Eritropoetina Recombinante Humana
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Parecer do Grupo Técnico de Auditoria em Saúde 0 1 7 /0 5 Tema: Eritropoetina recombinante humana I – Data: 01/06/2005 II – Grupo de Estudo: Dra. Lélia Maria de Almeida Carvalho Dra. Silvana Márcia Bruschi Kelles Dra. Marta Alice Gomes Campos Dr. Adolfo Orsi Parenzi III – Tema: Eritropoetina recombinante humana IV – Especialidade(s) envolvida(s): Hematologia, Oncologia, Nefrologia V – Questão Clínica / Mérito: Padronização do medicamento eritropoetina alfa na apresentação de 40.000u. Administração em doses semanais ou a cada 10 dias. Indicações da Eritropoetina Recombinante Humana. VI – Enfoque: Tratamento VII – Introdução: A anemia é uma complicação freqüente em pacientes portadores de câncer, especialmente naqueles com doença avançada ou extensivamente tratada. Suas causas e mecanismos fisiopatológicos são complexos, decorrendo daí o termo "multifatorial". A anemia pode ser conseqüente a um efeito direto do tumor, de produtos deste ou do próprio tratamento oncológico; quando sintomática contribui para a morbidade geral do tumor. A identificação de anormalidades clínicas e laboratoriais e sua correlação com a histopatologia da medula óssea são essenciais para o estabelecimento do diagnóstico preciso e planejamento de uma estratégia terapêutica adequada(1). Pacientes portadores de doenças neoplásicas apresentam alta freqüência de anormalidades das células sangüíneas. A anemia presente no paciente oncológico pode ter diversas causas: • reações imunológicas, tais como produção de citocinas inflamatórias em resposta à presença das células tumorais (a chamada anemia crônica do câncer); • supressão da hemopoese induzida pelo tratamento; • produção deficiente de eritropoetina pelos rins; • supressão intrínseca da medula óssea pelo clone celular maligno (como em neoplasias hematológicas); • anemia hemolítica auto-imune (como pode ocorrer em alguns tipos de linfomas e leucemias) e, raramente, • micro-angiopatia, associada à disseminação tumoral ou induzida pelo tratamento, resultando em grave anemia hemolítica. Outros mecanismos etiopatogênicos como deficiências nutricionais (ferro, ácido fólico, vitamina B-12), infecções intercorrentes e intervenções cirúrgicas podem contribuir para o aparecimento da anemia. Por fim, a anemia pode ser dilucional (conseqüente a retenção de fluidos e expansão do (hiperesplenismo volume plasmático) conseqüente a ou devida infiltração a seqüestro esplênica por celular neoplasias hematológicas ou por qualquer outro tumor que invada e aumente o baço, ou conseqüente a hipertensão porta resultante de doença hepática ou doença vascular hepática graves provocadas pelo câncer). A eritropoetina é uma glicoproteína que estimula, na medula óssea, a divisão e a diferenciação dos progenitores das células vermelhas do sangue (7). As tabelas 1 e 2 ilustram as causas de citopenias relacionadas com o câncer propriamente dito e aquelas induzidas pelo tratamento, respectivamente (1). TABELA 1 CAUSAS DE CITOPENIAS RELACIONADAS COM O CÂNCER CITOPENIAS DIRETAMENTE CITOPENIAS CONSEQUENTES A RELACIONADAS COMPLICAÇÕES COM O CÂNCER SECUNDÁRIAS DO CÂNCER • Metástases para a medula óssea • Deficiências nutricionais • Necrose da medula óssea • Perdas sanguíneas • Fibrose da medula óssea • Doença crônica / inflamação • Destruição celular mediada por • Inibidores humorais da hematopoese mecanismos imunológicos • Redução dos níveis de fatores de • Hiperesplenismo crescimento hematopoéticos • Micro-angiopatia TABELA 2 CAUSAS DE CITOPENIA INDUZIDAS PELA QUIMIOTERAPIA • Morte das células-tronco hematopoéticas (mielo-supressão de longa duração) • Morte das células progenitoras comprometidas (mielo-supressão de curta duração) • Bloqueio ou atraso do ciclo celular dos precursores hematopoéticos • Redução dos níveis de fatores de crescimento hematopoéticos • Dano oxidante às células hematopoéticas maduras • Mielodisplasia de longa duração • Destruição das células hematopoéticas mediada por mecanismos imunológicos • Micro-angiopatia • Retenção fluídica/expansão do volume plasmático - anemia dilucional VIII – Metodologia: 1. Bases de dados pesquisadas: Bireme, Biblioteca Cochrane, Pub Med, MD Consult, Lilacs. 