Aula Progesterona final.ppt [Modo de Compatibilidade]
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PRO MATRE Progestágenos na anticoncepção: Desogestrel e Levonorgestrel Isabel L.A.Corrêa FARMACOLOGIA CLÍNICA Derivados da 19 Nortestosterona 1ª geração - NORENTINODREL 2ª geração NORETISTERONA e metabólitos LEVONORGESTREL e derivados 3ª geração DESOGESTREL/ETONOGESTREL GESTODENO Sitruk-Ware, Maturitas, 2004 FARMACOLOGIA CLÍNICA Afinidade aos receptores androgênicos bioensaios: Testosterona-100% Levonorgestrel-70% Desogestrel-40% Kumar et al, Steroids, 2000 Apresentações comerciais LEVONORGESTREL ( LNG) Oral Combinado 100 µg + Etinil Estradiol 20 µg ( Level®) 150 µg + Etinil Estradiol 30 µg ( Nordette®, Ciclo 21®, Microvlar®) 250 µg + Etinil Estradiol 50 µg (Evanor®, Neovlar®) 500 µg + Etinil Estradiol 50 µg ( Anfertil®) Trifásico (Trinordiol®, Triquilar®) Progestágeno isolado (minipílula) 30 µg (Nortrel®, Minipil®) 75 µg ( Postinor®,Pozatto®) DIU medicado 20 µg/ dia ( Mirena ®) Implante subdérmico 216 µg ( Norplant ®) Apresentações comerciais DESOGESTREL (DSG) Oral Combinado 150 µg + Etinil Estradiol 20 µg ( Mercilon®, Primera 20®, Femina®, Minian®) 150 µg + Etinil Estradiol 30 µg (Microdiol®,Primera30® ®) Bifásico ( Gracial®) Progestágeno isolado (minipílula) 75 µg /dia ( Cerazette ®) Implante subdérmico 68 mg Etonogestrel ( Implanon ®) Anel Vaginal 120 µg /dia Etonogestrel+Etinil Estradiol 15 µg /dia( NuvaRing®) TROMBOEMBOLISMO VENOSO TROMBOEMBOLISMO VENOSO Uso de ACO com DSG relação às não usuárias risco de 9,1 em Uso de ACO com LNG relação às não usuárias risco de 3,5 em Uso de ACO com DSG risco de 2,6 em relação às usuárias de ACO com LNG WHO Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception, Lancet, 1995 TROMBOEMBOLISMO VENOSO Uso de ACO com DSG risco de 3,2 em relaçao às não usuárias Uso de ACO com DSG risco de 2,6 em relação às usuárias de ACO com LNG Spitzer et al, 1996 TROMBOEMBOLISMO VENOSO RR de 1,9 de TEV com DSG em relação ao LNG ( COORTE) RR de 2,2 de TEV com DSG em relação ao LNG ( CASO-CONTROLE) Jick et al, 1995 TROMBOEMBOLISMO VENOSO CASO-CONTROLE RR 1,3 de TEV com DSG em relação ao LNG Risco aumenta com dose de EE Risco declina com o uso Lidegaard et al, 2002 TROMBOEMBOLISMO VENOSO Menor androgenicidade Não oposição aos efeitos estrogênicos induzidos pelo Etinil Estradiol: Maior aumento do SHBG hepático Maior aumento dos marcadores inflamatórios Maior aumento fatores coagulação ( atividade Fator VII, Proteína S, agregação plaquetária) Sitruk-Ware, 2006 TROMBOEMBOLISMO VENOSO • Aumento do SHBG proporcional ao aumento de risco de TEV. Menor aumento para os monofásicos contendo LNG. Odlind et al, 2002/ Sitruk-Ware R et al, 2004/Barkfeldt et al, 2001 • DSG > efeitos protrombóticos do que LNG. Aumento do SHBG 280% X 60%. Van Rooijen et al, 2004 • Aumento de 4 X o risco de TEV entre usuárias Acetato de Ciproterona em relação às usuárias de LNG. Van Rooijen et al, 2002 TROMBOEMBOLISMO