Iniciação e progressão neoplásica

Biopatologia
Iniciação e progressão neoplásica
Diana Santos
Ana Isabel Teixeira
Doenças degenerativas
-Nos indivíduos novos - a etiologia é hereditária: são sobretudo doenças
catabólicas que ocorrem em orgãos envolvidos no catabolismo ou que sofrem
por causa da deficiência no catabolismo : fígado, músculo e cérebro.
-Nos indivíduos idosos - ocorrem nos sistemas de associação como vasos (ex.
aterosclerose), nervos (ex. Alzheimer) e sistema endócrino.
Doenças inflamatórias
Doenças neoplásicas
Ocorrem em locais : Com elevado turn-over
Em
contacto
com
o
meio
externo
(exposição
carcinogénios)
(ex. estômago, aparelho génito-urinário, intestino)
Sujeitos a inflamação crónica
a
Cancro hereditário - Cancro de etiologia genética em que se conhece o gene
envolvido.
Cancro familiar - Cancro de causa genética cujo gene envolvido é
desconhecido.
Numa neoplasia há “growth” que pode acontecer devido a dois fenómenos:
aumento da proliferação ou diminuição da morte celular.
Neoplasia benigna: “growth” sem invasão
Neoplasia maligna: invasão
Nota:
Promoção do ciclo celular: Cdk e ciclinas
Inibição: Cdki(Cicline dependent Kinase inhibitors):P16, P14, P21
Exemplos:
AUMENTO DA PROLIFERAÇÃO: amplificação génica de ciclina ou mutação
activante que leve a um aumento do nº de cópias de ciclina.
DIMINUIÇÃO DA PROLIFERAÇÃO: delecção de um gene das ciclinas ou
mutação inactivante.
Herança de oncogenes: como os oncogenes são genes autossómicos
dominantes, basta um alelo activado para que o embrião tenha um
crescimento inviável.
Herança de genes oncossupressores: como os genes oncossupressores são
autossómicos recessivos, são precisos dois alelos com mutação inactivante
ou delecção. Assim, para que haja cancro tem que ocorrer perda do 2º alelo.
Oncogenes
=
aceleradores
Genes oncossupressores
=
travões
Iniciação: alteração genética inicial que origina o cancro. Essa alteração
pode ser hereditária ou somática. Quando somática poderá ser uma
alteração num oncogene ou num gene oncossupressor. Quando hereditária é
quase sempre uma alteração de genes oncossupressores.
Linfomas
Cancros da mama
Têm alterações
activantes das ciclinas
Cancros da paratiróide
Impedem a sobrevivência
das células com gene
alterado
Regressão do cancro
Não sobrevivem à compressão
imposta pelo crescimento das
células anormais
Promoção neoplásica
Promoção neoplásica: as células neoplásicas têm alterações genéticas e
começam a receber do exterior factores que lhes permitem crescer mais
que as células normais. A tendência para proliferarem mais associada,
muitas vezes, a alterações que bloqueiam a morte celular (p.e. conseguem
aguentar níveis de O2 mais baixos) permite que as células normais
circundantes morram e as células neoplásicas sobrevivam.
Células neoplásicas
Crescimento celular
Hipóxia
VEGF
Neovascularização
Em suma, a célula neoplásica:
1) Prolifera mais que as normais;
2) Resiste mais à apoptose que as células normais;
Promoção
3) Tem capacidade de induzir neovascularização
O que acontece no centro de uma massa de células neoplásicas?
Necrose
isquémica
(comedonecrose).
Tal
acontece
porque
a
neovascularização ocorre à periferia e, portanto, as células centrais
morrem. A única hipótese de resolver o problema é libertarem-se das
células vizinhas, isoladamente ou em grupo, e entrarem para um vaso
(invasão).
Progressão: fase em que a neoplasia faz invasão (primeiro a neoplasia invade
o tecido conjuntivo envolvente e depois invade os vasos).
Como consequência da invasão dos vasos há metastização. Quando há
metastização diz-se que há uma situação de generalização.
Cancro e inflamação crónica
Gastrite crónica atrófica → maior risco de cancro de estômago
Colite ulcerosa → maior risco de cancro do cólon
Colecistite crónica secundária a infecção por E. coli → maior risco de cancro
da vesícula biliar
Pancreatite crónica → maior risco de cancro do pâncreas
O que pode dar iniciação tumoral numa situação de inflamação crónica?
1) O aumento do ritmo proliferativo regenerativo que leva a um aumento
da possibilidade de erros espontâneos na mitose. Mas isto não explica tudo
porque p.e. a psoríase é uma inflamação crónica e não leva a cancros de pele.
2) A ocorrência mais frequente de alterações do ADN devido à geração
de altos níveis de ROS.
3) A existência de moléculas (linfoquinas, citoquinas…) que são activadas
durante o processo inflamatório e que interferem no processo neoplásico
(p.e. aumentando a motilidade celular).
Num cancro hereditário:
1) A iniciação é genética
2) A promoção é genético-ambiental
Num cancro somático:
Não se consegue distinguir claramente iniciação de promoção ( porque
p.e. a inflamação crónica faz iniciação através de mutações mas cria também
um ambiente de citocinas que favorecem a promoção).
Na prática não interessa detectar a iniciação. O importante é detectar
o cancro antes que haja invasão ou melhor ainda detectá-lo na forma de
displasia.
Displasia: mistura de iniciação de progressão, é uma neoplasia que ainda não
é invasora.
Tratamento do cancro: limitação da proliferação ou indução da apoptose.
Prevenção do cancro: p.e. tratar a inflamação crónica.
Diferenças e semelhanças entre cancros do estômago e mama
Os cancros do estômago e da mama por mutação da caderina E podem ser
hereditários. Mas a perda do 2º alelo é diferente: num é devido a delecção e
no outro é devido a metilação do promotor.
Cancros na gravidez
A gravidez não aumenta o risco de ocorrência de cancro do útero. O que
poderá acontecer na gravidez, devido ao ambiente hormonal típico deste
estado, é uma promoção de neoplasias hormono-dependentes.
FIM