Anatomia do trato reprodutor masculino

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1. INTRODUÇÃO
Apresentação do objeto de estudo.
O sistema imunológico, além de ter uma função tradicional de defender o organismo humano
contra agressões internas e endógenas, é visto também, em um campo mais amplo de caráter
homeostático. Assim, participa de vários mecanismos fisiológicos, dentre os quais se inclui a
reprodução humana, onde tem um importante papel desde a deposição dos espermatozóides
até o nascimento do feto.
A imunidade da mucosa do trato genital feminino é composta de tecidos imunologicamente
reativos, capazes de produzir respostas locais contra antígenos estranhos, de maneira
semelhante a outras superfícies imunologicamente ativas. As áreas indutivas para a imunidade
da mucosa do trato reprodutor incluem o colo uterino, a vagina, o intestino grosso e o reto, os
linfonodos obturadores ilíacos e inguinais que drenam estas estruturas.
A gravidez é uma condição fisiológica, na qual, ocorrem várias mudanças imunoendócrinas
com a finalidade de facilitar a imunossupressão e a tolerância aos antígenos paternos e fetais.
O estudo da imunologia da reprodução humana é importante, pois mecanismos de autoimunidade podem interferir na capacidade de fertilização de um casal ou na manutenção de
uma gestação.
Justificativa
Com o avanço da medicina reprodutiva e dos exames laboratoriais é possível avaliar a
presença de auto – imunidade, quadro que dificulta a gravidez normal como também a
realização de tratamentos para fertilização.
O organismo pode desenvolver auto-anticorpos
contra estruturas próprias. É importante conhecer quais são esses auto-anticorpos e como
atuam. Os fatores auto-imunes representam uma porcentagem significativa das causas de
infertilidade e abortos. Os estudos relativos aos mecanismos imunopatogênicos dos autoanticorpos envolvidos nos casos de infertilidade, podem auxiliar no diagnóstico e na
prevenção da infertilidade e dos abortos de repetição.
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Problema
O que diz a literatura sobre as características do sistema imunológico durante a reprodução
humana, e qual a importância desse estudo na prevenção da infertilidade e aborto?
Objetivo
Evidenciar a partir da literatura as características e princípios básicos das respostas
imunológicas na reprodução humana, importantes na capacidade de fertilização de um casal
ou na manutenção de uma gestação.
Metodologia
Trata-se de uma pesquisa qualitativa, exploratória do tipo bibliográfico porque segundo
Godoy (1995, p.58) pesquisa qualitativa não procura enumerar e/ou medir os eventos
estudados, nem emprega instrumental estatístico na análise dos dados, envolve a obtenção de
dados descritivos sobre pessoas, lugares e processos interativos pelo contato direto do
pesquisador com a situação estudada, procurando compreender os fenômenos segundo a
perspectiva dos sujeitos, ou seja, dos participantes da situação em estudo.
Godoy (1995, p.58) explicita algumas características principais de uma pesquisa qualitativa, o
qual embasa também este trabalho: considera o ambiente como fonte direta dos dados e o
pesquisador como instrumento chave; possui caráter descritivo; o processo é o foco principal
de abordagem e não o resultado ou o produto; a análise dos dados foi realizada de forma
intuitiva e indutivamente pelo pesquisador; não requereu o uso de técnicas e métodos
estatísticos; e, por fim, teve como preocupação maior a interpretação de fenômenos e a
atribuição de resultados.
É uma pesquisa exploratória do tipo bibliográfico, pois este tipo de estudo visa proporcionar
um maior conhecimento para o pesquisador acerca do assunto, a fim de que esse possa
formular problemas mais precisos ou criar hipóteses que possam ser pesquisadas por estudos
posteriores (GIL, 1999, p. 43). As pesquisas exploratórias, segundo Gil (1999, p. 43) visam
proporcionar uma visão geral de um determinado fato, do tipo aproximativo.
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Estrutura do trabalho
Esse estudo está constituído de uma revisão da literatura que está distribuída da seguinte
forma:
No primeiro momento, apresenta a anatomia e imunologia do trato reprodutor masculino e
feminino citando os principais órgãos destes sistemas, suas funções, revestimentos epiteliais,
bem como a resposta imunológica característica dos tecidos destes órgãos através de
antígenos específicos próprios. Aborda com mais ênfase o papel do sistema imunológico da
mucosa do trato genital feminino, barreira anatômica e imunológica de grande importância
para a defesa do organismo contra múltiplas doenças sexualmente transmitidas.
Posteriormente o estudo aborda as características fisiológicas, morfológicas e principalmente
imunológicas dos sujeitos do processo de fecundação e consolidação da gravidez como:
penetração dos espermatozóides no trato genital feminino (antígenos e anticorpos
espermáticos), implantação do blastocisto no endométrio uterino e o papel da placenta e da
decídua na conjugação íntima entre a mãe e a criança. Todos estes fatores são preponderantes
para que todo o processo de reprodução seja efetivo e as reações imunológicas que neles
acontecem são de grande importância para o acontecimento bem sucedido da gravidez.
Mostra ainda como se apresenta o sistema imunológico materno na gestação normal levando
em consideração que o período gestacional é um modelo único na natureza e que também vem
sendo um desafio explicar do ponto de vista imunológico quais os mecanismos de não
rejeição da placenta pelo sistema imunológico feminino, já que a mesma possui material
genético tanto materno quanto paterno, que são geneticamente estranhos a mãe e que
poderiam desencadear respostas de intolerância imunológica nos tecidos envolvidos no
processo. Neste momento relacionam-se as células envolvidas na resposta imune periférica
pelo efeito da gravidez.
Por fim o estudo aborda a relação do sistema imunológico com alguns processos que estão
ligados diretamente e indiretamente com o interrompimento precoce da gravidez como o
aborto recorrente e a endometriose e também a relação com o processo de não fecundação,
caso da infertilidade relacionada a fatores imunológicos. Relaciona os principais auto –
anticorpos ligados a infertilidade, quais os testes laboratoriais para o diagnóstico do problema
e cita a terapêutica mais adequada para o tratamento deste problema.
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2. REVISÃO DA LITERATURA
2.1 ANATOMIA E IMUNOLOGIA DO TRATO REPRODUTOR
2.1.1 Trato reprodutor masculino
A natureza do epitélio da uretra peniana varia em diferentes locais. A porção mais
distal da uretra situa-se na glande do pênis e recebe a denominação de fossa navicular. Nessa
região, a mucosa uretral é revestida de epitélio escamoso estratificado. A parte restante da
uretra peniana (pars cavernosa) é composta de epitélio colunar pseudo-estratificado. Ambas as
partes são circundadas por uma submucosa altamente vascular. O tecido periuretral peniano
contém numerosas glândulas secretoras de muco (glândula de Littré), que podem sofrer
infecção crônica após a ocorrência de uretrite. Mais próximo da bexiga, a uretra é revestida de
epitélio de transição característico da própria bexiga (STITES, TERR, PARSLOW, 2000).
Na anatomia masculina, os túbulos seminíferos são formados por múltiplas
junções entre as células de Sertolli. O rompimento dessas junções aumenta a interação dos
espermatozóides com o sistema imune, podendo provocar o surgimento dos auto-anticorpos
(SILVA, UTIYAMA, 2004).
Portanto, também pode haver formação de anticorpos antiespermatozóides após
uma vasectomia, torção do testículo, trauma, homossexualismo e infecção. Como exemplo
desta última pode-se citar a caxumba (RIALE, 1992).
Os testículos são os órgãos produtores dos espermatozóides, sendo que a partir da
puberdade produzem também hormônios, que são responsáveis pelo aparecimento dos
caracteres sexuais secundários. Em número de dois, ovóides, facilmente palpáveis dentro da
bolsa que os aloja (escroto), onde o esquerdo está em geral em um nível inferior ao direito.
(DANGELO, FATTINI, 1995).
O testículo é revestido por uma membrana fibrosa-túnica albugínea. Delicados
septos dividem incompletamente o testículo em lóbulos cuneiformes - são os lóbulos do
testículo. Os ápices destes lóbulos em forma de cunha convergem e formam o mediastino do
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testículo, que é uma massa de tecido fibroso contínuo com a túnica albugínea. Nos lóbulos
localiza-se o parênquima do testículo: consiste de túbulos seminíferos contorcidos, ao nível
dos quais tem lugar a espermatogêneses. À medida que estes túbulos se aproximam do ápice
dos lóbulos tornam-se retilíneos e passam a ser denominados túbulos seminíferos retos. Estes,
por sua vez vão se anastomosar, formando a rede testicular, que atravessa o mediastino do
testículo. Desta rede formam-se quinze a vinte canais, os dúctulos referentes do testículo que
penetram no epidídimo (DANGELO, FATTINI, 1995).
As observações de que os antígenos das células germinativas podem comportar-se
mais como estranhos do que como “próprios”, e a constatação de que, no sexo masculino, as
células germinativas haplóides só se desenvolvem na puberdade, muito tempo depois do
período fetal ou neonatal quando se estabelecem a tolerância ao próprio, levaram a formular a
teoria de que os auto-antígenos dos espermatozóides são seqüestrados atrás de uma forte
barreira hematotesticular. Embora se possa demonstrar a existência de barreiras juncionais
estreitas entre as células de Sertoli de sustentação, que circundam as células envolvidas na
espermatogênese, o privilégio imunológico usufruído pelas células germinativas masculinas
nos testículos não é completo. O testículo normal contém numerosos macrófagos residentes
classe-II negativos nos espaços intersticiais entre os túbulos seminíferos (STITES, TERR,
PARSLOW, 2000).
Porém, as respostas imunológicas na mucosa genital masculina não estão
adequadamente caracterizadas. É razoável supor que, com o estudo mais detalhado da
transmissão de doenças sexualmente transmitidas, serão descritos mecanismos semelhantes de
defesa imunológica da mucosa no sexo masculino (STITES, TERR, PARSLOW, 2000).
2.1.2 Trato reprodutor feminino
Segundo Dangelo e Fattini (1995), do ponto de vista da reprodução, o organismo
feminino é mais complexo que o do homem, pelo fato de possuir mais um órgão e
consequentemente mais uma função, ou seja, a de abrigar e propiciar o desenvolvimento do
novo ser vivo.
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A mucosa da vagina e da porção mais externa do colo uterino (ou ectocérvix) é
constituída de submucosa altamente vascularizada e epitélio escamoso estratificado
surpeficial, não queratinizado. Este epitélio escamoso transforma-se abruptamente em epitélio
colunar estratificado simples na zona de transição, que marca o início da porção interna do
colo (ou endocérvix). Trata-se do local de secreção de muco especializado, regulado por
hormônios que facilitam o transporte dos espermatozóides. A endocérvix termina na cavidade
uterina, cujo revestimento é denominado endométrio, no estado não grávido ou decíduo,
durante a gravidez. Dependendo da estimulação hormonal, o endométrio tem uma espessura
que varia de 1 a 6 mm, sendo constituído de várias camadas glandulares. A camada mais
interna, o estrato funcional, cresce e sofre espessamento antes e depois da ovulação (STITES,
TERR, PARSLOW 2000).
O local de fertilização é a trompa de Falópio, uma estrutura membranosa muscular
revestida por mucosa altamente vascular (endossalpinge), que consiste em células ciliadas e
secretoras. A endossalpinge apresenta numerosas pregas longitudinais delgadas e ramificadas
e mostra-se idealmente apropriada para a manutenção, a nutrição e o transporte do produto de
concepção durante o seu trânsito de cinco dias para o útero (STITES, TERR, PARSLOW
2000).
2.1.3 O sistema imunológico do trato reprodutor feminino
Os mecanismos imunológicos de defesa são compostos pela imunidade natural e
pela imunidade adquirida. A imunidade natural decorre de mecanismos imunológicos
congênitos inespecíficos que conferem, em condições favoráveis, resistência do organismo a
agentes agressores (WEINBERG, 1984; ZANON, LORIAN, 1987).