VENOSO • ACO combinado contendo DSG : maior resistência à proteína S do que LNG. Rosing et al, 1995/ Kemmeren et al, 2004 • Progestágenos de 3ª geração diminuem os efeitos pró fibrinolíticos do componente estrogênico do ACO. Levi et al, 1998 • Estado de hipercoagulação maior entre usuárias de ACO com DSG em relação ao LNG. Vasilakis et al, 2001 TROMBOEMBOLISMO VENOSO • Efeito antagonista do LNG no aumento induzido pelo Etinil estradiol em alguns marcadores da inflamação e coagulação. Wiegratz et al, 2004 • Estudo com 11 pacientes usando ACO com 20 µg EE + 150µg DSG = Efeito pró-coagulante. Ferreira et al, 2000 TROMBOEMBOLISMO VENOSO • Estudo caso-controle : RR de 1,7 de TEV não fatal entre usuárias de DSG em relação ao LNG Jick et al, 2006 • >Taxa de incidência (2,7 X 0,7/100.000 mulheres ano) de trombose do seio venoso com DSG do que LNG Jick et al, 2006 (in press) TROMBOEMBOLISMO VENOSO ACO contendo 75 µg DSG e 30 µg LNG : Redução atividade coagulação Redução atividade fator VII Redução fragmento 1+2 protrombina Winkler et al, 1998/ Schindler, 2003 TROMBOEMBOLISMO VENOSOControvérsias • Sem aumento do risco entre usuárias de 3ª x 2ª geração. Farmer et al, 1997/ Farmer et al, 1998/ Suissa et al, 1997 / Lewis et al, 1999 / Todd et al, 1999/Heinemann et al, 2002 • 7 esquemas de ACO com 707 pacientes. Houve pequena elevação do risco trombótico PARA TODOS os esquemas estudados. Oral Contraceptive and Hemostasis Study Group (Organon), 2003 TROMBOEMBOLISMO VENOSOConclusões Risco de TEV maior, mas manifestado preferencialmente nos 1º anos de uso. Influenciado pela dose do EE. Fumo maior impacto no risco de trombose arterial. ACO contendo Progestágeno isolado não aumenta o risco. Diferença entre os ACO de 2ª/3ª geração ? ACNE ACNE-Estudos não controlados Melhora na acne em usuárias de ACO combinado com LNG Upton et al, 1983/ Loudon et al, 1983 Melhora na acne em usuárias de ACO combinado com DSG Bilotta et al, 1988 / Vree ML et al, 2001/Prilepskaya et al,2003 / Falsetti at al, 1991/Kranzlin et al, 2006 ACNE-Estudos placebo controle LEVONORGESTREL 96 ACO X 105 Placebo Thiboutot et al, 2001 185 ACO X 186 Placebo Leyden et al, 2002 Melhora das lesões inflamatórias e não inflamatórias em 6 meses ( p<0,05) ACNE-Estudos placebo controle DESOGESTREL 41 ACO X 41 Placebo- Melhora das lesões acneicas e oleosidade em 6 meses Katz HI et al, 2000 Cochrane Database of Systematic Reviews-ACNE . Acetato ciproterona superior ao DSG e ao LNG . LNG X DSG- resultados conflitantes . Anticoncepcionais benéficos no tratamento da acne . Escolha do ACO com menor dose de Etinil Estradiol DENSIDADE ÓSSEA Densidade Óssea • ACO combinado efeito positivo sobre massa óssea e risco de fratura em mulheres pós-menopausa. Kleerekoper et al, 1991 / Michelsson et al, 1999 • Pré menopausa efeito negativo sobre massa óssea . Polatti et al, 1995/Elgan et al, 2004/Almstedt et al, 2005/Hartard et al, 2004 • Atividade androgênica do progestágeno utilizado