2. Outras fontes de dados pesquisadas: American Society of Clinical Oncology. American Society of Hematology. Ministério da Saúde. 3. Descritores (DeSC) utilizados: erythropoietin recombinant, eritropoyetina recombinante, eritropoetina recombinante , anemia, quimioterapia, oncologia, chronic renal failure. 4. Desenhos dos estudos procurados: Meta-análise. Revisão Sistemática. Ensaio clínico controlado e randomizado. 5. População incluída e excluída: pacientes com anemia induzida por neoplasia ou secundária ao tratamento quimioterápico. Pacientes portadores de insuficiência renal crônica. 6. Período da pesquisa: 1998 a 2005. 7. Resultados (referências selecionadas por tipo): • 2 artigos de revisão, • 1 guideline, • 3 meta-análises, • 1 portaria do Ministério da Saúde. • 2 ensaios clínicos • 1 editorial IX – Revisão Bibliográfica: Uso da Eritropoetina em Pacientes com Câncer: Guideline Baseado na Evidência da Prática Clínica da Sociedade Americana de Oncologia Clínica e Sociedade Americana de Hematologia – A anemia resultante do câncer, ou do seu tratamento, é um importante problema clínico, com um aumento da indicação do uso do fator de crescimento da eritropoetina recombinante humana. Este guideline recomendou o uso da eritropoetina como opção de tratamento para pacientes em quimioterapia associada a anemia com o nível de hemoglobina inferior a 10 g/dL (GR-B; NE-II). O uso da eritropoetina para pacientes com hemoglobina menor que 12 g/dL, mas nunca inferior a 10 g/Dl, deve ser analisado pelo quadro clínico (GR-C; NE-II). Boas evidências de ensaios clínicos recomendam eritropoetina subcutânea na dose de 150 U/Kg, três vezes por semana, por no mínimo de quatro semanas (GR-B; NE-II). Uma evidência menos forte indica um tratamento alternativo semanal de 40.000 U. Na ausência de uma resposta inicial, a continuidade do uso da eritropoetina além de 6 a 8 semanas, não é recomendado (GR-consenso de especialistas; NE-N/A Não Aplicável). Evidências de ensaios clínicos controlados e randomizados indicam o uso da eritropoetina para pacientes com anemia associada a baixo risco de mielodisplasia, não recebendo quimioterapia, entretanto não existem estudos de alta qualidade publicados que indicam o uso da eritropoetina nos casos de anemia para outros processos malignos hematológicos, na ausência de quimioterapia (GR-B; NE-II) (2). Eritropoetina Recombinante Humana e Sobrevivência em Pacientes com Câncer: Resultados de uma Meta-análise: O tratamento com eritropoetina pode reduzir o risco de transfusões sanguíneas (RR = 0.67, 95% CI = 0.62 a 0.73) e melhorar a resposta hematológica dos pacientes com câncer. Entretanto, esse resultado favorável contrasta com dois ensaios clínicos (N = 351 e 939) recentemente publicados nos quais os pacientes tratados com eritropoetina apresentaram, estatisticamente, uma sobrevida pior comparados aos pacientes não tratados. As possíveis razões para a disparidade dos resultados incluem diferenças nas populações estudadas, no desenho do estudo, alvo elevado nos níveis de hemoglobina e alto risco de complicações tromboembólicas e também a possibilidade da eritropoetina estimular o crescimento tumoral (3). GR/NE 1A Eritropoetina em pacientes com doença maligna: Existe uma importante evidência que a administração da eritropoetina reduz as indicações de transfusões sanguíneas, assim como a quantidade de unidades a serem transfundidas. Para pacientes com hemoglobina inferior a 10 g/dL existe uma forte evidência que a eritropoetina melhora a