A imunidade adquirida é conseqüência da exposição do organismo a determinados
agentes agressores, que induzem a produção de anticorpos que o protegem destes agentes
(WEINBERG, 1984).
A mucosa do trato genital feminino é uma barreira anatômica e imunológica de
grande importância para a defesa do organismo contra múltiplas doenças sexualmente
transmitidas, incluindo a infecção por HIV. É composta de tecidos imunologicamente ativos
capazes de produzir respostas locais contra antígenos estranhos, de maneira semelhante a
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outras superfícies imunologicamente ativas, como as vias respiratórias e o trato gastrintestinal.
As áreas indutivas para a imunidade da mucosa do trato reprodutor incluem o colo uterino, a
vagina, o intestino grosso e o reto, os linfonodos obturadores, ilíacos e inguinais que drenam
estas estruturas (STITES, TERR, PARSLOW, 2000).
A deposição dos espermatozóides no trato genital inferior faz com que eles entrem
em contato íntimo com a mucosa vaginal e suscitem o primeiro estímulo à resposta imune
durante o processo reprodutivo. A mucosa vaginal, integrante do sistema imunológico das
mucosas, é de grande importância para a proteção contra germes transmitidos sexualmente.
Nesse sistema, ocorre a comunicação de linfócitos, presentes na superfície da mucosa, com
outros, encontrados no espaço subepitelial, uma vez que estes linfócitos migram através do
sistema linfático (KELLER, 1992).
Na camada basal do epitélio vaginal humano encontram-se macrófagos, linfócitos,
plasmócitos, células de Langerhans e eosinófilos, mesmo na ausência de processo
inflamatório e sofrendo influência dos esteróides sexuais (MONTELEONE, VALENTE,
1997).
Foi demonstrada a presença de plasmócitos contendo imunoglobulina A (IgA) na
lâmina própria da trompa de Falópio, endométrio, endocérvix e vagina, confirmando um papel
efetor imunológico para estas estruturas. Em amostras cirúrgicas da Trompa de Falópio, colo
uterino, vagina e vulva normais, foram constatadas distribuições peculiares de células de
Langerhans, células dendríticas, linfócitos TCD4 e CD8 e plasmócitos (STITES, TERR,
PARSLOW, 2000).
Utilizou-se a técnica de imunofluorescência para analisar o tecido do útero, das
trompas de Falópio, do ovário, da encocérvix, ectocérvix e vagina. Trompa de Falópio e a
endocérvix constitui os locais fortemente positivos para a presença de IgA, cadeia J e
componente secretor (SC) (KUTTEH et al., 1993). (Figura 01)
O maior número de linfócitos intra-epiteliais e subepiteliais são observados na
zona de transição do colo uterino, sugerindo ser este local uma área de maior atividade
imunológica, semelhante a outras superfícies mucosas expostas ao ambiente externo. Como
no caso do íleo, as células T intra-epiteliais das trompas de Falópio e do colo uterino
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consistem predominantemente, em células CD8, enquanto as populações subepiteliais são
CD4 (STITES, TERR, PARSLOW, 2000).
A imunização vaginal resulta no aparecimento de IgA e IgG específica na
secreções vaginais e IgG dentro da cavidade uterina. Imunizações nasofaringeais e
intramusculares induzem baixos níveis de IgG, mas não de IgA, na vagina e no útero
concomitantemente com o aumento dos níveis de IgG no plasma (STITES, TERR,
PARSLOW, 2000).
Ao contrário dos testículos, o ovário, claramente, não é um local de privilégio
imunológico. Em primeiro lugar, a meiose só se completa após a penetração do
espermatozóide no óvulo, de modo que os antígenos dos gametas femininos têm pouca
oportunidade de ser expressos. (STITES, TERR, PARSLOW, 2000).
No interior dos ovários, os macrófagos residentes constituem importante
componente do compartimento ovariano intersticial; verifica-se um influxo de leucócitos na
época da ovulação e são observados numerosos macrófagos no corpo lúteo, após ruptura do
folículo. Foi constatado que os produtos secretórios dos macrófagos influenciam as células
ovarianas in vitro: o fator de necrose tumoral alfa (TFNα) inibe a secreção de esteróides pelas
células da granulosa ovariana, enquanto a interleucina-1b (IL-1b) é citotóxica para células
ovarianas em dispersão. Foi identificada a expressão do gene do IL-1b gonadotrofinadependente no ovário humano antes da ovulação, juntamente com a expressão do receptor de
IL-1 e o antagonista do receptor de IL-1. (STITES, TERR, PARSLOW, 2000).
Estas e outras observações levaram alguns pesquisadores a descrever a ovulação
como uma reação de tipo inflamatório, atuando a IL-1b como elemento central. (STITES,
TERR, PARSLOW, 2000).
Não se pode ignorar os mecanismos de defesa não específicos, como as barreiras
físicas formadas pelas células epiteliais e mucina, o pH, a fagocitose por granulócitos ou
macrófagos, a liberação de substâncias com propriedades antimicrobianas (oxigênio reativo e
proteases) e a presença de fatores que destroem ou inibem o crescimento ou a atividade de
bactérias e vírus (zinco, lisozima, transferrina e outros) (SOUZA, VOLTARELLI,
FERRIANI, 1997).
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Figura 01: Sistema imunológico secretor do trato genital feminino. –, negativo; +, fracamente positivo; + +,
fortemente positivo.
Fonte: KUTTEH et al., 1993.
2.2 ESPERMATOZÓIDES
Segundo Dangelo e Fattini (1995), as vias condutoras dos gametas são vias
percorridas pelos gametas masculinos (espermatozóides) desde o local onde são produzidos
(nos testículos) até sua eliminação nas vias genitais femininas: túbulos e dúctulos dos
testículos, epidídimo, ducto deferente, ducto ejaculatório e uretra. O órgão de cópula (pênis),
ou seja, o órgão que vai penetrar nas vias genitais femininas, é o responsável pelo lançamento
nelas dos espermatozóides.
Num coito depositam-se centenas de milhões de espermatozóides na vagina. Nas
melhores condições, milhares deles entram no colo uterino e permanecem neste local.
Somente algumas centenas sobem rapidamente até a trompa de Falópio, mas estes não têm
capacidade fecundante. Aqueles que ficaram no colo do útero deixam gradativamente o local
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em grupos e sobem até as trompas nos dias sucessivos. Desses grupos, alguns
espermatozóides aderem-se, durante horas, às células da mucosa tubária, onde adquirem a
capacidade fecundante. Após adquirirem a capacidade fecundante liberam-se das células da
trompa e mantêm a capacidade fecundante por poucas horas ou minutos, nos quais devem
encontrar o óvulo e penetrá-lo. Por isso é necessário que continuem chegando novos
espermatozóides que os substituam até que aconteça a ovulação (CROXATTO, 2001).
Apesar da inoculação regular e repetitiva de milhões de espermatozóides
estranhos em mulheres sexualmente ativas, o sistema imunológico do trato reprodutivo
feminino tipicamente não responde aos antígenos dos espermatozóides. Foram sugeridos
vários fatores para explicar esta não resposta. Em primeiro lugar, o ejaculado contém fatores
que inibem as respostas imunológicas. Além disso, acredita-se que características peculiares
da imunidade da mucosa genital feminina possam desempenhar um papel essencial na
tolerância aos antígenos dos espermatozóides (STITES, TERR, PARSLOW, 2000).
2.2.1 Antígenos e Anticorpos espermáticos
A expressão de antígenos no esperma é fundamental para a consideração da sua
imunogenicidade nas vias reprodutivas, fato muito parecido com a presença de antígenos no
trofoblasto placentário. Os antígenos do esperma poderiam, teoricamente, desencadear a auto
ou aloimunidade e qualquer um desses tipos poderia resultar em infertilidade parcial ou
completa. Alternativamente, esses antígenos poderiam ser não-imunogênicos no ambiente
normal das vias reprodutivas (STITES, TERR, 1992).
Para Antunes e Matos (1992), antígenos espermáticos variam na sua
imunogenicidade ou, como alguns antígenos embriônicos, podem induzir a imunossupressão.
O antígeno mais importante do espermatozóide é uma glicoproteína hidrossolúvel que se
encontra no acrossoma. De modo geral, os principais antígenos são intracelulares. As diversas
regiões anatômicas do espermatozóide, assim como os antígenos e as respectivas classes de
imunoglobulinas têm afinidade à determinantes antigênicos dentre eles o complexo de
histocompatibilidade (HLA), que constitui um fraco determinante. (Figura 02)
19
Figura 02: Localização das regiões do espermatozóide com seus respectivos antígenos e ainda a classe de
imunoglobulinas que se liga a estes antígenos.
Fonte: ANTUNES, MATOS, 1992.
O único antígeno específico do esperma bem caracterizado, no presente, é a LDHX, uma isoenzima de LDH (desidrogenase lática) restrita principalmente ao esperma.
Antígenos de grupos sanguíneos ABO são expressos no esperma somente em secretores, fato
importante que sugere que ele são absorvidos a partir do plasma seminal. Se esses antígenos
são expressos na ausência de tal absorção é uma questão clinicamente controvertida, visto que
não foi encontrada evidencia do papel dos anticorpos para antígenos ABO na infertilidade
(STITES, TERR, 1992).
20
[...] existem determinantes antigênicos tanto nos espermatozóides quanto no liquido
seminal (fosfatase ácida e lactoferrina); muitas vezes, os espermatozóides tornam-se
imunogênicos quando são recobertos pelo plasma seminal e estes são conhecidos
como SCA (spermatozoa coating antigen), ou mesmo o plasma seminal tem a
capacidade de inibir naturalmente os antígenos existentes nos espermatozóides.
(ANTUNES, MATOS, 1992).
Os espermatozóides são considerados potencialmente antigênicos tanto para o
homem quanto para a mulher. Os anticorpos são estruturas que podem se ligar
especificamente à cauda e a cabeça dos espermatozóides e podem interferir com a mobilidade,
penetração no muco cervical e também na capacidade de fertilizar o óvulo, mesmo que a
contagem de espermatozóides esteja normal (RIALE, 1992).
Uma alta incidência de anticorpos que reagem com o esperma foi detectada nos
soros de homens homossexuais. O sexo oral ou a deposição de esperma no reto durante a
relação pode resultar em imunização a antígenos espermáticos. A distribuição de isótopos de
imunoglobulina dos anticorpos que reagem com esperma nos soros desses homossexuais é
bem diferente daquela vista em homens heterossexuais de casais férteis (STITES, TERR,
1992).
[...] no caso dos homossexuais prevalecem os IgM devido a maior incidência de
sexo oral e anal (atos traumatizantes), já que os casais inférteis apresentam títulos
mais expressivos de IgG e IgA. [...] A principal função dos anticorpos encontrados
no soro, fluido cervical e no plasma seminal é impedir à migração do
espermatozóide e conseqüente a penetração no óvulo. (ANTUNES, MATOS, 1992).
2.3 ENDOMÉTRIO
Segundo Dangelo e Fattini (1995), o útero é o órgão que aloja o embrião e no qual
este se desenvolve até o nascimento. Na sua estrutura, ele apresenta três camadas: a interna ou
endométrio, a média ou miométrio e a externa ou perimétrio. Mensalmente, o endométrio se
prepara para receber o embrião. Para tanto, há um aumento do volume do endométrio com
formação de abundantes redes capilares, além de outras modificações. Não ocorrendo a
fecundação, isto é, na ausência de embrião, toda esta camada de endométrio que se preparou
21
sofre descamação, com hemorragia e conseqüente eliminação sanguínea através da vagina e
vulva, fenômeno conhecido com o nome de menstruação.
