carcinogênese

CARCINOGÊNESE
NEIDE KALIL GASPAR
2013
MOLÉCULAS DE INFORMAÇÃO
Citocinas
Fatores
de crescimento
Hormônios
Neuropeptídeos
Neurotransmissores
Moléculas de informação e MEC
MEC
Fibrina
Fibronectina
Colágenos
Glicosaminoglicanos
Moléculas
de membrana basal
Origem das moléculas estimulatórias
Estas moléculas são fabricados em excesso
pelas células cancerosas:
Maior produção de GH: mais IGF-1, mais
Insulina, maiór frequência de cancer
Mais insulina circulante: maior frêquência de
cancer
Obesidade- Insulina- Câncer
Aumento da glicose circulante: aumento
de células progenitoras circulantes Nathan
AA et
2 tipos de receptores para insulina. O tipo
A é mais mitogênico. Mosthaf K et
Célula mesenquimais humanas: 25% a
mais de multiplicação com insulina. KalilGaspar et
Informações X Receptores
A atividade destas moléculas só haverá se
houver receptor.
Ou: a atividade de hormônios, citocinas ou
fatores de crescimento ou neuropeptídeos é
específica para cada, tanto na célula ou tecido
sadios como no câncer.
Ex: Alopécia masculina, sintomatologia de
hiper ou hipotireoidismo etc.
COMO A CÉLULA SE TORNA
CANCEROSA
O crescimento canceroso
frequentemente depende do
descontrole da diferenciação
e morte celular.
COMO AS CÉLULAS SE DESLOCAM,
ABREM PASSAGEM ENTRE AS
OUTRAS E METASTATIZAM
Metaloproteases
(colagenase, etc.)
Serinoproteases
(uroquinases, etc.)
Fibrina
Fibronectina
Colágenos
Glicosaminoglicanos
Moléculas
de membrana basal
COMO OS CÂNCERES CRESCEM
Célula
geneticamente alterada
Hiperplasia
Displasia
Câncer
“in situ”
Câncer
metastático
Invasão vascular
Heparanase x Matrix extracelular
Tumores como melanomas, carcinomas e
linfomas utilizam sua heparanase para
disseminar-se através da MEC e para
estimular fatores angiogeneicos, como o
VEGF.
A produção de metástases é facilitada pela heparanase, bem como
anutrição do tumor.
Isto ocorre em tumores de adultos e crianças, em melanomas, cancer de mama,
,
linfomas tumores de próstata. Nestes, o VEGF pode estar superespressado em 3 a
5 vezes.
Moléculas de adesão: linfoma
Estreptoquinase?
COMO A CÉLULA
METASTÁTICA
SE ARTICULA
NO NOVO SÍTIO
Metastatização
Moléculas de adesão órgão específicas:
Câncer de próstata→óssos
Melanoma→pulmão
Colon→fígado
Linfoma→linfonodos
Moléculas de adesão, fixação e
expansão de tumores
Expressão aumentada de caderinas no
câncer invasivo de mama ou de estômago
Homing de células da leucemia
linfoblástica: receptor CXCR4
Este receptor atua também no
câncer de próstata Arya M et 2004
O superantígeno 10 do estafilocócico tem sido
esnsaiado como inibidor do CXCR4
Walenkamp AM 09
Funções das moléculas de adesão
Moléculas de adesão funcionam também
ativando ou desativando sistemas de
informação genética
Isto ocorre no tumor e nas células do
estroma circundante
Aspirin outras drogas antinflamatórias
são associadas com mais baixo risco de
melanomas
COMO
O TUMOR
CONSEGUE
SUA NUTRIÇÃO
Angiogênese
MECANISMOS MOLECULARES DA
CARCINOGÊNESE
GENE
São
unidades funcionais do DNA
Contém
o código específico para a fabricação de
uma seqüência de aminoácidos que devem ser
ligados para constituir uma proteína
São
ativados ou desativados pelas moléculas
informantes
Um
gene pode induzir ou controlar a função de
outro gene
Oncogenes
Um oncogene tanto pode ser herdado
como ser causado por exposição à
carcinógenos
Fatores
hereditários em 10% dos
melanomas
Radiações Ionizantes
Carcinógenos Químicos
Radiações UV
Cell phones?