resposta hematológica. A evidência de que a eritropoetina melhora a resposta tumoral ou melhora a sobrevida foi inconclusiva. As pesquisas sobre os efeitos colaterais foram inconclusivas (4). GR/NE 1A Tratamento com eritropoetina recombinante humana (EPO) combinada com fator de colonização-estimulação de granulócitos (G-CSF) e com fator de colonização-estimulação de granulócitosmacrófagos (GM-CSF) em pacientes com síndrome mielodisplásica: As síndromes mielodisplásicas (MDS) são um grupo heterogêneo de disfunção nas células hematopoiéticas que freqüentemente tornam-se dependente de transfusões. O tratamento com EPO para correção da anemia tem índices de respostas de 16% a 25%. Entretanto, está tornando-se evidente que o índice de resposta combinando EPO com GCSF ou GM-CSF pode melhorar os resultados. Os resultados demonstraram que a combinação de EPO com G-CSF é provavelmente superior à combinação de EPO com GM-CSF. Parece haver uma correlação positiva com relação aos índices de respostas do tratamento e duração das citocinas (5). GR/NE 1A Meta-análise de uso de eritropoetina subcutânea versus intravenosa na manutenção de tratamento da anemia em pacientes em hemodiálise. 27 ensaios clínicos prospectivos envolvendo 916 pacientes. Em um estudo a média de redução por dose em pacientes tratados com eritropoetina subcutânea (SC) versus endovenosa (EV) foi de 48UI/kg/semana (p<0,001). Outro estudo demonstrou uma redução na dose de 26UI/Kg/semana (p<0,001) comparando administração SC versus EV, demonstrando uma economia anual de $946 por paciente. Esta meta-análise demonstrou que a utilização da eritropoetina subcutânea reduz substancialmente os custos em comparação com a via endovenosa (6). GR/NE 1A Portaria SAS/MS Nº 437, 08 de outubro de 2001. A Eritropoetina alfa, produzida por tecnologia de DNA recombinante, é idêntica e tem os mesmos efeitos biológicos da eritropoetina endógena. Sua reposição sistemática e a conseqüente correção da anemia levam à redução da necessidade de transfusão sanguínea, da morbidade, da mortalidade e à melhora da qualidade de vida em pacientes portadores de Insuficiência Renal Crônica (IRC). Após 2 meses de tratamento, virtualmente todos os pacientes não estarão mais necessitando transfusões sanguíneas. O objetivo terapêutico recomendado tem sido manter hemoglobina entre 11 e 12 g/dl ou hematócrito entre 33 a 36 % e o tratamento deve ser acompanhado de manutenção de estoques de ferro adequados. Para tanto é indispensável avaliar as reservas de ferro e prover a reposição deste quando necessário (7). Avaliação clínica da dose única semanal de eritropoetina alfa: Melhora na hemoglobina e qualidade de vida são similares à dosagem de três vezes na semana: estudo clínico, multicêntrico, aberto, braço-único, não randomizado. Os resultados demonstraram que a utilização da eritropoetina alfa em dose única – 40.000 UI – uma vez por semana, eleva o nível de hemoglobina, diminui a necessidade de transfusões e melhora a qualidade de vida em pacientes com anemia devido câncer ou devido quimioterapia (8). GR/NE 2C Benefícios na qualidade de vida de pacientes em quimioterapia tratados com eritropoetina alfa é independente da evolução da doença ou tipo de tumor: resultados de um estudo prospectivo oncológico comunitário: 2370 pacientes portadores de neoplasias não mielóides, que receberam quimioterapia. Os pacientes receberam eritropoetina-alfa 10.000 U três vezes na semana, que poderia ser aumentada até 20.000 U três vezes na semana, dependendo da resposta da hemoglobina até 4 semanas. O trabalho concluiu sobre os efeitos benéficos da eritropoetina-alfa na capacidade funcional dos pacientes, assim como melhora na qualidade de vida. A eritropoetina alfa demonstrou aumentar os níveis de hemoglobina, assim como diminuir os níveis de transfusão (9) GR/NE 1B. Editorial da revista Journal of Clinical Oncology: Avaliação