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Processamento antigênico e
Ativação de linfócitos T e
Mecanismos efetores da resposta
imunológica Celular.
Professora Patrícia Albuquerque
Receptores de linfócitos
• BCR (anticorpo)
– Linfócito B
• TCR
– Linfócito T
• Superfamília Ig
• Se ligam ao
antígeno
BCR
TCR
Linfócitos T reconhecem diferentes
tipos de antígenos
Linfócito B
• Reconhece Ag diretamente
• Vários tipos de Ag
• 4 cadeias
Linfócito T
• Reconhece Ag em MHC
• Ag peptídico
• 2 cadeias
Funções dos linfócitos T
• Defesa contra microrganismos associados a
células
– Células T auxiliadores (Th) ajudam:
– fagócitos a matar microorganismos ingeridos
– células B a produzir anticorpos que promovam a
fagocitose de micro-organismos.
- Linfócitos T citotóxicos (CTL)
matam células infectadas e eliminam reservatórios
de infecção.
O desafio dos linfócitos T
• poucos linfócitos específicos para um determinado
microrganismo ou antígeno
• Especificidade e diversidade de receptores de
antígenos:
– SI reconhece ~ 106 - 109 antigenos (poucos com
mesma especificidade!!!)
• localizar microrganismos em qualquer parte do
organismo.
– Pricipais portas de entrada: epitélio e mucosas
– Linfócitos precisam responder para cada microorganismo de uma maneira que seja eficiente para a sua
erradicação
Linfócitos T não reconhecem Ag livres/Nativos
Y
T
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Ligação de Ag no BCR
YYY Y
Y Y Y Y
B
BB B
B B BB
B B
Proliferação e
produção de Ac
T
Não há proliferação e
diferenciação
Antígeno deve ser processado a fim de ser
reconhecido pelo linfócito T
T
Peptídeos de Ag
aderidos ao MHC na
superfície de céls
Ag solúvel
nativo
Peptídeos solúveis
de Ag
Ag aderido
a célula
Peptídeos de Ag
aderidos a cél
Processamento
antigênico
Sem resposta
de linfócito T Sem resposta Sem resposta
Sem resposta
de linfócito T
de linfócito T
Resposta de
de linfócito T
linfócito T
Células Dendríticas (CD)
Fig. 6-4 A,B
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Captura do Antígeno e apresentação por CD
Sitios de entrada:
pele, trato genitourinário, vias
respiratórias
(órgãos populados
por DCs). Tecidos
colonizados ou
sangue menos
frequentemente
Sitios de ativação de
linfócitos : órgãos
linfóides (linfonodos,
baço, tecidos
linfóides associados
a mucosa e epitélio)
Fig. 6-5
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Por que as CD são as APCs mais eficientes para
iniciar a resposta imune?
• Localização: sítios de entrada de patógenos
(epitélio), tecidos
• Receptores para o reconhecimento e a captura de
patógenos: receptores do tipo Toll, receptores de
manose
• Migração para as zonas de célula T dos órgãos
linfóides
– Papel do receptor CCR7
– Co-localização com células T virgens
• Maturação durante a migração: De uma célula para
capturar antígeno para uma célula para apresentar
antígenos e ativar as células T
Captura de antígenos e apresentação por CD
Fig. 6-5
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O processamento envolve:
1) no interior celular, proteínas são degradadas a peptídeos;
2) os peptídeos gerados são montados sobre o MHC, sendo este conjunto peptídeoMHC levado até a superfície da célula.
Linfócitos T reconhecem
peptídeos restritos ao MHC
(em contexto de MHC)
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Moléculas de
MHC
MHC classe I
MHC classe II
Peptídeo
Sulco de ligação
dos peptídeos
Membrana celular
Estrutura básica: sítio de ligação ao
peptídeo e reconhecimento pelo
TCR no topo. Porçao da cauda para
ligação com CD4 or CD8.