O endométrio humano é um tecido dinâmico, que ao se preparar para a
implantação do óvulo, passa por ciclos bem definidos de proliferação, diferenciação e
degradação em resposta à prevalência hormonal do meio. A população leucocitária dentro do
estroma endometrial também varia durante o ciclo menstrual e ao longo da gravidez.
Leucócitos endometriais incluem células T e B, mastócitos, macrófagos e neutrófilos, além de
células natural killer (uNK) uterinas. (HENDERSON et al., 2003).
Os principais tipos de células imunes no endométrio secretório são as células T,
células uNK e os macrófagos. As células T compreendem aproximadamente 45% dos
leucócitos na fase proliferativa do endométrio, e esse número permanece constante em toda a
fase secretória e na gestação. Contudo, seu número aparentemente diminui em decorrência do
grande aumento das células uNK durante a fase secretória e no início da gravidez (LOBO et
al., 2004).
O endométrio desempenha um importante papel imunológico no desenvolvimento
fetal através da presença de granulócitos qualificados de “leucocytes-like” descrito como
células mononucleadas muito particulares, diferenciando-se na mulher não grávida durante a
segunda metade do ciclo menstrual e, ao contrário, presentes durante todo o primeiro trimestre
da gravidez, no seio da decídua. Tais granulócitos são verdadeiras células imunocompetentes,
marcadas por um anticorpo que reconhecem um antígeno comum dos leucócitos, são
encontrados, na gestante, em duas regiões diferentes:
- Nas regiões ricas em trofoblastos mais pobres em glândulas endometriais e em
arteríolas espiraladas, portam um HLA-DR e são reconhecidas por anticorpos marcando os
linfócitos B ou T ativados sobre tudo supressores.
- À distancia do trofoblasto e na proximidade de glândulas e das arteríolas
espiraladas, onde se encontram em proporções iguais, há dois tipos celulares: macrófagos e
linfócitos T, mas portando o antígeno das células T imaturas OKT 10. (RODELLE, 1987)
22
No endométrio de mulheres não grávidas na fase secretória tardia e na decídua,
durante o primeiro trimestre da gestação, predomina uma população peculiar de linfócitos,
denominada de linfócitos grandes granulares (LGL). Estas células apresentam um fenótipo
antigênico não usual e correspondem a 70 % das células locais e 5 a 15% dos linfócitos do
sangue periférico. No endométrio, elas expressam marcadores celulares CD2 e CD7 (prétímico), CD56 (marcador NK) e CD38 (linfócito T ativado), mas não têm CD3 e CD5
(marcadores de linfócitos T maduros) e CD16 (RFcIgG de células NK). Os LGL podem ter
papel no controle da implantação e na transformação da vasculatura uterina pelo trofoblasto.
(Figura 3) (KING, LOKE, 1990; BULMER, 1992).
Figura 03: Fatores imunológicos envolvidos na reprodução humana. Sptz = espermatozóide. LGL = linfócitos
grandes granulares.
Fonte: Fay, Grudzinskas, 1991.
2.4 FERTILIZAÇÃO
A fecundação é a fusão dos gametas masculinos e femininos que ocorrem na
ampola da tuba uterina. Esta é a região mais ampla do órgão, localizada junto ao ovário.
Enquanto o espermatozóide pode permanecer vivo no aparelho reprodutor feminino cerca de
23
24 horas, supõe-se que o ovócito secundário morre 12 a 24 horas após a ovulação se não for
fecundado (SHETTLES, 1970 apud LANGMAN, 1985).
A fusão dos gametas deve exigir um reconhecimento mútuo e espécie - específico
de antígenos de superfície, bem como uma etapa de adesão inicial. O contato dos gametas
induz à reação do acrossoma, através da qual o revestimento da cabeça do espermatozóide é
dissolvido, ativando sistemas enzimáticos que permitem a penetração do espermatozóide na
massa celular (cúmulos oophorus) e na espessa camada acelular mucopolissacarídica (zona
pelúcida) que circundam o óvulo (STITES, TERR, PARSLOW, 2000).
2.5 IMPLANTAÇÃO
A implantação dos blastos no útero materno é regulada por uma série de
mecanismos endócrinos e imunológicos extremamente relacionados, que levariam ao êxito da
implantação do ovo fecundado (MARGNI, 1996).
Em torno de seis a sete dias após a fertilização, inicia-se o processo de
implantação do embrião. Neste momento, ocorre a aposição, adesão e invasão do trofoblasto
ao epitélio uterino, à decídua materna e às artérias espiraladas. O sucesso da implantação
dependerá de uma comunicação apropriada entre blastocisto e endométrio e de um útero
adequadamente preparado pela ação hormonal, principalmente da progesterona (SIMON et al,
1995).
A secreção de progesterona pelo corpo lúteo do ovário constitui um componente
crítico destas interações e é necessária para a manutenção e o desenvolvimento da decídua. A
gonadotropina coriônica humana (HCG), que é secretada pelos tecidos embrionários no
primeiro dia após a implantação, é responsável pela transformação do corpo lúteo do ciclo
menstrual em corpo lúteo da gravidez (STITES, TERR, PARSLOW, 2000).
O HCG apresenta receptores no epitélio uterino, podendo, assim, regular
diretamente a função do endométrio e permitir uma implantação normal. Sua detecção só se
torna possível, com o estabelecimento da comunicação materno-fetal após a implantação
(COULAM, FAULK, MCINTYRE, 1992).
24
O fator ativador de plaquetas derivado do embrião (EDPAF) é também sintetizado
pelo embrião no período perimplantação. O EDPAF, produzido pelo embrião, estimula a
produção do fator de gestação precoce (EPF) pelo ovário, que pode ser observado 6 a 48 horas
após a fertilização, o qual passa a ser produzido pelo trofoblasto após a implantação do
embrião. O EPF atua sobre os linfócitos, favorecendo a liberação de fatores supressores da
resposta imunológica, mas seu papel ainda é muito discutível (COULAM, FAULK,
MCINTYRE, 1992).
Normalmente o blastocisto humano se implanta no endométrio, na parte alta da
parede posterior ou anterior do corpo uterino onde ele se fixa entre as aberturas das glândulas
endometriais, ou as vezes, no óstio de uma delas ( LANGMAN, 1985).
A interação blastocisto-endométrio está, pelo menos em parte, sob controle de
mediadores imunológicos como as citocinas. Tanto o blastocisto quanto o endométrio
apresentam receptores para citocinas e são capazes de produzi-las. A expressão, no
endométrio materno, de pelo menos três citocinas parece ser fundamental para a implantação:
o fator estimulador de colônias (CSF-1), o fator inibidor de leucemia (LIF) e a interleucina 1
(IL-1) (SIMON et al., 1995).
O CSF-1 é uma glicoproteína que estimula a proliferação e diferenciação das
células mononucleares. Esta citocina pode ser encontrada no epitélio uterino e no embrião.
Tem sua função regulada pela ação sinérgica do estradiol e da progesterona ( SOUZA,
VOLTARELLI, FERRIANI, 1997).
O LIF é um polipeptídeo que regula, in vitro, a proliferação e diferenciação de
células hematopoiéticas, embrionárias, neurais, osteoblásticas e da linhagem endotelial. Esta
citocina é produzida, principalmente, na fase secretória do ciclo menstrual (CHAOUAT et al.,
1995).
A IL-1 é uma família de peptídeos que compreende as formas alfa (IL-1α) e beta
(IL-1β) e um inibidor, o antagonista do receptor de IL-1 (IL-1ra). Dois recptores para IL-1
foram identificados, o tipo 1 (IL-1R tI), encontrado em muitas células e importante na
25
tradução da ação da IL-1, tendo sua expressão máxima na fase lútea precoce e tardia, e o tipo
2 (IL-1R tII), encontrado, primariamente, nos linfócitos B, neutrófilos e monócitos e cuja
função é desconhecida. A bioatividade da IL-1, no soro humano, atinge níveis máximos após
a ovulação. (SIMON et al, 1995) A IL-1 inibe a fixação do blastocisto murino, porém
aumenta o desenvolvimento do trofoblasto (STITES, TERR, PARSLOW, 2000).
2.6 PLACENTA
Segundo Schluter (19_ _), a placenta é um órgão que estabelece a conjugação
íntima entre a mãe e a criança. A placenta se compõe de uma parte infantil e de uma parte
materna. Ela começa a se desenvolver a partir do sétimo dia após a fecundação, ou melhor, a
partir do momento em que o óvulo fecundado se implanta na parede interna do útero.
A placenta é um órgão complexo e singular. Sua existência biológica é curta. Seus
elementos estruturais são heterogêneos, e seus tipos celulares funcionalmente ativos incluem
séries trofloblásticas, linfocíticas e eritróides. Assim como o feto, a placenta consiste em um
tecido derivado de dois genótipos parenterais diferentes. Ela produz proteínas e hormônios
esteróides que regulam as atividades fisiológicas da gravidez. Em paralelo, ela atua como
pulmão, rins, intestino e fígado fetais. Tem-se tornado evidente um papel imunológico para
este órgão, poder ser de importância capital para a manutenção bem sucedida da gravidez em
mamíferos (STITES, TERR, 1992).
A placenta exerce várias funções. Através da placenta o sangue venoso do feto
cede CO2 (Gás carbônico) ao sangue materno e se abastece novamente de O2 (oxigênio).
Também há passagem de certas substâncias nutritivas tais como água, açúcares, aminoácidos,
vitaminas etc. Fundamentais para a nutrição fetal. A placenta constitui também, uma barreira
de proteção para determinados microorganismos patógenos que podem ser encontrados no
sangue materno. Entretanto, certos vírus como sarampo e varíola atravessam a placenta
deixando o feto exposto aos mesmos (MARGNI, 1996).
A placenta humana e de alguns vertebrados permitem a passagem de anticorpos
produzidos pelo sistema imune da mãe. No homem, os anticorpos do tipo IgG são os que
26
atravessam a placenta mantendo a proteção fetal já que o feto ainda não é capaz de produzilos (MARGNI, 1996).
2.6.1 Invasão dos tecidos maternos pelo trofoblasto
O desenvolvimento do embrião humano exige o seu rápido acesso à circulação
materna. Uma vez fixada ao endométrio, um subgrupo distinto de células do citotrofoblasto
(que neste estágio circundam os tecidos embrionários do blastocisto e são destinadas a
diferenciar-se na placenta e na camada externa das membranas fetais) sofre rápida
diferenciação, dando origem ao trofoblasto altamente invasivo (STITES, TERR, PARSLOW
2000).
O trofoblasto invasivo degrada inicialmente o estroma do endométrio e, a seguir,
invade as arteríolas endometriais com 12 semanas de gestação no ser humano; a seguir,
substitui o endotélio materno e o músculo liso vascular, estabelecendo a circulação úteroplacentária revestida por trofoblasto fetal, de dilatação máxima. (Figura 4) Apesar de os
leucócitos maternos estarem em contato contínuo com estes tecidos fetais que revestem os
vasos maternos da decídua e placenta, todas estas estruturas continuam a transportar
nutrientes e eliminar detritos do feto durante a gravidez, sem qualquer rejeição ou ataque pelo
sistema imunológico do feto ou da mãe (STITES, TERR, PARSLOW 2000 ).
27
Figura 04: Invasão do trofoblasto na interface materno-fetal na placenta humana de 10 semanas.
Fonte: DAMSKY, FITZGERALD, FISHER, 1992.
2.6.2 Tipos de células da placenta
Há vários tipos de células trofoblásticas que desencadeiam uma homeostase
imunológica ou uma patologia imune com a mulher. O primeiro é o sinciciotrofoblasto. Ele se
desenvolve a partir do citotrofoblasto (células mais primordiais) por agregação e então fusão
em um sincício (BOYD, HAMILTON, 1960; PIJNENBORG et al., 1980; SASAGAWA et
al., 1987; SESSION, HORWITZ, 1981).