PROTO-ONCOGENES
Vírus
ONCOGENES
PDGF
erb-B
erb-B2
BRAF
KRAS
c-myc
N-mye
L-mye
NF-1
NF-2
MDM-2
bcl-2
bcl-1
etc.
BRAF – mutações em 8% das
neoplasias
Defeitos congênitos (Síndrome cardio-cutânea)
Cancer (como um oncogene)
Mutações adquiridas têm sido encontradas em
diferentes canceres, incluindo linfoma nãoHodgkin, cancer colorretal, melanoma maligno,
carcinoma papilar da tireóide, carcinoma de
não pequenas células do pulmão, e
adenocarcinoma pulmonar
A mutação V600E do BRAF tem sido associada
com hairy cell leukemia
GLI 1= oncogenio associado ao
glioma
Aumentado expressão nos basocelulares
Induz células tronco epidérmicas
O estroma controla a proliferação
celular e o crescimentode de
tumores
Fibroblastos de estroma de carcinomas
basalióides produzem a proteína
GREMLIN que interfere no controle da
proliferação celular
GREMLIN em fibroblastos de
pele normal e de basocelular
Fig. 2
Genes - Câncer
Alvos terapêuticos moleculares
Gremlin: carcinomas basalioides
BRAF, KRAF,
c-kit, : melanomas
GLI: gliomas, carcinoma basocelular etc
Bcl2, P53 etc
Pode-se reprogramar células cancerosas humanas em
células tronco?
Lin Shi-Lung
Transfectando o fator mir-302 micro RNA, de
células embrionárias humanas, capazes de se
diferenciar em cel. epidérmicas, neuronais,
espermatogonia–like etc
Há indícios de que a nanotecnologia possa
produzir vetores de ataque a oncogenes
Ossos na derme facial
Células tronco + BMP-2 ?
Óssos dérmicos com medula
vermelha
CARCINOGÊNESE
Geralmente
o câncer não é o resultado de um
único evento
A
maioria resulta de uma combinação de
causas evitáveis, ambientais e não ambientais
EX:
XP e UV
SK : SIDA+HSV
CARCINOGÊNESE
A maioria dos cânceres deriva de uma única célula
Quando detectado tem geralmente 1 bilhão de células
ou mais
A célula anormal deve passar sua anormalidade à sua
progênie
A célula anormal guarda algumas características da
que lhe deu origem
Ex.: Carcinomas geralmente têm citoceratinas
Melanomas geralmente produzem melanina e receptores
para fator melanotrófico
CARCINÓGENOS
Químicos
Alteram a seqüência de nucleotídeos
Radiação UV
Estabelecem ligações covalentes nas bases
nitrogenadas
Radiações ionizantes
Quebram ou translocam cromossomas
Vírus
Introduzem DNA estranho na célula
CARCINÓGENOS QUÍMICOS
Tabaco
Arsênico
Asbestos
Benzeno
Formaldeído
Fibras minerais
Pesticidas não arsenicais
Bifenilas policloradas (craqueamento do
petróleo, transformadores elétricos)
MECANISMO DA CARCINOGÊNESE
QUÍMICA
Algumas
substâncias atuam diretamente
sobre a célula-alvo
Algumas
substâncias tornam-se carcinógenas
após processamento metabólico, especialmente
pelo P-450
Etapas
da carcinogênese química
Iniciação
Promoção
Progressão
FOTOCARCINOGÊNESE
A radiação UV:
É
o mais importante carcinógeno ambiental
humano.