MHC de classe I
VIA ENDÓGENA
Expõe peptídeos Ag
derivados de proteínas
sintetizadas no citoplasma
presente na superfície de todas as células
nucleadas do organimo
Ex: vírus replicando em
célula infectada
MHC de classe II
presente na superfície apenas das células
apresentadoras de antígeno (macrófagos, células
dendríticas e linfócitos B)
VIA EXÓGENA
Expõe peptídeos Ag
derivados de
proteínas
degradadas em
vesículas
Ex: fagocitose ou endocitose
de toxinas, bactérias, vírus
Distribuição diferencial das moléculas de MHC
Em humanos, MHC
recebe a
denominação
HLA (Human
Leucocyte Antigen)
VIAS DE PROCESSAMENTO DE Ag
Y
VIA EXÓGENA
Vesículas endocíticas
ou fagocíticas
VIA ENDÓGENA
citoplasma
Vias de processamento de antígenos
Table 6-14
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MHC de classe I
VIA ENDÓGENA
MHC de classe II
VIA EXÓGENA
Antigenos citosólicos são apresentados a
células T CD8+
Fig. 6-21A
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Antígenos extracelulares são apresentados a
células T CD4+
Fig. 6-21B
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Epitopos imunodominantes
Fig. 6-22
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MHC (ou CPH) – Major Histocompatibility Complex ou
Complexo Principal de Histocompatibilidade
Conjunto de proteínas de superfície codificados por genes que apresentam grande
polimorfismo (elevado número de possíveis alelos).
Cromossomo 6:
classe II
118
classe I
47
400
660
190
370
Expressão de MHC II induzida por IFN-g
Fig. 6-9
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MHC (ou CPH) – Major Histocompatibility Complex ou
Principal de Histocompatibilidade
Complexo
Rejeição a transplantes
http://www-medlib.med.utah.edu/WebPath/jpeg5/CV171
http://tpis.upmc.edu/tpis/images/C00005c
Rejeição ao tecido transplantado é associado a inflamação com
infiltrado de linfócitos
Melhor Mecanismo para evitar Rejeições
Tipagem de Tecidos – Compatibilidade de HLA
Diferenças alélicas porem resultar em diferenças nas resposta
imune devido a variação na habilidade de apresentar
antígenos processados ou na habilidade de linfócitos T de
reconhecer o antígeno apresentado.
Associações do sorotipo HLA e do
sexo à suscetibilidade à doença
autoimune.
Janeway Figura 14.33
Resumindo
Ativação do Linfócito T
VIA ENDÓGENA
VIA EXÓGENA
Origem AG
como é
apresentado
?
Patógenos
citosólicos
via MHC I...
Patógenos e
toxinas fagocitados
ou endocitados
via MHC II
para quem é
apresentado?
... linfócito T
CD8
... linfócito T
CD4
Céls apresentadoras de Ag Profissionais (APC) expressam
ambas moléculas de MHC na sua superfície
(Céls dendríticas, macrófagos e Linfócitos B)
INDUÇÃO DA RESPOSTA IMUNE ADAPTATIVA
Captação de microorganismo por uma CD
Processamento do
antígeno
CD
imatura
vaso
linfático
aferente
Linfonodo
Migração da APC para
o linfonodo
CD
madura
Apresentação do antígeno
ao linfócito T virgem
maduro
Ativação de células T virgens  células T efetoras
Fig. 9-1
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Fases da resposta por células T
Fig. 9-2
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DC
1o sinal
2o sinal
Linfocito T
Virgem
Além do reconhecimento do antígeno (peptídeo) + MHC, linfócitos T
necessitam que CDs apresentem proteínas co-estimulatórias (B7) para
iniciar sua ativação e de citocinas.
O sinal co-estimulatório atua para
confirmar que o peptídeo apresentado
consiste em material não-próprio !
Segundo sinal
Moléculas envolvidas na ativação de células T
40
41
Funções de co-estimuladores na ativação de células T
Fig. 9-3
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ATIVAÇÃO DE LINFÓCITOS T
Mecanismos de estimulação de células T por CD28
Fig. 9-4
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Família de proteinas B7:CD28
• ativação de cels T:
– CD28 reconhece B7-1, 2 (Tvirgens)
– ICOS reconhece ICOS-L (T
efetoras)
• Inibição de cels T:
– CTLA-4 reconhece B7-1, 2
(tolerância)
– PD-1 reconhece PD-L1, 2
46
Ativação induz à proliferação
Proliferação de linfócitos T
depende da produção de
interleucina 2 (IL-2) e de seu
receptor.
Resposta 1º ao Ag
Cél funcional ativa de vida
curta
Resposta 2º ao Ag
(mais rápido e intensa)
Cél de longa vida quiescente
Linfócitos T
de memória
Linfócitos T efetores
Ativação induz proliferação
No. de linfócitos
EXPANSÃO CLONAL
Limite para exercer
sua função
No. de divisão celular
Moléculas expressas após a ativação de células T
Fig. 9-8B
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Reconhecimento do
Ag
Ativação
Expansão
clonal
Diferenciação
Funções
efetoras
Linf. T
CD4+
virgem
Ativação de
macrófagos,
linfócitos B e
outras células
Linf. T
CD8+
virgem
Destruir
células-alvo
infectadas
Órgãos linfóides 2ários
Tecidos
periféricos
Linfócitos T ativados (efetores) deixam o nódulo linfático e vão exercer
suas funções nos tecidos periféricos.
