XX WORK A 15 MECANISMO DE ACAO DO RADIO 223 PAULA

Rádio-223
Mecanismo de Acção
XX Workshop de Urologia Oncológica
17-18 de Abril de 2015
Paula Lapa
Serviço de Medicina Nuclear do Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra
RÁDIO-223
•Fármaco “novo” para o tratamento de doentes com metastização óssea
múltipla resistente à castração.
•Radioterapia Metabólica Sistémica
• Direccionada
• Eficaz
• Segura
Clinical Practice Decisions in Prostate Cancer, JNCCN, February 2015 13(2)
FORMAÇÃO DAS METÁSTASES ÓSSEAS
Metastização das células
malignas do cancro da
próstata para o osso
Produção de factores que
estimulam os osteoblastos
e os osteoclastos
Estimulação da
remodulação óssea,
formação de osso e de
lesões blásticas
Cristais de
Hidroxiapatite
Formação de cristais de
hidroxiapatite
Captação de Cálcio
O ELEMENTO QUÍMICO RÁDIO
Tabela Periódica
O RÁDIO:
•Pertece ao mesmo grupo de
elementos químicos do cálcio
Ca
•Elemento “calcium-mimetic”
Ra
•Tal como o cálcio é captado
nos locais de turnover ósseo
aumentado como acontece nas
metástases osteoblásticas
Agency for Toxic Substances and Disease Registry, US Public Health Service. Toxicological profile
for radium. (December 1990). http://www.atsdr.cdc.gov/toxprofiles/tp144.pdf. Accessed March
7, 2014.
O ISÓTOPO RÁDIO-223
• O Rádio
diferentes
Th
α
18.7 d
Ra
α
11.4 d
25
isótopos
• O isótopo usado com
terapêuticos é o Rádio-223
227
223
tem
227
Ac
β
21.8 y
223
Ra
daughters
Rádio
226
fins
• O isótopo Rádio-223 resulta do
decaimento do Actínio-227 através
do Tório-227
• O isótopo Rádio-223 encontra-se
presente na natureza apenas em
quantidades vestigiais e por isso
tem
que
ser
produzido
artificialmente
• O Actínio-227 é produzido em
reactor por irradiação com
neutrões de Rádio-226
TIPOS DE RADIAÇÃO QUE RESULTAM DO DECAÍMENTO DE
ELEMENTOS QUÍMICOS RADIOACTIVOS
Fotões (ondas electromagnéticas):
Raios Gama
Raios X
Partículas Alfa
(Núcleos de Hélio) Partículas Beta
(Electrões)
+0
0+
2 protões +2 neutrões
AS PARTÍCULAS ALFA (α)
•A emissão Alfa é uma forma de decaimento radioactivo que ocorre
quando um núcleo atómico instável emite uma partícula Alfa (α)
transformando-se em outro núcleo atómico com número atómico duas
unidades menor e número de massa 4 unidades menor.
•Uma partícula Alfa (α) é igual a um núcleo de hélio constituído por dois
protões e dois neutrões .
•A partícula Alfa (α) tem carga positiva +2 em unidades atómicas de
carga e 4 unidades de massa atómica.
•A partícula Alfa (α) é muito energética tendo uma força de ionização 10
vezes superior à das partículas Beta mas é mais lenta, atingindo uma
velocidade de 20.000 km/s
7
AS PARTÍCULAS BETA (β)
• Existem duas formas de decaimento Beta, β− e β+.
• No decaimento radioactivo Beta (β) podem formar-se electrões de
alta energia (β− ) ou positrões (β+ ).
• As partículas Beta (β) em geral saem do átomo emissor com uma
velocidade de 70.000 a 300.000 km/s (velocidade da luz), bastante
superior à das partículas Alfa (α).
• As partículas Beta (β) têm um alcance (distância percorrida)
aproximadamente 10 vezes maior do que as partículas Alfa (α).
• Ao decaimento Beta está associado uma força nuclear inferior à das
partículas Alfa (α). As partículas Beta (β) têm uma força de ionização
cerca de 1/10 das partículas Alfa (α).
8
OS RAIOS GAMA (γ)
•As emissões Gama (γ) não são partículas.
•São ondas eletromagnéticas, tal como a luz.
•Possuem um poder de penetração elevado e maior que a as partículas
Alfa (α) e Beta (β). Conseguem atravessar até 20 cm no aço e 5 cm no
chumbo.
•A emissão Gama (γ) não altera nem o número atómico nem o número de
massa.
A radiação Gama emitida permite a
aquisição de imagens cintigráficas que
documentam a captação do
radiofármaco nas metástases ósseas.
9
O DECAIMENTO DO RÁDIO-223
O Rádio-223 decai (não é metabolizado!)
emitindo essencialmente partículas α
223Ra
11.43 d
α
Esquema
complexo de
decaimento
5.78 MeV
• 95.3% são partículas α
• 3.6% são partículas β
• 1.1% são raios γ ou raios X
219Rn
3.96 s
α
6.88 MeV
211Po
215Po
1.78 ms
α
7.53 MeV
211Bi
β−
(0.27%)
584keV
2.17 min
1.37 MeV
6.68 MeV
(99.73%)
36.1 min
β−
1.42 keV
207Tl
4.77 min
Henriksen G, et al. Cancer Res 2002;62:3120-3125.