Altera as características genéticas dos
ceratinócitos
Altera as células de Langerhans
Altera as atividades linfocitárias
Os UVB são os principais relacionados ao melanoma
XERODERMA PIGMENTOSO
No XP - fotodano em ceratinócitos e células
de Langerhans
Após exposição solar aguda, as LC
demoram mais a retornar a epiderme que
nos indivíduos normais
A exposição solar crônica altera
morfológica e funcionalmente as LC, mais
intensamente no XP
XERODERMA PIGMENTOSO
O p-53, que impede que células alteradas
progridam no ciclo celular, sofre mutações
Grupo C de XP:
p-53 mais afetado
mais tumores internos
Xeroderma pigmentoso
tratamento – 5-fluorouracil
Xeroderma pigmentoso - 5-FU
CARCINOGÊNESE VIRAL
Vírus :
Introduz material genético estranho
Dá ordens para elaboração de fatores de
crescimento e proteases
Transforma proto-oncogenes em oncogenes
Serve de vetor para oncogenes
Altera funções imunes
PRESENÇA DE VÍRUS
HPV - Ceratoses actínicas, Bowen, C.
escamosos
HSV - Kaposi
da AIDS
MECANISMOS DE DEFESA
CONTRA O CÂNCER
Mecanismos imunológicos
Inibidores de proteases, e de fatores de
crescimento
Gene supressor p53
Reconhece defeitos no DNA e encaminha a célula
para apoptose
Lesado pelos UV e por vírus
Lesado em ceratoses actínicas, carcinomas
escamosos e basalióides
Há linhagens humanas com defeitos no P53
Perforinas – morte celular
APOPTOSE
Mecanismo
de destruição de células com defeitos ou
em número exagerado
É
a morte celular através de um sinal
Podem
obedecer à programa genético, aos
corticosteróides, TNF-alfa, queimadura solar
Ou
ser impedida (Ex: por ciclosporina)
Falhas
na apoptose podem levar não só ao câncer
como a doenças auto-imunes
modificados, como o bcl-2, podem inibir a
apoptose (oncogenes)
Genes
FATORES DE CRESCIMENTO
PARANEOPLASIAS
Tumor
Fator de crescimento
Alteração tecidual
FATORES DE CRESCIMENTO
PARANEOPLASIAS
SIN TOM A
FATOR ES
Ca.
SUB JAC EN TE IN CR IMIN AD OS
Hiperglicem ia
Ca. pulm ão
Hipoglicem ia
Sarcom as,
Carcinom as
Ca. Renal
Ca. Hepático
Ca. Gástrico
Ca. Pulm onar
M elanom as e
outros
Policitem ia
Acantose
nigricans
Leser-Trélat
TGF-alfa, TNF,
IL-1, PTHrelacionado
In sulina, IGF-1
Eritropoietina
EGF
EGF, T GF-alfa
S. de Leser-Trellat- Ca de pulmão
Leucose
Ca mama
Policitemia vera
Dermatomiosite-Câncer de mama
Fatores necessários à
carcinogênese
Auto-suficiência de fatores de crescimento
Proteólise de barreiras teciduais
Angiogênese
Insensibilidade aos fatores inibitórios
Evasão à apoptose
Cancer em transplantados
Transferência de neoplasias de doadores
Recorrência de tumores primários
Desenvolvimento de vírus indutores de
neoplasmas: Epstein-Barr
Herpes 8
HPV (encontrado em 80% dos C.
escamosos de transplantados e e, apenas 20% dos não
transplantados)
Alvos atuais da terapia no câncer
Fatores de crescimento: anti-hormônios, fatores antiangiogeneicos
Receptores de fat. crescimento (superantígeno 10 do estafilococo)
Alvos inespecíficos: glicocorticóides, radiações ionizantes etc
Estímulantes de sensores teciduais (Imiquimod)
Enzimas nucleares: inibidores de histona acetilase (Vorinostat;
Ácido valpróico)
Proteases e moléculas de adesão (Aspirina, Heparina, NSAIDS)
Silenciamento de genes: RNAi
Inibidores do BRAF: PLX4032
Nanosferas + agente eletro/fotorresponsível + Prot do tumor
Eletroporação + drogas
Ativação-desativação de genes
Cromatina+Histona
Inibidores da desacetilação da histona:Vorinostat
Ácido valpróico
Di Bella Method
Octreotide ou somatostatina (EGF, Insulina)
Inibidores de prolactina (expressão gênica)
Melatonina (VEGF, proteinases)
Retinoides (↑ Diferenciação celular)
Vitaminas E, D, C
Calcio (Mol. de adesão-caderinas)
Sulfato de condroitina (Matriz extracelular celular)
50-100mg de ciclofosfamida
Futuro: personalizar o tratamento
Personalizar o tratamento vai além da
dissertação genética do tumor
Ensino Tsao
O que significa isto?