clínica da dosagem de eritropoetina-alfa uma ou duas vezes por semana em pacientes em quimioterapia: problemas no desenho do estudo e interpretação. Em recente estudo realizado por Gabrilove et al (8), chegou-se à conclusão, que pacientes anêmicos, portadores de neoplasias não mielóides, que receberam quimioterapia, ocorreu melhora da qualidade de vida (QoL) com o tratamento com eritropoetina alfa uma vez semanal, similar aos resultados da terapia três vezes semanais. Entretanto fazendo cuidadosa revisão do trabalho, temos razões para chegar à conclusão sobre problemas com relação ao desenho e análise do estudo. No trabalho Gabrilove et al não compararam com pacientes tratados com eritropoetina três vezes semanais, confiando em dados previamente estudados. Os pesquisadores não demonstraram se as amostras populacionais eram similares em termos de características clínicas e demográficas e mais importante ainda, não foi testado formalmente a diferença na hemoglobina e QoL entre os dois estudos. O estudo envolveu pacientes de 600 comunidades nos Estados Unidos, de uma população muito heterogênea, com vários fatores que poderiam gerar confusão, tais como: estágio da doença, etnia, morbidades concomitantes. Os autores analisaram os dados pelo método de efeito fixo (t test, análise de variância), ao passo que o modelo de efeitos randomizados é mais apropriado para verificar os efeitos da variação do tratamento na prática. Dos 3.012 pacientes, apenas 1.715 completaram o estudo com sucesso. Um grande número de pacientes (42%) foi perdido o follow-up. Dados os problemas acima, quanto a natureza do estudo (não randomizado, não controlado), os resultados devem ser interpretados com muito cuidado. Apesar da conclusão do trabalho ser interpretada como verdadeira, ela não foi confirmada pela análise dos dados (10). X – Análise de Impacto Financeiro: Tabela 3 ! " ! " # $ % & ' ( ) * + , +5 ./01 / !2" !/ 1 ! ./ "1!.3./ 2 34 ."1"1/2 4"300/ !! 4 . "/ ".04 .0 32 3 2" 3. .0/ ! 04 "!/ 13 4 2./ !" 4 ". 2 / 20343 Tabela 4 67 ! " 8 ! " ! ./01 / !2"!/ 1 ! ./ "1! .3./ 2 34 ." 1"1/2 4" 300/ !! 4 . Tabela 5 9: ! " " " " " " " " " !3; .1; . ; 67 " " " " " " " " " 3; ; . ; ! " " " " " " " " " 2; "; . ; 8 " " " " " " " " " " ; ; . ; "/ ".04 .0 Gráfico 1 Frequência de utilização por mês da Eritropoietina 600 500 400 300 200 100 0 Jan Fev Mar Abr Mai Jun Jul 2002 2003 2004 Ago Set Out Nov Dez 2005 Tabela 6 – Utilização de eritropoetina por local de uso ', # #+ * <, -= ', #+ * " " " " <, -= " " " " Utilizando os dados de 2005, observamos que 86% da utilização de eritropoetina é ambulatorial, ou seja, o gasto mensal médio ambulatorial de eritropoetina é de R$ 72.136,19. XI – Parecer do GTAS: O GTAS recomenda a utilização da Eritropoetina Recombinante Humana nas seguintes situações: • Anemia causada em pacientes portadores de Insuficiência Renal Crônica (ver doses recomendadas pela portaria do MS). • Anemia do paciente com câncer ou ao tratamento quimioterápico: hemoglobina inferior a 10 g/dL - dose de 150 U/Kg SC, três vezes por semana, por no mínimo de quatro semanas. Na ausência de uma resposta inicial, a continuidade do uso da eritropoetina além de 6 a 8 semanas, não é recomendado. • Síndromes mielodisplásicas. O GTAS recomenda que a eritropoetina recombinante humana seja remunerada apenas quando da sua administração endovenosa, em regime ambulatorial ou de internação. A utilização subcutânea só deverá ser remunerada em caso da necessidade do uso durante internação hospitalar. A eritropoetina, por via subcutânea, é medicação de uso domiciliar. XII – Referências Bibliográficas: 1 – Nogueira RC, Duarte RC, Sousa CC - Anemia no Paciente Oncológico: Causas, Diagnósticos e Tratamento Revista da Sociedade Brasileira de Cancerologia. Ano II • Nº 06 • 2º Trimestre de 1999. 