Tanto os componentes maternos como os paternos dos antígenos de
transplantação fetal são expressos em elementos celulares da placenta. Entretanto, do ponto de
vista imunológico, a questão-chave é que antígenos de transplantação podem ser
demonstrados em membranas de trofoblastos. Essas membranas são a interface, em aposição
direta, a circulação hemocorial humana. Como tal, elas apresentam um desafio direto tanto
28
para o tronco aferente quanto para o tronco eferente da resposta imune por linfócitos maternos
imunologicamente competentes (STITES, TERR, 1992).
Outras células e tipos de tecidos na placenta incluem: 1) o citotrofoblasto que se
agrupa em forma de colunas e ancora a placenta a decídua que são porções terminais das
vilosidades coriônicas. 2) o citotrofoblasto extraviloso, que migra e reside no tecido uterino
materno. Este trofoblasto invasor expressa HLA-G (MCMASTER et al., 1995). O gene da
HLA-G foi originalmente isolado de uma linhagem celular linfoblastóide humana, porém, é
expresso em qualquer tipo celular humano, à exceção do trofoblasto, onde aparece na
superfície do citotrofoblasto extraviloso sendo secretado em sua forma solúvel. Trata-se de
um gene não polimórfico, associado à β2-microglobulina, que pode interagir com CD8.
Entretanto ele é encontrado em maiores níveis durante o primeiro trimestre de gravidez e
diminui acentuadamente no trofoblasto no do terceiro trimestre (STITES, TERR, PARSLOW,
2000). 3) o trofoblasto endovascular que promove erosão e altera a estrutura das arteríolas que
nutrem a placenta, este trofoblasto também exibe o HLA-G (KABAWAT et al., 1985;
BULMER et al., 1988) e transformam estes vasos em aneurismas sem contratilidade,
substituindo-lhes as camadas íntima e média.; os linfócitos grandes e agranulares (LgLs)
encontrados nessa área sintetizam óxido nitroso (NO) potente vasodilatador que promove o
relaxamento do tecido muscular liso (HUNT et al., 1997). 4) o trofoblasto amniocoriônico,
(CAULFIELD et al., 1992) estas células servem para aderir a membrana amniótica a decídua
uterina.
2.6.3 Papel imunológico para a placenta
2.6.3.1 Trofoblasto
O tecido trofoblástico serve como barreira anatômica entre tecidos maternos e
fetais e, portanto, serve como a primeira linha de defesa contra aloimunidade antifetal
materna. Linfócitos maternos sensibilizados com antígenos fetais poderiam ser excluídos
especificamente, como o são certos anticorpos ou inespecificamente, por uma barreira
generalizada ao tráfego celular. Durante o início da gestação, o trofoblasto invade ativamente
e prolifera na decídua materna. (STITES, TERR, 1992).
Segundo Stites, Terr e Parslow (2000), este modelo em si não foi suficiente para
explicar a tolerância materna aos tecidos fetais. O trofoblasto secreta citocinas que foram
29
primariamente associadas a fagócitos mononucleares, como o CSF-1 e seu receptor c-fms, IL3 e GM-CSF. Como os macrófagos, o trofoblasto expressa altos níveis do receptor de LIF,
que tem a capacidade de fagocitar e de formar sincícios e expressa FcR, CD4 e CD14.
O trofoblasto expressa um antígeno polimórfico do MHC, o HLA – G (OBER et
al., 1996) e outros antígenos da classe I; estes determinam e coordenam muitas funções
imunológicas que incluem supressão imunológica e produção de citocinas e fatores de
crescimento. Isto torna a placenta um órgão privilegiado, resistente ao ataque linfocitário,
anticorpos citotóxicos e complexos antígenos-anticorpo na maioria das situações (BARINI,
2004). Todavia, a ausência total de expressão de HLA polimórfica no trofoblasto na presença
da expressão singular de HLA-G não polimórfico levou muitos pesquisadores a sugerir que
esta molécula desempenhe importante papel na invasão e interação do trofoblasto com os
tecidos maternos (STITES, TERR, PARSLOW, 2000).
A identificação de m RNA HLA-G em toda a população de trofoblasto
extraviloso, incluindo as colunas celulares de citotrofoblastos, trofoblasto intersticial,
trofoblasto endovascular e células gigantes do leito placentário estão bem documentadas.
Além disso, o citotrofoblasto viloso e o mesênquima viloso contém transcrições de HLA-G. O
sinciciotrofoblasto viloso é sempre negativo (CHUMBLEY et al., 1993).
O citotrofoblasto de placenta atermo, que apresenta reduzida capacidade invasiva
in vitro, também apresenta menor capacidade de expressar a proteína HLA-G. A produção do
HLA-G é um componente crítico da diferenciação no citotrofoblasto para o sucesso de sua
atividade invasiva. (MCMASTER et al., 1995).
O trofoblasto forma uma barreira física para a maioria dos efetores imunológicos
exceto as imunoglobulinas IgG. Estes anticorpos se ligam aos receptores Fc placentários e são
transportados para o feto desde estágios mais precoces da gestação (BARINI, 2004).
O HLA-G também é identificado nos macrófagos isolados da placenta. O
tratamento destas células com INFγ eleva os níveis de expressão do mRNA HLA-G na
superfície celular bem como na expressão citoplasmática. Esta produção e expressão podem
influenciar o repertório de peptídeos estranhos apresentados à mãe durante a placentação e
também em condições inflamatórias auto imunes na mulher. O HLA-G solúvel pode
30
dramasticamente influenciar tanto as respostas imunes maternas quanto fetais (YANG et al.,
1996).
2.6.4 Células de Hofbauer
As células de Hofbauer, semelhante a um macrófago é encontrada na porção fetal
da placenta (vilosidade coriônica no tecido do estroma que circunda os vasos fetais do centro
viloso). Surge no início da gestação e provavelmente é de origem fetal. No início da gravidez,
esta célula pode desempenhar importante papel na dinâmica do fluxo no interior da vilosidade
fetal.
Posteriormente,
torna-se
ativamente
fagocítica.
Entretanto,
sua
função
no
desenvolvimento, na fisiologia e na imunidade da placenta ainda não está totalmente
caracterizada (STITES, TERR, PARSLOW, 2000).
2.7 DECÍDUA
A decídua é a parte materna da placenta em que há um contato próximo entre
células maternas e fetais. Conseqüentemente, as células deciduais podem ter um papel
importante na aceitação do feto e no controle da invasão do trofoblasto. A decídua contém
uma população diversa das células, incluindo células decidualizadas do estroma, linfócitos,
células uterinas de NK (células desconhecidas), monócitos e células epiteliais. Há variações
significantes no número dos leucócitos no tecido endometrial. Tipicamente, menos de 10%
das células deciduais são leucócitos na fase proliferativa, mas esta aumenta 20% na fase
secretora atrasada e a 40% na gravidez adiantada (BULMER et al., 1991; OZENCI et al.,
2001). Estes aumentos são principalmente devido a uma ascensão nos números das células
desconhecidas, que compreendem 60% dos leucócitos. Granulócitos e as células B são
incomuns no endométrio e na decídua (BULMER et al., 1991; OZENCI et al., 2001).
2.7.1. As células imunes da decídua
As células linfóides encontradas na decídua materna nos estágios precoces da
gravidez são compostas de células NK, CD56+ (80%); células T CD3+ (10%) e macrófagos
CD14+ (10%). (KING, GARDNER, LOVE, 1996) Estes leucócitos se acumulam no sítio de
31
implantação em grande número e densidade. Seu papel é importante em direcionar uma
resposta citotóxica Th-1 ou uma resposta supressiva Th-2 e determinante de crescimento
dirigida à placenta (CHAOUAT, TRANCHOT, VOLUMENIE, 1997).
2.7.1.1 Células NK
A principal população de linfócitos encontrados na decídua humana são células
tipo-NK com um fenótipo distinto, CD56 brilhante CD16- CD3-. Possuem uma morfologia
diferente dos LGLs.(HAYNES et al., 1995; KING et al., 1996; KING, JOKHI, BURROWS,
1996) Ao contrário das células NK CD56+ encontradas no sangue periférico, as células da
decídua não aprestam receptores Fc III (CD16) e não apresentam níveis significativos tanto de
receptores FcR tipo I (CD64) como FcR tipo II (CDw32). (CLARK et al., 1994) Quase todas
as células da decídua CD56+ LGLs expressam o antígeno tardio 1 (VLA-1, CD49a) enquanto
que quase nenhuma das células NK CD56+ do sangue periférico o apresentam.
(GEISELHART et al., 1995) Os linfócitos granulares grandes (LGLs) são particularmente
abundantes no início da gestação e no local do sítio de implantação. Sua associação com duas
moléculas da classe I do HLA, HLA-G e HLA-C, na superfície do trofoblasto extraviloso está
bem documentada. Há considerável evidência para documentar a comunicação do HLAG com
estas células NK no momento da implantação. (KING et al.,1996) De fato, essas células
parecem acompanhar o trofoblasto invasor. Está claro que em mulheres com aborto recorrente
e em mulheres com falhas repetidas em fetilização in vitro e transferência de embrião
(FIVETE) que o trofoblasto e mesmo a decídua se comportam como alvos citotóxicos de
células NK locais. A gravidez falha repetidamente nestas mulheres e a terapia imunológica
melhora significativamente o resultado reprodutivo (BEER, KWAK, RUIZ, 1996; KWAK et
al., 1996).
Recentemente foi relatada a expressão de receptores inibidores/ativadores das
células NK (KIR/KAR) e os receptores CD94 nas células NK da decídua. (KING et al., 1997)
Especula-se se a expressão dos antígenos HLA-I, HLA-G e HLA-C por estas células
trofoblásticas possam permitir que as células NK da decídua maternas reconheçam e
respondam às células trofoblásticas fetais por ativação dos receptores KIR (Killing Inhibitory
Receptor) ou KAR (Killing Activating Receptor). O reconhecimento do HLA-G/HLA-C
pelos KIR/KAR e CD94 podem fornecer os mecanismos pelos quais s células NK da decídua
controlam a migração trofoblástica. (KING et al., 1997) Portanto a interação materno–fetal e,
32
por conseguinte o sucesso reprodutivo pode depender de um sistema de reconhecimento
aloimune das células NK (KING, BURROWS, LOKE, 1996).
As células NK da decídua estão sempre em associação próxima com as células
trofoblásticas que invadem o útero. Tem sido relatado que membrana citoplasmática do
sincício trofoblasto inibe a atividade citolítica dos linfócitos citotóxicos T (CTL) e células NK
contra suas células alvo. (DEGENNE, KHALFOUN, BARDOS, 1986; DEGENNE et al.,
1991) A expressão antigênica das moléculas não clássica HLA-1 também se correlacionam
com a resistência às células NK na mesma maneira uma molécula clássica HLA classe I.
Células transfectadas HLA-G e HLA-A2 utilizando células LCL 721.221 HLA-nulas são
resistentes aos efetores NK isolados da decídua ou do sangue periférico (CHUMBLEY et al.,
1994).
Pouca importância se deu aos achados de que os peptídeos HLA-G funcionam
como moléculas de adesão para os LGL CD8+ que tenham migrado para a decídua uterina no
período pré-implantação (SANDERS, GIBLIN, KAVATHAS, 1991). Desta maneira o
trofoblasto pode selecionar um exército de células supressoras que o acompanham e que
fazem uma interface que interage com o hospedeiro materno. Além disso, linhagens de
linfócitos granulares CD3- CD8+ CD56++ são um subtipo de células CD3- CD56++ mais
inertes no que diz respeito à produção de citocinas. Linhagens de linfócitos granulares
deciduais CD3- CD8- produzem quantidades muito mais significativas de TNF-a, GM-CSF, e
IFN-g, em contraste com células CD3- CD8+ que produzem pouco ou quase nada destas
interleucinas (JOHNSON et al., 1993).