Teremos que identificar e “inibir” as
alterações genéticas
Identificar e inibir receptores e fatores
estimulatórios
Avaliar e inibir as proteases elaboradas
Estimular as respostas do hospedeiro
E, finalmente: retirar ou destruir
tumores possíveis
OBRIGADA
Imiquimod – melanoma
4 anos após
Kits & Reagents
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clear, easyeasy-toto-read results
Comprehensive coverage — detects 12 mutations in the KRAS gene; 3 mutations in the BRAF
gene
Sensitive — able to detect 1–5% mutation contribution in a background of wild type genomic
Caveolinas são componentes das
membranas que tem importancia na
sinalização, transporte e supressão tumoral
Caveolas
“Homing” de Células Tronco
Células tronco são atraídas pela citocina
estromal (SDF-1 ou: CXCL12)
Este tropismo as direciona ao sítio
específico, que pode ser uma ferida, um
câncer, um distúrbio causado por um
tratamento (ex:eritropoietina na S.
No sítio specífico deve estar seu receptor
CXCR4
Perforinas – morte celular
O SISTEMA DE COMUNICAÇÃO
INTERCELULAR
Moléculas de informação e íons;
Moléculas de informação são elaboradas
por numerosos tipos celulares
Hormônios e neuropeptídeos são
produtos de vários tipos de células
O SISTEMA DE COMUNICAÇÃO
INTERCELULAR
Moléculas de informação e íons;
Moléculas de informação são elaboradas
por numerosos tipos celulares
Hormônios e neuropeptídeos são
produtos de vários tipos de células
A epiderme produz normalmente,
numerosas moléculas de informação,
entre as quais, uma quimiocina, a SDF-1,
ou fator estimulante de células tronco
The Cytotoxic T Lymphocyte
Apoptose de célula com virus
planta Med. 2013 Mar;79(3Mar;79(3-4):2274):227-35. doi:
doi: 10.1055/s10.1055/s-00320032-1328156. Epub 2013 Jan 23.
Blocking the proliferation of human tumor cell lines by peptidase inhibitors from bauhinia seeds.
seeds.
Nakahata AM,
AM, Mayer B,
B, Neth P, Hansen D, Sampaio MU,
MU, Oliva ML.
ML.
Source
Department of Biochemistry,
Biochemistry, Universidade Federal de São PauloPaulo-Escola Paulista de Medicina, São Paulo,
Brazil.
Brazil.
Abstract
In cancer tumors,
tumors, growth,
growth, invasion,
invasion, and formation of metastasis at a secondary site play a pivotal role,
participating in diverse processes in the development of the pathology,
pathology, such as degradation of extracellular
matrix.
matrix. Bauhinia seeds contain relatively large quantities of peptidase inhibitors,
inhibitors, and two Bauhinia inhibitors
were obtained in a recombinant form from the Bauhinia bauhinioides species,
species, B. bauhinoides cruzipain
inhibitor,
inhibitor, which is a cysteine and serine peptidase inhibitor,
inhibitor, and B. bauhinioides kallikrein inhibitor,
inhibitor, which is a
serine peptidase inhibitor.
inhibitor. While recombinant B. bauhinoides cruzipain inhibitor inhibits human neutrophil
elastase cathepsin G and the cysteine proteinase cathepsin L, recombinant B. bauhinioides kallikrein inhibitor
inhibits plasma kallikrein and plasmin.
plasmin. The effects of recombinant B. bauhinoides cruzipain inhibitor and
recombinant B. bauhinioides kallikrein inhibitor on the viability of tumor cell lines with a distinct potential of
growth from the same tissue were compared to those of the clinical cytotoxic drug 5-fluorouracil.
