J. Barreiro, C. A. M. Fraga, New in sighths for multifactorial disese therapy: the challenge of the symbiotic drugs, Current Drug Therapy, 3, 1-13 (2008).
L. E. Dardenne, LNCC
Banco de dados de moléculas =
Novos protótipos
A quimioteca do
LASSBio tem
1735 compostos
originais
EJB6
“Medicinal chemistry or pharmaceutical chemistry is a discipline at the
intersection of chemistry and pharmacology involved with designing,
synthesizing and developing drugs.”
Interface Química-Biologia em Química Medicinal
Único programa de póspós-graduação (M/D)
com este perfil na América Latina
Slide 62
EJB6
A recente criação da PG (M&D) em Farmacologia e Química Medicinal ilustra nova perspectiva de horizonte na PG da UFRJ, pois é a primeira
com o perfi desta proposta interdisciplinar na AL.l
Eliezer J. Barreiro; 04/03/2010
Bibliografia
• Química Nova http://www.scielo.br/qn
L. M. LIMA, Química Medicinal moderna: desafios e contribuição brasileira
Quím. Nova 2007, 30, 1456-1468
Journal of Medicinal Chemistry
http://pubs.acs.org/journals/jmcmar/index.html
ACS Medicinal Chemistry Letters
http://pubs.acs.org/toc/amclct
Bioorganic Medicinal Chemistry
http://www.elsevier.com/inca/publications/store/1/2/9/
Bioorganic Medicinal Chemistry Letters
http://www.elsevier.com/inca/publications/store/9/7/2/
Current Medicinal Chemistry
http://www.bscipubl.demon.co.uk/cmc/index.html
MedChemComm
http://www.rsc.org/Publishing/Journals/MD/Index.asp
Current Topics in Medicinal Chemistry e outros
http://www.bentham.org/
Livro "Química Medicinal: As Bases Moleculares da Ação dos Fármacos“
http://www.artmed.com.br/
Glossário de termos de Química Medicinal
http://www.chem.qmw.ac.uk/iupac/medchem/
“...Para achar água é preciso
descer terra adentro,
Encharcar--se no lodo.
Encharcar
Mas há os que preferem
olhar os céus,
E esperar pelas chuvas...”
Oduvaldo Vianna Filho
(em “Cúmplice da Paixão”, Dênis de Moraes
Ed. Nórdica, RJ, 1991).