α
6.68 MeV
α
211Pb
516 ms
β−
207Pb
stable
O RÁDIO-223 COMO AGENTE DIRECCIONADO PARA O
TRATAMENTO DAS METÁSTASES ÓSSEAS
Cálcio
Rádio-223
• Sendo um análogo do cálcio é incorporado, tal como ele, nos locais de
turnover ósseo em que há depósitos de cristais de hidroxiapatite como nas
metástases osteoblásticas
•Acumula-se rapida e selectivamente nas metástases ósseas permitindo a sua
destruição de uma forma altamente localizada, selectiva e direccionada
Bruland et al. Clin Cancer Res. 2006;12:6250s-6257
Henriksen G, et al. Cancer Res. 2002;62:3120-3125.
MODO DE ACÇÃO DO RÁDIO-223
Emissor de
partículas α
As partículas α têm elevada energia
(80Kev/micrómetro)
elevada transferência linear de energia (LET)
• Induzem a rotura de ambas as cadeias de
DNA
• A dupla rotura é muito difícil de reparar
• Potente efeito citotóxico levando à
apoptose celular (morte celular imediata)
• A deficiente correcção da dupla rotura leva
ao
aparecimento
de
aberrações
cromossómicas e erros mitóticos (morte
celular tardia)
Hall E, Giaccia A. Radiobiology for the Radiologist. 6th Ed. Philadelphia: Lippincott William &
Wilkins; 2006
Bruland Ø, et al. Clin Cancer Res. 2006;12:6250s-6257s.
MODO DE ACÇÃO DOS EMISSORES DE PARTÍCULAS BETA
Emissor de
partículas β
As partículas β têm energia inferior
(8Kev/micrómetro)
menor transferência linear de energia (LET)
• Induzem geralmente a rotura apenas de
uma das cadeias de DNA
• A rotura de apenas uma cadeia é mais fácil
de reparar usando a outra cadeia como
modelo
• Menor probabilidade de condicionar a
morte celular
Hall E, Giaccia A. Radiobiology for the Radiologist. 6th Ed. Philadelphia: Lippincott William &
Wilkins; 2006
Bruland Ø, et al. Clin Cancer Res. 2006;12:6250s-6257s.
ALCANCE DA ACÇÃO DAS PARTÍCULAS ALFA
MEDULA ÓSSEA
As partículas α têm um curto alcance
- baixo poder de penetração
Rádio-223
OSSO
equivalente a um diâmetro de 2 a 10 células
(< 100 µm)
- eficácia focalizada na morte das
células tumorais
- lesões mínimas nos tecidos
adjacentes
- menor exposição da medula óssea
- menor mielotoxicidade
Henriksen G, et al. Cancer Res. 2002;62:3120–3125. 2. Brechbiel MW. Dalton Trans.
2007;43:4918–4928.
ALCANCE DA ACÇÃO DAS PARTÍCULAS BETA
MEDULA ÓSSEA
As partículas β têm maior alcance
- poder de penetração equivalente a
um diâmetro de 10 a 1000 células (> 100 µm)
- efeitos secundários importantes
Emissor β
OSSO
- mielotóxicos
anemia
neutropenia
trombocitopenia
Henriksen G, et al. Cancer Res. 2002;62:3120–3125. 2. Brechbiel MW. Dalton Trans.
2007;43:4918–4928.
FARMACOCINÉTICA E BIODISTRIBUIÇÃO DO RÁDIO-223
•Administração intra-venosa
•Rápida clarificação sanguínea
•Rápida acumulação nas MO
•Mais de 75% da actividade
administrada deixa a corrente
sanguínea cerca de 15 minutos após a
sua administração
•Apenas 4% da actividade permanece
no sangue às 4 horas após injecção e
menos de 1% às 72h
Dia 1
Cintigrafia
Óssea
Dia 6
223Ra
•A acumulação nas metástases ósseas
pode ser demonstrada por imagens
cintigráficas que podem ser
comparadas com as imagens de
cintigrafia óssea
Lewington V, et al. Presented at ASCO GU2010. Abstract 216.
DOSE DE RADIAÇÃO ABSORVIDA NA TERAPÊUTICA COM RADIO-223
Organ
Absorbed Dose
(Gy/MBq)
Absorbed Dose
(rad/mCi)
Osteogenic cells
1.15
4260
Red marrow
0.139
514
Lower large intestine wall
0.0465
172
Upper large intestine wall
0.0323
120
Small intestine
0.00726
26.9
Urinary bladder wall
0.00402
14.9
Kidneys
0.00320
11.9
Liver
0.00297
11.0
Biodistribuição
Favorável
captação apenas nas MO
eliminação GI (fecal)
5% é eliminado pela urina
A elevada eficácia biológica permite administrar actividades baixas
Lewington V, et al. Presented at ASCO GU2010. Abstract 216.
A ADMINISTRAÇÃO DE RÁDIO-223
α
β
γ
As partículas alfa têm um poder de
penetração muito baixo o que permite que
elas sejam facilmente bloqueadas (até por
uma folha de papel!) permitindo que o
Rádio-223 seja facilmente transportado e
manuseado.
O tratamento implica 6 administrações endo-venosas de dicloreto de rádio
(uma de 4 em 4 semanas)
Independentemente da função renal ou hepato-biliar
Mecanismo de acção único
Potencialmente adequado para o uso
sequencial / combinação com outros agentes
Bruland Ø, et al. Clin Cancer Res. 2006;12:6250s-6257
Nilsson S, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010;78(3 suppl):S375-S376.
A TERAPÊUTICA COM RÁDIO-223 REVELA-SE EFICAZ!
Cintigrafia
Óssea
Cintigrafia
Óssea
Pré
Rádio-223
Pós
Rádio-223
“Ás vezes é preciso parar e olhar para longe
para vermos o que está diante de nós.”
John F. Kennedy