2.7.1.2 Linfócitos T
A maioria das células CD45+ que se encontram na decídua se localizam nos
grandes grupamentos de células linfóides (LCC), próximo às glândulas endometriais ou como
linfócitos intraepiteliais (IEL) no epitélio glandular. A maior população de células nos LCC
são células CD56+T CR-γ δ+, células CD56+, células TCR-β +CD4+, e células TCR-α
β+CD8. As células T derivadas do endométrio e da decídua são diferentes daquelas derivadas
do sangue periférico. Tanto no endométrio como na decídua, mais células expressam
marcadores de ativação (CD45RO, Kp43, CD69, CD71, antígenos CD38 e/ou HML-1) a
33
antígenos MHC classe II (HLA-DR, HLA-DP e/ou HLA-DQ) que aquelas encontradas no
sangue periférico (GEISELHART, 1995; HO, 1996; MINCHEVA-NILSSON, 1994).
As células T são ativadas regionalmente como resultado da estimulação antigênica
fetal. Ainda que a compatibilidade HLA DQ entre a mãe e o feto se associe com estimulação
citotóxica, os antígenos HLA DQ A não estão presentes no trofoblasto na implantação. Para
estabelecer tolerância fetal, o endométrio mantém a proporção de linfócitos T CD8+ e a
relação CD4: CD8. Quando esta proporção se rompe, a gravidez sofre em conseqüência de
ativação auto-imune, provocando perdas gestacionais recorrentes. Em mulheres com aborto
recorrente a porcentagem de linfócito T CD8+ endometrial está significativamente reduzida e
a relação CD4: CD8 aumentada. (LACHAPELLE et al., 1996) A análise do DNA de
gestações abortadas revelam uma significante proporção de compatibilidade HLA DQ A1
quando comparadas com gestações que evoluíram para termo (OBER et al., 1993).
As subpopulações de células T no sangue periférico se modificam na gravidez e
no puerpério. Desde o primeiro trimestre e ao longo da gestação, as contagens absolutas de
células T (CD3) e dos subgrupos de células T (CD4, CD8) diminuem. Há também uma
redução na contagem absoluta de linfócitos e uma redução na porcentagem de células T
helper-indutoras (CD4) no decorrer do primeiro trimestre. As porcentagens e contagens
absolutas de células T (CD3) aumentam transitoriamente no pós parto. Estas mudanças nas
subpopulações de linfócitos podem indicar uma supressão imunológica na gravidez e uma
elevação o período pós parto (IWATANI et al., 1988).
2.7.1.3 Macrófagos
O útero contém um grande número de macrófagos no endométrio e no miométrio.
(HUNT, 1994) Os hormônios ovarianos regulam suas concentrações e os macrófagos
expressam receptores para estrógeno. (MILLER, HUNT, 1996) As células epiteliais e
estromas endometriais respondem aos hormônios esteróides. Os fatores de crescimento
uterinos estimulados pelo estrógeno atraem os macrófagos para o útero (HUNT,
ROBERTSON, 1996). Bulmer, (1995) demonstrou que há um aumento de 45% dos
macrófagos na região funcional próximo à região de implantação, comparando-se a fase
proliferativa e a fase secretora inicial do ciclo menstrual humano (BULMER, 1995).
34
Os linfócitos deciduais produzem fatores estimuladores do crescimento de
colônias de macrófagos-granulócitos espontaneamente e após estímulo antigênico paterno,
enquanto os leucócitos periféricos não o fazem. (DUDLEY et al., 1990) Ainda que GM-CSF
ou CSF-1 tenham atividade quimioativada não são essenciais para o processo pelo qual os
macrófagos são atraídos para o local de implantação. (POLLARD et al., 1991) e se distribuem
igualmente pelo endométrio durante o período pré-implantação. A seguir, com a implantação,
os macrófagos são redistribuídos pela decídua secundária, distante do local de implantação,
conforme observado em camundongos (BRANDON, 1993).
Os linfócitos deciduais associados às membranas fetais são uniformemente
positivos para os antígenos HLA classe II em todos os estágios da gravidez. (LESSIN et al.,
1988) Os macrófagos expressam baixos níveis da proteína e de m-RNA HLA-G. O INF-γ
eleva seletivamente a expressão destes genes HLA classe Ib em relação ao HLA classe Ia. Isto
pode influenciar o repertório de peptídeos apresentados à mulher na embriogênese e na fase
de implantação. (YANG et al., 1996) A ativação dos macrófagos se inicia por inflamação
resultante da destruição tecidual e da INF-γ, uma citocina suprida pelas células NK. (ROITT,
BROSTOFF, MALE, 1993) A ativação máxima é alcançada com o contato com
lipopolissacárideos (LPS) proveniente de bactérias gram negativas. Na gravidez os níveis
elevados de citocina secretados pelos macrófagos utero-placentáreos, ativados por
endotoxinas bacterianas ou por ligação a receptores de citocinas, podem comprometer a
gestação. Há referências específicas de que uma família de cotocinas esteja implicada na
indução de parto prematuro associado a infecções (HUNT, 1989; ROMERO et al.,1989).
2.8 IMUNIDADE NA GESTAÇÃO NORMAL
O período gestacional representa um modelo único na natureza. Compreende um
estado imunológico altamente complexo, com freqüente exacerbação de enfermidades ou
alterações pré-existentes. Do ponto de vista imunológico tem sido um grande desafio tentar
entender quais os mecanismos envolvidos na não rejeição da placenta pelo sistema
imunológico materno, já que a mesma, por ser de origem embriônica, contém material
genético tanto materno como paterno. Assim sendo, apresenta potencial para expressar
antígenos paternos, que são geneticamente estranhos à mãe e, portanto, poderiam incitar as
35
mesmas reações de intolerância imunológica observadas nos tecidos
enxertados
(NIEUWENHOVEN, HEINEMAN, FAAS, 2003).
O desenvolvimento da gestação depende do estabelecimento de um sistema
vascular eficiente, que supra oxigênio e nutrientes de forma adequada ao produto conceptual.
Para o estabelecimento desse “novo” sistema vascular (placentação), o trofoblasto infiltra-se
pela parede endometrial, até alcançar as artérias espirais uterinas. A seguir, o citotrofoblasto
recobre a decídua com destruição da camada muscular arterial, transformando-a em vasos de
baixa resistência. Durante esse processo, o citotrofoblasto substitui seu fenotipo
originariamente epitelial, pelo fenótipo endotelial, recobrindo a camada endovascular das
artérias espirais maternas (ZHOU et al., 1997). A placentação permite que a artéria uterina se
expanda na medida em que a gestação progride, evitando a restrição de fluxo sanguíneo à
unidade feto placentária. Por outro lado, isso faz com que produtos de genes fetais, assim
como antígenos específicos de diferenciação sejam expostos a células maternas imunocompetentes presentes no local (CROSS, WERB, FISHER, 1994).
O HLA G, um antígeno paterno polimórfico está presente nas células do
trofoblasto que se implanta. Ele apresenta antígenos (peptídeos terminais) não próprios para a
mãe. (KOVATS et al., 1990) O antígeno fetal escapa dos tecidos do trofoblasto na placenta,
sendo seqüestrado no baço ou nos linfonodos maternos, onde ocorre uma resposta
imunológica (STITES, TERR, PARSLOW, 2000). (Figura 05). Os peptídeos terminais não
próprios do HLA-G servem como moléculas de adesão para os antígenos CD8 nos leucócitos
granulares da decídua que já haviam migrado para aí; (SANDERS, GIBLIN, KAVATHAS,
1991) Estas células NK CD3- CD8+ CD56+ são funcionalmente mais inertes na produção de
citocinas Th-1 relacionadas como TNF-α, INF-γ em comparação com os linfócitos granulares
deciduais CD8-CD56+. Além disso, o trofoblasto fetal expressa baixa afinidade por
receptores para as citocinas Th-1 relacionadas como TNF-α, INF-g e GM-CSF (JOHNSON et
al., 1993). Isto resulta em uma resposta preferencialmente Th-2 na interface materno-fetal.
Há moléculas contra reguladoras contra a produção de TNF como a fetuina e a espermina
produzidas no feto e no amnio. Estas moléculas suprimem a produção de TNF e mantém um
estado de imunossupressão (WANG et al, 1997).
As células deciduais do estroma e as células NK produzem as citocinas GM-CSF,
CSF-1, LIF, TGF-β que são essenciais para o crescimento, proliferação e diferenciação do
36
trofoblasto (JOKHI, KING, LOKE, 1994). Isto resulta no crescimento do trofoblasto e no
aumento da produção de progesterona. A progesterona em altas doses estimula a produção
local de TJ6 (proteína imunomoduladora) e de outras proteínas placentárias e uterinas. A
TJ6m ligada aos linfócitos deciduais são CD 56+ 16- induzem estas células a apoptose. O
trofoblasto prolifera, invade e se deporta para a corrente sanguínea e aloanticorpos
antipaternos são produzidos que retornam e se ligam à placenta. Aqui eles apresentam função
imunotrópica e bloqueiam o ramo eferente da resposta imune local. A placenta se torna um
tecido privilegiado localmente. Ao redor da décima semana o processo está completo e não só
o feto está parasitando a futura mãe, como estabeleceu uma relação imunológica duradoura
com ela, que se imprime no sistema imune materno e dura para o resto da vida. Uma vez
estabelecida não há nada que possa ser feito essencialmente para modificar esta relação.
Eventos hormonais e de outra natureza programados para o final da gravidez permitem o
encerramento desta união. O útero recicla e se prepara para outra experiência futura de
gravidez com sucesso se o pai se mantém o mesmo. A mudança na paternidade pode resultar
em novas experiências gestacionais patológicas não ocorridas na gravidez com o primeiro
marido (BEER, NEED, 1985).
Figura 05: Ativação imunológica materna por antígeno fetal.
Fonte: STITES, TERR, PARSLOW, 2000.
37
2.8.1 Ativação do complemento na gravidez normal
O sistema complemento é o principal componente do sistema imune inato, é
constituído de diferentes proteínas do plasma reagindo com uma outra na cascata proteolítica,
gerando produtos ativos e potentes que fornece mecanismos de defesa contra os patógenos.
Opsonização e a lise dos organismos podem resultar da ativação da cascata de complemento.
Além do mais, o sistema complemento tem sido atribuído para modular a imunidade
adaptativa através da regulação de linfócitos B e T (CARROLL, 2004) e tem sido sugerido
recentemente seu envolvimento na resposta antiviral (KIM et al., 2004).
O complemento pode ser ativado por três mecanismos diferentes: 1) o método
clássico provocado pela ligação de C1q aos complexos do antígeno-anticorpo ou diretamente
à superfície de um microorganismo; 2) o método alternativo, provocado pela deposição de
componentes espontaneamente ativados do complemento diretamente em superfícies
microbial; ou 3) a mannan binding lectinthe (MBL), iniciado pela ligação do MBL aos
hidratos de carbono contendo manose em microorganismos. Todos estes métodos convergem
na proteína C3; a clivagem subseqüente do C5 inicia a montagem do complexo de ataque a
membrana (MAC), que é essencial para a função do complemento. C3a, C4a e C5a são um
grupo de peptídeos liberados na clivagem de suas proteínas nativas durante a ativação do
sistema do complemento. Estes "complementam produtos rachados" são conhecidos também
como
os
anafilotoxinas,
devido
a
sua
habilidade
de
aumentar
permeabilidade
(SCHUMACHER, 1991; GORSKI, HUGLI, MULLER-EBERHARD, 1979) vascular e de
estimular a contração músculo liso (COCHRANE, MULLER-EBERHARD, 1968; GORSKI,
HUGLI, MULLER-EBERHARD, 1979).