APC
vaso
linfático
T CD4
célula T
efetora
capilar
saguíneo
macrófago que fagocitou
microrganismo no local da
infecção
ativação do
macrófago
morte do
micróbio
Diferenciação de células T CD4+
THelper ou Tauxiliar
Fig. 913
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Diferenciação de linfócitos T CD4:
COMPLETO
Desenvolvimento dos diferentes grupos de células T
auxiliares
Fig. 9-14
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Desenvolvimento de células TH1
Fig. 9-15
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Desenvolvimento de células TH2
Fig. 9-16
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Desenvolvimento de células TH17
Fig. 9-17
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Como as células T CD4+ auxiliam as células T CD8+
Fig. 9-18
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Mecanismos Efetores da
Resposta Imunológica celular
Funções efetoras de células TH1
Fig. 10-5
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IMUNIDADE CELULAR – Ativação de macrófagos por Th1
IL12
APC
vaso
linfático
T CD4+
Virgem
célula
Th1
efetora
capilar
saguíneo
macrófago que
fagocitou microorganismo no local da
infecção
ativação do
macrófago
morte do
micróbio
IMUNIDADE CELULAR – Ativação de macrófagos por Th1
Aumento da
expressão de
moléculas
coestimulatórias
(moléculas B7)
Aumento da
capacidade
microbicida
Macrófago
Ativado
T CD4+
TH1
Aumento da
secreção de
citocinas (TNF-α, IL1, IL-8, IL-12)
Aumento da
expressão de
moléculas de MHC
IMUNIDADE CELULAR – Ativação de macrófagos por Th1
Aumento da capacidade microbicida:
1. Aumento da produção de enzimas lisossomais
2. Aumento da capacidade de formação do fagolisossomo
3. Indução de maior produção de reativos intermediários de
oxigênio (ROIs) e de óxido nítrico (NO) catalizados pelas
enzimas oxidase e NO sintase (iNOS), respectivamente.
IMUNIDADE CELULAR – Ativação de macrófagos por Th1
Mecanismos de evasão de patógenos
intracelulares de fagócitos (bactérias, fungos e
protozoários)
Inibição da formação do fagolisossomo: M. tuberculosis, L.
pneumophila
Inativação ou detoxificação de ROIs e NO: C. neoformans, C.
albicans, M. tuberculosis (catalase e superóxido desmutase)
Destruição da membrana do fagossomo e escape para o
citoplasma: L. monocytogenes, Leishmania sp e T. cruzi (C9)
IMUNIDADE CELULAR – Mecanismo efetor do linfócito T CD8+
A ativação de linfócitos T citotóxicos (CD8) VIRGENS demanda a
participação de células apresentadoras de antígeno profissionais, e
eventualmente de citocinas produzidas por linfócitos T auxiliares.
linfócitos T CD8 ativados
linfócitos T CD8 ativados
IMUNIDADE CELULAR – Mecanismo efetor do linfócito T CD8+
T CD8
célula alvo
reconhecimento de
peptídeos estranhos e
adesão entre células (A)
mobilização dos grânulos
de granzima e perforina
(B)
degranulação sobre
célula alvo (B)
desprendimento
das células
Morte da célula alvo
IMUNIDADE CELULAR – Mecanismo efetor do linfócito T CD8+
T CD8
T CD8
IMUNIDADE CELULAR – Mecanismo efetor do linfócito T CD8+
Mecanismos de evasão de patógenos
intracelulares: Vírus
Inibição do processamento antigênico via MHC classe I:
(bloqueio das proteínas TAP): HSV
Produção de citocina
Epstein-Barr virus
imunosupressiva
Infecção de Linfócitos T CD4+: HIV
~
IL-10:
Diferenciação de linfócitos T CD4:
COMPLETO
Treg e Th17
Mecanismos efetores de células TH17
Fig. 9-17
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Th1 e Th2
Controle da diferenciação por citocinas
Célula Th1, venha aqui.
Um antígeno foi achado.
Eu tenho que alertar todo mundo!
Galera, venham aqui. Alerta de invasor! Alerta de invasor!