2 – JD Rizzo et al – Use of Epoetin in Patients With Cancer: Evidence-Based Clinical Practice Guidelines of the American Society of Clinical Oncology and the American Society oh Hematology. Journal of Clinical Oncology, Vol 20, No 19 (October 1), 2002: pp 4083-4107. 3 – Bohlius J et al. Recombinant human erythropoietin and overall survival in cancer pacients: results of a comprehensive meta-analysis. J Natl Cancer Inst. 2005 Apr 6; 97 (7): 489-98. 4 – Bohlius J et al. Erythropoietin for patients with malignant disease. Cochrane Database Syst Rev. 2004 ; (3) : CD 003407 5 – Kasper C, Zahner J, Sayer HG. Recombinant human erythropoietin in combined treatment with granulocyte- or granulocyte-macrophage colonystimulating factor in patients with myelodysplastic syndromes. J Cancer Res Clin Oncol. 2002 Sep;128(9):497-502. Epub 2002 Aug 27. 6 – Besarab A, Reyes CM, Hornberger J. Meta-analysis of subcutaneous versus intravenous epoetin in maintenance treatment of anemia in hemodialysis patients. Am J Kidney Dis. 2002 Sep;40(3):439-46. 7 – Portaria SAS/MS Nº 437, 08 de outubro de 2001. http://dtr2001.saude.gov.br/sas/PORTARIAS/Port2001/PT-437.htm 8 - Janice L. Gabrilove, Charles S. Cleeland, Robert B. Livingston, Brenda Sarokhan, Eric Winer, and Lawrence H. Einhorn. Clinical Evaluation of OnceWeekly Dosing of Epoetin Alfa in Chemotherapy Patients: Improvements in Hemoglobin and Quality of Life Are Similar to Three-Times-Weekly Dosing. Journal of Clinical Oncology, Vol 19, No 11 (June 1), 2001: pp 2875-2882. 9 - Demetri GD, Kris M, Wade J, Degos L, Cella D. Quality-of-life benefit in chemotherapy patients treated with epoetin alfa is independent of disease response or tumor type: results from a prospective community oncology study. Procrit Study Group. J Clin Oncol. 1998 Oct;16(10):3412-25. 10 – Nguyen T V, Trinh G N. Clinical Evaluation of Once-Weekly and ThreeTimes-Weekly Dosings of Epoetin Alfa in Chemotherapy Patients: Problems of Study Design and Interpretation. Journal of Clinical Oncology, Vol 20, No 3 (February 1), 2002: pp 876-882 XIII – Anexos: Anexo 1 - Portaria SAS/MS Nº 437, 08 de outubro de 2001 PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS TRATAMENTO DA ANEMIA EM PACIENTES PORTADORES DE INSUFICIÊNCIA RENAL CRÔNICA Medicamento: Eritropoetina Humana Recombinante 1 - Introdução A eritropoetina é uma glicoproteína que estimula, na medula óssea, a divisão e a diferenciação dos progenitores das células vermelhas do sangue. A Eritropoetina alfa, produzida por tecnologia de DNA recombinante, é idêntica e tem os mesmos efeitos biológicos da eritropoetina endógena(1). Sua reposição sistemática e a conseqüente correção da anemia levam à redução da necessidade de transfusão sanguínea, da morbidade, da mortalidade e à melhora da qualidade de vida em pacientes portadores de IRC. Após 2 meses de tratamento virtualmente todos os pacientes não estarão mais necessitando transfusões sanguíneas. O alvo terapêutico recomendado tem sido manter hemoglobina entre 11 e 12 g/dl ou hematócrito entre 33 a 36 % e o tratamento deve ser acompanhado de manutenção de estoques de ferro adequados(2,3). Para tanto é indispensável avaliar as reservas de ferro e prover a reposição deste quando necessário (ver protocolo de reposição de ferro endovenoso). 2 - Classificação CID 10: N 18 – D63 3 - Critérios de Inclusão no Protocolo de Tratamento(1-5) Serão incluídos no protocolo de tratamento todos os pacientes que apresentarem (cumulativamente) os 4 itens abaixo: a - Paciente de qualquer idade portador de insuficiência renal crônica; b - Paciente portador de anemia, caracterizada por hemoglobina menor do que 11 g/dl ou hematócrito menor do que 33%; c - Paciente com estoques de ferro adequados; d - Ausência de outras causas de anemia, como por exemplo: sangramento, hemólise, anemia perniciosa ou hemoglobinopatias. 