A ativação do complemento poderia potencialmente prejudicar o desenvolvimento
fetal. Evidências recentes em modelos murinos têm envolvido deficiência Crry, uma C3
convertase inibidora, e produtos de C3 no mecanismo do aborto (XU et al., 2000).
Adicionalmente, ferimento e a perda fetal da gravidez na síndrome experimental do anticorpo
anti-fosfolipídeo foram atribuídos aos efeitos do complemento, principalmente C5a (GIRARD
et al., 2003). Conseqüentemente, propôs-se que a inibição do sistema do complemento é uma
exigência para a gravidez normal (GIRARD, 2003). Ainda, a presença de complexos imunes e
os produtos da cascata do complemento foram identificados no tecido do trofoblasto na
gestação normal (MCCORMICK, et al., 1971; TEDESCO et al., 1993). Além disso, a
38
gravidez é caracterizada pelo realce do sistema imune e da supressão inata na resposta imune
adaptativa (SACKS G., SARGENT I., REDMAN, 1999). Acumular a evidência na
sustentação desta proposta inclui: 1) um número aumentado dos granulócitos no sangue
maternal; (EFRATI et al., 1964) 2) mudanças fenotípicas e metabólicas nos granulócitos e nos
monócitos (expressão aumentada de moléculas da adesão, do oxigênio reativo intracelular da
linha de base, e do estouro oxidativo) (NACCASHA et al., 2001; SACKS et al., 1998) 3) uma
concentração aumentada de proteínas agudas das fases (fibrinogênio, fatores clotting,
globulinas) (STIRLING et al., 1984; COMEGLIO et al., 1996); e 4) um deslocamento do T
helper-1 ao perfil do cytokine da pilha de T helper-2 (LIN et al., 1993; MARZI et al., 1996).
Os estudos conduzidos no sistema de ativação do complemento durante a gravidez
normal demonstraram concentrações aumentadas da proteína do complemento e as proteínas
regulatórias do complemento e atividade hemolítica total do complemento (CH50) (BAINES,
MILLAR, MILLS, 1974; LEVY, ARQUEMBOURG, 1981) incluindo "o fator de aceleração
de deterioração" (DAF), a proteína do cofator da membrana (MCP), e o CD59 foram relatadas
por ser expressas altamente no trofoblasto (TEDESCO et al., 1993; HOLMES et al., 1992
HSI, HUNT, ATKINSON, 1991), e podem dobrar o papel de proteger o feto contra os danos
gerados na ativação do complemento.
2.8.2 O efeito da gravidez na resposta imune periférica
O sinciotrofoblasto está flutuando no sangue maternal, e conseqüentemente está
em contato próximo com os leucócitos maternal periféricos. Daí pode-se esperar que a
resposta imune periférica esteja adaptada à presença das células semialogênica do
sinciotrofoblasto. Uma das primeiras mudanças reconhecidas no sistema imune maternal
periférico durante a gravidez era um aumento na contagem de células brancas do sangue
periférico (SIEGEL, GLEICHER 1981; KUHNERT et al., 1998; MINAGAWA et al., 1999;
NIEUWENHOVEN et al., 2002).
A evidência clínica para mudanças na resposta imune durante a gravidez é vista
nos pacientes com artrite reumatóide e com lupus eritematoso que respectivamente voltam
durante a gravidez (OSTENSEN et al., 1983; VARNER, 1991). Nas seguintes seções, o ponto
de vista atual na adaptação de respostas imunes periféricas durante a gravidez será destacado
(NIEUWENHOVEN, HEINEMAN, FAAS, 2003).
39
2.8.2.1 Linfócitos T
As células mais estudadas na imunidade periférica da gravidez humana são os
linfócitos T. Dentro da população de Linfócitos T, os linfócitos T helper (Th) e os Linfócitos
T citotóxicos (Tc) podem ser distintos. Os linfócitos Th fornecem a ajuda a outras células
imunes produzindo citocinas, visto que os linfócitos Tc podem diretamente matar células
estranhas ou infectadas. Os números de linfócitos Tc e de linfócitos Th podem
(MATTHIESEN et al., 1996; LUPPI et al., 2002) ou não podem (COULAM et al., 1983;
NIEUWENHOVEN et al., 2002) diferir em mulheres grávidas e em mulheres não grávidas.
Os linfócitos T podem também ser classificados em subconjuntos funcionais diferentes
baseados em seu perfil na produção de citocinas. As células tipo Th1 produzem, por exemplo,
o interferon-γ (IFN-γ), a interleucina-2 (IL-2) e o fator de necrose o tumoral - α (TNF-α), que
promovem respostas imunes celulares, visto que as células T tipo 2 produzem IL-4, IL-5, IL9, IL-10 e IL-13 que fornecem a ajuda para respostas imunes humoral (MOSMANN et al.,
1986).
2.8.2.2. Células Natural Killer (NK)
Pouco é conhecido sobre células NK periféricas na gravidez. O número de células
NK periféricas em mulheres grávidas é diminuído em comparação às mulheres não grávidas
(WATANABE et al., 1997; KUHNERT et al., 1998; NIEUWENHOVEN et al., 2002). Em
mulheres grávidas sabe-se também que, além de uma diminuição no número de células NK,
sua produção de IFN-γ está diminuída (NIEUWENHOVEN et al., 2002). Estas mudanças no
número e na atividade da célula NK durante a gravidez são também consistentes com um
deslocamento da resposta imune celular a uma resposta imune humoral durante a gravidez
(BEER, et al., 1996).
2.8.2.3. Monócitos e granulócitos
Embora muitas investigações fossem realizadas em linfócitos durante a gravidez,
pouca atenção foi dada aos granulócitos e aos monócitos, as células imunes inata. Apesar do
fato que alguns anos atrás uma variedade dos estudos foram executados para avaliar a função
das células imunes inata durante a gravidez, os resultados não eram consistentes e as
40
investigações foram executadas na maior parte com os monócitos ou os granulócitos isolados
(PERSELLIN, THOI, 1979; SIEGEL, GLEICHER, 1981; KRAUSE et al., 1987).
No presente, com a introdução de novas técnicas (o mais importante, citometria de
fluxo) a função do monócito e do granulócito pode ser examinada no sangue total
(NIEUWENHOVEN, HEINEMAN, FAAS, 2003).
2.8.2.4. Células dendríticas
As células dendríticas (DCs) são conhecidas por ser as células mais potente
(STEINMAN, 1991). Adicionalmente, há uma evidência emergente que DCs podem ser
envolvidas na regulação do balanço das citocinas tipo 1/tipo 2 (NISHIOKA et al., 2001;
OSADA et al., 2001; BRADLEY et al., 2002). Pode-se, conseqüentemente, esperar que DCs
tem um papel importante no paradoxo imunológico da gravidez, embora pouca pesquisa tem
focalizado na atividade da DC. na gravidez (GERMAIN et al., 2002; WILLIAMS et al.,
2002).
2.9 ABORTO RECORRENTE
Define-se aborto recorrente como três ou mais perdas conceptuais espontâneas e
consecutivas antes de 20 semanas de gestação ou de o peso fetal atingir 500g (STIRRAT
1992; EDMONDS, 1982). Segundo Dudley e Branch (1989), sua incidência é inferior a 1%
entre os casais que tentam ter filhos. Podemos denominá-lo primário ou secundário,
respectivamente, na ausência ou na presença de um feto vivo viável, precedendo a seqüência
de abortos. Esta distinção torna-se importante, em vista de que estes dois grupos parecem
apresentar comportamentos epidemiológico e imunológico distintos (STIRRAT, 1990).
Do ponto de vista imunológico, o aborto primário apresenta maior
compartilhamento de antígenos HLA, hiporreatividade na cultura mista de linfócitos, ausência
de anticorpos bloqueadores e dirigidos contra antígenos paternos, enquanto o secundário
apresenta compartilhamento de antígenos HLA e cultura mista de linfócitos normais, presença
de anticorpos bloqueadores e contra antígenos paternos (Tabela 01) (FERRIANI,
VOLTARELLI, SOUZA, 1997).
41
Tabela 01: Classificação e imunopatogênese do aborto recorrente.
Fonte: FERRIANI, VOLTARELLI, SOUZA, 1997.
Um dos fatores mais estudados e pesquisados na atualidade em relação ao aborto
de repetição é o imunológico. Neste aspecto estão envolvidos os fenômenos auto-imunes,
situação em que existe a produção, por parte do sistema imunológico materno, de autoanticorpos que vão alterar o leito placentário e com isso determinar a perda gestacional
(CLIFORD et al., 1994) e os fenômenos aloimunológicos, em que estão implicados distúrbios
no reconhecimento dos antígenos feto-paternos e/ou no desencadeamento de resposta
imunológica modulada e protetora (CHRISTIANSEN, 1996).
O sistema imunológico tem a função de reconhecer como estranho e elaborar
mecanismos para rejeitar todo enxerto de órgãos de doadores que não sejam geneticamente
idênticos ao receptor. O feto possui antígenos de origem paterna, sendo considerado um
aloenxerto que deveria ser rejeitado, mas que representa exceção a esta regra (MATTAR,
CAMANO, DAHER, 2003).
Inicialmente a não-rejeição do feto foi atribuída à ausência de resposta
imunológica materna, mas inúmeras investigações demonstraram que na gravidez existe o
desenvolvimento de resposta imunológica com a participação de fatores humorais e celulares
(CHRISTIANSEN, 1996).
42
Em 1977, Komlos et al. relataram, pela primeira vez, um elevado índice de
compartilhamento do sistema HLA entre os casais com aborto recorrente. Apesar de vários
trabalhos realizados na tentativa de elucidar o papel destes antígenos no aborto recorrente
(OBER et al., 1985; STEACK et al., 1995), sabemos que os antígenos HLA-A, -B e -DR não
estão expressos na superfície do trofoblasto (HILL, 1990). Estes antígenos, talvez, pudessem
atuar por meio de um desequilíbrio de ligação com outros antígenos relevantes, expressos nos
tecidos fetais, como os antígenos de reação cruzada entre o trofoblasto e os linfócitos (TLX).
Portanto, a tipagem dos antígenos HLA clássicos estaria revelando, indiretamente, alterações
no padrão de distribuição destes outros antígenos. (SOUZA, VOLTARELLI, FERRIANI,
1996) De fato, McIntyre e Faulk (1982), sugeriram que o compartilhamento de antígenos
HLA afeta negativamente a gestação por uma associação com antígenos TLX. Assim, casais
que compartilham antígenos HLA seriam mais prováveis candidatos a aborto recorrente como
resultado da compatibilidade no TLX, pois também teriam antígenos TLX iguais,
impossibilitando o desenvolvimento de resposta imune protetora ao feto.
As citocinas são substâncias envolvidas na resposta imunológica e que podem
estar relacionadas ao aborto de repetição. Diversas evidências sugerem que as citocinas
desempenhem papel crítico no desenvolvimento da gravidez. (CHOUDHURY, KNAPP,
2001; WEGMANN et al., 1993). O padrão de citocinas produzidas no período préimplantação parece influenciar diferentes eventos nas etapas iniciais da reprodução
(CHOUDHURY, KNAPP, 2001).
Citocinas de padrão Th1 parecem exercer efeito deletério no desenvolvimento da
gestação, ao passo que citocinas do tipo Th2 parecem desempenhar papel benéfico em
eventos reprodutivos (RAGHUPATHY, 1997).