fluorouracil. At 12.5 µM
concentration,
concentration, recombinant B. bauhinoides cruzipain inhibitor and recombinant B. bauhinioides kallikrein
inhibitor were more efficient than 5-fluorouracil in inhibiting MKN), HCT116 and
MKN-28 and Hs746T (gastric
(gastric),
HT29 (colorectal
), SkBr), and THP(colorectal),
SkBr-3 and MCFMCF-7 (breast
(breast),
THP-1 and K562 (leukemia
(leukemia)) cell lines.
lines. Additionally,
Additionally,
recombinant B. bauhinoides cruzipain inhibitor inhibited 40 % of the migration of Hs746T, the most invasive
gastric cell line,
line, while recombinant B. bauhinioides kallikrein inhibitor did not affect cell migration.
migration.
Recombinant B. bauhinioides kallikrein inhibitor and recombinant B. bauhinoides cruzipain inhibitor,
inhibitor, even at
high doses, did not affect hMSC proliferation while 5-fluorouracil greatly reduced the proliferation rates of
hMSCs.
hMSCs. Therefore,
Therefore, both recombinant B. bauhinoides cruzipain inhibitor and recombinant B. bauhinioides
kallikrein inhibitor might be considered for further studies to block peptidase activities in order to target
specific peptidasepeptidase-mediated growth and invasion characteristics of individual tumors,
tumors, mainly in patients
resistant to 55-fluorouracil chemotherapy.
chemotherapy.
Cancer.
.27817. [Epub
Cancer. 2013 Mar 11. doi:
doi: 10.1002/cncr
10.1002/cncr.27817.
[Epub ahead of print]
print]
Aspirin is associated with lower melanoma risk among postmenopausal Caucasian women:
women: The Women's Health Initiative.
Initiative.
Gamba CA,
CA, Swetter SM,
SM, Stefanick ML,
ML, Kubo J, Desai M, Spaunhurst KM,
KM, Sinha AA,
AA, Asgari MM,
MM, Sturgeon S, Tang JY.
JY.
Source
Stanford University School of Medicine and Cancer Institute,
Institute, Stanford, California.
California.
Abstract
BACKGROUND:
Nonsteroidal antianti-inflammatory drugs (NSAIDs)
NSAIDs) have been associated with decreased risk of gastric,
gastric, colorectal,
colorectal, and breast cancer.
cancer.
However,
However, the impact of NSAIDs on the risk of melanoma has been inconsistent.
inconsistent. The authors evaluated the association between
NSAID use and cutaneous melanoma risk in the Women's Health Initiative (WHI) Observational Study (OS).
METHODS:
At study entry,
entry, use of aspirin (acetylsalicylic acid [ASA]) and nonaspirin NSAIDs was assessed among 59,806 postmenopausal
Caucasian women ages 50 to 79 years.
years. Cox proportional hazards models were constructed after adjusting for participant skin type,
type,
sun exposure history,
history, and medical indications for NSAID use among other confounders.
confounders.
RESULTS:
During a median followfollow-up of 12 years,
years, 548 incident melanomas were confirmed by medical review.
review. Women who used ASA had a
21% lower risk of melanoma (hazard
(hazard ratio,
ratio, 0.79; 95% confidence interval,
interval, 0.630.63-0.98) relative to nonusers.
nonusers. Increased duration of ASA
use (<1 year,
year, 11-4 years,
years, and ≥5 years)
years) was associated with an 11% lower risk of melanoma for each categorical increase (Ptrend =
.01), and women with ≥5 years of use had a 30% lower melanoma risk (hazard ratio,
ratio, 0.70; 95% confidence interval,
interval, 0.550.55-0.94). In
contrast,
contrast, use of nonnon-ASA NSAIDs and acetaminophen were not associated with melanoma risk.
risk.
CONCLUSIONS:
Postmenopausal women who used ASA had a significantly lower risk of melanoma, and longer duration of ASA use was associated
with greater protection.
protection. Although this study was limited by the observational design and selfself-report of NSAID use, the findings
suggest that ASA may have a chemopreventive effect against the development of melanoma and warrant further clinical
investigation.
investigation. Cancer 2012. © 2012 American Cancer Society.