4 - Critérios de Exclusão no Protocolo de Tratamento Os diversos fabricantes recomendam evitar o uso da medicação nas seguintes condições: a - Pacientes portadores de hipertensão arterial sistêmica, enquanto estiver descontrolada: PA≥140/90 a despeito de tratamento regular com 3 drogas incluindo diurético; b - Pacientes com hipersensibilidade a albumina humana e a produtos derivados de células de mamíferos. 5- Cuidados especiais Recomenda-se cuidados especiais em: a - Gravidez; b - Porfiria; c - Hipertensão arterial sistêmica controlada; d - História de epilepsia e convulsões; e - Doença cardíaca; f - História de tromboembolismo arterial ou venoso g - Paciente com diagnóstico de Neoplasia 6- Avaliação e Reposição dos Estoques de Ferro A maioria dos pacientes necessitará suplementação de ferro para manter a ferritina sérica e a saturação de transferrina em níveis adequados para efetiva eritropoiese estimulada pelo tratamento com eritropoetina. (Ver protocolo de reposição de ferro endovenoso). Os exames indispensáveis, que deverão ser executados antes e durante o tratamento a cada 3 meses (exceto hematócrito e hemoglobina que deverão ser mensais), são: a - Saturação da transferrina (calculada pela razão entre ferro sérico e capacidade total de ligação do ferro multiplicada por 100): deve ser igual ou maior que 20%; b - Ferritina sérica: deve estar em pelo menos 100 ng/ml; c - Hemograma completo e contagem de plaquetas. 7- Objetivo do Tratamento . Manter hemoglobina entre 11 e 12 g/dl ou hematócrito entre 33 e 36%. 8- Resposta Inadequada ou Resistência Caracterizada pela incapacidade de se atingir o objetivo acima (hemoglobina entre 11 e 12 g/dl ou hematócrito entre 33 e 36%) a despeito de dose adequada de eritropoetina em paciente com reservas de ferro adequadas. Resposta inadequada ou resistência é definida quando à dose de eritropoetina é de 300 U/Kg/semana via subcutânea após 4 a 6 semanas de tratamento. Pacientes com resposta inadequada devem ser avaliados para as seguintes possibilidades: a - Deficiência absoluta ou funcional de ferro; b - Doença infecciosa, inflamatória ou maligna (mieloma múltiplo, por exemplo); c - Perda sanguínea (aguda ou crônica); d - Doença hematológica associada como talassemia, hemoglobinopatias, anemia refratária ou outra doença mielodisplásica; e - Deficiência de vitamina B12 ou de folato; f - Hemólise; g - Intoxicação por alumínio; h - Hiperparatireoidismo secundário; i - Desnutrição importante; j - Diálise inadequada. ! "# (" ) " *" " + , " +- ) " .- " $ % + -"" &' / 9 - Tratamento Recomendado 9.1 - Via de Administração: A melhor relação custo-benefício é obtida com a via subcutânea que permite uma economia de 30 a 50%. Utilizar a via subcutânea sempre que possível. Em casos de crianças ou adultos onde a dor no local da administração tornar-se um fator limitante recomenda-se: a - aumentar o intervalo das administrações para 1x/semana; b - modificar o local de administração; c - substituir o tampão da medicação de citrato para fosfato e/ou administrar eritropoetina beta no lugar da alfa (6-7). 9.2- Doses: Para pacientes com insuficiência renal crônica a dose de eritropoetina varia de 50 a 300 U/kg via subcutânea dividida em 2 a 3 aplicações semanais. Não existem evidências de que doses maiores sejam mais eficazes. Iniciar com 80 a 100 U/kg divididas em 2 a 3 doses/semana. A dose de manutenção deve ser individualizada. Nos pacientes que realizam diálise peritoneal (CAPD, APD ou DPI) ou que estão ainda em tratamento conservador da IRC, pode-se usar a autoadministração subcutânea 1 a 3 vezes por semana. 