Existem indicações de que a interleucina 2 (IL-2) cause falhas de implantação em
camundongos e possa diretamente ativar células killer induzidas por linfocinas, que podem
lisar células trofoblásticas (CHAOUAT et al., 1990; DRAKE, HEAD, 1989). Além disso, foi
demonstrado que interferon γ e o fator de necrose tumoral α inibem o crescimento e a
diferenciação do trofoblasto, ao passo que a IL4 e a IL10 parecem promover o
desenvolvimento do embrião e a placentação (LIN et al., 1993; HUNT, CHEN, MILLER,
1996).
43
Em concordância com estas observações, padrão de citocinas Th1 tem sido
observado em pacientes com história de aborto espontâneo de repetição sem etiologia
definida, e perfil de citocinas Th2 tem sido detectado em mulheres com história de sucesso
gestacional (MARZI et al., 1996; VASSILIADIS et al., 1998).
Hill et al. (1995), sugerem que uma resposta imune celular tipo Th1 anormal,
dirigida a antígenos reprodutivos, seria responsável pela falha reprodutiva nos casos de
abortos repetidos, mas esta hipótese também carece de confirmação.
A presença de anticorpos citotóxicos tem sido considerada por alguns autores
(MOWBRAY et al., 1985) como fundamental para que uma gestação subseqüente tenha
evolução favorável. Entretanto, Regan e Braude (1987) demonstraram que 62% de mulheres
com gestação a termo nunca produziram estes anticorpos.
Aoki et al., (1995) sugeriram que a avaliação da atividade NK poderia ser um
fator preditivo para o aborto, uma vez que as pacientes com aborto recorrente, com níveis
elevados desta atividade, tiveram um risco de abortar 3,5 vezes maior do que aquelas com
atividade normal. Entretanto, esta observação não foi confirmada em nossa casuística, ainda
que com pequeno número de pacientes (SOUZA, 1996).
Takakuwa et al. (1991) e Behar et al. (1993) relataram que uma elevação de
células CD8+ após imunoterapia celular (transfusão de leucócitos paternos ou de um pool de
linfócitos de indivíduos diferentes) poderia beneficiar as pacientes com aborto recorrente,
uma vez que induziria um estado de tolerância imunológica, necessária para a manutenção da
gestação. Entretanto, Fizet et al. (1990) e Christiansen et al. (1994), não confirmaram estes
achados.
A ativação policlonal das células B parece representar um defeito básico dentro
das anormalidades imunológicas, comuns às doenças auto-imunes. As variações individuais
na produção destes auto-anticorpos levaram à caracterização de uma síndrome, denominada
Síndrome Auto-Imune de Falência Reprodutiva (GLEICHER, EL-ROEIY, 1988), que pode se
manifestar como aborto recorrente, endometriose e/ou infertilidade (GLEICHER, 1992).
44
2.10 ENDOMETRIOSE
Define-se por endometriose a presença de células endometriais fora da cavidade e
musculatura uterinas constituindo-se hoje em uma das mais comuns condições ginecológicas
(FERRIANE, VOLTARELLI, SOUZA, 1997).
Apesar de mais de 90% das mulheres apresentarem refluxo menstrual,
considerado uma das principais causas da endometriose, apenas uma parte delas desenvolvem
a doença. Ela ocorre, geralmente, durante a fase reprodutiva, mas não é raro na adolescência e
na menopausa, tendo incidência desconhecida. O grau de sintomatologia (dismenorréia, dor
pélvica e infertilidade) não tem correlação com a gravidade da doença, sendo as pacientes,
muitas vezes, assintomáticas (SOUZA, VOLTARELLI, FERRIANE, 1997).
O sítio mais comum de implantes era o ovário, em 54,9% dos casos, seguido pelo
ligamento largo (35,2%) e os fundos de saco anterior (34,6%) e posterior (34,0%) (JENKINS,
OLIVE, HANEY, 1986).
No tecido endometrióide, observa-se uma concentração de receptores hormonais
diferentes em relação ao endométrio normal, com predomínio de receptores para progesterona
em relação aos para estrógenos, além de modificações nas alterações cíclicas fisiológicas.
Estas diferenças podem ser responsáveis pela diversidade de resposta ao tratamento hormonal
(SOUZA, VOLTARELLI, FERRIANE, 1997).
A despeito do grande interesse pelo estudo da endometriose, relativamente pouco
se conhece sobre a sua causa, história natural, relação com subfertilidade e, principalmente,
sobre sua imunopatogênese. O primeiro relato de alteração da resposta imune na endometriose
data de 1980, na literatura médica russa, quando se observou aumento de células B e redução
da reatividade de células T nestas pacientes (SOUZA, VOLTARELLI, FERRIANE, 1997).
Neste mesmo ano, Weed e Arguembourg (1980), observaram a presença de depósitos de
complemento (C3) e imunoglobulinas no endométrio acometido. Dois anos mais tarde,
Mathur et al. (1982), identificaram a presença de auto-anticorpos contra tecido endometrial e
ovariano.
45
Assim, foram geradas duas hipóteses para a imunopatogênese da endometriose:
1 - a de uma doença auto-imune, uma vez que ocorre uma ativação policlonal de
células B (aumento de imunoglobulinas e auto-anticorpos), ao lado de outras características de
auto-imunidade, como incidência no sexo feminino, ocorrência familiar, dano tecidual
inflamatório e envolvimento de múltiplos órgãos;
2 - o processo patológico iniciar-se-ia por uma deficiência do mecanismo celular
e, secundariamente, ocorreria uma alteração humoral, uma vez que existe um número
aumentado de macrófagos no líquido peritonial destas pacientes (HALME, BECKER,
HASKILL, 1987). (Figura 06)
Figura 06: Mecanismos imunológicos celulares envolvidos na endometriose.
Fonte: HALME, BECKER, HASKILL, 1987.
Estas
células,
basicamente,
reconhecem,
fagocitam
e
destroem
os
microorganismos, mas podem, também, promover o crescimento celular. Na endometriose, os
46
macrófagos apresentam-se ativados, com um diâmetro celular aumentado, receptores de
membrana para outras células, produção aumentada de enzimas (fosfatase ácida,
mieloperoxidase, leucina aminopeptidase e outras) e de prostanóides, interleucinas, fatores de
crescimento e outras substâncias. Os principais prostanóides presentes no fluido peritoneal
são: tromboxano, o metabólito da prostaciclina 6-ceto-1α
α. Estas
substâncias podem alterar a motilidade e velocidade dos espermatozóides, a maturação
folicular, a contractilidade uterina, a ação ciliar tubária e o desenvolvimento embrionário.
Mais recentemente, tem sido estudada a participação da citotoxicidade celular na patogênese
da endometriose (SOUZA, VOLTARELLI, FERRIANI, 1997).
Assim, a lise celular mediada por célula T, com atividade NK, era aumentada em
cultura de células endometriais que modulavam a expressão de antígenos HLA classe I. O fato
de o antígeno HLA-B7 inibir a citotoxicidade NK sugere que o crescimento de células
endometriais ectópicas estava sob controle genético (SEMINO et al., 1995).
2.11 INFERTILIDADE E IMUNIDADE
Segundo Piato (1997), o conceito arbitrário de esterilidade sem causa aparente
(ESCA) aplica-se a casais que se mostram normais pela abordagem propedêutica, com dois
anos no mínimo de tentativas para engravidar. Com base em Berek (2005), a infertilidade é
definida como ausência de gravidez após um ano de reações sexuais freqüentes sem
anticoncepção.
Existem fortes evidências que apontam a autoimunidade como um fator
importante na causa de infertilidade, especialmente quando não houver causa aparente. Em
10% a 20% dos casais inférteis, as investigações revelam a análise do sêmen normal,
ovulação regular, cavidade uterina normal, teste pós-coito normal, trompas de falópio sem
aderência e ausência de endometriose (ANTUNES, MATOS, 1992).
Segundo Copeland (1996), dentre as causas da infertilidade feminina pode-se
citar: malformações congênitas dos órgãos reprodutores femininos, anomalias genéticas,
fatores uterinos como miomas, fatores tubários principalmente relacionados à infecção por
clamídeas e micoplasma, fatores imunológicos como acontece na Síndrome Antifosfolipídica,
47
fatores hormonais, fatores ovarianos caracterizado por anovulação ou ovulação infrequente,
fatores cervicais relacionados a qualidade do muco e fatores ambientais como tabagismo ou
alcoolismo. As causas de infertilidade masculina podem ser divididas em causas prétesticulares, testiculares, pós-testiculares. As causas pré-testiculares geralmente estão
relacionadas a produção ou deficiência de hormônios. As causas testiculares podem envolver
fatores genéticos, inflamações, infecções, malformações dos órgãos reprodutores, entre
outros. As causas pós-testiculares estão associadas à função e transporte espermático.
A infertilidade primária refere-se a casais que nunca conseguiram estabelecer uma
gravidez, enquanto a infertilidade secundária refere-se a casais que anteriormente tiveram
uma gravidez, mas que atualmente têm dificuldade em estabelecer uma nova gravidez
(STITES, TERR, PARSLOW, 2000).
Porém um ou dois abortos pode ser aceitável como natural e não deve ser
encarado como uma infertilidade. O aborto de repetição caracteriza a situação de um casal que
experimenta três ou mais perdas gestacionais (SILVA, UTIYAMA, 2004).
“A diferença entre infertilidade e esterilidade baseia-se no fato de que a
esterilidade representa uma condição em que os recursos terapêuticos atuais não
proporcionam cura” (SILVA, UTIYAMA, 2004).
2.11.1 Principais auto-anticorpos relacionados à infertilidade
Existem vários fatores autoimunes relacionados à infertilidade, dentre eles
podemos citar os auto-anticorpos antifosfolipídeos, como os anticorpos anticardiopilina e
anticoagulante lúpico, os anticorpos antiespermatozóides e também alguns fatores mais raros
que são os anticorpos antiovário e os anticorpos antizona pelúcida. Cada um desses fatores
autoimunes possui mecanismos imunopatogênicos específicos (SILVA, UTIYAMA, 2004).
Os espermatozóides são considerados potencialmente antigênicos tanto para o
homem quanto para a mulher. Os anticorpos são estruturas que podem se ligar
especificamente à cauda e a cabeça dos espermatozóides e podem interferir com a mobilidade,
penetração no muco cervical e também na capacidade de fertilizar o óvulo, mesmo que a
contagem de espermatozóide esteja normal (RIALE, 1992).
48
Os anticorpos antiespermatozóides foram estudados desde o início do século XX,
quando foi mostrado que a inoculação intraperitoneal de espermatozóides na cobaia fêmea
induzia à formação de anticorpos. (STITES, TERR, 2000). [...] podem levar a infertilidade de
duas maneiras. A primeira é a citotoxidade dependente de complemento, que pode interferir
no transporte do espermatozóide no trato genital ou também prejudicar o processo de
interação celular na fertilização. A outra maneira são as doenças autoimunes direcionados
contra as gônadas (ROSE et al., 1997).
Vários mecanismos imunopatogênicos têm sido propostos em relação a presença
de anticorpos na superfície dos espermatozóides :
- Anticorpos ligados ao colo do espermatozóide levam a perda da motilidade
- Anticorpos ligados a cabeça causam a perda da capacidade de fixação ao óvulo,
pois não conseguem atravessar a zona pelúcida
- Anticorpos podem ativar o sistema imune e provocar a fagocitose dos
espermatozóides
-Anticorpos interferem no desenvolvimento do embrião, algumas vezes
conseguem fertilizar o óvulo, porém este embrião não se desenvolve (BRONSON, COOPER,
ROSENFELD, 1984).
“[...] Podem ser detectados anticorpos antiespermatozóides em ambos os sexos, no
sangue e no líquido linfático (primariamente IgG), bem como nas secreções seminais locais
ou cervicovaginais (primariamente IgA).” (STITES, TERR, 2000).