Society.
Calicreína – Cancer
Mucosa gástrica
Showing results for melanoma and acetyl salicylic acid.
acid. Search instead for melanomaand acetyl salicilic acid (0)
Br J Pharmacol.
Pharmacol. 2003 Mar;138(6):1156Mar;138(6):1156-62.
StressStress-responsive JNK mitogenmitogen-activated protein kinase mediates aspirinaspirin-induced suppression of B16
melanoma cellular proliferation.
proliferation.
Ordan O, Rotem R, Jaspers I, Flescher E.
Source
Department of Human Microbiology,
Microbiology, Sackler Faculty of Medicine, Tel Aviv University,
University, Tel Aviv 69978, Israel.
Abstract
1. Available anticancer drugs do not seem to modify the prognosis of metastatic melanoma. Salicylate and
acetyl salicylic acid (aspirin)
aspirin) were found to suppress growth in a number of transformed cells,
cells, that is, prostate
and colon.
colon. Therefore,
Therefore, we studied the direct effects of aspirin on metastatic B16 melanoma cells.
cells. 2. Aspirin at a
plasmaplasma-attainable and nontoxic level suppressed the proliferation of B16 cells.
cells. 3. Aspirin induced the activation
of p38 and c-Jun NN-terminal kinase (JNK) mitogenmitogen-activated protein kinases.
kinases. 4. Inhibition of JNK, but not p38,
decreased the suppressive effect of aspirin upon the proliferation of B16 cells.
cells. 5. The aspirinaspirin-induced reduction
in B16 proliferation was cumulative over time. 6. Aspirin and the chemotherapeutic drug 1,31,3-bis(2bis(2chloroethyl)
chloroethyl)-1-nitrosourea (BCNU) induced B16 cell death synergistically.
synergistically. 7. In addition to the murine B16 cell
line,
line, the proliferation of SKSK-28 human melanoma cells was also suppressed by aspirin.
aspirin. 8 In conclusion,
conclusion, aspirin
suppresses the proliferation of metastatic B16 cells in a JNKJNK-dependent mechanism.
mechanism.
PMID:
12684272
[PubMed - indexed for MEDLINE]
PMCID:
Free PMC Article
PMC1573760
SDF-1 na pele humana normal
Células dendríticas
Endotélios-Pericitos
Glândulas sudoríparas
The epidermal growth factor receptor (EGFR) pathway is a complex signaling cascade that is
associated with the development and progression of many cancer conditions.
conditions. KRAS and BRAF
gene mutations are present in a number of cancers,
cancers, including those of the colon,
colon, lung,
lung, pancreas,
pancreas,
biliary tract,
tract, endometrium,
endometrium, and ovary.
ovary. It has been shown that approximately 35% to 45% of
metastatic colorectal cancer (mCRC)
mCRC) tumors may have a KRAS or BRAF mutation,
mutation, which
makes them less likely to respond to antianti-EGFR therapies.
therapies. Identifying these mutations is
greatly important to clinical and pharmaceutical research.
research.
The KRAS and BRAF Mutation Analysis Reagents employ a proprietary shifted termination
assay (STA) technology to amplify the mutation signal.
signal. The assay is performed using specially
designed primers,
primers, enzyme master mix, and chemistry protocol.
protocol. The STA reaction recognizes
wild type or mutant target sequences and selectively extends the detection primer with 1 to 20
nucleotides to generate various lengths of primer extension products.
products. The extended STA
fragments are separated by capillary electrophoresis with an Applied Biosystems®
Biosystems® 3500 Series
or 3130 Series Genetic Analyzer,
Analyzer, followed by data analysis using GeneMapper®
GeneMapper® Software.
The protein products of the KRAS and BRAF genes perform essential functions in the
epidermal growth factor (EGF) signaling pathway.
pathway. Because of its involvement in the regulation
of cell proliferation,
proliferation, the EGF pathway is studied by many cancer researchers.
researchers.
Moléculas de adesão
A interação física entre as moléculas de
adesão e a matriz extracelular pode pode
ligar ou desligar vias de sinalização
intracelular