9.3- Critérios para modificação de doses: a - Monitorizar a hemoglobina ou o hematócrito a cada 2 semanas quando em acerto ou após qualquer mudança de dose, até estabilização, e após a intervalos regulares de 4 semanas; b - Aumentar a dose em 50 % se: hemoglobina não aumentar em 2 g/dl ou hematócrito não aumentar em 5 a 6 pontos em 8 semanas e hemoglobina continua abaixo de 11 g/dl ou hematócrito continua abaixo de 30%; c - Reduzir a dose em 25 a 50% se: hemoglobina se aproxima de 12 g/dl ou hematócrito se aproxima de 36% ou se o hemoglobina aumentar mais de 1,5 g/dl ou hematócrito aumentar mais de 4 pontos em qualquer período de 2 semanas. Reduzir as doses em 25% se hemoglobina igual ou maior do que 12 g/dl ou hematócrito igual ou maior do que 36%; d - Suspender temporariamente a eritropoetina se hemoglobina igual ou maior de 13 g/dl ou hematócrito igual ou maior que 40%. A dose total semanal pode ser reduzida de 23 a 52% quando se utiliza a via subcutânea ao invés da via intravenosa. A lenta absorção subcutânea parece ser responsável por este efeito. As doses subcutâneas requeridas para manter a hemoglobina entre 9.4 a 10.7 gramas/decilitro variaram de 2800 a 6720 unidades por semana comparadas com 8350 a 20300 unidades por semana quando os mesmos pacientes recebiam a administração intravenosa.(5- 8) 10 - Benefícios Esperados com o Tratamento a - Redução do número de transfusões sanguíneas; b - Melhora sintomática e da qualidade de vida; c - Redução da morbi-mortalidade; d - Melhora nas funções neurológicas, endócrinas, cardíaca, imunológica; e - Prevenção e melhora da hipertrofia ventricular esquerda; f - Diminuição do número de hospitalizações; g - Melhora nas funções cognitivas e na capacidade funcional. 11- Riscos e Cuidados Especiais Aproximadamente 80% dos pacientes com IRC têm história de hipertensão arterial sistêmica. Durante a fase de aumento da hemoglobina ou do hematócrito, 25% dos pacientes com IRC em hemodiálise podem requerer início ou aumento de dose de antihipertensivos. Encefalopatia e convulsões foram relatadas em pacientes com IRC em tratamento com eritropoetina. Recomenda-se: a - Controle rigoroso da pressão arterial; b - Insistir na adesão ao tratamento antihipertensivo; c - Portadores de doença isquêmica do coração ou insuficiência cardíaca congestiva: não ultrapassar hemoglobina de 12 ou hematócrito de 36%; d - Monitorizar sintomas neurológicos especialmente convulsões: existe dúvida na literatura sobre a relação entre aumento rápido do hematócrito e convulsões sendo esta a razão para reduzir a dose toda vez que a hemoglobina aumentar mais de 1,5 g/dl ou o hematócrito aumentar 4 ou mais pontos em qualquer período de 2 semanas; e - Alertar para neoplasias: é possível que a eritropoetina atue como fator de crescimento em qualquer tipo de tumores especialmente os do tecido mielóide; f - Trombose: pacientes com IRC em tratamento crônico com eritropoetina poderão necessitar aumento de doses de heparina na hemodiálise. 12- Consentimento Informado É obrigatória a cientificação do paciente, ou de seu responsável legal, dos potenciais riscos e efeitos colaterais relacionados ao uso do medicamento preconizado neste Protocolo, o que deverá ser formalizado por meio da assinatura de Termo de Consentimento Informado, de acordo com o modelo constante deste Anexo. Bibliografia 1. Drug Facts and Comparisons 2000. 54ed. St.Louis. Facts and Comparisons, 2000. 2. Diretrizes da Sociedade Brasileira de Nefrologia para a condução da anemia na insuficiência renal crônica. J Bras Nefrol 2000; 22(supl 5):1-48. 3. NKF-DOQI clinical practice guidelines for the treatment of anemia of chronic renal failure. National Kidney Foundation-Dialysis Outcomes Quality Initiative. Am J Kidney Dis 1997; 30(suppl 3). 4. Hutchison TA, Shaban DR, Anderson ML (Eds): DRUGDEX System. MICROMEDEX, Inc. Englewood, Colorado(vol 105 - 30.09.2000) 5. USP DI 2000 – Information for Health Care Proffessional. 20ed. Englewood. Micromedex Inc. 2000. v.1. 6. Bommer J, Ritz E, Weinreich T et al. Subcutaneous erythropoietin. Lancet 1988; 2:406. 7. Kaufman JS, Reda DJ, Fye CL, et al. Subcutaneous compared with intravenous epoetin in patients receiving hemodialysis. N Engl J Med 1998; 339:578-83. 