benéfico. efeito Naessen et al, 1995 / Kuhl et al,1996/Jansson et al, 1983/Kasperk et al, 1997 Densidade Óssea ACO 20 µg EE + 150 µg DSG X ACO 20 µg EE + 100 µg LNG X Placebo Perda de massa óssea significativa no grupo com DSG após 1 ano de uso. Hartard et al, 2006 / Berenson et al, 2004 CONTROLE DO CICLO Controle do ciclo-ACO combinado • Sangramento intermenstrual semelhante entre ACO de 20 µg EE e 75 µg Gestodeno e 150 µg DSG = 48,8% X 43,4% no 1º ciclo Endrikat et al, 2001 • Mudança do Progestágeno mais importante no controle do sangramento intermenstrual do que o aumento da dose do EE Edelman et al, 2006 Controle do ciclo-ACO combinado 404 pacientes ACO 20 µg EE/150 µg DSG X 384 pacientes ACO 20 µg EE/100 µg LNG Grupo com LNG : Maior taxa de sangramento irregular e spotting. Maior taxa de discontinuidade por sangramento intenso. Winkler et al, 2004 Controle do ciclo-Minipílula Sangramento irregular e Tolerabilidade: SEMELHANTE 30 µg LNG X 75 µg DSG Barkfeldt et al, 2001 Controle do ciclo- Cochrane Database of Systematic Reviews LNG maior taxa de sangramento intermenstrual do que Gestodeno Eficácia semelhante entre DSG e Gestodeno Gestodeno DSG melhor controle do ciclo que DSG > Taxa de continuidade Maitra et al, 2006 EFEITOS ADVERSOS Efeitos adversos-ACO combinado 404 pacientes ACO 20 µg EE/150 µg DSG X 384 pacientes ACO 20 µg EE/100 µg LNG Redução semelhante na dismenorréia e na TPM, melhora qualidade de vida, efeitos adversos semelhantes Winkler et al, 2004 Efeitos adversos-ACO combinado 355 Placebo X 349 pacientes ACO 20 µg EE/100 µg LNG Aumento de peso semelhante ( 0,56 X 0,72 +/- 2,64Kg) Coney et al, 2001 Efeitos adversos-Minipílula 403 pacientes com intolerância oral ao estrogênio : uso por 3 mêses 75 µg DSG 93% melhora dismenorréia 90% melhora mastalgia 92% melhora náusea 74% melhora edema 84% melhora cefaléia Karck et al, XVII FIGO World Congress: 2003 METABOLISMO LIPÍDICO Metabolismo lipídico • Propriedades Androgênicas do Progestágeno utilizado e dose do EE Meade et al, 1980/ Wynn et al, 1982/ Skouby et al,2000 • ACO combinado com 150 µg DSG – perfil lipídico favorável ( HDL , LDL estável) Klipping et al, 2005/ Gaspard et al, 2004 / Crook et al, 1993 • ACO combinado com 150 µg LNG – perfil lipídico desfavorável ( HDL, LDL) Oelkers et al,1995/ Godsland et al, 1990/ Notclovitz et al, 1989/ Kauppinen et al, 1992 Metabolismo lipídico • DSG 75 µg isolado melhor perfil lipídico do que LNG 30 µg isolado Barkfeldt et al, 2001 METABOLISMO GLICÍDICO Metabolismo Glicídico • ACO combinado com 150 µg DSG sem Klipping et al, 2005/Shoupe et efeitos deletérios. al,1993/Ludicke et al, 2002/Gaspard et al,1996 • Anormalidades subclínicas nos ACO combinados com LNG. Godsland et al, 1992/Godsland et al, 1998 Síndrome dos Ovários Policísticos • ACO combinado com DSG : sensibilidade à insulina em pacientes com SOP Cagnacci et al,2003/Mastorakos et al, 2006 • Diminui hiperandrogenismo Mastorakos et al, 2002 Obrigada !!