“Os anticorpos antifosfolipideos estão presentes em até 5% da população normal,
sendo mais freqüente em indivíduos da raça caucasiana.” (SILVA, UTIYAMA, 2004).
Existem vários tipos de anticorpos antifosfolipídeos, mas os que mais se relacionam aos casos
de infertilidade são os anticorpos anticardiolipina e anticoagulante lúpico. Estes anticorpos
reagem com as moléculas de fosfolipídeos, que são parte da membrana da célula. Em
conjunto os dois testes, o anticoagulante lúpico e anticardiolipina, são chamados de
antifosfolipídeos (SILVA, UTIYAMA, 2004).
49
Os anticorpos antifosfolipídeos possuem atividade anticoagulante in vitro, mas na
prática os anticorpos antifosfolipídeos estão relacionados a manifestações tromboembólicas
arteriais e venosas, abortos de repetição, doenças autoimunes, neoplasias, quadros infecciosos
virais e bacterianos (ASHERSON, 1998).
Os mecanismos envolvidos na associação entre anticorpos anticardiolipina e
doenças vasculares incluem várias combinações: ativação endotelial, aterogênicas,
imunológicas e genéticas (HAVIV, 2000).
Com a descoberta dos anticorpos antifosfolipídeos, vários mecanismos
imunopatogênicos têm sido propostos: a ligação de um cofator denominado Beta 2Glicoproteína, a reação cruzada com o LDL (Low-density lipoprotein), apoptose, fatores
genéticos, aumento na produção do inibidor de plasminogênio, entre outros. Contudo, os
mecanismos imunopatogênicos estão basicamente relacionados a ativação endotelial e
conseqüente formação de trombos, que podem ocorrer nos vasos placentários, prejudicando a
irrigação e provocando abortos (HAVIV, 2000).
Os anticorpos antiovário contribuem para o risco da infertilidade já que se
observou a presença desses anticorpos em 30% de 110 pacientes com menopausa precoce
devido à insuficiência ovariana prematura (SILVA, UTIYAMA, 2004).
Estas mulheres que perdem a capacidade de ovular estão mais susceptíveis a
dificuldade de engravidar. Também foi encontrada uma associação entre a ooforite,
inflamação de um ou mais ovários, e a presença destes anticorpos. Estes anticorpos dirigiamse, sobretudo a células foliculares e da granulosa (HALBE, 1994).
Os anticorpos antizona pelúcida interferem na capacidade de fertilização, pois no
ciclo ovariano, a presença de camada de células que constituem a zona pelúcida é importante
para a diferenciação do folículo, sendo a interferência nesta zona capaz de alterar o
desenvolvimento folicular e, prejudicar a fertilização (SILVA, UTIYAMA, 2004).
Os anticorpos antizona pelúcida podem ser encontrados também no sangue de
mulheres férteis e até de homens. Portanto para obter-se um resultado com importância clínica
50
teria que ser desenvolvido um ensaio refinado para detecção de antígenos específicos,
evitando reações falso-positivas (HALBE, 1994).
2.11.2 Testes Laboratoriais
Exames de coagulação sanguínea são utilizados para detectar o anticoagulante
lúpico (SILVA, UTIYAMA, 2004).
O tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (KPTT) é um exame comum e ainda é o
mais utilizado por ser um teste de baixo custo, rápido e facilmente automatizado
(RAVEL, 1997). [...] o princípio deste teste baseia-se na utilização de plasma
citratado que é ativado por fatores de contato (caolim, cefalite). Adiciona-se uma
preparação padronizada de fosfolipídeos em baixa concentração como substituto de
plaquetas, determinando-se o tempo de coagulação após adição de cálcio (HENRY,
1995).
Atualmente no mercado existem testes de ELISA para detecção dos anticorpos
antifosfolipideos. Entre eles pode-se citar o kit para detecção de anticorpos anticardiolipina
IgG e IgM e anticorpos antiβ2-Glicoproteína IgG, IgM e IgA. ( SILVA, UTIYAMA, 2004).
Os resultados dos anticorpos antifosfolipídeos são expressos em unidades
GPL/MPL. As unidades recebem esta nomenclatura PL originária da palavra fosfolipídeos em
inglês, e são diferenciadas pelas imunoglobulinas que as determinam G e M para as moléculas
de IgG e IgM, respectivamente (SILVA, UTIYAMA, 2004).
Atualmente, segundo a Organização Mundial de Saúde, dois tipos de testes são os
mais utilizados para a pesquisa de anticorpos antiesperma nos diferentes fluidos e
secreções: o teste com anticorpos marcados (Immunobead) e o teste de aglutinação
(Mar-test) (COPELAND, 1996).
O immunobead test é o melhor método atualmente disponível para detecção dos
anticorpos. É uma metodologia simples, sensível e específica usada na investigação inicial de
infertilidade imunológica. Este teste utiliza esferas de poliacrilamida ligadas a anticorpos antiimunoglobulinas humana e é capaz de detectar IgA,IgG e IgM (HALBE, 1994).
51
Segundo Antunes, Matos (1992), o Immunobeads test utiliza-se para determinar
(as) região (ões) do espermatozóide na qual se fixaram moléculas de anticorpos. As
microesférulas são revestidas com antiimunoglobulinas e quando misturadas com
espermatozóides anteriormente incubados com soro de mulher, localizam-se em pontos
destes, sendo visualizados com o auxílio de microscópico óptico.
A Reação de Mistura com Antiglobulina detecta anticorpos antiespermatozóides
no sêmen (teste direto), soro, plasma seminal e muco cervical (teste indireto) (SILVA,
UTIYAMA, 2004).
O teste direto consiste na mistura, em uma lâmina, de uma gota de sêmen fresco
com partículas de látex marcadas com partículas antigênicas e cobertas com antiglobulinas
anti-IgG e anti-IgA. A formação de aglutinação indica presença de anticorpos
antiespermatozóides no esperma (SILVA, UTIYAMA, 2004).
No teste indireto, os espermatozóides de um doador (teste direto negativo) são
incubados com soro inativado da paciente. Caso ocorra a presença de anticorpos
antiespermatozóides no soro, estes sensibilizarão os espermatozóides do doador, que então
serão identificados com a aplicação do teste direto (SILVA, UTIYAMA, 2004).
Esta metodologia possui a mesma sensibilidade e especificidade para detecção da
IgG que o Immunobead Test, porém é muito menos sensível para detecção de IgA (ROSE et
al.,1997).
Para Antunes, Matos (1992), para pesquisa laboratorial da presença de anticorpos
contra espermatozóides e substâncias contida no líquido espermático além dos dois testes
citados por Silva, Utiyama (2004), existem também a Reação de Hemaglutinação passiva,
Reação de imunofluorescência e os testes de imobilização do espermatozóide.
O teste de Hemaglutinação passiva baseia-se no recobrimento de hemácias com
antígenos obtidos de lisados de espermatozóides. As hemácias sensibilizadas são incubadas
com soro ou secreções vaginais, observando-se, após duas horas, as formas das hemácias
(patern) depositadas no fundo dos tubos (ANTUNES, MATOS, 1992).
52
Em reação de imunfluorescência, os espermatozóides são incubados com os soros
e secreções vaginais e posteriormente tratados com antiimunoglobulina, marcadas com
isotiocianato de fluoresceína. Este permite identificar as classes de anticorpos presentes no
material estudado, revelando também a localização dos antígenos na superfície e no interior
do espermatozóide (ANTUNES, MATOS, 1992).
Os testes de imobilização do espermatozóide são feitos misturando-se
espermatozóide com soro humano ou secreções vaginais incubados a 37°C durante 30
minutos. O material é em seguida examinado ao microscópico em lâmina. A aglutinação, se
observada, poderá ser pela região da cabeça, colo e cauda (ANTUNES, MATOS, 1992).
Este teste pode apresentar resultado falso-negativo, porque nem todos os
anticorpos podem causar aglutinação. Pode ser melhorado adicionando-se complemento à
mistura. Nesse caso, a visualização será da morte celular do espermatozóide mostrada pela
incorporação de azul-de-tripan (ANTUNES, MATOS, 1992).
2.11.3 Tratamento
Quanto à terapêutica mais adequada, a literatura apresenta controversa, porém a
maioria sugere que algum anticoagulante deva ser utilizado (ASHERSON, 1998).
O tratamento da infertilidade decorrente de compatibilidade HLA envolve a
imunização materna com concentrados de linfócitos paternos, de forma que o sinal seja
amplificado cerca de 10 mil vezes quando comparado ao nível normalmente encontrado na
gestação inicial. A imunização com linfócitos paternos (PLI) consiste de vacinas que são
aplicadas com intervalos médios de 4 semanas. E, 4 semanas após a segunda dose, o nível de
APLA (anticorpos antilinfócitos paternos) é novamente medido (OLIVEIRA, 2006).
A simples presença de anticorpos antifosfolipídeos não indica obrigatoriamente a
necessidade de tratamento. Porém se o paciente apresenta anticorpos associados às
manifestações da SAF (Síndrome Antifosfolipídica), torna-se necessário uma medida
terapêutica (SILVA, UTIYAMA, 2004).
Em função da etiologia não totalmente esclarecida, a terapia para os anticorpos
antiespermatozóides inclui: diminuição dos níveis de anticorpos através da condoterapia em
53
mulheres, androgenoterapia nos homens, a inseminação intrauterina, imunossupressão por
corticosteróides e mais recentemente a tentativa de degradação enzimática de anticorpos
ligados à superfície dos espermatozóides (HALBE, 2000).
“A fertilização in vitro e transferência do embrião, quando comparadas com os
métodos rotineiros de tratamento da infertilidade imunológica [...] têm mostrado bons
resultados” (ANTUNES, MATOS, 1992).
Para Souza et al., 1996, apesar do avanço dos programas de fertilização in vitro,
existem grandes lacunas no conhecimento deste campo, pois pouca melhora se notou, por
exemplo, na taxa de implantação do embrião. As razões para a falha no sucesso da
implantação do embrião são complexas e multifatoriais. Uma alteração do mecanismo
imunológico normal, que envolve a implantação, pode conduzir a falha no estabelecimento de
uma gestação clínica, após fertilização in vitro e transferência do embrião, representando
apenas uma faceta deste problema.
54
3 CONSIDERAÇÕES FINAIS
Através da revisão bibliográfica percebeu–se que evolução progressiva dos
conhecimentos no que se refere à imunologia celular e tecidual tem permitido um acúmulo
constante de informações as quais, muitas vezes, quando aplicadas de maneira correta na
medicina clínica, facilita bastante o diagnóstico e o tratamento de pacientes com alguma
disfunção imunológica e consequentemente patológica.
O sistema imunológico apresenta um importante papel, não apenas como órgão de
defesa contra agressões externas, mas também como mediador do equilíbrio dinâmico do
organismo. No sistema reprodutor humano tem participação desde a deposição do
espermatozóide, passando pela interação entre endométrio e blastocisto, fecundação,
implantação, manutenção da gestação, até o nascimento do feto.
O estudo conclui que no caso de modificações na produção de substâncias
próprias do Sistema Imunológico na Reprodução Humana, podem acarretar alterações no
processo reprodutivo e, clinicamente, podem manifestar-se como um amplo espectro de
patologias, como o aborto recorrente, uma endometriose, e/ou infertilidade.
Esta pesquisa nos mostra que os avanços da medicina reprodutiva estão ligados
intimamente com fatores imunológicos próprios da mãe e do pai como a interação antígeno –
anticorpo. Sendo o espermatozóide um corpo estranho para sistema imunológico feminino e
que o feto por possuir características genéticas pertencentes ao pai também pode ser um fator
de intolerância por parte do organismo feminino é de extrema importância o estudo destes
fatores imunológicos para a concepção e consolidação da gravidez.
55
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