8. Zachee P: Controversies in selection of epoetin dosages. Drugs 1995; 49:536 TERMO DE CONSENTIMENTO INFORMADO ERITROPOETINA HUMANA RECOMBINANTE O Paciente abaixo identificado e firmado declara para todos os efeitos legais que foi informado de todos os benefícios, contra-indicações, potenciais efeitos colaterais, riscos e advertências relativos ao uso do medicamento ERITROPOETINA, preconizado para o tratamento da anemia associada à insuficiência renal crônica. Expressa, ainda, sua concordância e vontade em submeter-se ao tratamento preconizado já referido, assumindo inteira responsabilidade e risco pelos eventuais efeitos indesejáveis que venham a ocorrer em decorrência do mesmo. Assim declara que: Foi claramente informado que a medicação ERITROPOETINA pode trazer os seguintes benefícios no tratamento da anemia associada a insuficiência renal crônica: - Redução do número de transfusões sanguíneas; - Melhora sintomática e da qualidade de vida; - Redução da morbi-mortalidade; - Melhora nas funções neurológicas, endócrinas, cardíaca, imunológica; - Prevenção e melhora da hipertrofia ventricular esquerda; - Diminuição do número de hospitalizações; - Melhora nas funções cognitivas e na capacidade funcional. Foi também claramente informado quanto às seguintes contra-indicações, potenciais efeitos colaterais, riscos e advertências a respeito da medicação ERITROPOETINA no tratamento da anemia associada a insuficiência renal crônica: - Medicações classificadas na gestação como fator de risco C (significa que risco para o bebê não pode ser descartado, mas um benefício potencial pode ser maior que os riscos); - Contra-indicado em casos de hipersensibilidade (alergia) à albumina humana ou produtos derivados de células de mamíferos; - Precaução deve ser tomada com seu uso em presença de porfiria, hipertensão e história de convulsões; - Os estoques de ferro no organismo devem ser verificados antes do seu uso e reposto caso necessário; - Em qualquer momento do seu uso, o tratamento deve ser interrompido caso a hemoglobina se eleve mais de 1,5 g/dl ou o hematócrito se eleve em mais de 4 pontos percentuais num período de 2 semanas; - Efeitos adversos comuns são hipertensão, fadiga, cefaléia e febre; - Podem ocorrer edema, dor no peito, taquicardia, náuseas, vômitos, diarréia, artralgias, astenia, perda de acesso venoso; - Efeitos raros são infarto do miocárdio, convulsões, falta de ar, rash cutâneo, reações de hipersensibilidade; O paciente declara, ainda, estar ciente que pode suspender este tratamento a qualquer momento, sem que este fato implique em qualquer forma de constrangimento entre ele e seu médico, que se dispõe a continuar tratando-o em quaisquer circunstâncias. Assim, o paciente faz sua adesão ao tratamento de forma livre, por espontânea vontade e por decisão conjunta dele e de seu médico. Paciente: ______________________________________________ Responsável Legal (quando for o caso):_______________________ Sexo do paciente: ( ) Masculino ( )Feminino - Idade do Paciente:___ R.G. (do paciente ou responsável legal) _____________________ Endereço: ____________________________________________ Cidade:__________ CEP:_________ Telefone:( )______ _____________________________________________________ Assinatura do Paciente ou Responsável Legal (quando for o caso) MédicoResponsável:____________ CRM: ______________ Endereço do Consultório: __________________________________ Cidade:___________ CEP:_______ Telefone:( )_______ _____________________ Assinatura e Carimbo do Médico _____/______/_____ Data Obs.: 1 - O preenchimento completo deste Termo e sua respectiva assinatura são imprescindíveis para o fornecimento do medicamento 2 - Este Termo ficará arquivado na farmácia responsável pela dispensação dos medicamentos. Anexo 2 – Bibliografia Anexo 3 – Orientações do fabricante para conservação e administração domiciliar do medicamento Eprex® Anexo 4 – Bula do medicamento Eprex®
